Ch 4.

2 Hémisynthèse de l’aspirine à partir d’un anhydride acide

mettre la synthèse en route dès le début de la séance!

1.BUT DU TP

 Réaliser au laboratoire l’hémisynthèse d’un médicament,

l’aspirine.
 Identifier le produit obtenu par chromatographie sur couche
mince.
 Montrer que par le choix d’un réactif approprié, il est possible
d’améliorer le rendement d’une transformation.

2.UN PEU D’HISTOIRE…

L'aspirine est un médicament, anti-pyrétique, anti-inflammatoire et
analgésique. Il possède également des propriétés anti-coagulantes. En
1860, le chimiste allemand Hermann Kolbe réussit la synthèse
chimique de l’acide salicylique à partir du phénol (hydroxybenzène),
mais son acidité irrite le tube digestif ; c’est seulement en 1897 que
Félix Hoffmann, jeune chimiste allemand travaillant pour la firme
Bayer trouve un composé voisin, l’acide acétylsalicylique qui, lui, est
bien supporté par l’organisme.

3. PRÉSENTATION DE LA DÉMARCHE
Le protocole proposé permet de réaliser une hémisynthèse de
l’aspirine (hémi : demi, à moitié). L’ester (l’aspirine) est obtenu par
réaction entre le groupe hydroxyle porté par l’acide salicylique et
l'anhydride éthanoïque ; la réaction est catalysée par les ions H3O+.
 acide salicylique anhydride éthanoïque aspirine
acide éthanoïque

(acide 2-hydroxybenzoïque) acide

acétylsalicylique

remarque : ici, l'acide salicylique réagit par sa fonction phénol...

4.DONNÉES PHYSICO-CHIMIQUES
M (g.mol-1 ) Densité Tfus ( °C ) Teb ( °C )

Acide salicylique 138 159 211

Anhydride 102 1,082 - 73 136,4

éthanoïque
Acide 180 entre 135
acétylsalicylique et 140
Solubilité :
L’anhydride éthanoïque et l’acide éthanoïque sont solubles dans l’eau
et l’éthanol.
L’hydrolyse de l’anhydride éthanoïque est relativement lente à froid.
L’acide salicylique est peu soluble dans l’eau à froid, mais soluble à
chaud, et très soluble dans l’alcool et l’éther. L’aspirine est très peu
soluble dans l’eau à froid mais très soluble par contre, dans l’éthanol.

Quel est l’état physique de chacun des réactifs et des produits à

60°C ?à 0°C ?

A 0°C, comme à 60°C ,

L’acide salicylique et l’aspirine sont solides
L’anhydride éthanoïque et l’acide éthanoïque sont liquides
5.SYNTHÈSE
5.1 Manipulation

(Utiliser de la verrerie bien sèche)

Préparer un bain-marie maintenu entre 50° et 60° C. Sous hotte,

introduire, dans un erlenmeyer sec de 250 mL, 3,0 g d’acide
salicylique puis, avec précaution, 6 mL d’anhydride acétique
(éthanoïque ). Ajouter 3 à 4 gouttes d’acide sulfurique concentré.
Adapter un réfrigérant à boules et chauffer au bain-marie pendant une
quinzaine de minutes en agitant par intermittence.

5.2 Questions

Au vu de la réaction, pourquoi l’hydrolyse de l’acide

acétylsalicylique ne peut-elle avoir lieu ?

Il n'y a pas d'eau formée ; l'hydrolyse ne peut donc pas avoir lieu..

Pourquoi recommande-t-on d’utiliser de la verrerie bien sèche ?

Pour éviter toute présence d'eau.

Quels sont les moyens mis en jeu pour augmenter la vitesse de

réaction ?

On chauffe le mélange réactionnel, on met un catalyseur ( acide

sulfurique)

Pourquoi utilise-t-on un montage à reflux ?

Pour éviter toute perte de matière

Déterminer la quantité de matière des réactifs mis en jeu. L’un

d’entre eux est-il en excès ?
Acide salicylique :

Anhydride

éthanoïque :

Ac. Salicylique + Anhydride = aspirine + ac.éthanoïque

E.I x=0 n1 n2 0
Si
réaction xmax n1 - xmax n2 - xmax xmax
totale

xmax = n1 = 2,2.10-2 mol

Quelle quantité d’aspirine peut-on espérer obtenir ?

On peut récupérer au maximum : xmax = 2,2.10-2 mol soit m = 2,2.10-

2
×180 = 4,0 g

A la fin de la réaction, quelles espèces y a-t-il dans

l’erlenmeyer ? Sous quelle forme est l’aspirine ?

De l’aspirine
De l’acide éthanoïque
De l’anhydride éthanoïque en excès.
L’aspirine, bien que solide, est dissoute dans le mélange
réactionnel (elle est soluble à chaud)
6. CRISTALLISATION DE L’ACIDE ACÉTYLSALICYLIQUE
prévoir 40 min

6.1 Manipulation
Retirer l’erlenmeyer du bain-marie en maintenant la circulation d’eau
dans le réfrigérant et verser aussitôt, par petites quantités, par le
sommet du réfrigérant, environ 30 mL d’eau distillée froide.
Enlever le réfrigérant après avoir arrêté la circulation d’eau et
continuer à agiter doucement jusqu’à l’apparition des premiers
cristaux. Rajouter alors 30 mL d’eau glacée et placer, sans agiter,
l’erlenmeyer dans un bain eau-glace pendant une dizaine de minutes.
Filtrer alors le mélange obtenu sur Büchner ( voir animation ) en
tirant sous vide à la trompe à eau. Rincer l’erlenmeyer avec un peu
d’eau froide pour entraîner tout le solide sur le filtre. Interrompre
l’aspiration et laver les cristaux retenus sur le filtre avec un peu d’eau
froide. Rétablir l’aspiration pour essorer les cristaux.
Sécher le produit obtenu ( étuve ou chauffe-ballon + grille).
Peser le produit sec.

6.2 Questions

Pourquoi, après avoir retiré l’erlenmeyer du bain-marie, verse-t-

on de l’eau distillée froide ?

L’anhydride éthanoïque réagit avec l’eau ( hydrolyse ) et forme de

l’acide éthanoïque.

Écrire la réaction d’hydrolyse de l’anhydride éthanoïque en

excès.
il se forme de l'acide éthanoïque qui réagit en partie avec l'eau:

CH3COOH + H2O = CH3COO-+ H3O+

Que reste-t-il alors dans l’erlenmeyer ?

Des ions CH3COO-et H3O+ et de l’aspirine

Justifier l’apparition de cristaux lors de l’ajout d’eau glacée.

L’aspirine est très peu soluble dans l’eau à froid, donc elle cristallise.

Quelle est la principale impureté éliminée par filtration ?

L’acide éthanoïque.

7.CARACTERISATION DU PRODUIT OBTENU

Le produit est identifié par chromatographie sur couche mince (CCM)

7.1 Rappels sur la chromatographie

La plaque pour chromatographie est constituée d’une feuille
d'aluminium sur laquelle est déposée une couche mince de silice
poreuse. Cette mince couche constitue la phase stationnaire.
La partie inférieure de cette plaque est plongée dans un solvant
liquide ou un mélange de solvants appelé éluant. Le solvant s'élève
par capillarité le long de la couche mince : il constitue la phase
mobile.
La chromatographie est basée sur la différence d’adsorption des
constituants du mélange sur la phase fixe balayée par l’éluant
(voir animation). Une substance, soluble dans l’éluant, est entraînée le
long de la couche mince, ce phénomène est appelé élution. Plus la
solubilité de la substance dans l’éluant est grande, plus la distance
parcourue par elle le long de la couche mince est grande. On définit
pour une espèce chimique donnée, le rapport frontal (Rf) par le
rapport de la distance parcourue par l’espèce chimique (milieu de la
tache) sur celle parcourue par l’éluant (front).
 7.1 Manipulation
Animation sur la technique de chromatographie.

Préparer la cuve à chromatographie avec comme éluant un mélange

d’acétate d’éthyle/cyclohexane/acide formique dans les proportions
60/40/10 en volumes.
Préparer les solutions à déposer sur la plaque de silice, le solvant
utilisé ici étant l’acétate d’éthyle :

 Acide salicylique pur du commerce : une pointe de spatule

dissous dans 1 mL environ d’acétate d’éthyle ;
 Acide acétylsalicylique résultant de la synthèse : une pointe de
spatule du produit brut préparé dissous dans 1 mL environ
d’acétate d’éthyle ;
 Aspirine officinale : écraser dans un mortier un comprimé ( ou
utiliser le médicament en poudre, Aspégic® ), et dissoudre une
petite quantité (une pointe de spatule) dans 1mL environ
d’acétate d’éthyle.

Tracer, à l’aide d’un crayon, un trait fin à 1cm environ du bord

inférieur de la plaque CCM.
Effectuer les dépôts sur la plaque CCM, mettre la plaque dans la cuve
et couvrir. Laisser migrer l’éluant.
Repérer le front du solvant, sécher la plaque et révéler sous UV.
Entourer les taches d’un léger trait de crayon.

7.2 Questions
Calculer les rapports frontaux, Rf.
Interpréter les calculs des rapports frontaux Rf et conclure quant à la
pureté du produit préparé.