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Impurities in herbal substances, herbal preparations and herbal medicinal

products, III. Pesticide residues

Article in S.T.P. Pharma Pratiques · March 2008

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13 authors, including:

Didier Guédon Jean-Louis Respaud

Arkopharma Université de Montpellier
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Khalil Taoubi
Claude Bernard University Lyon 1
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 Impuretés des drogues végétales,
préparations à base de drogues végétales
et médicaments à base de plantes
III. Résidus de pesticides
Commission SFSTP, D. Guédon, M. Brum, O. Saperas, L.G. Quintelas
D. Bizet, S. Bizot, E. Bourny, P.A. Compagnon, H. Kergosien, J. Respaud, J.M. Seigneuret, K. Taoubi, P. Urizzi
L es pesticides sont utilisés pour combattre les
organismes nuisibles, les maladies des plantes et les
mauvaises herbes, causant des dommages pendant
la culture, la transformation, la conservation ou le
transport. Ils sont parmi les produits chimiques les
plus employés dans le monde. Les principales classes
sont les pesticides organochlorés, organophosphorés
et de type pyréthrinoïde. Les agents de fumigation
peuvent servir pour la décontamination et la dé-
sinfection, principalement au stade du commerce
en gros. Une revue actualisée de la contamination
des drogues végétales, des méthodes d’analyse, des
référentiels réglementaires, ainsi que l’étude des
risques sanitaires, sont largement développés. Trois
critères principaux peuvent caractériser les produits
de protection des végétaux : comportement systé-
mique (absorption par le feuillage ou les racines)
ou non systémique (pesticide de contact), vitesse de
dégradation (persistance dans l’environnement) et
usage pré-récolte et/ou post-récolte/post-collecte.
Différents aspects peuvent être considérés pour
évaluer les risques de contamination des plantes
médicinales et des drogues végétales par les pes-
ticides : plantes cultivées ou de cueillette, parties
de plantes (par exemple organes souterrains ou
parties aériennes), origine géographique, mode de
transport et conditions de stockage. Le chapitre
général « Résidus de pesticides » (2.8.13.) de la
Pharmacopée européenne vient d’être révisé. La
liste a été élargie à 70 (au lieu de 34) substances ou
groupes de substances, avec les limites respectives.
La plupart de ces substances (67 sur 70) peuvent
être analysées en utilisant une procédure multiré-
sidus, exceptés les dithiocarbamates, le pipéronyl
butoxyde et les bromures inorganiques. Aussi la
commission SFSTP a particulièrement étudié ces
trois (groupes de) substances. L’analyse des informa-
tions pertinentes a montré que l’optimisation d’une
approche économique du contrôle de qualité des
résidus de pesticides est possible via une évaluation
des risques. Des recommandations détaillent dans
quels cas l’essai peut être omis car tout risque de
présence de résidus est écarté.
STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 2 - mars/avril 2008
01-gue don 111
Impurities in herbal substances, herbal
preparations and herbal medicinal
products, III. Pesticide residues
P esticides are intended to be used to control pests,
plant diseases and rival plants, causing damage du-
ring cultivation, processing, storage or transporta-
tion. They are among the most widely used chemicals
in the world. Main classes include organochlorine-,
organophosphorus- and pyrethroid-type pesticides.
Fumigation agents may be used for decontamination
and disinfection mainly at the wholesale stage. Up-
to-date surveys of the contamination of herbal drugs,
analytical methods, regulatory referential and
health hazards study are widely documented. Plant
protection products may be characterized based on
three different main criteria: systemic (absorption
by foliage or roots) or non-systemic (contact pes-
ticides) behaviour, degradation speed (persistence
in the environment) and pre-harvest and/or post-
harvest/collection use. To estimate the pesticide
contamination risks of medicinal plants and herbal
drugs, different aspects may be considered: cultiva-
ted or collected plant material, part of plants (e.g.
underground or above-ground parts), geographical
origin, transportation and storage conditions. The
general chapter “Pesticide residues” (2.8.13.) of the
European Pharmacopoeia has just been revised with
an extended list of 70 (instead of 34) substances or
group of substances with respective limits. Most of
them (67 over 70) can be analysed using a multi-
residue procedure, excepted dithiocarbamates, pi-
peronyl butoxide and bromide residues. So, SFSTP
commission has focused its attention on those last
three (groups of) substances. Available raw data
analysis showed that optimisation of a cost-effective
quality control of pesticide residues is possible via a
risk evaluation. Recommendations specify in which
cases testing on a routine basis can be waived, as
no presence of residues is expected.
111
5/05/08 16:36:44
 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues
végétales et médicaments à base de plantes
III. Résidus de pesticides
Mots clefs : Drogues végétales – Préparations à base de
drogues végétales – Médicaments à base de plantes –
Impuretés – Résidus de pesticides – Dithiocarbamates
– Pipéronyl butoxyde – Bromures – Contrôle de qualité
– Réglementations.
Cette publication fait partie d’un article compor-
tant plusieurs volets. Les deux premiers (« I. Conta-
mination microbienne » et « II. Mycotoxines ») ont
déjà été publiés [1, 2]. On se reportera, pour les
données générales, au premier de ces volets [1].
I I
Données de la littérature
Le terme « pesticides » est la dénomination géné-
rale des substances ou groupes de substances utilisés
pour combattre les organismes nuisibles (insecticides,
acaricides, etc.), les maladies des plantes (fongicides,
bactéricides) et les plantes indésirables (herbicides)
causant des dommages pendant la culture, la transfor-
mation, la conservation ou le transport des matières
végétales (tableau I). Les agents de fumigation peuvent
servir pour la décontamination et la désinfection,
principalement au stade du commerce en gros. Avec
plus de 860 substances connues, les pesticides sont
parmi les produits chimiques les plus employés dans
le monde.
Ils peuvent être classés selon leur structure chimi-
que, ce qui est très utile pour les chimistes :
- composés organochlorés (hydrocarbures chlorés
et composés apparentés comme les biphényles poly-
chlorés) : par exemple aldrine, chlordane, dieldrine,
dichlorodiphényltrichloroéthane (DDT), endrine,
heptachlor, hexachlorobenzène (HCB), isomères
Tableau I. Principales classes de pesticides basées sur leur fonction.
Table I. Major classes of pesticides based on their function.
Type de pesticides/Type of pesticide
Agents pour combattre les animaux et insectes nuisibles/Agents to control pests
Acaricides/Acaricide
Appâts/Attractant
Avicides/Avicide
Insecticides/Insecticide
Molluscicides/Molluscicide
Nématicides/Nematicide
Piscicides/Piscicide
Prédacides/Predacide
Répulsifs/Repellent
Rodenticides/Rodenticide
Agents pour combattre les maladies des plantes/Agents to control plant diseases
Bactéricides/Bactericide
Fongicides/Fungicide
Virucides/Virucide
Agents pour combattre les plantes indésirables/Agents to control rival plants
Herbicides/Herbicide
Autres agents/Other agents
Synergistes/Synergist
112 STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 2 - mars/avril 2008
01-gue don 112
Impurities in herbal substances, herbal preparations
and herbal medicinal products
III. Pesticide residues
Key words: Herbal drugs – Herbal drug preparations
– Herbal medicinal products – Impurities – Pesticide
residues – Dithiocarbamates – Piperonyl butoxide – Bro-
mide – Quality control – Regulations.
This publication is comprised in an article with
several parts. Parts I (“Microbial contamination”)
and II (“Mycotoxins”) have already been published
[1, 2]. As regard general data, see part I [1].
Survey of literature
The term “pesticide” is the general denomination
of substances or mixture of substances which are
recommended to control pests (insecticides, acari-
cides, etc.), plant diseases (fungicides, bactericides)
and rival plants (herbicides), causing damage during
cultivation, processing, storage or transportation of
herbal materials (Table I). Fumigation agents may be
used for decontamination and disinfection mainly at
the wholesale stage. Pesticides are among the most
widely used chemicals in the world with more than
860 known substances.
They can be classified according to their chemical
structure, which is most useful for analytical chem-
ists:
- organochlorine compounds (chlorinated hy-
drocarbons and related substances as polychlori-
nated biphenyls): e.g. aldrin, chlordane, dieldrin,
dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT), endrin,
heptachlor, hexachlorobenzene (HCB), hexachloro-
Groupe cible/Target group
Mites, tiques, araignées/Mites, ticks, spiders
Attirent les organismes nuisibles pour les contrôler ou les tuer/
Attracts pests for monitoring or killing
Oiseaux/Birds
Insectes/Insects
Escargots et limaces/Snails and slugs
Nématodes/Nematodes
Poissons/Fish
Prédateurs vertébrés/Vertebrate predators
Repoussent les organismes nuisibles/Repels pests
Rongeurs/Rodents
Bactéries/Bacteria
Moisissures et levures/Fungi
Virus/Viruses
Mauvaises herbes/Weeds
Augmente la performance d’autres pesticides/
Improves performance of another pesticide
5/05/08 16:36:45
 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues
végétales et médicaments à base de plantes
III. Résidus de pesticides
(autres que g-HCH) de l’hexachlorocyclohexane
(HCH), lindane (g-HCH), méthoxychlore. Ils consti-
tuent un groupe important de composés qui ont été
très largement utilisés comme insecticides ;
- composés organophosphorés (insecticides) : par
exemple dichlorvos, diméthoate, éthion, fenchlor-
phos, malathion, parathion, paraoxon ;
- composés organobromés (insecticides) : par exem-
ple bromopropylate ;
- pyréthrines naturelles (mélange complexe de six
composés chimiques principaux, également appelé
pyrèthre), obtenues à partir des capitules floraux
séchés de Chrysanthemum cinerariaefolium et pyréth-
rinoïdes synthétiques (insecticides) : par exemple
cyfluthrine, cyperméthrine, deltaméthrine, perméth-
rine ;
- dithiocarbamates (fongicides) : par exemple ferba-
me, mancozèbe, manèbe, thirame, zinèbe, zirame ;
- carbamates : esters de l’acide carbamique N-subs-
titués (insecticides) : par exemple carbaryl, carbofu-
rane, fénobucarbe, pirimicarbe ;
- composés azotés (herbicides) : triazine (par exem-
ple atrazine, simazine) et dérivés de la phénylurée ;
- acides phénoxyalcanoïques (herbicides tels que dé-
foliants) : acides 2,4-dichloro- et 2,4,5-trichlorophé-
noxyacétique (respectivement 2,4-D et 2,4,5-T) ;
- divers : par exemple oxyde d’éthylène, phosphure
d’hydrogène (phosphine), sulfure de carbone, bro-
mure de méthyle (insecticides, herbicides, rodenti-
cides, nématicides, etc.).
D’autres classifications des pesticides peuvent être
basées sur leur fonction (tableau I).
Notons que le terme couramment utilisé « résidus
de pesticides » inclut à la fois les résidus de pestici-
des (pesticides résiduels) résultant de l’application
sur les cultures et les produits de dégradation ou de
réaction.
Parmi les différentes classes de traitements chimi-
ques pré- et post-récolte couramment utilisés, seuls
les hydrocarbures chlorés et quelques pesticides or-
ganophosphorés (par exemple le carbophénothion)
possèdent une action résiduelle longue. La plupart
des autres pesticides ont des actions résiduelles de
très faibles durées, dues à leur dégradation relative-
ment rapide. Leur emploi a été restreint, voire banni
dans de nombreux pays à cause, principalement,
de leur bioaccumulation au travers de la chaîne ali-
mentaire, de leur persistance dans l’environnement
et de l’importance de leur impact potentiel sur la
santé humaine. La Convention de Stockholm, un
accord international légalement exécutoire sur les
polluants organiques persistants, ratifié en 2001 et
effectif en 2004, proscrit l’emploi de douze subs-
tances toxiques, appelées la « douzaine sale » (dix
pesticides organochlorés : aldrine, chlordane, DDT,
dieldrine, endrine, HCB, heptachlor, mirex, biphény-
les polychlorés et toxaphène, avec deux groupes de
sous-produits industriels : les polychlorodibenzo-p-
dioxines et polychlorodibenzofuranes). Cependant,
le DDT continue à être employé de façon restreinte
dans certaines parties du monde pour lutter contre
les moustiques, vecteurs de la malaria.
STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 2 - mars/avril 2008
01-gue don 113
Impurities in herbal substances, herbal preparations
and herbal medicinal products
III. Pesticide residues
cyclohexane (HCH) isomers (other than g-HCH), lin-
dane (g-HCH), methoxychlor. They are an extensive
group of compounds that have been widely used as
insecticides;
- organophosphorus compounds (insecticides): e.g.
dichlorvos, dimethoate, ethion, fenchlorphos, mala-
thion, parathion, paraoxon;
- organobromine compounds (insecticides) : e.g.
bromopropylate;
- naturally occurring pyrethrins (a complex mixture
of six main chemicals also called pyrethrum) made
from the dried flower heads of Chrysanthemum
cinerariaefolium and synthetic pyrethroids (insecti-
cides): e.g. cyfluthrin, cypermethrin, deltamethrin,
permethrin;
- dithiocarbamates (fungicides): e.g. ferbam, man-
cozeb, maneb, thiram, zineb, ziram;
- carbamates: N-substituted esters of carbamic acid
(insecticides): e.g. carbaryl, carbofuran, fenobucarb,
pirimicarb;
- nitrogen compounds (herbicides): triazine (e.g.
atrazine, simazine) and phenyl urea derivatives;
- phenoxyalkanoic acids (herbicides as defoliants):
2,4-dichloro- and 2,4,5-trichlorophenoxyacetic acid
(respectively 2,4-D and 2,4,5-T);
- miscellaneous: e.g. ethylene oxide, hydrogene
phosphide (phosphine), carbonyl sulphide, methyl
bromide (insecticides, herbicides, rodenticides, ne-
maticides, etc.).
Alternative classifications of pesticides may be
based on their function (Table I).
It has to be mentioned that the frequently used
wording “pesticide residues” (residual pesticide)
includes both residues of pesticides resulting from
application to crops and breakdown or reaction
products.
Among the different classes of commonly used
pre- and post-harvest chemical treatments, only the
chlorinated hydrocarbons and a few organophospho-
rus pesticides (e.g. carbophenothion) possess long
residual action. Most others have very short residual
actions due to their relatively fast degradation. Ow-
ing mainly to bio-accumulation through the food
chain, persistence in the environment and potential
significant impacts on human health, their use has
been restricted or even banned in many countries.
The Stockholm Convention, an international legally
binding agreement on persistent organic pollutants,
ratified in 2001 and effective in 2004, outlawed the
use of twelve toxic substances called the “dirty dozen”
(ten organochlorine pesticides: aldrin, chlordane,
DDT, dieldrin, endrin, HCB, heptachlor, mirex,
polychlorinated biphenyls and toxaphene with two
groups of industrial by-products: polychlorinated
dibenzo-p-dioxins, polychlorinated dibenzofurans).
Meanwhile, a restricted use of DDT for the control
of mosquitoes (the malaria vector) in certain parts of
the world continues to this day.
113
5/05/08 16:36:45
 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues
végétales et médicaments à base de plantes
III. Résidus de pesticides
Les plantes médicinales peuvent être contami-
nées par des résidus de pesticides, en particulier des
résidus organochlorés. Les principales raisons de ce
type de contamination sont les suivantes [3-6] :
- les matières premières végétales peuvent être im-
portées de pays où une réglementation restrictive est
encore absente ou non prise en compte (par exem-
ple les substances bannies en agriculture au niveau
mondial par la Convention de Stockholm ou bien le
lindane et le quintozène, dont l’usage en agriculture
est interdit depuis de nombreuses années dans les
pays développés, alors qu’ils sont toujours utilisés
dans les pays en voie de développement pour diffé-
rentes raisons) ;
- les drogues végétales de cueillette peuvent être col-
lectées dans des milieux naturels où des interventions
de protection peuvent conduire à une contamination
accidentelle (par exemple l’emploi de doses consi-
dérables d’insecticides dans la forêt polonaise pour
combattre une épidémie d’insectes nuisibles en 1982
[7]) ;
- les pesticides organochlorés peuvent persister de
nombreuses années dans l’environnement et de ce fait
conduire à la contamination de plantes qui n’avaient
pas été traitées ;
- la culture à grande échelle de certaines plantes
médicinales pourrait ne pas être viable sans l’emploi
de pesticides.
Les composés chlorés sont les principaux in-
secticides présents dans la plupart des échantillons
de plantes médicinales étudiés. Les substances, qui
ont été le plus souvent signalées, sont les suivantes
[6-24] :
- le DDT, ses métabolites ou ses produits de dégra-
dation (tels que DDE : dichlorodiphényldichloroé-
thylène, DDD : dichlorodiphényldichloroéthane) et
son dérivé méthoxylé, le DMDT ou méthoxychlore
(diméthoxydiphényltrichloroéthane) ;
- le lindane et les autres isomères de l’HCH (notam-
ment : a-HCH et b-HCH) ;
- l’hexachlorobenzène (HCB) ;
- le quintozène (également connu sous le nom de
pentachloronitrobenzène ou PCNB) ;
- les dérivés de cyclodiènes, tels que l’aldrine, la
dieldrine, l’heptachlor et son époxyde ;
- l’endosulfan (somme des isomères et du sulfate
d’endosulfan).
Les composés organophosphorés ont été rarement
trouvés dans les drogues végétales et leurs prépa-
rations (parathion-méthyle et -éthyle, malathion,
diméthoate, profénofos), à cause de leur plus faible
rémanence et de leur plus faible bioaccumulation,
comparées à celles des composés chlorés [24-28].
D’autres pesticides potentiellement contaminants
comprennent les carbamates, les dithiocarbamates
et les triazines. Ils ont été déterminés seulement en
faibles quantités dans les matières premières végétales
[4, 14, 15, 29, 30].
114 STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 2 - mars/avril 2008
01-gue don 114
Impurities in herbal substances, herbal preparations
and herbal medicinal products
III. Pesticide residues
Medicinal plants may be contaminated by pesti-
cide residues, particularly organochlorine residues.
Main reasons for this type of contamination are
[3-6]:
- herbal raw materials can be imported from coun-
tries where restrictive rules are still lacking or disre-
garded (e.g. substances banned for agricultural use
worldwide by the Stockholm Convention or lindane
and quintozene, prohibited for many years from use
in agriculture in developed countries, while they
are still used in developing countries for different
reasons);
- wild crafted herbal drugs may be collected from
natural stands, where interventions to protect the
general vegetation can lead to accidental contamina-
tion (e.g. use of considerable doses of insecticides in
Polish forest to fight plague of pest in 1982 [7]);
- organochlorine pesticides can persist for years in
the environment and can thus lead to contamination
of plants which have not been treated;
- large-scale cultivation of certain medicinal plants
may not be economically feasible without the use of
pesticides.
Chlorinated compounds are the main insecticides
present in most medicinal plant samples studied.
Substances, which have most often been reported to
occur, are the following ones [6-24]:
- DDT, its metabolites or breakdown products (such
as DDE: dichlorodiphenyldichloroethylene, DDD:
dichlorodiphenyldichloroethane) and its methoxy
congener: DMDT or methoxychlor (dimethoxydi-
phenyltrichloroethane);
- lindane and other HCH isomers (notably a-HCH
and b-HCH);
- hexachlorobenzene (HCB);
- quintozene (also known as pentachloronitroben-
zene or PCNB);
- cyclodiene derivatives, such as aldrin, dieldrin,
heptachlor and its epoxide;
- endosulfan (sum of isomers and endosulfan sul-
phate).
Organophosphorus compounds were seldom
found in herbal drugs and their preparations (para-
thion-methyl and -ethyl, malathion, dimethoate,
profenofos), owing to their lower persistence and
bioaccumulation compared with chlorinated com-
pounds [24-28].
Other potentially contaminating pesticides in-
clude carbamates, dithiocarbamates and triazines,
determined in only small quantities in herbal raw
materials [4, 14, 15, 29, 30].
5/05/08 16:36:46
 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues
végétales et médicaments à base de plantes
III. Résidus de pesticides
II
Risque sanitaire
Bien que la consommation de pesticides doive
être évitée, l’ingestion de ces substances sous forme
de résidus dans les produits agricoles peut avoir lieu
à cause de leur emploi. Néanmoins, « il n’y a aucun
cas décrit dans la littérature se rapportant à la toxicité
de médicaments à base de plantes, due à la présence
de pesticides et d’agents de fumigation » [31].
Pour évaluer la plausibilité des risques pour le
public, il existe une procédure basée sur des études
toxicologiques. Celles-ci sont réalisées dans l’optique
de déterminer les risques potentiels liés à l’exposition
au résidu de pesticide ainsi que d’établir un seuil
d’ingestion qui serait sans risque appréciable pour
les consommateurs.
1. Études toxicologiques
Les études de toxicité ont pour but d’identifier
les effets toxiques potentiels. Elles sont généralement
réalisées sur des animaux de laboratoire, tels que sou-
ris, rats, lapins et chiens. Habituellement, ces études
nécessitent l’administration aux animaux du composé
à tester à différentes concentrations, suivie de l’étude
de leur comportement et de leur croissance et des
examens hématologiques, biochimiques et histologi-
ques indicatifs de la toxicité dans les espèces testées.
La toxicité aiguë d’un produit chimique est évaluée
par l’administration d’une dose unique par les voies
d’exposition les plus probables. La toxicité chronique,
y compris l’action cancérigène, est déterminée par
l’étude des effets de doses répétées, dans quelques cas
pour toute la durée de la vie de l’espèce. Des études
multigénérationnelles et sur le développement per-
mettent de prédire la toxicité sur la reproduction et
le potentiel tératogène. D’autres études sont réalisées
pour évaluer le potentiel génotoxique. En général,
les groupes tests sont exposés à différentes doses
(habituellement trois) de la substance et un autre
groupe n’est pas exposé (groupe témoin). Les niveaux
d’exposition sont sélectionnés afin que la plus forte
dose puisse provoquer des effets toxiques évidents
et que la plus faible ne puisse en montrer aucun.
Pour des informations générales sur la toxicité
des pesticides, le lecteur peut consulter les ouvrages
généraux [32, 33].
2. Dose sans effet observable (DSEO)
L’évaluation de la toxicité inclut la détermination
d’une dose sans effet observable (DSEO), définie
comme la dose administrée la plus élevée (mg de
pesticide/kg de masse corporelle/jour) qui ne produit
aucun effet toxique observable sur l’espèce la plus
sensible pendant les essais de toxicité chronique. La
DSEO pour un produit chimique est ensuite utilisée
pour établir la dose journalière admissible (DJA) pour
l’homme.
STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 2 - mars/avril 2008
01-gue don 115
Impurities in herbal substances, herbal preparations
and herbal medicinal products
III. Pesticide residues
II
Health hazard
While the consumption of pesticides should be
avoided, ingestion of these substances in the form
of residues in agricultural products may occur as a
consequence of their use. Nevertheless, “there are
no known concrete case reports about the toxicity
of herbal medicinal products due to the presence of
pesticides and fumigation agents” [31].
A procedure exists to assess the likelihood of risks
to the public based on toxicological studies. They are
performed with a view to determine the potential
hazards associated with exposure to the pesticide
residue and also to establish a level of intake which
would be without appreciable risk to consumers.
1. Toxicological studies
Toxicity studies are designed to identify potential
toxic effects. They are generally performed on labora-
tory animals such as mice, rats, rabbits, dogs. The
studies usually involve the feeding/administration
of various levels of the compound under investiga-
tion to animals, followed by a study of behaviour
and growth, and investigation of haematological,
biochemical and histological parameters which are
indicative of toxicity in the test species. The im-
mediate hazards from a chemical are determined by
identifying the single dose effects by the most likely
routes of exposure. The potential for toxicity over
longer periods, including possible tumour induction,
is determined by studying the effects of repeated
dosing, in some cases for the entire lifespan of the
species. Multigenerational and developmental stud-
ies predict reproductive toxicity and the potential to
cause birth defects. Other studies are performed to
assess the potential to cause effects on genetic mate-
rial. In general, groups of the test species/organisms
are exposed to a number of dose levels (usually three)
of the substance and a further group is left unexposed
(control group). The treatment levels are selected so
that the highest dose will cause some obvious toxic
effects, while the lowest dose should not result in a
toxic effect.
For general information on the toxicity of pesti-
cides, the reader is referred to textbooks [32, 33].
2. No observable effect level (NOEL)
Assessment of toxicity includes the determina-
tion of a no observable effect level (NOEL), which
is defined as the highest administered dose (mg
pesticide/kg body weight/day) that produces no
observable toxic effects in the most sensitive species
during chronic toxicity tests. The overall NOEL for
a chemical is then used to set the acceptable daily
intake (ADI) for humans.
115
5/05/08 16:36:46
 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues
végétales et médicaments à base de plantes
III. Résidus de pesticides
3. Dose journalière admissible (DJA)
La DJA est considérée comme la dose qui peut être
ingérée quotidiennement pendant la vie entière, sans
risque appréciable pour la santé du consommateur.
Ce concept fut introduit pour la première fois en 1957
par le Conseil de l’Europe et plus tard par le Joint
FAO/WHO Expert Committee on Food Additives
(JECFA).
Elle est calculée en divisant la DSEO, détermi-
née à partir des études sur l’animal, par un facteur
de sécurité. La grandeur du facteur de sécurité est
fixée de façon à tenir compte de l’incertitude liée
à l’extrapolation à l’homme des données obtenues
sur l’animal, des variations entre les humains, des
données toxicologiques disponibles et de la nature
des effets potentiels adverses.
Le facteur de sécurité le plus couramment appli-
qué est de 100. Il concerne les cas sans complication
pour lesquels toutes les données toxicologiques
requises sont disponibles. Cela prend en compte le
fait que l’homme peut être dix fois plus sensible aux
produits chimiques que les animaux de laboratoire
et qu’une certaine partie de la population peut être
dix fois plus sensible que la moyenne des personnes.
S’il y a des informations satisfaisantes sur l’homme,
il n’est pas nécessaire d’extrapoler les données ob-
tenues sur l’animal et un facteur de sécurité de 10
est considéré comme approprié pour tenir compte
des variations individuelles. Mais, si les données
toxicologiques sont incomplètes ou si la nature des
risques potentiels montre le besoin de précautions
supplémentaires, un facteur de sécurité additionnel
de 10 à 20 peut être introduit. Dans ces cas, la DSEO
est divisée par un facteur de sécurité de 1 000 à 2 000
lors de l’établissement de la DJA.
En conséquence, la valeur de la DJA est donnée
par la formule suivante :
DJA = DSEO × [facteur de sécurité (1/10 à 1/2000)]
Des recommandations de valeurs de DJA, établies
sur la base de tous les faits connus au moment de
l’évaluation, sont fixées par différents comités na-
tionaux, européens ou mondiaux d’experts sur les
pesticides, par exemple le Joint FAO-WHO Meeting
on Pesticide Residues (JMPR), le Joint FAO-WHO
Expert Committee on Food Additives (JECFA) ou
l’European Food Safety Authority (EFSA).
Plus la valeur de la DJA est élevée, plus les risques
sont réduits lors d’une consommation régulière d’un
composé.
Si une évaluation du risque toxicologique réel
d’un contaminant est requise, il est recommandé de
calculer pour ce composé la quantité absorbée par
jour par le consommateur et de comparer cette valeur
journalière calculée à celle de la DJA.
Des estimations sont habituellement faites en
comparant la DJA avec l’évaluation de la prise totale
basée sur la limite maximale du résidu (LMR) et les
données de consommation alimentaire de ces denrées
pour lesquelles des LMR ont été établies.
116 STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 2 - mars/avril 2008
01-gue don 116
Impurities in herbal substances, herbal preparations
and herbal medicinal products
III. Pesticide residues
3. Acceptable daily intake (ADI)
The ADI is considered to be a level of intake that
can be ingested daily over an entire lifetime without
any appreciable risk to the health of the consumer.
This concept was first introduced in 1957 by the
Council of Europe and later by the Joint FAO/WHO
Expert Committee on Food Additives (JECFA).
It is calculated by dividing the overall NOEL from
the animal studies by a safety factor. The magnitude
of the safety factor is selected to account for uncer-
tainties in extrapolation of animal data to humans,
variations between humans, the completeness of the
toxicological data base and the nature of the potential
adverse effects.
The most common safety factor, applied in un-
complicated cases where all the required toxicological
data are available, is 100 which takes into account
that humans may be ten times more sensitive to
the chemical than experimental animals and that a
proportion of the population may be ten times more
sensitive than the average person. Where there is
satisfactory information in humans, there is no ne-
cessity to extrapolate from animal data and a safety
factor of 10 is considered adequate to account for
inter-individual variation. On the other hand when
the toxicological data base is incomplete or when the
nature of the potential hazards indicate the need for
additional caution, a further safety factor of 10 to 20
may be incorporated. In these situations, the overall
NOEL is divided by a safety factor of 1000 to 2000
in determining the ADI.
In consequence, the ADI value corresponds to the
following formula:
ADI = NOEL × [safety factor (1/10 to 1/2000)]
Recommendations of ADI values, established on
the basis of all the known facts at the time of the
evaluation, are set by different national, European or
worldwide expert/advisory committees on pesticides,
e.g. Joint FAO-WHO Meeting on Pesticide Residues
(JMPR), Joint FAO-WHO Expert Committee on Food
Additives (JECFA) or European Food Safety Authority
(EFSA).
The higher is the ADI, the “safer” for regular inges-
tion is a compound.
When an assessment of the actual toxicological
risk of a contaminant is required, it is recommended
to calculate how much of the compound is consumed
per day by the user and to compare this calculated
daily consumption to the ADI value.
Estimations are usually made by comparing the
ADI with a calculation of the total intake of the resi-
due based on the Maximum Residue Limits (MRLs)
and food intake data of these commodities for which
MRLs have been established.
5/05/08 16:36:47
 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues
végétales et médicaments à base de plantes
III. Résidus de pesticides
4. Limites maximales de résidus (LMR)
Les LMR sont habituellement définies comme
la concentration maximale de résidus de pesticides
susceptibles de se trouver dans ou sur les aliments
après l’emploi de pesticides, selon les bonnes prati-
ques agricoles (BPA), c’est-à-dire lorsque le pesticide
a été appliqué en accord avec les recommandations
de l’étiquetage du produit. Elles sont généralement
établies à partir d’essais en pleins champs. La LMR
d’une substance peut différer d’une denrée alimen-
taire à l’autre.
Les LMR sont classiquement inférieures à un
milligramme de résidu de pesticide par kilogramme
de nourriture et peuvent aller jusqu’à 5 mg/kg. Ce-
pendant, s’il n’y a pas d’usage approuvé, le niveau de
résidu est fixé à la limite de quantification (LQ). C’est
un niveau « zéro » de résidus, reflétant le niveau le
plus bas auquel une analyse quantitative fiable peut
être réalisée. Les valeurs de LQ sont habituellement
comprises entre 0,01 et 0,05 mg/kg. La LMR n’est
pas une limite basée sur la protection de la santé et
l’exposition à des résidus en quantité supérieure à
la LMR n’implique pas forcément un risque pour la
santé. En effet, l’emploi d’un pesticide ne serait pas
autorisé si la LMR proposée entraînait une exposition,
à long terme et à court terme, à des teneurs supérieu-
res aux limites de sécurité (DJA).
5. Bonnes pratiques agricoles (bpa)
pour l’usage des pesticides
Les BPA décrivent les emplois sécurisés des pesti-
cides dans les conditions nécessaires pour combattre
de façon efficace et fiable les organismes nuisibles.
Ces autorisations d’emploi sont établies au niveau
national. Elles incluent les usages enregistrés ou
recommandés, qui prennent en compte la santé
publique et la santé des professionnels, ainsi que les
considérations de sécurité environnementale. Les BPA
s’appliquent à toutes les étapes de la production, de
la conservation, du transport, de la distribution et de
la transformation des drogues végétales.
Dans différents pays de l’UE, l’autorisation d’usage
des pesticides pour les cultures mineures, c’est-à-dire
les productions de faible surface, suit une procédure
simplifiée dite « usages mineurs ». Il s’agit d’une
extension d’emploi d’un pesticide déjà homologué
pour usages majeurs à d’autres secteurs. En France,
les propositions d’homologation pour les plantes à
parfum, aromatiques et médicinales sont gérées par
l’ITEIPMAI (Institut technique interprofessionnel des
plantes à parfum, médicinales et aromatiques).
III
Effets du procédé d’extraction
La préparation de tisanes à partir de soixante-
quinze échantillons de dix drogues végétales dif-
férentes (2 g extraits avec 150 ml d’eau bouillante)
a montré une faible extraction des pesticides orga-
nochlorés par l’eau. Le passage des pesticides de la
STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 2 - mars/avril 2008
01-gue don 117
Impurities in herbal substances, herbal preparations
and herbal medicinal products
III. Pesticide residues
4. Maximum residue limits (MRLS)
MRLs are usually defined as the maximum con-
centration of pesticide residues likely to occur in
or on food after the use of pesticides according to
Good Agricultural Practices (GAP), i.e. when the
pesticide has been applied in line with the product
label recommendations. They are generally set at a
value determined from field trials. The MRL set for
a substance may differ for different food commodi-
ties.
MRLs are usually less than a milligram of pesti-
cide residue in a kilogram of food and may be up to
5 mg/kg. However, where there is no approved use,
the residue level is set at the limit of quantification
(LOQ). This is an effective “zero” level of residues re-
flecting the lowest level at which reliable quantitative
analysis can be performed. LOQ are usually between
0.01 and 0.05 mg/kg. The MRL is not a health-based
exposure limit, and exposure to residues in excess
of a MRL does not necessarily imply a risk to health.
This is because the use of a pesticide would not be
allowed if the proposed MRL resulted in long-term
and short-term exposure of pesticide residues in the
human diet above safety limits (ADI).
5. Good agricultural practices (gap)
in the use of pesticides
GAP includes the authorised safe uses of pesticides
under actual conditions necessary for effective and
reliable pest control. Authorised safe uses are deter-
mined at the national level and include registered or
recommended uses, which take into account public
and occupational health and environmental safety
considerations. GAP applies at all stages of produc-
tion, storage, transport, distribution and processing
of herbal drugs.
Permitted use of pesticides on minor crops, i.e.
small area cropping, follows a simplified procedure
called “minor uses” in different EU countries. It cor-
responds to an extension use of an already registered
pesticide for major uses in other sectors. ITEIPMAI
(Institut technique interprofessionnel des plantes à
parfum, médicinales et aromatiques) is committed to
supporting minor use initiative relating to the control
of pests, weeds and disease on fragrance, aromatic
and medicinal plants.
III
Effects of extraction process
Preparation of teas from seventy-five samples of
ten different herbal drugs (2 g extracted with 150 ml
boiling water) showed a poor recovery of chlorinated
pesticides in water. The relative passage of pesticides
from crude drugs into herbal teas was only 0-25%
117
5/05/08 16:36:47
 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues
végétales et médicaments à base de plantes
III. Résidus de pesticides
drogue de départ à la tisane n’a été que de 0 à 25%
seulement pour 90% des tests. Dans les cas peu fré-
quents où plus de 50% des pesticides passaient dans
la tisane, la matière végétale était peu contaminée
[3]. Ces observations ont été corroborées lors d’une
étude complémentaire sur des tisanes préparées à
partir de quarante-cinq échantillons de treize drogues
végétales différentes. La plupart des mesures (85%)
ont montré également un passage de 0 à 25% [13].
Étant donné la faible solubilité dans l’eau des pestici-
des organochlorés (par exemple DDT et ses dérivés,
aldrine, chlordane et HCB) [34], ces résultats sont
loin d’être surprenants.
Outre la solubilité dans l’eau des pesticides or-
ganochlorés, des dégradations chimiques peuvent
se produire pendant la préparation des tisanes, à
l’exception de l’a-HCH [35, 36].
Les pyréthrinoïdes sont également extraits en faible
quantité lors de l’infusion, tandis que les pesticides
organophosphorés (par exemple diméthoate et ma-
lathion) peuvent être extraits à plus de 50% [37].
Le niveau de contamination n’est pas seulement
réduit par l’extraction par l’eau chaude, mais aussi
par l’extraction éthanolique [29, 38].
Certaines préparations concentrent fortement les
résidus de pesticides. C’est le cas des huiles essen-
tielles obtenues par expression (par exemple huiles
essentielles de Citrus) [39, 40].
Notons que le logarithme du coefficient de partage
octanol/eau « Kow » ou « Poct/wat » (rapport des concen-
trations d’un produit chimique dans l’octanol et dans
l’eau) est utilisé pour classer les pesticides selon leur
hydrophobicité (voir lignes directrices OCDE 107 et
117).
IV
Méthodes analytiques
1. Données de la littérature
Différentes difficultés existent concernant l’ap-
plication des méthodes d’analyse des résidus de
pesticides aux drogues végétales, en particulier celle
des méthodes multirésidus. Les problèmes, qui ne
facilitent pas le développement d’une méthode ex-
haustive, sont entre autres :
- le nombre élevé de plantes médicinales et la di-
versité structurelle des pesticides qui peuvent être
utilisés ;
- la grande variété des métabolites primaires et se-
condaires dans les matières végétales, présentant un
large intervalle de polarité, d’où il résulte différents
effets de matrice (influence d’un ou plusieurs com-
posés co-extraits de l’échantillon sur la mesure de la
concentration de la substance à analyser) ;
- l’usage important de plantes médicinales sauvages
qui peuvent contenir des agents de protection incon-
nus provenant d’une contamination accidentelle [15,
29] ;
- l’origine mondiale des matières premières végétales,
ce qui peut augmenter la diversité des agents de protec-
tion rencontrés dans les produits à base de plantes.
118 STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 2 - mars/avril 2008
01-gue don 118
Impurities in herbal substances, herbal preparations
and herbal medicinal products
III. Pesticide residues
for 90% of tests. In seldom cases where more than
50% of pesticide passed into the tea, the raw material
was not heavily contaminated [3]. Those observations
were corroborated in a sequel study on teas prepared
from fourty-five samples of thirteen different herbal
drugs. Most of measurements (85%) also showed a
passage of 0-25% [13]. In view of the poor solubility
of chlorinated pesticides in water (e.g. DDT and its
related compounds, aldrin, chlordane, HCB) [34],
these results are far from surprising.
Besides water solubility of organochlorine pesti-
cide residues, chemical degradation during prepa-
ration of herbal teas may also take place with the
exception of a-HCH [35, 36].
Pyrethroids are also extracted only in small
amounts during the infusion process while organo-
phosphorus pesticides, e.g. dimethoate and mala-
thion, can be extracted to more than 50% [37].
The level of contamination is not only reduced by
extraction with boiling water but also by ethanolic
extraction [29, 38].
Pesticide residues may strongly concentrate in
some herbal preparations as essential oils, depending
on extraction process used (e.g. expression of Citrus
essential oils) [39, 40].
It has to be mentioned that the logarithm of the
octanol/water partition coefficient “Kow” or “Poct/wat”
(ratio of a chemical’s concentration in the octanol
phase to its concentration in the aqueous phase) is
used to classify pesticides according to their hydro-
phobicity (see OECD guidelines 107 and 117).
IV
Analytical methods
1. Literature
Analytical methods for pesticide residues in herbal
drugs face different difficulties, particularly multiresi-
due determinations. Among other things, problems
which make rather difficult the development of a
comprehensive method are:
- the large number of medicinal plants and struc-
tural diversity of pesticide compounds which may
be used;
- the wide spectrum of primary and secondary me-
tabolites in starting materials with a broad range of
polarity resulting in different matrix effects (influence
of one or more co-extractives from sample on the
measurement of the analyte concentration);
- the extensive use of wild grown medicinal plants
that may contain unknown plant protection agents
coming from accidental contamination [15, 29];
- the worldwide origin of herbal raw materials, that
may increase diversity of plant protection agents
encountered in plant-based products.
5/05/08 16:36:48
 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues
végétales et médicaments à base de plantes
III. Résidus de pesticides
En conséquence, l’identification et la quantifi-
cation des pesticides dans les matières premières
végétales peuvent être difficiles, même si on utilise
des méthodes chromatographiques haute résolution,
couplées avec des techniques spectroscopiques. De
nombreuses méthodes d’essai concernant les plantes
médicinales et leurs préparations ont été publiées
(pour une revue, voir [41]).
2. Pharmacopées
Dans le chapitre général 2.8.13. « Résidus de
pesticides » de la Ph. Eur. (voir « V. Normes/Lignes
directrices » ci-dessous) a été inclus, jusqu’à une très
récente révision, une méthode d’analyse des pestici-
des (résidus d’organochlorés, d’organophosphorés
et de pyréthrinoïdes) dans les drogues végétales.
Il a été décidé de supprimer cette procédure car
elle était interprétée, de façon erronée, comme une
méthode de référence. Cette méthode d’essai a aussi
été mise en application par l’USP 27-NF 22, avec la
mention qu’« elle pouvait être utilisée pour l’analyse
des pesticides » et qu’« en fonction de la substance
examinée, il pouvait être nécessaire de modifier, quel-
quefois notablement, la procédure décrite » (<561>
« Articles of botanical origin - Test for pesticides »)
[42]. De plus, une ligne directrice de l’OMS [43]
décrit des méthodes d’essai présentées comme des
exemples de méthodes adaptées à la détection d’une
sélection de contaminants et de résidus dans les
plantes médicinales. Elle inclut, principalement, la
détermination de résidus de pesticides organochlorés,
organophosphorés et de pyréthrinoïdes.
3. Normes européennes pour les produits
alimentaires
En pratique, les méthodes utilisées pour la re-
cherche de résidus dans le domaine alimentaire sont
des procédures normalisées établies par le Comité
européen de normalisation (CEN). Elles servent de
référence pour l’analyse des drogues végétales et des
produits à base de plantes. Les aspects généraux des
méthodes analytiques, la préparation des échantillons
ainsi que la purification et l’analyse quantitative y
sont présentés de façon détaillée.
Les procédures normalisées publiées sont les
suivantes :
- Aliments non gras – Méthodes multirésidus de
détermination par chromatographie en phase gazeuse
de résidus de pesticides (EN 12393-1 : Généralités,
1998 ; EN 12393-2 : Méthodes d’extraction et de
purification, 1998 ; EN 12393-3 : Détermination et
essais de confirmation, 1998) [44] : les documents
EN 12393-1 à 12393-3 comprennent différentes
procédures multirésidus (méthodes L à P) qui offrent
le moyen d’analyser différentes classes chimiques
de résidus de pesticides, notamment les pesticides
organochlorés (CG-DCE), les pesticides organophos-
phorés (CG-DPF) et les pyréthrinoïdes (CG-DCE).
Les méthodes répertoriées ont été validées et/ou sont
largement utilisées dans toute l’Europe. L’application
STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 2 - mars/avril 2008
01-gue don 119
Impurities in herbal substances, herbal preparations
and herbal medicinal products
III. Pesticide residues
In consequences, the identification and quantifi-
cation of pesticides in herbal raw materials may be
difficult, even when high resolution chromatographic
methods coupled with spectroscopic techniques are
used. Numerous test methods dealing with medicinal
plants and their preparations have been published
(see [41] for a review).
2. Pharmacopoeias
In the general chapter 2.8.13. “Pesticide residues”
of Ph. Eur. (see “V. Standards/guidelines” below), a
method for assessment of pesticides (organochlo-
rine, organophosphorus and pyrethroid residues) in
herbal drugs has been included up to a very recent
revision. It has been decided to delete the procedure
as it was misinterpreted as a reference method. This
test method has also been implemented by USP 27-
NF 22 with the precision that it “may be used for
the analysis of pesticides” and that “depending on
the substance being examined, it may be necessary
to modify, sometimes extensively, the procedure
described” (<561> “Articles of botanical origin-Test
for pesticides”) [42]. Moreover, a WHO guideline
[43] describes test methods, presented as examples
of suitable methods in the detection of selected con-
taminants and residues in medicinal plant materials,
which include determination of mainly, organochlo-
rine, organophosphorus and pyrethroid pesticide
residues.
3. European standards for foodstuffs
In practice, methods used for the investigation of
contaminants in food area, i.e. standard procedures
established by the European committee for stan-
dardization (CEN: Comité européen de normalisa-
tion) are the basis for analysis of herbal drugs and
plant-based products. General aspects of analytical
methodologies, sample preparations with clean-up
and quantitative analysis are fully presented.
Published standard procedures include:
- Non-fatty foods – Multiresidue methods for detect-
ing pesticide residues in low-fatty foods by means
of gas chromatography (EN 12393-1: 1998, EN
12393-2: 1998, EN 12393-3: 1998) [44]: documents
EN 12393-1 to 12393-3 comprise different multi-
residue procedures (methods L to P) which offer a
means of analysing different chemical classes of pes-
ticide residues including organochlorine pesticides
(GC-ECD), organophosphorus pesticides (GC-FPD),
pyrethroids (GC-ECD). The listed methods have been
validated and/or are widely used throughout Europe.
The applicability of method N for tea and tea-like
products has been tested. A revision of documents
EN 12393-1 to 3 is under process;
119
5/05/08 16:36:48
 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues
végétales et médicaments à base de plantes
III. Résidus de pesticides
de la méthode N aux tisanes et aux produits similaires
a été testée. Une révision des documents EN 12393-1
à 3 est en cours ;
- Aliments non gras – Détermination des résidus de
dithiocarbamates et de bisulfures de thirame (EN
12396-1 : Méthode spectrométrique, 1998 ; EN
12396-2 : Méthode par chromatographie en phase
gazeuse, 1998 ; EN 12396-3 : Méthode spectromé-
trique-UV utilisant le xanthogénate, 2000) [45] : le
document EN 12396-3 décrit une méthode spectro-
métrique pour la détermination de faibles teneurs
de résidus de dithiocarbamates et de disulfures de
thirame ;
- Aliments non gras – Détermination des résidus
de bromures (EN 13191-1 : Détermination des bro-
mures totaux en tant que bromures inorganiques,
2000 ; EN 13191-2 : Détermination des bromures
inorganiques, 2000) [46] : selon ces normes, les rési-
dus de bromures sont déterminés par des méthodes
de chromatographie en phase gazeuse. Cependant,
ils sont de préférence dosés par chromatographie
ionique avec une mesure de conductivité. Un dosage
simultané de différents anions (par exemple ions
bromures, nitrates, sulfates, chlorures, phosphates
et oxalates) peut ainsi être réalisé. La méthode offi-
cielle EN 12014-2 relative à la détermination de la
teneur en nitrates et/ou en nitrites dans les denrées
alimentaires peut, en conséquence, être utilisée pour
le dosage des bromures [47].
D’autres procédures normalisées du CEN peuvent
être utilisées dans des situations spécifiques :
- Aliments non gras – Détermination des benzimi-
dazoles antifongiques par CLHP (EN 14333-1 à 3,
2004). Les substances considérées sont le bénomyl,
le thiabendazole et le carbendazime [48] ;
- Aliments gras – Dosage des pesticides et des poly-
chlorobiphényles (PCB) (EN 1528-1 à 4, 1997). Ces
dernières techniques peuvent s’appliquer aux huiles
essentielles et aux huiles grasses [49].
4. Validation des méthodes
Le chapitre révisé 2.8.13. renvoie aux recomman-
dations DG SANCO [50] pour la validation et donne
une liste de critères à satisfaire. Selon le chapitre
2.8.13., lors de sa validation, la méthode choisie doit
démontrer qu’elle est capable de fournir un recou-
vrement moyen compris dans l’intervalle 70-110%
pour tous les composés recherchés. Le recouvrement
de la substance à analyser devrait normalement être
déterminé par des ajouts dosés pour un intervalle
correspondant à une à dix fois le plus faible niveau
d’étalonnage, ou à la LMR, ou bien à un niveau
adapté à l’échantillon analysé. En matière de vali-
dation des méthodes, le document SANCO précise
que « pour des méthodes multirésidus, des matrices
représentatives peuvent être utilisées. Cependant, les
matrices représentatives doivent être choisies avec
précaution sur la base de leur similitude biologique
ou “analytique”. Cela peut concerner les teneurs en
eau, en lipides ou en sucres, le pH, etc. Ainsi, par
exemple, l’orange peut être considérée comme étant
120 STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 2 - mars/avril 2008
01-gue don 120
Impurities in herbal substances, herbal preparations
and herbal medicinal products
III. Pesticide residues
- Non-fatty foods – Dithiocarbamates (EN 12396-1:
1998, EN 12396-2: 1998, EN 12396-3: 2000) [45]:
document EN 12396-3 specifies a spectrometric
method for the determination of low-level residues
of dithiocarbamate and thiram disulfide fungicides;
- Non-fatty foods - Bromide residues (EN 13191-1:
2000, EN 13191-2: 2000) [46]: according to these
standards, bromide residues are determined by gas
chromatography. Meanwhile, they are preferably
determined using a ion-chromatographic method
with conductivity detection which can be applied for
different anions simultaneously (e.g. bromide, nitrate,
nitrite, sulphate, chloride, phosphate and oxalate
ions). So, the official method EN 12014-2 relating
to determination of nitrate and/or nitrite content in
foodstuffs can be used for the bromide assay [47].
Other CEN standard procedures may be consid-
ered in specific situations:
- Non-fatty foods – Determination of benzimidazole
fungicides (EN 14333-1 à 3: 2004). Described sub-
stances are benomyl, thiabendazole and carbendaz-
ime [48];
- Fatty foods – Determination of pesticides and
polychlorinated biphenyls (PCBs) (EN 1528-1 to 4:
1997). Those methods may apply to essential and
fixed oils [49].
4. Method validation
Revised chapter 2.8.13. refers to DG SANCO
recommendations [50] for validation purposes
with a list of criteria to be satisfied. According to
2.8.13., the analytical method should be demon-
strated at validation as being capable of providing
mean recovery within a range of 70-110% for all
compounds sought by the method. Analyte recov-
ery should normally be determined by fortification
within a range corresponding to one to ten times
the lowest calibrated level, or at the MRL, or at a
level of special relevance to the samples analysed.
The SANCO document specifies regarding method
validation “for multiresidue methods, representa-
tive matrices may be used. However, representative
matrices must be chosen carefully on the basis of
their biological or ‘analytical’ similarity. This may be
with regard to their water, lipid or sugar contents,
pH, etc. So, for example, orange may be chosen as
being representative of Citrus fruits, and lettuce as
representative of green leafy vegetables, etc”.
5/05/08 16:36:49
 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues
végétales et médicaments à base de plantes
III. Résidus de pesticides
représentative des fruits de Citrus et la laitue, comme
représentative des légumes verts feuillus, etc. »
V V
Normes/lignes directrices
1. Réglementation des produits
alimentaires
Les limites maximales de résidus de pesticides
dans ou sur les fruits et les légumes ont été fixées au
niveau communautaire par les directives européennes
76/895/CEE et 90/642/CEE [51, 52], y compris leurs
annexes et mises à jour, pour environ 150 produits
de protection des plantes. Un règlement paneuropéen
n° 396/2005/CE a été adopté [53] et son annexe I
publiée (règlement n° 178/2006/CE). Celui-ci a pour
but d’harmoniser, au sein de l’Union européenne, les
LMR pour environ 450 substances, résultant en un
total attendu de plus de 3000 LMR pour des combi-
naisons pesticides/matrice, car la LMR d’une substance
peut varier en fonction des denrées alimentaires. De
plus, une « LMR standard » de 0,01 mg/kg devrait
être définie pour les pesticides interdits. Le règlement
n° 149/2008/CE de la Commission du 29 janvier 2008
a modifié le règlement n° 396/2005/CE en ajoutant les
annexes II, III et IV (Journal officiel de l’Union européenne
n° L 58/1-398 du 1er mars 2008). L’annexe II réunit
les LMR des produits figurant à l'annexe I, tandis que
l'annexe III établit des LMR provisoires. Les substan-
ces, pour lesquelles il a été établi que des LMR ne sont
pas nécessaires, sont inscrites à l’annexe IV. Le présent
règlement entrera en vigueur six mois après sa date
de publication et les réglementations nationales seront
abrogées.
L’emploi de l’oxyde d’éthylène pour la décontami-
nation est interdit depuis le 31 décembre 1989 dans
les États membres de la CE [54].
2. Pharmacopées et lignes directrices
européennes
Dans un contexte de production mondiale des
drogues végétales, des critères officiels ont été pu-
bliées dans la Pharmacopée européenne et à l’USP-NF
[42], ciblant, en particulier, les résidus de pesticides
organochlorés, organophosphorés et de type pyréth-
rinoïde.
En 1997, la Ph. Eur. a adopté un nouveau chapi-
tre « Résidus de pesticides » (2.8.13.), afin d’établir
des recommandations spécifiques pour les drogues
végétales et leurs préparations. Ce chapitre a été très
récemment révisé (addendum 6.2, juillet 2008), car
la liste actuelle des substances n’est plus jugée assez
représentative des pesticides trouvés dans les produits
à base de plantes. De plus, selon Kabelitz [55], il est
considéré que les limites figurant dans les directives
de l’UE [51, 52] ne sont pas appropriées car elles
ne font référence qu’à certains groupes de produits
seulement et elles sont généralement trop basses et,
de ce fait, non applicables aux drogues végétales.
STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 2 - mars/avril 2008
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Impurities in herbal substances, herbal preparations
and herbal medicinal products
III. Pesticide residues
Standards/guidelines
1. Food regulations
Maximum residue limits for pesticides in or on
fruits and vegetables have been set at community level
by European directives 76/895/EEC and 90/642/EEC
[51, 52], including their annexes and updates, for
about 150 plant protection products. A pan-Euro-
pean regulation No. 396/2005/EC was adopted [53]
and its annex I released (regulation No. 178/2006/
EC). This regulation was designed to harmonize
MRLs at community level for approximately 450
substances, resulting in an expected total of more
than 3000 MRLs for pesticides/matrix combinations,
as MRL set for a substance may differ for different
food commodities. In addition, a “standard MRL” of
0.01 mg/kg should be defined for banned pesticides.
Commission regulation No. 149/2008/EC of 29 Janu-
ary 2008 has amended regulation No. 396/2005/
EC by establishing annexes II, III and IV (Official
Journal of the European Communities No. L 58/1-398
of 1 March 2008). Annex II incorporates the MRLs
for the products covered by annex I, while annex III
establishes temporary MRLs. Substances, for which
it has been established that no MRLs are required,
are included in annex IV. The present regulation will
come into force six months later from its publication
and national regulations will be withdrawn.
The use of ethylene oxide for decontamination
is prohibited since 31 December 1989 in the EC
member States [54].
2. Pharmacopoeias and European
guidelines
In the light of worldwide production of herbal
drugs, regulatory standards particularly focused on
organochlorine-, organophosphorus- and pyrethroid-
type pesticide residues have been published in Eu-
ropean and US [42] pharmacopoeias.
Ph. Eur. adopted in 1997 a new chapter “Pesti-
cide Residues” (2.8.13.) in order to establish spe-
cific recommendations for herbal drugs and their
preparations. This chapter has been very recently
revised (supplement 6.2, July 2008), based on the
observation that the actual list of substances is not
enough representative of pesticides found in plant-
based medicinal products. Moreover, according to
Kabelitz [55], it is considered that limits indicated
in the EU directives [51, 52] are not appropriate as
they refer to certain product groups only and they
are generally too low and, therefore, not practicable
for herbal drugs.
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 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues
végétales et médicaments à base de plantes
III. Résidus de pesticides
2.1. Recommandations pour les drogues
végétales
Selon la monographie générale « Drogues végéta-
les » (Ph. Eur. 1433), « les drogues végétales satisfont
aux exigences en matière de résidus de pesticides
(2.8.13.). Ces exigences prennent en compte la nature
de la plante, si nécessaire la préparation à laquelle
la plante est éventuellement destinée, ainsi que, si
disponible, la connaissance de l’historique complet
du traitement du lot de la plante ». La ligne directrice
du HMPC sur la « Qualité » [56] spécifie : « les dro-
gues végétales doivent être testées pour les résidus
de pesticides, à moins que cela ne soit justifié ».
Jusqu’à la récente révision, la Ph. Eur. (chapitre
2.8.13.) a défini pour les drogues végétales des li-
mites pour trente-quatre pesticides spécifiques ou
groupes de pesticides. Dorénavant, une liste élargie de
soixante-dix substances ou groupes de substances est
incluse avec les limites correspondantes. Cette liste de
substances ou groupes de substances comprend :
- vingt et un pesticides organohalogénés ;
- trente-trois pesticides organophosphorés ;
- neuf pyréthrinoïdes ;
- sept autres pesticides ou substances apparentées,
incluant les dithiocarbamates, les pyréthrines, le
pipéronyl butoxyde et les bromures.
La liste des (groupes de) substances est détaillée
dans le tableau II, le type d’action est de plus indi-
qué. Il est prévu de mettre à jour la liste à intervalles
réguliers.
Les limites supérieures de résidus établies ne
résultent pas d’essais en champ (culture traitée avec
le pesticide puis analyse d’échantillons pour déter-
miner les taux de résidus) comme pour les produits
alimentaires (voir « II.4. Limites maximales de ré-
sidus »). Elles sont principalement basées sur des
données toxicologiques et selon une approche 90e
percentile (c’est-à-dire la valeur sous laquelle 90%
des résultats se situent). Les LMR sont présentées
dans le tableau II. Chaque limite s’applique à toutes
les matières premières végétales et n’est pas spécifique
de produits ou groupes de produits, comme dans le
domaine des produits alimentaires.
Les limites s’appliquant à des résidus qui ne fi-
gurent pas dans la liste du chapitre 2.8.13., et dont
la présence dans la drogue végétale analysée est sus-
pectée, doivent satisfaire à celles mentionnées dans
le règlement de l’UE 396/2005/CE. Kabelitz a noté
que les études nécessaires pour déterminer les limites
applicables aux pesticides non répertoriés dans la Ph.
Eur. sont longues et laborieuses [55].
2.2. Recommandations pour les préparations
végétales
Selon la monographie générale « Extraits » (Ph.
Eur. 0765) : « Dans les cas appropriés, des essais
de résidus de pesticides (2.8.13.) dans les extraits
peuvent être nécessaires, en fonction de l’analyse de
la drogue végétale utilisée pour la production et en
fonction du procédé de production des extraits ».
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01-gue don 122
Impurities in herbal substances, herbal preparations
and herbal medicinal products
III. Pesticide residues
2.1. Recommendations for herbal drugs
According to the general monograph “Herbal
drugs” (Ph. Eur. 1433), “Herbal drugs comply with
the requirements for pesticide residues (2.8.13.).
The requirements take into account the nature of the
plant, where necessary the preparation in which the
plant might be used, and where available, the knowl-
edge of the complete record of treatment of the batch
of the plant”. The HMPC guideline on “Quality” [56]
specifies “Herbal substances must be tested, unless
otherwise justified, for residues of pesticides”.
The Ph. Eur. (chapter 2.8.13.) has defined limits
for herbal drugs with respect to thirty-four specific
pesticides or group of pesticides up to the recent revi-
sion. An extended list of seventy substances or group
of substances for herbal raw materials is from now
included with respective limits. The list of substances
or group of substances includes:
- twenty-one organohalogen pesticides;
- thirty-three organophosphorus pesticides;
- nine pyrethroids;
- seven other pesticides or related substances includ-
ing dithiocarbamates, pyrethrins, piperonyl butoxide
and bromide.
The list of (groups of) substances is detailed in
Table II, including type of action. It is foreseen to
update the list in regular intervals.
Maximum allowable residue levels do not result
from field trials (i.e. where the crop has been treated
with the pesticide and, then, samples of the crop have
been analysed to determine residue levels) as it is for
food and feed products (see “II.4. Maximum residue
limits”). They are mainly based on toxicological data
and according to a 90th percentile approach (i.e. level
below which 90% of the findings occur). MRLs are
presented in Table II. Each limit applies to all herbal
raw materials and not to specific products or groups
of products as it is in the food products area.
Limits, applying to residues which are suspected
to be present in a tested herbal drug and which are
not listed in chapter 2.8.13., must comply with those
referred to by EU Regulation 396/2005/EC. Kabelitz
has mentioned that the process required to determine
the applicable limits for pesticides which are not
listed in the Ph. Eur. is laborious and time-consuming
[55].
2.2. Recommendations for herbal
preparations
According to the general monograph “Extracts”
(Ph. Eur. 0765), “Where applicable, as a result of
analysis of the herbal drug […] and in view of the
production process, tests for […] pesticide residues
(2.8.13.) in the extract may be necessary”. The HMPC
guideline on “Quality” [56] specifies: “If deemed
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 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues Impurities in herbal substances, herbal preparations
végétales et médicaments à base de plantes and herbal medicinal products
III. Résidus de pesticides III. Pesticide residues

Tableau II. Informations sur les pesticides décrits dans le chapitre 2.8.13. « Résidus de pesticides » de la Ph. Eur.
Table II. Information relating to pesticides described in the Ph. Eur. chapter 2.8.13. ”Pesticide residues”.
Substance1 Classe chimique Type d’action LMR/MRL Valeur de DJA
Chemical class Type of action (mg/kg) ADI value
Ph. Eur. (mg/kg mc/bw)2
2.8.13. FAO/WHO3
Acéphate/Acephate Organophosphorés(us) Insecticide 0.1 0.01 (2005)
Alachlor Organochlorés(rine) Herbicide 0.05
Aldrine et dieldrine (somme)/Aldrin and dieldrin (sum of) Organochlorés(rine) Insecticide 0.05 0.0001 (1994)
Azinphos-éthyle/Azinphos-ethyl Organophosphorés(us) Insecticide 0.1 0.0001 (1991)
Azinphos-méthyle/Azinphos-methyl Organophosphorés(us) Insecticide 1 0.005 (1991)
Bromure, inorganique (calculé en ion bromure) - 50
Bromide, inorganic (calculated as bromide ion)
Bromophos-éthyle/Bromophos-ethyl Organophosphorés(us) Insecticide 0.05 0.003 (1975)
Bromophos-méthyle/Bromophos-methyl Organophosphorés(us) Insecticide 0.05 0.04 (1977)
Bromopropylate Organobromés(mine) Insecticide* 3 0.03 (1993)
Chlordane (somme de/sum of cis-, trans-chlordane et/and Organochlorés(rine) Insecticide 0.05 0.0005 (1994)
oxychlordane)
Chlorfenvinphos Organophosphorés(us) Insecticide 0.5 0.0005 (1994)
Chlorpyriphos-éthyle/Chlorpyrifos-ethyl Organophosphorés(us) Insecticide 0.2 0.01 (1999)
Chlorpyriphos-méthyle/Chlorpyrifos-methyl Organophosphorés(us) Insecticide 0.1 0.01 (1999)
Chlorthal-diméthyle/Chlorthal-dimethyl Organochlorés(rine) Herbicide 0.01 0.02 (1994)
Cyfluthrine (somme)/Cyfluthrin (sum) Pyréthrinoïdes Insecticide 0.1 0.04 (2006)
Pyrethroid
l-Cyhalothrine/l-Cyhalothrin Pyréthrinoïdes Insecticide 1 0.002 (2000)
Pyrethroid
Cyperméthrine (et isomères)/Cypermethrin (and isomers) Pyréthrinoïdes Insecticide 1 0.02 (2006)
Pyrethroid
DDT (somme de/sum of o.p’-DDE, p.p’-DDE, o.p’-DDT, p.p’-DDT, Organochlorés(rine) Insecticide 1 0.01 (2000)
o.p’-TDE et/and p.p’-TDE)
Deltaméthrine/Deltamethrin Pyréthrinoïdes Insecticide 0.5 0.01 (2000)
Pyrethroid
Diazinon Organophosphorés(us) Insecticide 0.5 0.005 (2006)
Dichlofluanide/Dichlofluanid Organochlorés(rine) Fongicide* 0.1 0.3 (1983)
Fungicide
Dichlorvos Organophosphorés(us) Insecticide 1 0.004 (1993)
Dicofol Organochlorés(rine) Insecticide* 0.5 0.002 (1992)
Diméthoate et ométhoate (somme) Organophosphorés(us) Insecticide* 0.1 0.002 (1996)
Dimethoate and omethoate (sum)
Dithiocarbamates (exprimés en CS2/expressed as CS2) Dithiocarbamates Fongicide 2
Fungicide
Endosulfan (somme des isomères et sulfate d’endosulfan/sum Organochlorés(rine) Insecticide* 3 0.006 (1998)
of isomers and endosulfan sulphate)
Endrine/Endrin Organochlorés(rine) Insecticide* 0.05 0.0002 (1994)
Ethion Organophosphorés(us) Insecticide*** 2 0.002 (1990)
Etrimfos Organophosphorés(us) Insecticide 0.05 0.003 (1982)
Fenchlorphos (somme de/sum of fenchlorphos et/and Organophosphorés(us) Insecticide 0.1 0.01 (1968)
fenchlorphos-oxon)
Fenitrothion Organophosphorés(us) Insecticide* 0.5 0.005 (2000)
Fenpropathrine/Fenpropathrin Pyréthrinoïdes Insecticide* 0.03 0.03 (1993)
Pyrethroid
Fensulfothion (somme de/sum of fensulfothion, fensulfothion- Organophosphorés(us) Insecticide** 0.05 0.0003 (1982)
oxon, fensulfothion-oxonsulfone /fensulfothion-oxonsulfon
et/and fensulfothion-sulfone/fensulfothion-sulfon)
Fenthion (somme de/sum of fenthion, fenthion-oxon, fenthion- Organophosphorés(us) Insecticide 0.05 0.007 (1997)
oxonsulfone/fenthion-oxonsulfon, fenthion-oxon sulfoxyde/
fenthion-oxon sulfoxid, fenthion-sulfone/fenthion-sulfon
et/and fenthion-sulfoxyde/fenthion-sulfoxid)
Fenvalérate/Fenvalerate Pyréthrinoïdes Insecticide* 1.5 0.02 (1986)
Pyrethroid

STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 2 - mars/avril 2008 123

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végétales et médicaments à base de plantes and herbal medicinal products
III. Résidus de pesticides III. Pesticide residues

Tableau II. Informations sur les pesticides décrits dans le chapitre 2.8.13. « Résidus de pesticides » de la Ph. Eur. (suite).
Table II. Information relating to pesticides described in the Ph. Eur. chapter 2.8.13. ”Pesticide residues” (continued).
Substance1 Classe chimique Type d’action LMR/MRL Valeur de DJA
Chemical class Type of action (mg/kg) ADI value
Ph. Eur. (mg/kg mc/bw)2
2.8.13. FAO/WHO3
Flucythrinate Pyréthrinoïdes Insecticide* 0.05 0.02 (1985)
Pyrethroid
t-Fluvalinate Pyréthrinoïdes Insecticide* 0.05
Pyrethroid
Fonophos/Fonofos Organophosphorés(us) Insecticide 0.05
Heptachlor (somme de/sum of heptachlor, cis-heptachlor- Organochlorés(rine) Insecticide 0.05 0.0001 (1994)
époxyde/cis-heptachlor-epoxide et/and trans-heptachlor-
époxyde/trans-heptachlor-epoxide)
Hexachlorobenzene Organochlorés(rine) Fongicide 0.1
Fungicide
Hexachlorocyclohexane (somme des isomères /sum of isomers Organochlorés(rine) Insecticide 0.3
a-, b-, g-, e-hexachlorocyclohexane)
Lindane (g-hexachlorocyclohexane) Organochlorés(rine) Insecticide 0.6 0.005 (2002)
Malathion et/and malaoxon (somme/sum) Organophosphorés(us) Insecticide 1 0.3 (1997)
Mécarbam/Mecarbam Organophosphorés(us) Insecticide* 0.05 0.002 (1986)
Méthacrifos/Methacrifos Organophosphorés(us) Insecticide* 0.05 0.006 (1990)
Méthamidophos/Methamidophos Organophosphorés(us) Insecticide* 0.05 0.004 (2002)
Méthidathion/Methidathion Organophosphorés(us) Insecticide* 0.2 0.001 (1992)
Méthoxychlore/Methoxychlor Organochlorés(rine) Insecticide 0.05 0.1 (1977)
Mirex Organochlorés(rine) Insecticide 0.01
Monocrotophos Organophosphorés(us) Insecticide* 0.1 0.0006 (1993)
Parathion-éthyle et paraoxon-éthyle (somme) Organophosphorés(us) Insecticide* 0.5 0.004 (1995)
Parathion-ethyl and paraoxon-ethyl (sum)
Parathion-méthyle et paraoxon-méthyle (somme) Organophosphorés(us) Insecticide* 0.2 0.003 (1995)
Parathion-methyl and paraoxon-methyl (sum)
Pendiméthaline/Pendimethalin Dér. de dinitroaniline Herbicide 0.1 0.125 (1987)
Dinitroaniline der.
Pentachloroanisol Organochlorés(rine) Contaminant 0.01
environ.
Environ.
contaminant
Perméthrine (somme des isomères) Pyréthrinoïdes Insecticide 1 0.05 (1999)
Permethrin (sum of isomers) Pyrethrins
Phosalone Organophosphorés(us) Insecticide* 0.1 0.02 (1997)
Phosmet Organophosphorés(us) Insecticide 0.05 0.01 (1998)
Pipéronyl butoxyde/Piperonyl butoxide Dér. du benzodioxole Synergiste 3 0.2 (1996)
Benzodioxole der. Synergist
Pirimiphos-éthyle/Pirimiphos-ethyl Organophosphorés(us) Insecticide* 0.05
Pirimiphos-méthyle (somme de pirimiphos-méthyle et Organophosphorés(us) Insecticide* 4 0.03 (1992)
N-déséthyl-pirimiphos-méthyle)/Pirimiphos-methyl (sum of
pirimiphos-methyl and N-desethyl-pirimiphos-methyl)
Procymidone Organochlorés(rine) Fongicide 0.1 0.1 (1989)
Fungicide
Profénophos/Profenofos Organophosphorés(us) Insecticide* 0.1 0.01 (1990)
Prothiophos/Prothiofos Organophosphorés(us) Insecticide 0.05
Pyrèthres (somme de cinérine I, cinérine II, jasmoline I, jasmoline Pyrèthres Insecticide 3 0.04 (1999)
II, pyréthrine I et pyréthrine II)/Pyrethrum (sum of cinerin I, Pyrethrins
cinerin II, jasmolin I, jasmolin II, pyrethrin I and pyrethrin II)
Quinalphos Organophosphorés(us) Insecticide* 0.05
Quintozène (somme de quintozène, pentachloraniline et Organochlorés(rine) Fongicide 1 0.01 (1995)
pentachlorophénylsulfure de méthyle)/Quintozene (sum of Fungicide
quintozene, pentachloraniline and methyl pentachlorphenyl
sulfide)
S-421 - Synergiste 0.02
Synergist

124 STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 2 - mars/avril 2008

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végétales et médicaments à base de plantes and herbal medicinal products
III. Résidus de pesticides III. Pesticide residues

Tableau II. Informations sur les pesticides décrits dans le chapitre 2.8.13. « Résidus de pesticides » de la Ph. Eur. (fin).
Table II. Information relating to pesticides described in the Ph. Eur. chapter 2.8.13. ”Pesticide residues” (end).
Substance1 Classe chimique Type d’action LMR/MRL Valeur de DJA
Chemical class Type of action (mg/kg) ADI value
Ph. Eur. (mg/kg mc/bw)2
2.8.13. FAO/WHO3
Tecnazène/Tecnazene Organochlorés(rine) Fongicide 0.05 0.02 (1994)
Fungicide
Tétradifon/Tetradifon Organochlorés(rine) insecticide* 0.3 0.0075 (1990)
Vinclozoline/Vinclozolin Organochlorés(rine) Fongicide 0.4 0.01 (1995)
Fungicide
1. Les substances et groupes de substances en caractère gras sont ceux qui ont été inclus dans le chapitre général de 1997 à 2008.
2. Liens où les valeurs de DJA peuvent être trouvées: www.codexalimentarius.net, http://faostat.fao.org/DesktopDefault.aspx?PageID=291&lang=fr,
www.bfr.bund.de/cm/218/grenzwerte_fuer_die_gesundheitliche_bewertung_von_pflanzenschutzmittelrueckstaenden.pdf
3. L’année de l’estimation ou de la confirmation de la valeur de la DJA par le Joint FAO/WHO Meeting on Pesticide Residues (JMPR) est indiquée
entre parenthèse.
*Également utilisé comme acaricide (miticide). **Également utilisé comme nématicide. ***Également utilisé comme rodenticide.
1. Substances and group of substances in bold are those which have been included in the general chapter from 1997 up to 2008.
2. Links where ADI values can be found: www.codexalimentarius.net, http://faostat.fao.org/DesktopDefault.aspx?PageID=291&lang=fr, www.
bfr.bund.de/cm/218/grenzwerte_fuer_die_gesundheitliche_bewertung_von_pflanzenschutzmittelrueckstaenden.pdf
3. The year of estimation or confirmation of the ADI value by the Joint FAO/WHO Meeting on Pesticide Residues (JMPR) is shown in
parenthesis.
*Also used as acaricide (miticide). **Also used as nematicide. ***Also used as rodenticide.

La ligne directrice du HMPC sur la « Qualité » [56]
spécifie : « S’il est jugé nécessaire par l’analyse des
matières de départ, les essais de résidus de pesticides
[…] devraient être réalisés ».
Ces textes établissent clairement qu’effectuer ou
non l’analyse de la préparation végétale dépend des
résultats obtenus sur la matière première et du pro-
cédé de fabrication de la préparation [les pesticides
peuvent être plus ou moins extraits en fonction de
la polarité du solvant (voir « III. Effets du procédé
d’extraction »)]. Ainsi, si cela est justifié, l’essai peut
n’être réalisé que sur la préparation.
De plus, le nouveau chapitre 2.8.13. décrit
comment les limites maximales de résidus pour les
préparations végétales (mg/kg) (LMRHP) peuvent être
calculées en utilisant une expression spécifique qui
prend en compte la DJA, la masse corporelle et la
posologie journalière de la préparation. Les valeurs
de DJA recommandées établies par la FAO/OMS sont
détaillées dans le tableau II.
La formule générale est la suivante :
necessary by the analysis of the starting material, test
on residue of pesticides […] should be performed”.
These texts make it clear that whether or not
analysis is performed on the herbal preparation de-
pends on the results obtained following analysis of
the starting material and on the production process
of the preparation [pesticides may or may not be
extracted depending on the polarity of the solvent
(see “III. Effects of extraction process”)]. So, where
justified, the test may be carried out on the prepara-
tion only.
New chapter 2.8.13. furthermore describes how
maximum residue limits for herbal preparations in
mg/kg (MRLHP) can be calculated using a specific
expression which takes into account the ADI, the
body weight and the daily dose of the herbal drug
preparation. Recommended ADI values established
by FAO-WHO are detailed in Table II.
The following general formula is:

LMRHP = (DJA × M)/(MDDHP × 100) MRLHP = (ADI × M)/MDDHP × 100

avec M la masse corporelle en kilogrammes (60 kg),
MDDHP la posologie journalière de la préparation à
base de drogues végétales, en kilogrammes, et 100
le facteur de sécurité général (voir « II.3. Dose jour-
nalière admissible »).
Cette expression s’applique aux préparations à
base de drogues végétales avec un rapport drogue/
extrait (RDE) > 10. Si le RDE est inférieur à 10, la
formule générale est la suivante :
LMRHP = LMRHD × RDE
avec LMRHD la limite maximale du résidu de pesticide
dans la drogue végétale.
where M is the body mass in kilograms (60 kg),
MDDHP the daily dose of the herbal drug preparation,
in kilograms, and 100 the general safety factor (see
“II.3. Acceptable daily intake”).
This expression applies to herbal drug prepara-
tions with a drug/extract ratio (DER) > 10. If DER is
less than 10, the general formula becomes:
MRLHP = MRLHD × DER
where MRLHD is the maximum residue limit of the
pesticide in the herbal drug.

STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 2 - mars/avril 2008 125

01-gue don 125 5/05/08 16:36:53

 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues
végétales et médicaments à base de plantes
III. Résidus de pesticides
3. Autres recommandations européennes
La ligne directrice sur les bonnes pratiques agrico-
les et de récolte (BPAR) [57] insiste sur le fait suivant :
« Il est conseillé de former l’ensemble du personnel
s’occupant des plantes médicinales et des drogues
végétales, ainsi que celui en charge de leur culture en
ce qui concerne les techniques de culture, y compris
l’usage approprié des herbicides et des pesticides ».
Ce document fournit les recommandations suivantes
pour les producteurs : « Dans la mesure du possible,
l’application de pesticides et d’herbicides devrait être
évitée. Si elle est nécessaire, des produits de protec-
tion des végétaux autorisés devraient être appliqués à
la dose minimum efficace, en accord avec les recom-
mandations du fabricant et des autorités. L’application
ne devrait être réalisée que par du personnel qualifié,
utilisant un équipement approuvé. L’intervalle mini-
mal entre un tel traitement et la période de récolte
doit être stipulé par l’acheteur ou être cohérent avec
les recommandations du fabricant du produit. » En
outre, il est rappelé que « les réglementations régio-
nales et/ou nationales relatives aux limites maximales
de résidus (Pharmacopée européenne, directives
européennes, Codex Alimentarius, etc.) devraient
être observées ».
Un document de réflexion sur l’usage des fumi-
gants [58] souligne le fait que le bromure de méthyle,
un des fumigants le plus largement utilisé, est actuel-
lement progressivement éliminé au niveau mondial,
en accord avec le protocole de Montréal de 1992,
parce qu’il appauvrit la couche d’ozone (les bromures
sont soixante fois plus destructeurs de l’ozone que
les chlorures). Il est recommandé de limiter l’usage
des agents de fumigation, autant que possible, c’est-
à-dire quand un réel besoin est identifié.
4. Réglementations nationales
La directive européenne applicable au domaine
alimentaire [52] a été mise en application aux ni-
veaux nationaux. Pour les groupes de produits non
harmonisés, tels les produits similaires aux tisanes,
des LMR ont été définies par les États membres.
En Allemagne, les exigences concernant les
aliments, c’est-à-dire la réglementation dénommée
« Rückstands-Höchstmengenverordnung » (RHmV)
[59], inclut des limites maximales de résidus de
pesticides pour les produits similaires au thé. Les
derniers amendements, n° 18 [60] et n° 19 [61], sont
entrés en vigueur respectivement le 21 avril et le 24
août 2007. Concernant les drogues végétales et leurs
préparations, la RHmV est valable pour les pestici-
des non répertoriés dans la Ph. Eur. (2.8.13.). Les
limites de résidus se réfèrent à différentes catégories
(par exemple « les produits similaires au thé », « les
épices », « le thé », « le houblon » ou « les fruits »)
auxquelles chaque drogue végétale peut être assignée
selon l’annexe 4. Si ce n’est pas le cas, les limites
de la catégorie « autres denrées alimentaires » sont
applicables. La RHmV spécifie une limite maximale
générale de 0,01 mg/kg pour les résidus de pesticides
126 STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 2 - mars/avril 2008
01-gue don 126
Impurities in herbal substances, herbal preparations
and herbal medicinal products
III. Pesticide residues
3. Other European recommendations
The guideline on Good Agricultural and Collec-
tion Practice (GACP) [57] stresses the point that “It
is advisable to educate all personnel dealing with
the medicinal plant/herbal substance and all those
engaged in its cultivation regarding cultivation tech-
niques including the appropriate use of herbicides
and pesticides”. This guideline document provides
the following recommendations for producers: “Pes-
ticide and herbicide applications should be avoided
as far as possible. When necessary approved plant
protection products should be applied at the mini-
mum effective level, in accordance with the recom-
mendations from the manufacturer and authorities.
The application should be carried out only by quali-
fied staff using approved equipment. The minimum
interval between such treatment and harvest time
must be stipulated by the buyer or be consistent with
recommendations from the manufacturer of the plant
protection product”. Moreover, it is reminded that
“regional and/or national regulations on maximum
residue limits in the European Pharmacopoeia, Eu-
ropean Directives, Codex Alimentarius, etc., should
be complied with.”
A reflection paper on the use of fumigants [58]
stressed the fact that methyl bromide, one of the most
widely used fumigants, is currently being phased out
worldwide in accordance with Montreal protocol
1992 because of its ozone depleting effect (bromide is
sixty times more destructive to ozone than chloride).
It is recommended to limit as far as possible the use of
fumigant agents, i.e. when a real need is identified.
4. National regulations
The European directive applicable to food area
[52] has been implemented at national levels. For un-
harmonised product groups, MRLs have been defined
at member state level, such as tea-like products.
In Germany, the requirements concerning the
food area, the so called regulation “Rückstands-
Höchstmengenverordnung” (RHmV) [59], include
maximum residue levels of pesticides in tea-like prod-
ucts. The last amendments No. 18 [60] and No. 19
[61] came into force on April 21 and August 24,
2007, respectively. Concerning herbal drugs and their
preparations, RHmV is valid for pesticides not listed
in Ph. Eur. (2.8.13.). Residue limits refer to different
categories (e.g. “tea-like products”, “spices”, “tea”,
“hops” or “fruits”) to which each herbal drug may be
assigned according to appendix 4. If it is not the case,
limits for “other foodstuffs” are applicable. RHmV
specifies a general maximum limit of 0.01 mg/kg for
pesticide residues which are not registered. The EC
regulation 396/2005 [53] will replace the national
RHmV once the annexes are in force (see “V.1. Food
regulations”).
5/05/08 16:36:54
 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues
végétales et médicaments à base de plantes
III. Résidus de pesticides
Tableau III. Limites maximales de résidus d’herbicides (mg/kg) dans les tisanes non médicinales selon la législation française [57].
Table III. Maximum residue limits of herbicides (mg/kg) in non-medicinal tea according to the French regulation [57].
Aclonifen 0,02
Asulame/Asulam 0,05
Bentazone/Bentazon 0,1
Carbétamide/Carbetamide 0,05
Diflufénican/Diflufenican 0,05
Flurochloridone 0,05
qui ne sont pas enregistrés. Le règlement 396/2005/
CE [53] remplacera la RHmV nationale dès que les
annexes seront mises en application (voir « V.1. Ré-
glementation des produits alimentaires »).
Des valeurs maximales autorisées de résidus de
douze herbicides dans les tisanes non médicinales ont
été récemment établies dans la législation française
[62] (tableau III). En France, l’arrêté d’août 1986
[63] réglemente l’usage des fumigants (bromure de
méthyle, phosphure d’hydrogène et acide cyanhy-
drique) pour combattre les organismes nuisibles
après la récolte de produits, tels que céréales, fruits
et légumes. Seuls les opérateurs munis d’une licence
peuvent manipuler les fumigants. Des précautions
générales sont également décrites pour l’emploi des
fumigants et leur manipulation par du personnel
formé de façon adéquate. Des valeurs maximales ont
été établies pour les résidus d’ions bromure, de bro-
mure de méthyle et de phosphure d’hydrogène dans
les tisanes, respectivement 200, 0,1 et 0,01 mg/kg. En
outre, en France, il a été recommandé en juin 2006
de réduire, d’ici la fin de l’année 2009, de 50% les
ventes globales des quarante-sept substances les plus
dangereuses [64]. Parmi ces dernières, dix-sept sont
répertoriées dans le chapitre Ph. Eur. (2.8.13).
5. OMS
L’OMS [43] a fait des recommandations qui
devraient être considérées comme la base pour
promouvoir l’établissement, aux niveaux nationaux
ou régionaux, de listes de pesticides adéquats ou
inadéquats pour l’utilisation sur les plantes médici-
nales cultivées. L’OMS est actuellement incapable de
recommander des limites pour les contaminants car
ils sont trop divers et il y a un manque de consensus.
Les recommandations techniques de l’OMS pour les
BPAR [65] concernant l’emploi de produits de pro-
tection des végétaux ont été prises en compte dans
la ligne directrice européenne sur les BPAR [57].
VI
Recommandations de la commission
SFSTP
La commission SFSTP a réalisé une compilation
de données concernant plus de quatre mille échan-
tillons, correspondant à environ trois cents drogues
végétales ou drogues végétales pour préparations
homéopathiques. Les résidus de pesticides recher-
chés correspondaient à trente-quatre substances ou
groupes de substances, c’est-à-dire à ceux réperto-
riés jusqu’à la récente révision du chapitre général
2.8.13. (voir pesticides en gras dans le tableau I).
STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 2 - mars/avril 2008
01-gue don 127
Impurities in herbal substances, herbal preparations
and herbal medicinal products
III. Pesticide residues
Métamitrone/Metamitron 0,05
Métazachlore/Metazachlor 0,05
Napropamide 0,02
Oryzalin 0,02
Oxadiazon 0,05
Trifluraline/Trifluralin 0,05
Maximum allowable residue levels for twelve
herbicides in non-medicinal herbal teas have re-
cently been established in the French legislation [62]
(Table III). In France, the use of fumigants (methyl
bromide, hydrogene phosphide and cyanhydric acid)
for post-harvest pest control of commodities such as
grains, fruits and vegetables is regulated according
to the “arrêté” of August 1986 [63]. Only licensed
operators may handle fumigants. General precautions
for use of fumigants and handling by adequate trained
personal are also described. Maximum levels have
been set for bromide ions, methyl bromide and hy-
drogene phosphine residues in herbal teas, 200, 0.1
and 0.01 mg/kg, respectively. Moreover, in France,
in June 2006, the recommendation was made to
reduce by 50% global sells of the fourty-seven most
dangerous substances before the end of the year 2009
[64]. Among them, seventeen are listed in Ph. Eur.
(2.8.13.).
5. WHO
WHO [43] made recommendations which should
be considered as the basis to promote the establish-
ment of national or regional lists of pesticides suitable
or unsuitable for utilization on cultivated medicinal
plants. WHO is currently not able to recommend
limits for contaminants since they are too diverse and
there is a lack of consensus. Technical recommenda-
tions of WHO guideline on GACP [65] regarding the
use of plant protection products have been taken into
account in the European guideline on GACP [57].
VI
Recommendations of SFSTP
commission
SFSTP commission has organised a compilation
of data including more than four thousand samples
corresponding to ca. three hundred herbal drugs or
herbal drugs for homeopathic preparations. Investi-
gated pesticide residues corresponded to thirty-four
substances or group of substances, i.e. those listed up
to the recent revision of the general chapter 2.8.13.
(see pesticides in bold in Table I). Two percent of
samples were found to contain unacceptable levels
127
5/05/08 16:36:54
 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues Impurities in herbal substances, herbal preparations
végétales et médicaments à base de plantes and herbal medicinal products
III. Résidus de pesticides III. Pesticide residues

Tableau IV. Drogues végétales et drogues végétales pour préparations homéopathiques ayant des teneurs en résidus de pesticide élevées
(banque de données SFSTP : ≈ 4000 échantillons de 300 drogues végétales).
Table IV. Herbal drugs and herbal drugs for homeopathic preparations with high pesticide residue contents (SFSTP data bank: ≈ 4,000 samples
from 300 herbal drugs).
Echantillons de matières premières végétales Résidus de pesticides excédant la limite Nombre Echantillons hors
Herbal raw material samples maximale autorisée d’échantillons limites
Pesticide residues exceeding maximum Number of Samples
allowed level samples out of limits
(Ph. Eur. 2.8.13.)
Anis étoilé/Star anise fruit Chlorpyriphos-éthyle/Chlorpyrifos-ethyl ; 43 2
Malathion
Artichaut/Artichoke feuille/leaf Dithiocarbamates 48 1
Bardane/Burdock racine/root Chlordane ; Heptachlorépoxyde/ 26 2
Heptachlorepoxide ; HCH
Basilic/Basil feuille/leaf Chlorpyriphos/Chlorpyrifos 9 1
Cassis/Blackcurrant feuille/leaf Cyperméthrine/Cypermethrin 57 1
Cerise/Sour chrerry queue/fruit stalk Phosalone 36 1
Eschscholzia/California parties aér. fleuries Heptachlorépoxyde/Heptachlorepoxide 13 2
poppy flowering aerial parts
Ginseng racine/root HCB ; HCH ; Pentachloroanisol ; Quintozène/ 140 25
Quintozene
Henné/Henna feuille/leaf HCH 12 1
Hydrocotyle plante entière HCH 40 1
whole plant
Lichen pulmonaire thalle/thallus Alachlor 2 1
Lungwort
Lin/Flax graine/seed Malathion 18 2
Mahonia/Oregon grape rhizome HCH 2 1
Mauve/Mallow fleur/flower Phosalone 36 1
Menthe poivrée feuille/leaf Chlorpyriphos-éthyle/Chlorpyrifos-ethyl ; 154 14
Peppermint Chlorpyriphos-méthyle/Chlorpyrifos-
methyl ; Méthidathion/Methidathion ;
Parathion-éthyle/Parathion-ethyl ;
Parathion-méthyle/Parathion-methyl
Pissenlit/Dandelion racine/root Chlorpyriphos-éthyle/Chlorpyrifos-ethyl ; 31 1
Parathion-méthyle/Parathion-methyl
Radis noir/Black radish racine/root Dithiocarbamates 12 2
Réglisse/Liquorice racine/root Parathion-méthyle/Parathion-methyl 62 1
Sureau/Black elder fleur/flower Cyperméthrine/Cypermethrin 14 1
Valériane/Valerian racine/root Heptachlorépoxyde/Heptachlorepoxide 38 1
Verveine odorante feuille/leaf Chlorpyriphos-éthyle/Chlorpyrifos-ethyl 144 13
Lemon verbena
Vigne rouge/Red vine feuille/leaf Dithiocarbamates 49 2

Deux pour cent des échantillons avaient des teneurs
inacceptables de résidus de pesticides par rapport aux
limites de la Ph. Eur. (2.8.13.), le ginseng, la menthe
poivrée et la verveine odorante représentant 75% des
matières premières non conformes. La plupart des
résidus étaient des pesticides organochlorés (hepta-
chlor-époxyde, HCB, HCH) ou organophosphorés
(chlorpyriphos-éthyle parathion-éthyle, parathion-
méthyle). Le tableau IV détaille les résidus de pes-
ticides qui dépassaient les limites établies, avec les
matières premières correspondantes.
of pesticide residues with regard to Ph. Eur. limits
(2.8.13.), ginseng, peppermint and lemon verbena
accounting for 75% of not complying raw materials.
Most of residues were organochlorine (heptachlor-ep-
oxide, HCB, HCH) or organophosphorus pesticides
(chlorpyriphos-ethyl, parathion-ethyl, parathion-
methyl). Pesticide residues exceeding the established
limits with corresponding raw materials are detailed
in Table IV.

1. Suppression de l’essai de certains 1. Exemption from test of certain

résidus de pesticides pesticide residues
La plupart des résidus de pesticides répertoriés Amongst listed pesticide residues of updated
dans la mise à jour du chapitre 2.8.13. (soixante-sept chapter 2.8.13., most of them (sixty-seven substances

128 STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 2 - mars/avril 2008

01-gue don 128 5/05/08 16:36:55

 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues
végétales et médicaments à base de plantes
III. Résidus de pesticides
substances ou groupes de substances) peuvent être
analysés en utilisant une procédure multirésidus,
c’est-à-dire basée sur la préparation d’une solution
d’essai unique, comme une de celles recommandées
pour les aliments non gras [44]. Par contre, des mé-
thodes individuelles et spécifiques sont nécessaires
pour étudier les dithiocarbamates, le pipéronyl bu-
toxyde et les bromures inorganiques (voir « IV. Mé-
thodes analytiques » ci-dessus).
Il est précisé dans le chapitre 2.8.13. de la Ph. Eur.
que « L’autorité compétente peut accorder une dis-
pense totale ou partielle de l’essai lorsque l’historique
complet (nature et quantité de pesticides employés,
date de chaque traitement pendant la culture et après
récolte) du traitement du lot est connu et peut être
contrôlé de façon précise conformément aux bon-
nes pratiques agricoles et de récolte ». À côté de ce
suivi d’utilisation de pesticides, la connaissance des
produits de protection des végétaux et des matières
premières issues de plantes médicinales peut aussi
contribuer à l’évaluation de la pertinence de certains
essais.
Les pesticides peuvent être caractérisés à partir
des critères suivants :
- systémiques ou non systémiques (de contact) : les
pesticides systémiques sont absorbés par le feuillage
ou les racines, de sorte qu’ils peuvent circuler par la
sève du point d’application vers d’autres parties de
la plante, tandis que les pesticides de contact agis-
sent uniquement sur la partie de plante exposée au
traitement. L’aptitude à pénétrer et circuler à travers
les tissus de la plante est fonction de la polarité de
la substance. Il y a des insecticides, des fongicides et
des herbicides systémiques ;
- persistants ou non persistants : le devenir envi-
ronnemental des pesticides dans les sols ou les eaux
souterraines dépend de leur structure chimique. Leur
vitesse de dégradation varie fortement (très lente pour
les pesticides organochlorés et plus ou moins rapide
pour les autres) ;
- usage pré-récolte et/ou post-récolte/post-collecte :
le stade auquel un pesticide est utilisé dépend du
type de substance (par exemple insecticide ou fongi-
cide) et de la nature des marchandises (par exemple
produit frais ou sec). Ainsi, les fongicides peuvent
être utilisés soit comme traitements chimiques de
pré-récolte seulement ou bien de pré- et post-récolte,
en fonction des cultures et des marchandises.
Différents critères peuvent être utilisés afin de
caractériser les matières premières issues des plantes
médicinales :
- drogues végétales provenant de plantes cultivées
ou de cueillette ;
- parties de plantes (par exemple organes souterrains
ou parties aériennes) ;
- origine géographique comprenant le mode de
transport ;
- conditions de stockage.
En prenant en compte ces critères, sont détaillées
ci-dessous les recommandations de la commission
SFSTP pour les résidus de pesticides qui ne sont
pas analysés par la méthode multirésidus. Celles-ci
STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 2 - mars/avril 2008
01-gue don 129
Impurities in herbal substances, herbal preparations
and herbal medicinal products
III. Pesticide residues
or groups of substances) can be analysed using a
multi-residue procedure as one of those described
for non-fatty foods [44]. In return, individual and
specific methods are needed when considering di-
thiocarbamates, piperonyl butoxide and inorganic
bromide (see “IV. Analytical methods” above).
It is stated in Ph. Eur. (2.8.13.) that “The compe-
tent authority may grant total or partial exemption
from the test when the complete history (nature and
quantity of the pesticides used, date of each treatment
during cultivation and after harvest) of the treatment
of the batch is known and can be checked precisely
according to good agricultural and collection prac-
tice”. Beside records on pesticide use, knowledge
about plant protection products and medicinal plant
materials may also contribute to consider the appro-
priateness of performing certain tests.
Pesticides may be characterized based on the fol-
lowing criteria:
- systemic or non-systemic (contact): systemic pes-
ticides are absorbed by foliage or roots and so, can
move in the sap stream from the site of application to
another site within the plant while contact pesticides
act only on the portion of the plant covered by the
compound. The ability to penetrate and to circulate
in plant tissues is dependent on polarity of the sub-
stance. There are systematic insecticides, fungicides
and weed killers;
- persistent or non-persistent: environmental fate
of pesticides in soil and in water/sediment systems
depends on their chemical structure. Degradation
speed is highly variable (very low for organochlorine
pesticides and more or less rapid for others);
- pre-harvest and/or post-harvest/collection use: the
stage at which a pesticide is used depends on the type
of substance (e.g. insecticide or fungicide) and the
nature of the commodities (e.g. fresh or dried sub-
stance). For example, fungicides can be used either
as pre-harvest only or pre- and post-harvest chemical
treatments, depending on crops and goods.
Different criteria may be used to characterize raw
medicinal plant materials:
- cultivated or collected plant material;
- part of plants (e.g. underground or above-ground
parts);
- geographical origin including mode of transporta-
tion;
- storage conditions.
Including these criteria, SFSTP commission rec-
ommendations, for pesticide residues not covered by
a multi-residue method, are detailed below. They pro-
vide information in which cases testing on a routine
129
5/05/08 16:36:56
 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues
végétales et médicaments à base de plantes
III. Résidus de pesticides
explicitent dans quels cas l’essai peut être omis lors
du contrôle de routine lorsque tout risque de conta-
mination peut être écarté. Elles prennent aussi en
compte une évaluation des risques afin d’optimiser
une approche économique du contrôle qualité (par
exemple la présence de résidus de pesticides dans les
produits issus de cueillette dépend de leur vitesse de
dégradation dans l’environnement).
1.1. Dithiocarbamates
Les dithiocarbamates sont largement utilisés
pour protéger les cultures des maladies fongiques
(par exemple mildiou, rouille ou tavelure). Ils com-
prennent différentes substances autorisées comme
le ferbame, le mancozèbe, le manèbe, le métirame,
le thirame, le zinèbe et le zirame. Ils sont souvent
trouvés (résultats positifs ou LMR dépassées) dans les
produits frais issus du maraîchage, de la viticulture
et de l’arboriculture.
Les actions et usages principaux des dithiocarba-
mates peuvent être résumés comme suit :
- ils appartiennent à un groupe de pesticides non
systémique (fongicides de contact) ;
- ils se dégradent très rapidement à la lumière et
pendant le séchage des matières premières. Ils sont
trouvés à des concentrations particulièrement basses
dans l’environnement à cause de leur faible réma-
nence dans le sol et les eaux souterraines ;
- ils peuvent uniquement faire l’objet d’un usage
pour la production de plantes médicinales en traite-
ment pré-récolte car dès que la drogue végétale est
desséchée, il n’y a pas de risque de développement
fongique.
Les informations disponibles, issues de la base
de données de la commission SFSTP, correspondant
à environ 1 150 analyses de dithiocarbamates, ont
montré que la limite établie (2 mg/kg) était dépassée
pour deux lots de radis noir (racine), deux lots de
vigne rouge (feuille) et un lot d’artichaut (feuille). Les
résultats du radis noir mettent en évidence la diffi-
culté de réaliser cette détermination sur les drogues
végétales à composés soufrés, constituants qui sont
caractéristiques des Crucifères (Brassicaceæ), comme
le radis noir. Les matrices contenant des composés
soufrés peuvent interférer (surestimation potentielle
ou faux positifs) car la méthode utilisée ne permet pas
d’identifier l’origine du CS2 produit après hydrolyse
acide de ces composés présents dans l’échantillon.
Il est à noter que le chapitre révisé 2.8.13. précise
désormais : « La présence de certains constituants
est prise en considération pour l’interprétation des
résultats » (par exemple le cas du disulfure dans
les Crucifères). L’analyse d’un vaste échantillonnage
de drogues végétales a donc montré que seulement
deux d’entre elles, qui correspondent à une partie
aérienne (feuille) de plantes cultivées (vigne rouge
et artichaut), pouvaient être considérées à risque.
Ces données justifient le fait de ne pas effectuer
les essais des dithiocarbamates pour :
- les matières premières collectées dans des habitats
sauvages où seulement des pesticides persistants
130 STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 2 - mars/avril 2008
01-gue don 130
Impurities in herbal substances, herbal preparations
and herbal medicinal products
III. Pesticide residues
basis can be waived as no contamination is expected.
They also take into account a risk evaluation in order
to optimize a cost-effective quality control approach
(e.g. the presence of pesticide residues in wild crafted
materials depends of their degradation speed in the
environment).
1.1. Dithiocarbamates
Dithiocarbamates are widely used to protect crops
from fungal diseases (e.g. rust, late blight or scab).
They include different substances as ferbam, man-
cozeb, maneb, metiram, thiram, zineb, ziram. They
are often found (positive results or MRLs exceeded)
in fresh products obtained by market gardening,
viticulture and arboriculture.
Main actions and uses of dithiocarbamates can be
summarized as follows:
- they are a non-systemic group of pesticides (contact
fungicide);
- they degrade very rapidly in light and during dry-
ing of raw materials. Owing to their low soil and
ground water persistence, they have been found in
the environment at particularly low level;
- they may be used for production of medicinal
plants only during cultivation as once herbal drugs
are dried there is no risk of fungal development.
The available data from the SFSTP databank,
based on ca. 1,150 dithiocarbamates analyses,
showed that the established limit (2 mg/kg) was
exceeded for two batches of black radish (root), two
batches of red vine (leaf) and one batch of artichoke
(leaf). Black radish results demonstrate the difficulty
of performing this determination on herbal drugs that
contain sulphur compounds, constituents that are
characteristic of Cruciferaceæ (Brassicaceæ), which
includes black radish. Matrices containing sulphur
compounds may interfere (potential overestimation
or false-positives) as this method does not identify
the origin of the CS2 generated after acid hydrolysis
of those compounds present in the sample. Accord-
ing to the revised test 2.8.13.: “Natural occurrence
of constituents is considered in the interpretation of
results (e.g. disulfide from Cruciferaceæ) So, analysis
of a broad sampling of herbal drugs showed that only
two of them, which correspond to an aerial part (leaf)
of cultivated plants, could be considered at risk (red
vine and artichoke).
These data justify not carrying out the test for
dithiocarbamates on:
- raw materials collected in wild habitats where only
persistent pesticides can be present (dithiocarbam-
5/05/08 16:36:56
 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues
végétales et médicaments à base de plantes
III. Résidus de pesticides
peuvent être présents (les dithiocarbamates n’étant
pas connus en usage post-récolte pour ce type de
produits, il n’y a pas de risque qu’ils puissent conta-
miner les matières premières après collecte) ;
- les parties souterraines provenant de plantes culti-
vées puisque les dithiocarbamates sont des pesticides
de contact sans effet systémique.
1.2. Pipéronyl butoxyde
Le pipéronyl butoxyde (PBO) est un dérivé du
benzodioxole qui n’est pas considéré comme un
pesticide mais comme un synergiste utilisé pour
prolonger les effets des insecticides avec lesquels il
est co-formulé. Il inhibe la dégradation des pestici-
des en liant un métabolite du PBO aux enzymes du
métabolisme (système cytochrome P450) que les
insectes utilisent pour détoxifier les pyréthrines et
autres produits chimiques. Puisqu’il n’est pas consi-
déré comme étant un pesticide, il ne fait pas l’objet de
limites établies pour les produits végétaux, y compris
pour les fruits et les légumes [52] et pour les denrées
issues de culture biologique [66].
Les actions et usages principaux du PBO peuvent
être résumés comme suit :
- il peut être utilisé associé à des pesticides en pré-
récolte, post-récolte et post-cueillette, tels que py-
réthrines, pyréthrinoïdes, roténone et carbamates ;
- il ne possède pas d’action systémique ;
- il se dégrade rapidement avec une demi-vie maxi-
male de 4,3 jours dans le sol et comprise entre 0,55
à 1,6 jour dans les milieux aqueux [67].
Les données disponibles de la banque de données
de la commission SFSTP (800 échantillons analy-
sés) n’ont montré aucun résultat non conforme en
regard de la limite fixée pour le PBO à la Ph. Eur.
(3 mg/kg).
Ces données justifient le fait de ne pas effectuer
l’essai du PBO pour :
- les plantes collectées dans des habitats sauvages,
pourvu qu’elles n’aient pas fait l’objet d’un traitement
post-récolte ou stockées/transformées dans des lo-
caux traités par le PBO ;
- les organes souterrains de plantes issues de culture,
pourvu qu’ils n’aient pas fait l’objet d’un traitement
post-récolte ou stockés/transformés dans des locaux
traités avec le PBO.
1.3. Bromure
Le bromure est un résidu du bromure de méthyle
(bromométhane), un gaz utilisé pour la fumigation
des sols ou comme traitement post-récolte, à la fois
pendant le stockage et le transport, pour combattre
différents organismes nuisibles, dont les insectes,
les rongeurs et micro-organismes pathogènes. Il est,
habituellement, rapidement et complètement désorbé
après traitement. Selon les termes du protocole de
Montréal sur les substances qui réduisent la couche
d’ozone, sa fabrication et son emploi ont été restreints à
partir de 2001. Il a été interdit sur le plan international
à partir de janvier 2005, excepté pour des situations
STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 2 - mars/avril 2008
01-gue don 131
Impurities in herbal substances, herbal preparations
and herbal medicinal products
III. Pesticide residues
ates being not known to be used as post-harvest
treatment on this type of product, there is no risk
that they could contaminate the raw material after
collection);
- underground parts obtained from cultivated
medicinal plants, as dithiocarbamates are contact
pesticides without systemic effect.
1.2. Piperonyl butoxide
Piperonyl butoxide (PBO) is a benzodioxole de-
rivative which is not considered as a pesticide but as
a synergist used to prolong the effects of insecticides
with which ones it is co-formulated. It inhibits deg-
radation of pesticides by binding a PBO metabolite
to metabolic enzymes (cytochrome P450 system)
that insects use to detoxify the pyrethrins and other
chemicals. As it is not considered as being a pesticide,
it is not the subject of established limits on/in certain
herbal products, including fruits and vegetables [52]
and on foodstuffs organically-produced [66].
Main actions and uses of PBO can be summarized
as follows:
- it may be used in pre-harvest, post-harvest and
post-collection pesticides containing insecticides,
such as pyrethrins, pyrethroids, rotenone and car-
bamates;
- it does not possess systemic activity;
- it degrades rapidly in soil and in aqueous environ-
ment with a maximum half-life of 4.3 and half-lives
ranged from 0.55-1.6 days, respectively [67].
The available data from SFSTP databank (800
samples analysed) showed no non-conforming results
with respect to the established PBO limit of the Ph.
Eur. (3 mg/kg).
These data justify not carrying out the test for PBO
on:
- plants collected in wild habitats, provided they have
not been subject to post-harvest treatment or stored/
processed in treated buildings with PBO;
- underground parts of plants issued from cultiva-
tion, provided they have not been subject to post-
harvest treatment or stored/processed in treated
buildings with PBO.
1.3. Bromide
Bromide is a residue of methyl bromide (bro-
momethane), a gas used as soil sterilant or as part
of post-harvest treatment, during both storage and
transportation, to control a number of pests includ-
ing insects, rodents and pathogenic micro-organisms.
It is usually rapidly and completely desorbed after
treatment. Under the terms of the Montreal proto-
col on substances that deplete the ozone layer, its
production and use was curtailed from 2001. It has
been banned internationally in January 2005, except
for exceptional quarantine and certain pre-shipment
purposes and also some exempted critical uses (regu-
131
5/05/08 16:36:56
 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues
végétales et médicaments à base de plantes
III. Résidus de pesticides
exceptionnelles de quarantaine et de besoin avant
expédition ainsi que pour certains emplois critiques
exemptés (règlement n° 2037/2000/CE).
Actuellement, les informations disponibles mon-
trent que l’application de ce gaz pour la protection
des drogues végétales est limitée, dans certains pays
en voie de développement, à l’emploi avant transport
maritime sur les transconteneurs pour le contrôle des
insectes (par exemple Chine et Inde). Une teneur
en bromure inorganique supérieure à la limite de
50 mg/kg peut ne pas être due à un traitement par le
bromure de méthyle mais résulter d’une origine na-
turelle dans certaines régions via l’arrosage. Certaines
espèces semblent, plus que d’autres, se comporter
comme des accumulateurs de bromure (verveine
odorante, menthe poivrée et mélisse) [68]. Le bro-
mure de méthyle et autres halogénures de méthyle
(chlorure et iodure de méthyle) sont produits par
certaines plantes terrestres à partir des halogénures
présents dans les sols, telles des espèces apparte-
nant aux Brassicaceæ[69]. Les sources actuellement
identifiées de production de bromure de méthyle
comprennent le milieu marin, dans lequel les algues
seraient à l’origine de cette production [70].
L’essai des résidus de bromures sera à considérer
uniquement pour les produits avec un usage docu-
menté de bromure de méthyle car il est facile d’iden-
tifier les matières végétales ayant subi un traitement
(par exemple toute fumigation de la soute d’un bateau
doit être documentée par un certificat accompagnant
les marchandises).
2. Compléments alimentaires
Les ingrédients d’origine végétale entrant dans
la composition des compléments alimentaires sont
habituellement analysés sur la base des recomman-
dations de l’essai 2.8.13. de la Ph. Eur. Ceux qui
sont mentionnés dans la législation alimentaire (par
exemple thé, houblon, épices) peuvent être contrôlés
soit selon la réglementation applicable aux produits
alimentaires (actuellement directive 90/642/CEE)
soit celle applicable aux médicaments à base de
plantes (Ph. Eur., 2.8.13.). Ce choix est tout à fait
justifié, bien que les compléments alimentaires soient
fabriqués, formulés et commercialisés en conformité
avec la réglementation alimentaire, pour les raisons
suivantes :
- beaucoup de matières premières sont communes
aux compléments alimentaires et aux produits phar-
maceutiques (par exemple ail, ginseng, vigne rouge,
pissenlit, fucus, mélisse ou guarana) ;
- comme les médicaments à base de plantes, les
compléments alimentaires sont présentés sous forme
pré-dosée (par exemple gélule ou comprimé) corres-
pondant à un faible dosage journalier en comparaison
de celui des denrées alimentaires.
3. Validation des méthodes analytiques
Si une méthode retenue a déjà été validée (par
exemple les méthodes élaborées par le Comité
132 STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 2 - mars/avril 2008
01-gue don 132
Impurities in herbal substances, herbal preparations
and herbal medicinal products
III. Pesticide residues
lation No. 2037/2000/EC).
Presently, available information shows that han-
dling of this gas to protect herbal drugs is restricted
to pre-shipment sea transport of transcontainers in
certain countries (e.g. China, India) to control insects.
The concentration of inorganic bromide above the
limit of 50 mg/kg may not be due to a pest treatment
with methyl bromide but result from a natural origin
in certain area via watering. Some species seem to
be bromide accumulators more than others (lemon
verbena, peppermint and lemon balm) [68]. Methyl
bromide and other methyl halides (methyl chloride
and methyl iodine) are produced by certain terres-
trial plants from halides contained in soils, such as
members of the Brassicaceæ family [69]. The cur-
rently identified methyl bromide sources include
production by the ocean, in which, probably, algae
is the source of production [70].
As a certificate of fumigation in ship holds must
be delivered with goods, it is easy to identify fumi-
gated from unfumigated herbal starting materials.
Therefore the test for bromide residues should only
be considered for products with documented use of
methyl bromide.
2. Food supplements
Botanical products used as ingredients of food
supplements are usually assayed for pesticide
residues on the basis of limits of the general chapter
2.8.13. of Ph. Eur. Those which are listed in the food
legislation (e.g. tea, hops or spices) may be controlled
according to the regulation used for foodstuffs (pres-
ently directive 90/642/EEC) or for herbal medicinal
products (Ph. Eur., 2.8.13.). This choice is fully
justified, in spite of the fact that food law provisions
apply to manufacturing, composition and marketing
of food supplements, for the following reasons:
- many raw materials are used both in food supple-
ments and medicinal products, e.g. garlic, ginseng,
red vine, dandelion, lemon balm or guarana;
- as herbal medicinal products, food supplements are
supplied in pre-dosed forms (e.g. capsules or tablets)
corresponding to a small daily dosage in comparison
to foodstuffs.
3. Validation of analytical methods
If a selected analytical method has already been
validated (e.g. methods established by the European
5/05/08 16:36:57
 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues
végétales et médicaments à base de plantes
III. Résidus de pesticides
européen de normalisation [44-49]), il n’est pas
nécessaire de la revalider. Par contre, la vérification
des performances (bonnes pratiques d’analyse) est
requise pour valider l’application de la méthode à de
nouvelles substances à analyser, de nouvelles matrices
et de nouvelles teneurs.
Selon les recommandations de la DG SANCO
[50], pour la vérification de la performance des mé-
thodes multirésidus, des matrices représentatives de
tout un éventail de matières premières peuvent être
utilisées (voir « IV. Méthodes analytiques » ci-dessus).
En effet, il est impossible de vérifier chaque combi-
naison pesticides/matrice étant donné le nombre très
élevé de drogues végétales et de pesticides utilisés.
Afin de vérifier la performance des méthodes ana-
lytiques (sensibilité, recouvrement moyen et fidélité),
le protocole recommandé est de réaliser cinq mesures
à deux niveaux de concentration correspondant à
la limite de quantification (LQ) et à dix fois la LQ.
Ceci est réalisé en enrichissant les matrices de réfé-
rence choisies avec une solution de travail témoin
contenant plusieurs substances cibles appartenant à
différents groupes de pesticides. Le chapitre général
2.8.13. de la Ph. Eur. spécifie des critères minimaux
qui devraient être atteints pour la répétabilité, la re-
productibilité et le recouvrement moyen (70-110%
pour chaque valeur de surcharge).
Les matrices considérées comme représentati-
ves peuvent être choisies en fonction de la partie
de plante, comme les organes souterrains, parties
aériennes/sommités fleuries et graines/fruits et sur
une approche chimique dans quelques cas justifiés
où la mise en évidence des résidus de pesticides est
une tâche complexe, par exemple pour les matières
premières avec des teneurs relativement élevées en
chlorophylle ou en lipides.
Liste des abréviations/Abbreviations list
DSEO : Dose sans effet observable/NOEL : No Observable
Effect Level
DJA : Dose journalière admissible/ADI : Acceptable Daily
Intake
LMR : Limite maximale de résidu/MRL : Maximum Residue
Limit
LQ : Limite de quantification/LOQ : Limit Of Quantification
CG-DCE : Chromatographie gazeuse-Détecteur à capture
d’électrons/GC-ECD : Gas chromatography-Electron capture
detector
CG-DPF : Chromatographie gazeuse-Détecteur à photométrie
de flamme/GC-FPD : Gas chromatography- Flame photome-
tric detector
FAO : Food and Agriculture Organisation of the United
Nations
OMS : Organisation mondiale de la santé/WHO : World
Health Organisation
JECFA : Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additi-
ves
JMPR : Joint FAO/WHO Meeting on Pesticide Residues
EFSA : European Food Safety Authority
CEN : Comité européen de normalisation/European commit-
tee for standardization
DG SANCO : Direction générale de la santé et protection des
consommateurs
STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 2 - mars/avril 2008
01-gue don 133
Impurities in herbal substances, herbal preparations
and herbal medicinal products
III. Pesticide residues
committee for standardization [44-49), there is no
need for further validation. In return, performance
verification (analytical quality control) is requested
to validate the extension of methods to new analytes,
new matrices and new levels.
According to DG SANCO recommendations [50],
for multi-residue methods, representative matrices
may be used for the purpose of performance verifica-
tion, representing a whole range of raw materials (see
“IV. Analytical methods” above). Indeed, it is impos-
sible to test every pesticides/matrix combination in
view of the huge number of potentially used herbal
drugs and pesticides.
For the purpose of performance verification of
analytical methods (sensitivity, mean recovery and
precision), the recommended protocol is to carry
out five replicates at two levels, limit of quantifica-
tion (LOQ) and ten times LOQ, by spiking chosen
reference matrices with a mixture of working stan-
dard solution containing some target substances
pertaining to the different groups of pesticides. The
general chapter 2.8.13 specifies the minimum criteria
for repeatability, reproducibility and mean recovery
(70-110% at each fortification level) that should be
attained.
Matrices which can be selected as representative
may be chosen based on part of plant as underground
parts, aerial parts/flowering top and seed/fruit and on
a chemical approach in some justified cases where
the monitoring of pesticide residues is a complex
task, i.e. raw materials with relatively high amount
of chlorophyll or fats.
EMEA : European Medicines Agency et/and HMPC : Committee
on Herbal Medicinal Products
RHmV : Rückstands-Höchstmengenverordnung
ITEIPMAI : Institut technique interprofessionnel des plantes
à parfum, médicinales et aromatiques
Ph. Eur. : Pharmacopée européenne/European Pharmaco-
poeia
USP-NF : United States Pharmacopoeia-National Formulary
BPA : Bonnes pratiques agricoles/GAP : Good Agricultural
Practice
BPAR : Bonnes pratiques agricoles et de récolte/GACP : Good
Agricultural and Collection Practice
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134 STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 2 - mars/avril 2008
01-gue don 134
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method (EN 12396-1:1998); Part 2: Gas chromatographic
method (EN 12396-2:1998); Part 3: UV spectrometric xantho-
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residues. Part 1: Determination of total bromide as inorganic
bromide (EN 13191-1:2000); Part 2: Determination of inorganic
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nitrite content - Part 2: HPLC/IC method for the determination
of nitrate content of vegetables and vegetable products (EN
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dazole fungicides: carbendazim, thiabendazole and benomyl
(as carbendazim) (EN 14333-1 to 3: 2004).

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STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 2 - mars/avril 2008 135

01-gue don 135 5/05/08 16:36:58

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Höchstemengenverordnung vom 13. August 2007, BGBl. I S.
1962-6.
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relatif aux teneurs maximales en résidus de pesticides ad-
missibles sur et dans certains produits d’origine végétale.
Journal Officiel de la République Française du 30 juillet 2006
(texte 13/39).
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d’emploi de certains fumigants et dispositions particulières
visant le bromure de méthyle, le phosphure d’hydrogène et
l’acide cyanhydrique. Journal Officiel de la République Fran-
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Adresses des auteurs/Authors’ addresses
■ Didier Guédon, Laboratoires Arkopharma, ZI Carros Le Broc,
BP 28, 06511 Carros Cedex.
didier.guedon@arkopharma.com
■ Michèle Brum, 48, avenue de la République, 92500 Rueil-
Malmaison.
brummich@numericable.fr
■ Olivier Saperas, LACAPA, 3, boulevard de Clairfont, 66350
Toulouges.
■ Luis Georges Quintelas, SQUALI, 3, rue de la Pagère, 69500
Bron.
■ Danièle Bizet, Laboratoires Boiron, 20, rue de la Libération,
69110 Sainte-Foy-les-Lyon.
■ Serge Bizot, Indena, 38, avenue Gustave-Eiffel, 37095
Tours.
■ Edmond Bourny, LPPAM, avenue de la Gare, BP 47, 26170
Buis-les-Baronnies.
■ Pierre-Albert Compagnon, AFSSAPS, 143-147, boulevard
Anatole-France, 93285 Saint-Denis.
■ Hélène Kergosien, Euromed France, 95, route du Morgon,
69400 Gleizé.
■ Jérôme Respaud, Avogadro, Parc de Genibrat, 31470 Fon-
tenilles.
■ Jean-Marc Seigneuret, Alban Muller, 8, rue Charles-Pathé,
94300 Vincennes.
■ Khalil Taoubi, Boiron, 20, rue de la Libération, 69110 Sainte-
Foy-les-Lyon.
■ Pascale Urizzi, Institut de Recherche Pierre Fabre, 3, rue
Ariane, BP 72101, 31521 Ramonville-Saint-Agne Cedex.
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