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Impurities in herbal substances, herbal preparations and herbal medicinal

products, IV. Heavy (toxic) metals

Article  in  Natural product communications · May 2008

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Didier Guédon Khalil Taoubi

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 Impuretés des drogues végétales,
préparations à base de drogues végétales
et médicaments à base de plantes
IV. Métaux lourds (toxiques)
Commission SFSTP, D. Guédon, M. Brum, J.M. Seigneuret
D. Bizet, S. Bizot, E. Bourny, P.A. Compagnon, H. Kergosien, L.G. Quintelas, J. Respaud, O. Saperas, K. Taoubi, P. Urizzi
L a source principale de métaux lourds (métaux
toxiques) assimilables par le règne végétal est de
nature anthropogène. Elle est liée à diverses activités
telles que le traitement des minerais, les cimenteries,
les décharges non contrôlées de boues d’épuration,
la combustion des carburants fossiles, les déchets
d’usines d’incinération ou l’ajout de plomb dans
l’essence. Les produits agricoles (par exemple les
engrais phosphatés riches en cadmium…) peuvent
aussi contribuer à la contamination des plantes
cultivées. Les principales menaces pour la santé
humaine de ces métaux toxiques sont associées à
l’exposition au plomb, cadmium, mercure (formes
organiques, spécialement le méthylmercure) et à
l’arsenic (forme minérale uniquement) qui n’ont pas
de rôle vital ou d’effet bénéfique connus sur les orga-
nismes vivants. Comme leur toxicité prend souvent
des années pour se manifester et peut progresser
sans être suspectée, leur risque toxicologique est
défini sur la base de valeurs de dose hebdomadaire
tolérable provisoire (DHTP). Outre les causes an-
thropogènes, les principaux facteurs qui peuvent
contribuer à des teneurs élevées en métaux toxiques
dans les plantes médicinales sont, d’une part, la
disponibilité de ces métaux dans le sol, le pH du sol
étant le paramètre essentiel, et, d’autre part, l’ab-
sorption par la plante. En effet, les caractéristiques
génétiques de certaines espèces végétales montrent
une capacité à accumuler certains éléments-traces,
tout particulièrement le cadmium (« collecteur de
cadmium ») . Un projet de révision très récent de la
monographie générale « Drogues végétales » (Ph.
Eur., 1433) comprend des critères d’acceptation pour
le plomb, le cadmium et le mercure. Cette proposi-
tion est discutée en détail sur la base des données de
la littérature se rapportant aux végétaux terrestres
et aux algues. Par ailleurs, est examinée, sur la base
d’une évaluation du risque, la nécessité d’inclure
des essais pour les impuretés inorganiques dans la
spécification du contrôle qualité. La consommation
journalière des compléments alimentaires étant
comparable à celle des médicaments à base de
plantes, il serait souhaitable de retenir des critères
STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 3 - mai-juin 2008
Impurities in herbal substances, herbal
preparations and herbal medicinal
products, IV. Heavy (toxic) metals
T he main source of available forms of heavy
metals (toxic metals) for plant kingdom is anthro-
pogenic, resulting from diverse activities as metal-
lurgic processing of ore, cement plants, uncontrolled
discharge of sewage sludge, burning of fossil fuels
or waste incineration plants and leaded petrol.
Agricultural chemicals (e.g. phosphate fertilizers
containing cadmium) may also contribute to the
contamination of cultivated plants. The main threats
to human health from toxic metals are associated
with exposure to lead, cadmium, mercury (orga-
nic forms, especially methylmercury) and arsenic
(mineral form only), which have no known vital
or beneficial effect on living organisms. As their
toxicity often takes years to manifest and may go
unsuspected, their toxicological risk is defined on the
basis of the so-called Provisional Tolerable Weekly
Intake (PTWI) values. Beside anthropogenic causes,
main factors, which may lead to high levels of toxic
metals in medicinal plants, are their availability in
the soil with soil pH as the most important parame-
ter and uptake by the plant. Indeed, genetic features
of certain plant species show a tendency to accu-
mulate certain trace elements, especially cadmium
(“cadmium collector”). A very recent revision draft
of the monograph “Herbal drugs” (Ph. Eur., 1433)
includes acceptance criteria for lead, cadmium and
mercury. This proposal is discussed in details based
on literature data dealing with terrestrial plants and
seaweed. Additionally, the need for inclusion of tests
for inorganic impurities in quality control specifi-
cation is examined, based on a risk assessment. As
the daily intake of food supplements is very similar
to the one of herbal remedies, it would be advisable
to take into account the same acceptance criteria.
The specific situation of exotic herbal remedies,
particularly those of Asian origin, which have been
repeatedly reported to contain toxic levels of heavy
metals and/or arsenic resulting in heavy metal poi-
soning, has also been considered.
231
 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues
végétales et médicaments à base de plantes
IV. Métaux lours (toxiques)
d’acceptation identiques. Le contexte spécifique des
remèdes exotiques, particulièrement ceux d’origine
asiatique, pour lesquels il a été rapporté à plu-
sieurs reprises une présence de métaux lourds et/
ou d’arsenic associée à des empoisonnements, a été
également considéré.
Mots clefs  : Drogues végétales – Préparations à base
de drogues végétales – Médicaments à base de plantes
– Compléments alimentaires – Impuretés – Métaux
lourds – Métaux toxiques – Contrôle de qualité – Ré-
glementations.
Cette publication fait partie d’un article compor-
tant plusieurs volets. Les trois premiers (« I. Conta-
mination microbienne  », «  II. Mycotoxines  » et
« III. Résidus de pesticides ») ont déjà été publiés
[1-3]. On se reportera, pour les données générales,
au premier volet [1].
I I
Données de la littérature
Habituellement, le terme « métaux lourds » est
utilisé pour décrire les éléments dont la teneur dans
les produits ingérés doit être limitée à cause de leur
effet toxique. Sur la base de propriétés physiques,
ce terme inclut non seulement le plomb et le cad-
mium, mais aussi d’autres éléments ayant une densité
supérieure à 5 g/cm3 et situés entre le chrome et le
bismuth dans le tableau de la classification périodi-
que des éléments. Quelques-uns sont des nutriments
essentiels à l’état de trace (par exemple le cuivre, le
fer, le zinc, le cobalt, le manganèse et le molybdène),
d’autres sont peu toxiques (par exemple le nickel et
le chrome). Le mercure, un métal noble, est aussi
un élément qui est contrôlé dans certains aliments
à cause de sa toxicité. L’arsenic, un métalloïde (ha-
bituellement classé comme un métal lourd), peut
être source de problèmes. Aussi, le terme « métaux
toxiques » est actuellement d’un usage plus courant
dans la littérature, à la différence de la Pharmacopée
européenne (Ph. Eur.) qui, jusqu’à présent, préfère
l’appellation «  métaux lourds  ». Les deux termes
seront utilisés dans le présent article ainsi que celui
d’élément-trace.
Les métaux lourds, en tant que composés naturels
de la surface de la terre (minéraux, minerais), ne pré-
sentent pas de risque pour la santé humaine car ils
ne sont pas disponibles pour les organismes vivants.
De nombreux facteurs contribuent à leur dispersion
dans l’environnement, comprenant des causes natu-
relles, par exemple l’érosion ou l’activité volcanique,
et surtout des causes anthropogènes, par exemple le
traitement des minerais (industrie minière, fonde-
ries), les cimenteries, les décharges non contrôlées
de boues d’épuration, les émissions contaminées des
raffineries, la combustion de carburants fossiles, les
232 STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 3 - mai-juin 2008
Impurities in herbal substances, herbal preparations
and herbal medicinal products
IV. Heavy (toxic) metals
Key words: Herbal drugs – Herbal drug preparations
– Herbal medicinal products – Food supplements – Im-
purities – Heavy metals – Toxic metals – Quality control
– Regulations.
This publication pertains to an article with several
parts. Parts I (“Microbial contamination”), II (“My-
cotoxins”) and III (“Pesticide residues”) have already
been published [1-3]. As regards general data, see
part I [1].
Survey of literature
The term “heavy metals” has been usually used
to describe elements which should be restricted in
ingested materials because of their toxic effects. Based
on physical properties, this term includes not only
lead and cadmium but also other elements between
chromium and bismuth on the periodic table of
the elements, having specific gravities greater than
5 g/cm3. Some of them are essential nutrients in trace
amounts (e.g. copper, iron, zinc, cobalt, manganese,
molybdenum) and others have a relatively low toxic-
ity (e.g. nickel, chromium). Mercury, a noble metal,
is also an element which is controlled in certain
foods because of its toxic nature. Arsenic, a metal-
loid (usually classified as a heavy metal), may be of
concern. So, the term “toxic metals” is presently
most often used in the literature, unlike European
Pharmacopoeia (Ph. Eur.) which prefers so far the
wording “heavy metals”. Both of them will be used in
the present publication, along with trace element.
Heavy metals, as natural components of the earth
surface (minerals, ore), do not present any risk for
human health as they are not available for living
organisms. They are released into the environment
due to many factors including natural (e.g. erosion or
volcanic activity) and mainly anthropogenic causes,
e.g. metallurgical processing of ore (mining indus-
try, smelting works), cement plants, uncontrolled
discharge of sewage sludge, contaminated emissions
from refineries, burning of fossil fuels or waste incin-
eration plants and leaded petrol.
 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues
végétales et médicaments à base de plantes
IV. Métaux lours (toxiques)
déchets d’usines d’incinération ou l’ajout de plomb
dans l’essence.
L’absorption de métaux lourds du sol par les plan-
tes est très variable. Le système racinaire et les facteurs
du sol, tel le pH, peuvent influencer l’assimilation par
le végétal (absorption plus grande à partir des sols
acides, due à une plus grande solubilité des métaux
lourds) [4, 5]. Les teneurs en plomb, cadmium et
autres éléments-traces métalliques dans une matière
première peuvent varier considérablement avec la
partie de la plante, l’habitat et leur concentration
dans le sol [6-8]. Les activités industrielles ont été
identifiées comme responsables d’accumulations
anormalement élevées de plomb et de cadmium
dans les plantes médicinales [6, 9, 10]. Cependant, la
teneur en métaux lourds du sol n’est pas nécessaire-
ment un indicateur suffisant pour évaluer une éven-
tuelle accumulation dans les végétaux [11], car des
caractéristiques génétiques prédominantes peuvent
également être très influentes [6, 12-14]. Certaines
plantes ont été recommandées pour décontaminer les
sols pollués du fait de leurs fortes capacités d’absorp-
tion et de concentration des métaux toxiques [6].
Il y a deux raisons principales pour lesquelles il est
devenu nécessaire de prendre en compte les teneurs
en métaux toxiques dans les drogues végétales et/ou
leurs préparations et produits finis :
- la contamination de l’environnement général par
les métaux toxiques a dramatiquement augmenté
pendant le XXe siècle, particulièrement les émissions
de cadmium, alors que, pendant les dernières décen-
nies, les émissions de plomb dans les pays développés
ont nettement diminué à cause de l’introduction
d’essence sans plomb [4, 15]. Les sources de cette
pollution environnementale sont très variées, allant
des activités industrielles (voir ci-dessus) à l’emploi
de boues d’épuration et de traitements agricoles, tels
les engrais phosphatés contenant du cadmium, les
fongicides mercuriques et les insecticides arsenicaux,
très utilisés il y a quelques années et encore en usage
dans certains pays [8, 16]. Il est généralement admis
que le cadmium présent dans les engrais est de loin la
source la plus importante d’apport de cadmium dans
le sol et dans la chaîne alimentaire. L’accumulation de
cadmium dans les sols agricoles due à l’application
d’engrais a fait l’objet d’un avis du CSTEE [17]. Par
exemple, les teneurs en cadmium, plomb et mercure
étaient significativement plus élevées dans des racines
de valériane ayant poussé sur des sols amendés par
des boues d’épuration que sur des sols non amendés
[18] ;
- les remèdes exotiques à base de plantes, particuliè-
rement ceux d’origine asiatique, pour lesquels il a été
rapporté à plusieurs reprises une toxicité du fait de
la présence de métaux lourds et/ou d’arsenic [19].
Comme ces deux types de contamination par
les métaux lourds sont très différentes, à la fois par
leur nature et leur risque sanitaire, ils seront traités
séparément.
STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 3 - mai-juin 2008
Impurities in herbal substances, herbal preparations
and herbal medicinal products
IV. Heavy (toxic) metals
Heavy metal uptake by plants from the soil is
quite variable. Root systems and soil properties, such
as pH, may determine their availability to the plant
(higher uptake in acid soils due to higher solubility
of heavy metals) [4, 5]. The level of lead, cadmium
and other metallic trace elements in a raw material
can vary considerably with plant part, habitat and soil
concentration [6-8]. Industrial activities have been
identified as responsible of abnormal high accumula-
tions of lead and cadmium in medicinal plants [6, 9,
10]. Meanwhile, heavy metals content in a soil is not
necessarily a sufficient indicator to evaluate their pos-
sible accumulation in plants [11] as stronger genetic
features may also influence heavy metals content
[6, 12-14]. Some plants have been recommended
for cleaning toxic metals from polluted soils due to
their strong absorption and concentration from the
soil [6].
There are two major reasons why it has become
necessary to consider levels of toxic metals in herbal
drugs and/or their preparations and finished prod-
ucts:
- contamination of the environment with toxic metals
has increased dramatically during the 20th century,
especially cadmium emissions while, over the last
decades, lead emissions in developed countries have
decreased markedly due to the introduction of un-
leaded petrol [4, 15]. The sources of this environmen-
tal pollution are quite varied, ranging from industrial
activities (see above) to the use of purification mud
and agricultural treatments, such as cadmium-
containing phosphate fertilizers, mercury fungicides
and arsenical insecticides much used some years ago
and even used today in some countries [8, 16]. It is
also generally agreed that cadmium in fertilizers is by
far the most important source of cadmium input to
soil and to the food chain. Cadmium accumulation
in agricultural soils due to fertilizer application was
the subject of an opinion delivered by SCTEE [17].
As an example, cadmium, lead and mercury were
significantly higher in the roots from valerian grown
on sewage sludge-amended soil, than on unamended
soil [18];
- exotic herbal remedies, particularly those of Asian
origin, have been repeatedly reported to contain toxic
levels of heavy metals and/or arsenic [19].
As these two types of heavy metal load are quite
different, both in their nature and in their health risks,
they will be treated separately.
233
 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues Impurities in herbal substances, herbal preparations
végétales et médicaments à base de plantes and herbal medicinal products
IV. Métaux lours (toxiques) IV. Heavy (toxic) metals

1. Présence de métaux lourds due 1. Presence of heavy metals

à la pollution environnementale due to environmental pollution
1.1. Cadmium et plomb 1.1. Cadmium and lead

La plupart des études relatives à la présence
de métaux toxiques dans les plantes médicinales
concernent le plomb et le cadmium [5-8, 12, 13,
15, 20-30]. Il a été montré que la contamination des
drogues végétales par le plomb et le cadmium pouvait
être sujette à de larges fluctuations en fonction des
espèces considérées.
Un groupe de travail allemand sur les contami-
nants a publié une compilation de résultats provenant
d’une banque de données sur les métaux lourds. Plus
de 12 000 échantillons, correspondant à 204 drogues
végétales, ont été analysés en comparant les valeurs
minimales et maximales en plomb et en cadmium,
ainsi que le 90e percentile (c’est-à-dire la valeur sous
laquelle 90% des résultats se situent) [14]. Le 90e
percentile de nombreuses drogues végétales était su-
périeur à 0,5 mg/kg de cadmium (et même supérieur
à 1,0 mg/kg), alors que peu de matières premières
avaient un 90e percentile dépassant 5 mg/kg de plomb
(voir tableau I).
Le réseau des Laboratoires officiels de contrôle de
médicaments (OMCL) de la Direction européenne de
la qualité du médicament et soins de santé (DEQM) a
conduit une étude de surveillance du marché concer-
nant la teneur en cadmium de différentes drogues
végétales sur le marché européen [31]. Les principaux
résultats sont présentés avec l’aimable autorisation de
la DEQM. Les matières premières testées incluaient
des plantes médicinales dans lesquelles le cadmium
peut être communément accumulé. Les résultats ont
montré que sur un total de 113 échantillons testés,
correspondant à 21 drogues végétales différentes, 58
lots (51%) ont présenté des teneurs supérieures à
0,3 mg/kg, 45 lots (40%), des teneurs supérieures à
Most of the studies on the presence of toxic metals
in medicinal plants have focused on lead and cad-
mium [5-8, 12, 13, 15, 20-30]. The contamination of
herbal drugs with lead and cadmium has been shown
to be subject to broad fluctuations depending on the
plant species.
A German working group on contaminants,
running a data base on heavy metals, published a
compilation of results. A total of over 12,000 samples
corresponding to 204 herbal drugs were tested for
lead and cadmium content, comparing minimum and
maximum values, along with the 90th percentile (i.e.
level below which 90% of the findings occur) [14].
The 90th percentile of many herbal drugs was over
0.5 mg/kg of cadmium (and even over 1.0 mg/kg),
while far fewer raw materials showed a 90th percentile
exceeding 5 mg/kg of lead (see Table I).
The Official Medicines Control Laboratories
(OMCL) network of the European Directorate for the
Quality of Medicines & Healthcare (EDQM) conduct-
ed a market surveillance study regarding cadmium
content of different herbal drugs from the European
market [31]. Main results are introduced with the kind
EDQM permission. Raw materials tested included
medicinal plants where cadmium could be commonly
cumulated. Results showed that over a total of 113
different sample batches tested, corresponding to
21 different herbal drugs, 58 batches (51%) showed
levels higher than 0.3 mg/kg, 45 batches (40%), levels
over 0.5 mg/kg and 16 batches (14%), levels higher
than 1 mg/kg (see Table II).

Tableau I. Cadmium et plomb : 90e percentile dans les drogues végétales [14].
Métaux lourds Drogues végétales
Cadmium : 90e percentile Véronique officinale (0,52 mg/kg), Céleri, fruit (0,53 mg/kg), Droséra (0,53 mg/kg), Lierre grimpant (0,53 mg/kg),
≥ 0,5 mg/kg Alchémille (0,54 mg/kg), Aneth, fruit (0,54 mg/kg), Lin (0,54 mg/kg), Aneth, plante (0,58 mg/kg), Aspérule (0,59
mg/kg), Kawa-kawa (0,63 mg/kg), Citronnelle (0,64 mg/kg), Pissenlit, plante et racine (0,64 mg/kg), Bouleau (0,67
mg/kg), Immortelle des sables (0,69 mg/kg), Pissenlit, plante (0,69 mg/kg), Pulmonaire (0,79 mg/kg), Sarrasin
(0,86 mg/kg), Verge d’or (0,86 mg/kg), Epinard (0,93 mg/kg), Pensée sauvage (1,00 mg/kg), Fucus (1,05 mg/kg),
Fumeterre (1,05 mg/kg), Mauve, feuille (1,17 mg/kg), Millepertuis, plante (1,30 mg/kg), Millepertuis, fleur (1,43 mg/
kg), Saule (1,80 mg/kg), Tormentille (2,13 mg/kg).
Plomb : 90e percentile Clou de girofle (5,3 mg/kg), Droséra (6,6 mg/kg), Bourdaine (7 mg/kg), Ginkgo (10,5 mg/kg), Mauve, feuille (12
≥ 5,0 mg/kg mg/kg), Lichen d’Islande (14,3 mg/kg).

Table I. Cadmium and lead: 90th percentile in herbal drugs [14]

Heavy metals Herbal drugs
Cadmium:90 percentile
th
Speedwell (0.52 mg/kg), Celery, fruit (0.53 mg/kg), Sundew (0.53 mg/kg), Ivy (0.53 mg/kg), Lady’s mantle (0.54
≥ 0.5 mg/kg mg/kg), Dill, fruit (0.54 mg/kg), Linseed (0.54 mg/kg), Dill, herb (0.58 mg/kg), Woodruff (0.59 mg/kg), Kava-kava
(0.63 mg/kg), Lemon balm (0.64 mg/kg), Dandelion, herb and root (0.64 mg/kg), Birch (0.67 mg/kg), Immortelle
(0.69 mg/kg), Dandelion, herb (0.69 mg/kg), Lungwort (0.79 mg/kg), Buckwheat (0.86 mg/kg), True golden rod
(0.86 mg/kg), Spinach (0.93 mg/kg), Wild pansy (1.00 mg/kg), Bladder wrack (1.05 mg/kg), Fumitory (1.05 mg/
kg), Mallow, leaf (1.17 mg/kg), St John’s wort, herb (1.30 mg/kg), St John’s wort, flower (1.43 mg/kg), Willow (1.80
mg/kg), Tormentil (2.13 mg/kg).
Lead: 90th percentile Clove (5.3 mg/kg), Sundew (6.6 mg/kg), Buckthorn (7 mg/kg), Ginkgo (10.5 mg/kg), Mallow, leaf (12 mg/kg), Island
≥ 5.0 mg/kg moss (14.3 mg/kg).

234 STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 3 - mai-juin 2008

 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues Impurities in herbal substances, herbal preparations
végétales et médicaments à base de plantes and herbal medicinal products
IV. Métaux lours (toxiques) IV. Heavy (toxic) metals

Tableau II. Cadmium dans les drogues végétales : drogues végétales avec une teneur en cadmium supérieure à 0,3 mg/kg [31].
Table II. Cadmium in herbal drugs: herbal drugs with a cadmium content higher than 0.3 mg/kg [31].
Drogue végétale Nombre de lots analysés Nombre de lots Nombre de lots Nombre de lots
Herbal drug Number of batches Number of batches Number of batches Number of batches
analysed Cd > 0,3 mg/kg Cd > 0,5 mg/kg Cd > 1,0 mg/kg
Achillée millefeuille, partie aérienne 8 7 5 -
Yarrow, aerial parts
Bouleau, feuille / Birch, leaf 12 11 8 -
Chêne, écorce / Oak, bark 7 3 - -
Matricaire, capitule 13 4 3 -
German chamomile, flower head
Mauve, fleur / Mallow, flower 1 1 - -
Millepertuis, sommité fleurie 17 15 14 3
St John’s wort, flowering top
Pissenlit, racine / Dandelion, root 5 2 1 -
Plantain d’eau, rhizome 2 1 1 -
Water plantain, rhizome
Saule, écorce / Willow, bark 14 14 13 13

0,5 mg/kg et 16 lots (14%), des teneurs supérieures

à 1 mg/kg (voir tableau II).
Il a été par ailleurs observé que les contaminations
par le plomb se produisent plutôt au hasard, tandis
que des valeurs élevées en cadmium sont limitées
à quelques espèces qui ont tendance à accumuler
cet élément [13]. On peut citer parmi ces espèces le
millepertuis [5, 13, 25, 32], l’achillée millefeuille [5,
13], le lin [15, 22, 27, 32, 33], la matricaire, l’absinthe
[13], la valériane, la passiflore, l’échinacée [25] et le
quinquina [34].
It was moreover observed that contaminations
with lead occur rather by chance, whereas enhanced
cadmium values are restricted to some species having
tendency to accumulate this heavy metal [13]. Some
of such species are St John’s wort [5, 13, 25, 32],
yarrow [5, 13], linseed [15, 22, 27, 32, 33], German
chamomile, absinth [13], valerian, passionflower,
echinacea [25] and cinchona [34].

1.2. Mercure 1.2. Mercury

Dans l’environnement, plusieurs formes de mer-
cure sont rencontrées : l’élément mercure (Hg(0)), le
mercure monovalent (Hg(I)) tel le chlorure mercu-
reux (HgCl), le mercure bivalent (Hg(II)), sous forme
de chlorure mercurique (HgCl2) et de sulfure de mer-
cure (HgS) ou de mercure organique, lorsqu’il est lié
au carbone. Le méthylmercure (CH3Hg+), l’exemple
le plus courant de cette forme de mercure, est par-
ticulièrement toxique (voir « II. Risque sanitaire »).
Il y a peu de sources anthropogènes de pollution
au méthylmercure. Celui-ci est formé à partir du
mercure bivalent par l’action de bactéries anaérobies
sulfato-réductrices qui prolifèrent dans les systèmes
aquatiques, tels les lacs, les rivières, les sédiments et
les océans. C’est la forme de mercure qui est la plus
facilement bio-accumulée dans la chaîne des aliments
d’origine aquatique, comprenant bactéries, plancton,
macro-invertébrés, poissons herbivores et piscivores
(qui mangent des poissons). La concentration en
méthylmercure dans les prédateurs aquatiques peut
être un million de fois supérieure à celle de l’eau.
Lorsque le mercure a fait l’objet d’une recherche
dans des échantillons de drogues végétales, il n’a ja-
mais été détecté [23, 26, 35]. De l’analyse de 12 000
échantillons de plantes, il a été conclu que la teneur
était insignifiante par rapport à une valeur seuil de
0,1 mg/kg [14].
In the environment, several forms of mercury
occur: elemental mercury (Hg(0)), monovalent mer-
cury (Hg(I)) as mercurous chloride (HgCl), divalent
mercury (Hg(II)) as mercuric chloride (HgCl2) and
mercuric sulfide (HgS) or organic mercury where it
has formed compounds with carbon. Methylmer-
cury (CH3Hg+), the most common example of this
form of mercury, is particularly toxic (see “II. Health
hazard”). There are few anthropogenic sources of
methylmercury pollution. Methylmercury is formed
from divalent inorganic mercury by action of anaero-
bic sulphate-reducing bacteria that live in aquatic
systems including lakes, rivers, sediments and the
ocean. It is the form of mercury that is the most eas-
ily bioaccumulated in organisms. It is biomagnified
in aquatic food chains from bacteria, to plankton,
through macroinvertebrates, to herbivorous fish and
to piscivorous (fish-eating) fish. The concentration
of methylmercury in the top level aquatic predators
can reach a level a million times higher than the level
in water.
When analysed, mercury was never detected in
samples of herbal drugs [23, 26, 35]. From 12,000
plant samples tested, it was concluded that its content
was insignificant with regard to a threshold value of
0.1 mg/kg [14].

STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 3 - mai-juin 2008 235

 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues
végétales et médicaments à base de plantes
IV. Métaux lours (toxiques)
1.3. Autres éléments
Très peu d’informations sont disponibles sur la
présence d’autres éléments dans les drogues végétales
et leurs préparations. Le chrome et l’arsenic ont été
indétectables au-dessus de leur limite de détection
dans différentes formulations à base de ginseng [26].
Dans une étude, dans laquelle la concentration en
thallium a été évaluée, les 80 échantillons de drogues
végétales analysés contenaient moins de 0,01 mg/kg
[15].
1.4. Cadmium, mercure et arsenic
dans les algues
Les macro-algues dites « tolérantes », particuliè-
rement les espèces du genre Fucus, peuvent concen-
trer les métaux lourds. Aussi ont-elles été largement
utilisées dans la surveillance de la pollution par les
métaux, par exemple dans l’appréciation du risque
propre aux zones côtières et aux estuaires. Le fucus
vésiculeux (Fucus vesiculosus L.) peut survivre dans
un environnement aquatique fortement contaminé.
Cette tolérance aux métaux lourds s’explique par la
présence de métallothionéines qui ont d’exception-
nelles propriétés chélatrices et sont, ainsi, supposées
avoir un mécanisme protecteur vis-à-vis des métaux
toxiques comme le cadmium et le mercure [36,
37].
1.4.1. Cadmium
La concentration en cadmium dans le fucus vé-
siculeux a fait l’objet de diverses études, mettant en
évidence le fait que la teneur dans l’algue varie avec
les taux environnementaux [38-41]. Les teneurs dé-
crites étaient comprises entre 15-25 mg/kg [39-41].
Par ailleurs, dans F. vesiculosus et F. serratus, les
concentrations en cadmium sont les plus élevées au
printemps et les plus basses à l’automne [38, 39].
1.4.2. Mercure
Dans différentes espèces du genre Fucus (F. ve-
siculosus, F. spiralis et F. ceranoides), les teneurs en
mercure ont été évaluées à 0,01-0,06 mg/kg dans les
réceptacles et 0,03-0,29 mg/kg dans les stipes et les
crampons [42].
1.4.3. Arsenic
L’arsenic a une teneur plus élevée dans le milieu
aquatique que dans la plupart des zones terrestres
car celui-ci est assez soluble dans l’eau et peut ainsi
être extrait des roches. En particulier, du fait de leur
capacité à concentrer l’arsenic présent dans l’eau
de mer, les algues sont connues pour en contenir
des concentrations élevées, par comparaison aux
végétaux terrestres. Ainsi, F. vesiculosus et Laminaria
digitata renferment des teneurs élevées, classiquement
entre 20 et 100 mg/kg de masse sèche [43, 44]. Les
dérivés de l’arsenic peuvent être classés en composés
236 STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 3 - mai-juin 2008
Impurities in herbal substances, herbal preparations
and herbal medicinal products
IV. Heavy (toxic) metals
1.3. Other elements
Very few information is available regarding the
presence of other elements in herbal drugs and their
preparations. Chromium and arsenic were undetect-
able above their limits of detection in different for-
mulations prepared from ginseng [26]. In one study,
where samples of herbal drugs were tested for thal-
lium concentration, all 80 samples tested contained
less than 0.01 mg/kg [15].
1.4. Cadmium, mercury and arsenic
in seaweed
Macroalgae can survive in toxic-metal-contami-
nated aquatic environment. Particularly, Fucus spp.
may accumulate heavy metals and have been widely
used as biomonitors of metal pollution. So, they may
be suitable species for use in risk assessment e.g. for
coast and estuarine areas. This tolerance to heavy
metals can be explained in bladderwrack (Fucus
vesiculosus L.) by its exceptional metal-binding prop-
erties due to metallothioneins, which are thought to
act as a protective mechanism against incoming toxic
metals, such as cadmium and mercury [36, 37].
1.4.1. Cadmium
Concentration of cadmium in bladderwrack
has been extensively studied, showing that level in
seaweed vary with environmental levels [38-41].
Cadmium levels in bladderwrack reached values in
the range of 15-25 mg/kg [39-41]. Concentrations of
cadmium are highest in spring and lowest in autumn
in F. vesiculosus and F. serratus [38, 39].
1.4.2. Mercury
Mercury levels in Fucus species (F. vesiculosus, F.
spiralis and F. ceranoides) was found at concentrations
in the range 0.01-0.06 mg/kg for receptacles and
0.03-0.29 mg/kg for holdfast and stipe [42].
1.4.3. Arsenic
Levels of arsenic are higher in aquatic environ-
ment than in most areas of land as it is fairly water-
soluble and may be washed out of arsenic-bearing
rocks. In particular, seaweed is known to contain
high concentrations of arsenic in comparison to ter-
restrial plants, owing to the ability of marine plants
to concentrate the arsenic they derive from sea water.
F. vesiculosus and Laminaria digitata contain levels
of arsenic typically between 20 and 100 mg/kg dry
weight [43, 44]. Arsenic compounds can be catego-
rized as inorganic (without an arsenic-carbon bond)
 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues
végétales et médicaments à base de plantes
IV. Métaux lours (toxiques)
inorganiques (espèces chimiques sans carbone) et
composés organiques (espèces chimiques avec carbo-
ne). L’arsenic existe sous trois états d’oxydation : As(0)
(arsenic métalloïde, état d’oxydation 0), As(III) (arse-
nic trivalent, comme les arsénites) et As(V) (arsenic
pentavalent, comme les arséniates). Plus de 90% de
l’arsenic présent dans le varech est sous forme de dé-
rivés arsenicaux glycosylés (arsénoribofuranosides),
tandis que l’arsenic inorganique représente moins de
5% [43]. Les taux d’arsenic total et « réductible » (ce
dernier taux reflète le total de l’arsenic inorganique
et de quelques espèces d’arsenic organique instables
et est, de ce fait, considéré comme un indicateur de
la teneur maximale en arsenic inorganique) ont été
analysés dans les compléments alimentaires à base de
varech vendus au Royaume-Uni. Ceux-ci présentaient
des concentrations moyennes de 25 mg/kg pour l’ar-
senic total et de 0,14 mg/kg pour l’arsenic réductible.
La consommation journalière potentiellement ingérée
d’arsenic réductible (basée sur la dose maximale
recommandée par le fabricant) était comprise entre
0,05 et 9 µg [45]. L’arsenic inorganique a été trouvé
à des concentrations comprises entre 67-96 mg/kg
dans le hijiki (Hizikia fusiforme (Harv.) Okamura),
une algue brune poussant naturellement le long des
côtes rocheuses du Japon et de la Chine [46]. L’agence
britannique des normes alimentaires a publié un avis
pour les consommateurs, recommandant d’éviter la
consommation de celui-ci [47].
2. Métaux toxiques dans les médecines
traditionnelles asiatiques
Dans la littérature médicale et pharmaceutique,
des publications paraissent régulièrement à propos
de teneurs inacceptables en métaux toxiques dans les
médecines traditionnelles non occidentales [48-53].
Le plus souvent, la présence de ces métaux n’est pas
due à une contamination mais à une introduction
délibérée dans un objectif médical prétendu, ou
à leur ajout accidentel pendant la fabrication. Les
préparations chinoises et indiennes ont été particu-
lièrement mises en cause. Comme dans la plupart des
pays développés, les préparations asiatiques à base
de plantes deviennent de plus en plus populaires
[54] ; il semble justifié de décrire dans cet article ces
produits qui pourraient constituer un risque sérieux
pour la santé.
Les publications suggérant que certaines mé-
decines traditionnelles asiatiques à base de plantes
contiennent des métaux toxiques ont été passées en
revue [19, 55]. Par exemple, les médecines tradition-
nelles chinoises, qui sont généralement des mélanges
complexes de plusieurs drogues végétales (souvent
vingt ou plus), peuvent contenir des métaux lourds,
tels l’arsenic, le cadmium, le mercure et le plomb
(voir [48, 50, 51, 56] pour une revue). De la même
manière, les médecines traditionnelles de l’Inde (par
exemple : ayurveda et unami) ont une longue et riche
histoire où remèdes végétaux et métaux lourds ont
été des constituants habituels de ces formulations
(voir [57] pour une revue). Des enquêtes, réalisées
STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 3 - mai-juin 2008
Impurities in herbal substances, herbal preparations
and herbal medicinal products
IV. Heavy (toxic) metals
and organic compounds (with an arsenic-carbon-
bond). Arsenic exists in three common oxydation
states: As(0) (metalloid arsenic, 0 oxidation state),
As(III) (trivalent state, such as arsenites), and As(V)
(pentavalent state, such as arsenates). More than 90%
of arsenic present in kelp is in form of arsenosugars
(arsenoribofuranosides), while inorganic arsenic is
less than 5% [43]. Total and “reducible” arsenic levels
(the latter level reflects the total of inorganic arsenic
and some unstable organoarsenic species and is thus
regarded as an indicator of maximum inorganic arse-
nic content) were analyzed in kelp food supplements
on sale in the UK. They yielded mean concentrations
of 25 mg/kg and 0.14 mg/kg for total and reducible
arsenic, respectively. Potential daily intakes of re-
ducible arsenic (based on maximum manufacturer’s
dose recommendations) ranged from 0.05 to 9 µg
[45]. Inorganic arsenic was found at concentrations
in the range 67-96 mg/kg in hijiki seaweed (Hizikia
fusiforme (Harv.) Okamura), a brown sea vegetable
growing wild on rocky coastlines around Japan and
China [46]. The UK Food Standards Agency issued
advice to consumers to avoid eating it [47].
2. Toxic heavy metals in Asian
traditional medicines
Publications about unacceptable levels of toxic
metals in non-Western folk medicines have regularly
appeared in medical and pharmaceutical literature
[48-53]. The presence of those poisonous metals is
usually not due to contamination but to deliberate
inclusion for alleged medicinal purpose or to an
accidental addition in herbal preparations during
their manufacture. In particular Chinese and Indian
preparations have been implicated. Taking into ac-
count that in most developed countries, Asian herbal
medicines are becoming more and more popular
[54], it seems justified to describe in this article these
preparations which might constitute a serious health
problem.
Evidences, suggesting that some Asian herbal
medicines contain toxic metals, have been reviewed
[19, 55]. For example, traditional Chinese medicines,
which are usually complex mixtures of several (often
20 or more) herbal drugs, may contain heavy metals
such as arsenic, cadmium, mercury and lead (see [48,
50, 51, 56] for a review). Similarly, Indian medicinal
systems (e.g. Ayurveda and Unami) have a long and
rich history of herbal medicine, and heavy metals
have been regular constituents of traditional Indian
remedies (see [57] for a review). Surveys carried out
during 2004 in the United States have shown that
20% of all Ayurvedic medicines in the Boston area
contained potentially harmful levels of lead, mercury
237
 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues
végétales et médicaments à base de plantes
IV. Métaux lours (toxiques)
pendant l’année 2004 aux États-Unis dans la région
de Boston, ont montré que 20% de toutes les mé-
decines ayurvédiques contenaient des teneurs en
plomb, mercure ou arsenic potentiellement nocives
[52]. Les ingrédients les plus courants, délibérément
introduits dans un objectif curatif spécifique, sont le
réalgar (sulfure d’arsenic), le cinabre (sulfure de mer-
cure), le calomel (chlorure mercureux), l’hydrargyri
oxydum rubrum (oxyde rouge mercurique) et le lithar-
gyrum (monoxyde de plomb) [58-60]. La présence
de métaux lourds peut aussi être le résultat d’une
contamination accidentelle pendant la fabrication,
par exemple par les ustensiles de pulvérisation [61],
les récipients relarguant du plomb [62] ou tout autre
outil de fabrication.
II
Risque sanitaire
Parmi les métaux lourds, les principales menaces
pour la santé humaine sont associées à l’exposition
au plomb, cadmium, mercure et à l’arsenic. Ceux-ci
n’ont pas de rôle vital ou d’effet bénéfique connus
sur les organismes et leur toxicité prend souvent des
années pour se manifester et peut progresser sans être
suspectée [63]. Ils ont été étudiés de façon approfon-
die et leurs effets sur la santé humaine régulièrement
passés en revue par des organismes internationaux
comme l’OMS (voir [4] pour une revue).
Une exposition chronique au cadmium peut
être la cause de néphrotoxicité chez l’homme, due
principalement à des anomalies de réabsorption
tubulaire [64]. Le plomb et le mercure peuvent
provoquer des effets délétères sur les systèmes rénal
et nerveux et traverser la barrière placentaire avec
des effets toxiques potentiels pour le fœtus [65,
66]. L’IARC (International Agency for Research on
Cancer) a classé le cadmium et le plomb, respective-
ment, comme carcinogène pour l’homme (groupe I :
preuves suffisantes, aussi bien sur les humains que
sur les animaux de laboratoire) et comme « possible
carcinogène pour l’homme » (groupe IIA : données
suffisantes seulement sur l’animal) [67, 68]. Une
exposition à long terme à l’arsenic est principalement
liée à une augmentation du risque de cancer de la
peau, du foie, de la vessie et du poumon [69, 70].
Les élément-traces métalliques (par exemple
le fer, le cuivre, le nickel) peuvent aussi présenter
une toxicité à des doses anormalement élevées. Les
métaux peuvent devenir toxiques du fait d’un état
d’oxydation anormal pour le corps : le chrome (III)
est un élément-trace essentiel, mais le chrome (VI) est
un carcinogène. Les métaux radioactifs (par exemple
le thorium, l’uranium, le polonium) ont à la fois des
radiations toxiques et une toxicité chimique.
1. Dose hebdomadaire tolérable
provisoire (DHTP)
Contrairement aux pesticides, pour lesquels le
risque toxicologique est défini sur la base de valeurs
correspondant à une dose journalière admissible
238 STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 3 - mai-juin 2008
Impurities in herbal substances, herbal preparations
and herbal medicinal products
IV. Heavy (toxic) metals
or arsenic [52]. Most common ingredients deliber-
ately included for a specific curative purpose are
realgar (arsenic sulfide), cinnabar (mercuric sulfide),
calomel (mercurous chloride), hydrargyri oxydum
rubrum (red mercuric oxide) and lithargyrum (lead
monoxide) [58-60]. The presence of heavy metals
may also be the result of accidental contamination
during manufacture, for instance, from grinding
weights [61] or lead-releasing containers [62] or
other manufacturing utensils.
II
Health hazard
The main threats to human health from heavy met-
als are associated with exposure to lead, cadmium,
mercury and arsenic. They have no known vital or
beneficial effect on organisms, and their toxicity often
takes years to manifest and may go unsuspected [63].
They have been extensively studied and their effects
on human health regularly reviewed by international
bodies such as WHO (see [4] for a review).
Chronic exposure to cadmium can cause nephro-
toxicity in humans, mainly due to abnormalities of tu-
bular re-absorption [64]. Lead and mercury can cause
adverse effects on the renal and nervous systems
and can cross the placental barrier, with potential
toxic effects on the foetus [65, 66]. The International
Agency for Research on Cancer (IARC) classified
cadmium and lead as human carcinogen: group I
(sufficient evidence in both humans and experimental
animals), and “possible human carcinogen”: group
IIA (sufficient animal data and insufficient human
data), respectively [67, 68]. Long-term exposure to
arsenic is mainly related to increased risks of skin,
liver, bladder and lung cancer [69, 70].
Trace elements (e.g. iron, cooper, nickel) may also
have toxicity when considered in abnormally high
doses. Metals in an oxidation state abnormal to the
body may also become toxic: chromium (III) is an
essential trace element, but chromium (VI) is a car-
cinogen. Radioactive metals (e.g. thorium, uranium,
polonium) have both radiation toxicity and chemical
toxicity.
1. Provisional Tolerable Weekly Intake
(PTWI)
Contrary to pesticides where the toxicological risk
is defined on the basis of Acceptable Daily Intake
(ADI) values (see “Health hazard” under [3]), it is
 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues
végétales et médicaments à base de plantes
IV. Métaux lours (toxiques)
(DJA) (voir [3], « Risque sanitaire »), il est préférable,
pour les métaux toxiques, de baser l’évaluation des
risques sur des valeurs de dose hebdomadaire toléra-
ble provisoire (DHTP), établie également par le Joint
FAO/WHO Expert Committee on Food Additives
(JECFA). La DHTP est un critère d’évaluation utilisé
pour les contaminants à effets cumulatifs inévitable-
ment associés à la consommation des aliments, tels
les métaux toxiques. Cette valeur (µg/kg de masse
corporelle par semaine) représente l’exposition heb-
domadaire tolérable pour les humains.
La formule introduite dans la section traitant des
pesticides [3] pour le calcul des teneurs maximales
tolérables dans les aliments (mg/kg) à partir des va-
leurs de DJA peut aussi être utilisée pour calculer des
teneurs similaires pour les métaux toxiques [8] :
(DHTP x M) / (MWI x 100)
où M est la masse corporelle en kilogrammes (60 kg),
MWI la dose hebdomadaire moyenne, en kilogram-
mes, et 100 le facteur de sécurité général.
Les valeurs de DHTP établies par le JECFA pour
le cadmium [71], le plomb [72], le mercure [71, 72]
et l’arsenic [73] sont répertoriées dans le tableau III.
L’Autorité européenne de sécurité des aliments
(AESA) a adopté un avis endossant les DHTP établies
par le JECFA (voir [74]).
1.1. Mercure
La FAO et l’OMS recommandent pour le mer-
cure une valeur de DHTP de 5 µg/kg/semaine, alors
que pour le méthylmercure, lors du 61e meeting du
JECFA, la DHTP de 3,3 µg/kg/semaine [72] a été di-
minuée à 1,6 µg/kg/semaine [71]. Le méthylmercure
ingéré est facilement et complètement absorbé par le
tractus gastro-intestinal. Il se trouve, le plus souvent,
complexé avec la cystéine et également avec des
peptides et des protéines contenant cet acide aminé.
Dans l’organisme, le complexe cystéinyl-méthylmer-
curique est reconnu par les protéines de transport
des acides aminés comme étant de la méthionine,
un autre acide aminé essentiel. À cause de ce mimé-
tisme, il est transféré librement à travers le corps, y
compris à travers la barrière hémato-méningée et à
travers le placenta où il est absorbé par le fœtus. Le
méthylmercure n’est donc pas facilement éliminé en
Taleau III. Valeurs des doses hebdomadaires tolérables provisoires (DHTP) des métaux toxiques, établies par le Joint FAO/WHO Expert
Committee on Food Additives (JECFA).
Table III. Provisional Tolerable Weekly Intake (PTWI) values for toxic metals, as established by the joint FAO/WHO Expert Committee on Food
Additives (JECFA).
Métal / Metal DHTP / PTWI (µg/kg/semaine / week)
Plomb / Lead
Cadmium
Mercure / Mercury
Arsenic (inorganique / inorganic)
1
Mais pas plus de 1,6 µg/kg/semaine sous forme de méthylmercure [71].
1
But not more than 1.6 µg/kg/week in the form of methylmercury [71].
2
Cette DHTP ne fait pas référence aux composés arsenicaux organiques, car ceux présents dans les produits marins sont considérablement
moins toxiques que les composés arsenicaux inorganiques.
2
This PTWI does not refer to organoarsenicals, as the organoarsenic compounds naturally occurring in marine products are considerably
less toxic than inorganic arsenicals.
STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 3 - mai-juin 2008
Impurities in herbal substances, herbal preparations
and herbal medicinal products
IV. Heavy (toxic) metals
preferable for toxic metals to base the risk evaluation
on the so-called Provisional Tolerable Weekly Intake
(PTWI) values, established also by the Joint FAO/
WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA).
PTWI is an endpoint used for food contaminants
such as toxic metals with cumulative properties. This
value (µg/kg body weight/week) represents permis-
sible human weekly exposure to those contaminants
unavoidably associated with the consumption of
foods.
The formula given in the section dealing with
pesticide residues [3] for calculation of theoreti-
cal maximum tolerable level in food commodities
(mg/kg), from ADI values, can also be used to derive
similar levels for toxic metal [8]:
(PTWI x M) / (MWI x 100)
where M is the body mass in kilograms (60 kg), MWI
the mean weekly intake of raw material, in kilograms,
and 100 the general safety factor.
PTWI values established by JECFA for cadmium
[71], lead [72], mercury [71, 72] and arsenic [73]
are listed in Table III. The EU Scientific Committee
on Food (SCF) adopted an opinion endorsing the
PTWI established by JECFA (see [74]).
1.1. Mercury
FAO/WHO recommended a PTWI value of 5 µg/
kg/week for mercury, while the PTWI for meth-
ylmercury of 3.3  µg/kg/week [72] was revised by
the 61st meeting of JECFA as follows: 1.6  µg/kg/
week [71]. Ingested methylmercury is readily and
completely absorbed by gastrointestinal tract. It is
mostly found complexed with cysteine and with
peptides and proteins containing that amino acid.
The methylmercuric-cysteinyl complex is recognized
by amino acid transporting proteins in the body, as
methionine, another essential amino acid. Because
of this mimicry, it is transferred freely throughout
the body including across the blood-brain barrier
and across the placenta, where it is absorbed by the
developing foetus. Because of this mimicry and its
strong binding to proteins methylmercury is not
readily eliminated.
Référence / Reference
25 JECFA 2000 [72]
7 JECFA 2003 [71]
51 JECFA 2000 [72]
152 JECFA 1989 [73]
239
 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues
végétales et médicaments à base de plantes
IV. Métaux lours (toxiques)
raison de ce mimétisme et de sa liaison forte avec les
protéines.
1.2. Arsenic
La FAO et l’OMS ont établi une valeur de DHTP
uniquement pour l’arsenic inorganique (15  µg/kg/
semaine), sans attribuer une telle valeur aux dérivés
arsenicaux organiques [73]. Le JECFA a programmé
une révision de la DHTP de l’arsenic. La toxicité
relative des dérivés arsenicaux dépend principale-
ment de la forme inorganique ou organique, de l’état
d’oxydation, de la solubilité et des taux d’absorption
et d’élimination. L’arsenic inorganique est plus toxi-
que que la forme organique (par exemple, la DL50 du
trioxyde d’arsenic chez le rat est de 20 mg/kg, tandis
qu’une administration d’une dose orale de 10 g/kg
d’arsénobétaïne chez la souris ne provoque aucun
signe de toxicité [75, 76]. La toxicité de As(III) est
supérieure à celle de As(V), à cause d’une plus grande
absorption cellulaire. Cependant, à des teneurs in-
tracellulaires équivalentes, les composés de As(III) et
de As(V) ont la même toxicité. Par exemple, les com-
posés arsenicaux organiques naturellement présents
dans les poissons (principalement l’arsénobétaïne)
sont excrétés très rapidement par l’homme et, de ce
fait, il n’a pas été mentionné d’effets nocifs parmi les
populations consommant des quantités importantes
de poissons correspondant à un apport quotidien
d’environ 50 µg/kg d’arsenic organique [73]. De fa-
çon surprenante, bien que l’arsenic présent dans les
algues soit relativement non toxique pour l’homme
(dérivés organiques majoritaires) en comparaison des
dérivés inorganiques [77], il a été décrit des cas isolés
de toxicoses potentielles dues à l’arsenic de complé-
ments alimentaires à base de varech [78, 79].
1.3. Autres métaux toxiques
La FAO et l’OMS n’ont établi aucune valeur de
DHTP pour le thallium. Au Royaume-Uni, la prise
de cet élément toxique via l’alimentation, estimée à
5 µg/jour, n’est pas jugée préoccupante [80].
1.4. Commentaires
Les points suivants méritent d’être considérés :
- la marge de sécurité entre une DHTP et l’exposi-
tion hebdomadaire produisant des effets délétères
peut être relativement étroite. Par exemple, le rein
est l’organe critique lors d’une ingestion chronique
de faibles quantités de cadmium. Ainsi, des apports
journaliers de 140-255 µg/jour (DHTP = 60 µg/jour/
personne de 60 kg) ont été associés à une protéinu-
rie de faible masse moléculaire (sans changement
histologique spécifique) chez des personnes âgées
et une dysfonction rénale serait possible dans des
groupes de population sensibles, exposés à des taux
de cadmium représentant la moitié de cette DHTP,
c’est-à-dire 30 µg/jour [64]. Par contre, une expo-
sition à court terme à des taux dépassant la DHTP
n’est pas nécessairement préoccupante, à condition
240 STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 3 - mai-juin 2008
Impurities in herbal substances, herbal preparations
and herbal medicinal products
IV. Heavy (toxic) metals
1.2. Arsenic
FAO/WHO have established a PTWI value only for
inorganic arsenic (15 µg/kg/week) without assigning
any such a value to organic arsenicals [73]. JECFA
are scheduled to review the PTWI for arsenic. The
relative toxicity of an arsenical depends primarily on
inorganic or organic form, oxidation state, solubility
and rates of absorption and elimination. Inorganic
arsenic is more toxic than organic arsenic (e.g. LD50
for arsenic trioxide in rats is 20 mg/kg, while for arse-
nobetaine no signs of toxicity were observed in mice
after an oral dose of 10 g/kg) [75, 76]. The toxicity of
As(III) is several times greater than that of As(V), due
to a greater cellular uptake. However, at equivalent
intracellular levels, As(III) and As(V) compounds are
equipotent. For instance, organoarsenic compounds,
naturally occurring in fish (mainly arsenobetaine), are
excreted very rapidly by man and there have been
no reports of ill effects among populations whose
consumption of large quantities of fish results in
organoarsenical intakes of about 50 µg/kg per day
[73]. Although the arsenic most commonly found
in seaweed (organosugars) is relatively non-toxic
to humans as compared to inorganic species [77],
case reports of potential arsenic toxicosis secondary
to kelp supplements intake have, surprisingly, been
described [78, 79].
1.3. Other toxic metals
No FAO/WHO PTWI value for thallium has been
established. The current dietary intake of this toxic
element in the United Kingdom, which is estimated
to be 5 µg/day, is not regarded as a cause for concern
[80].
1.4. Comments
The following points deserve special consider-
ation:
- the safety margin between a PTWI and the weekly
exposure that produces deleterious effects can be
relatively small. For instance, the critical organ in
relation to the toxic effects of chronic ingestion of
small amounts of cadmium is the kidney. So, intakes
as low as 140-255 µg/day (PTWI = 60 µg/day/per-
son with 60 kg bw) have been associated with low
molecular weight proteinuria (without specific histo-
logical changes) in the elderly and renal dysfunction
would be expected in sensitive population groups at
cadmium exposure levels half of the present PTWI,
i.e. 30 µg/day [64]. On the other hand, a short-term
exposure to levels exceeding the PTWI is not neces-
sarily a cause for concern, provided the average intake
 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues
végétales et médicaments à base de plantes
IV. Métaux lours (toxiques)
que la dose moyenne sur de plus longues périodes
ne dépasse pas le seuil établi [73] ;
- comme les valeurs de DHTP font référence aux
prises alimentaires totales, il est impossible de déter-
miner l’acceptabilité de certains niveaux de contami-
nation d’une drogue végétale sans prendre en compte
l’exposition alimentaire au métal en question. Les
apports alimentaires ont été évalués dans sept pays
différents [81], montrant que l’alimentation quoti-
dienne normale peut apporter une partie substantielle
de la quantité quotidienne tolérable. La charge ali-
mentaire en cadmium, plomb et mercure représentait
respectivement 17-55%, 6-42% et 2-31% de cette
quantité. Cependant, dans beaucoup de pays, les
doses de plomb ingérées par l’alimentation peuvent
approcher ou dépasser la DHTP [82]. L’exposition
au mercure de la population générale provient prin-
cipalement de la consommation de poissons [82] et
peut-être des amalgames dentaires [66] ;
- les experts débattent toujours pour savoir si la
DHTP du cadmium peut être utilisée d’une façon
générale ou si elle ne doit s’appliquer qu’aux adultes
en bonne santé, en excluant les groupes à risque,
comme les patients malades chroniques, les femmes
enceintes et les mères allaitantes [8].
2. Autres valeurs de risque
Trois autres organisations, le National Institute of
Public Health and the Environment (RIVM, Pays-Bas),
l’Agency for Toxic Substances and Disease Registry
(ATSDR, États-Unis) et le United States Environmen-
tal Protection Agency (US EPA), ont également évalué
les données de toxicité orale autre que cancérigène
et établi des valeurs de risque pour le plomb [83], le
cadmium [83, 84], le mercure (chlorure mercurique,
méthylmercure) [83, 85-87] et l’arsenic [83, 88, 89]
(voir tableau IV). Les organes critiques ou les effets
sont :
- cerveau et système nerveux central (plomb),
- lésions du rein (cadmium),
- rein, effets auto-immuns (mercure inorganique),
Tableau IV. Autres valeurs de risque des métaux toxiques par voie orale.
Table IV. Other oral risk values for toxic metals.
Métal / Metal Valeur de risque1 / Risk value1
RIVM [83]
Plomb 3.6 µg/kg/jour / day
Lead 25 µg/kg/semaine / week
Cadmium 0.5 µg/kg/jour / day
3.5 µg/kg/semaine / week
Mercure (chlorure mercurique) 2 µg/kg/jour / day
Mercury (mercuric chloride) 14 µg/kg/semaine / week
Méthylmercure 0.1 µg/kg/jour / day
Methylmercury 0.7 µg/kg/semaine / week
Arsenic (inorganique / 1 µg/kg/jour / day
inorganic) 7 µg/kg/semaine / week
1
National Institute of Public Health and the Environment (RIVM) : dose quotidienne tolérable (TDI).
1
National Institute of Public Health and the Environment (RIVM): Tolerable Daily Intake (TDI).
2
Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR) : dose chronique à risque minimal par voie orale (MRL).
2
Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR): chronic oral Minimal Risk Level (MRL).
3
United States Environmental Protection Agency (US EPA) : dose de référence (RfD).
3
United States Environmental Protection Agency (US EPA): Reference Dose (RfD).
STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 3 - mai-juin 2008
Impurities in herbal substances, herbal preparations
and herbal medicinal products
IV. Heavy (toxic) metals
over longer periods of time does not exceed the level
set [73];
- as PTWI values refer to total dietary intakes, it is
impossible to determine the acceptability of a certain
contamination level in a herbal drug without con-
sidering the normal dietary exposure to the metal in
question. Dietary intakes measured in seven different
countries [81] showed that the normal daily diet may
provide a substantial portion of the tolerable daily
amount that can be derived from the PTWI, dietary
load of cadmium, lead and mercury accounting
for 17-55%, 6-42% and 2-31% of tolerable daily
amounts. Meanwhile, in many countries, lead intake
from the diet can approach or exceed the PTWI [82].
Mercury exposure for the general population occurs
mainly from consumption of fish [82] and possibly
from dental amalgam fillings [66];
- experts are still debating whether PTWI for cad-
mium can be used in general or whether it should be
applied only to healthy adults, with the exclusion of
risk groups such as chronically ill patients, pregnant
women, and breast-feeding mothers [8].
2. Other risk values
Three other organisations, the National Institute
of Public Health and the Environment (RIVM, the
Netherlands), the Agency for Toxic Substances and
Disease Registry (ATSDR, the United States) and the
United States Environmental Protection Agency (US
EPA) have also evaluated the noncancer oral toxic-
ity data and established risk values for lead [83],
cadmium [83, 84], mercury (mercuric chloride,
methylmercury) [83, 85-87] and arsenic [83, 88, 89]
(see Table IV). Critical organs or effects are:
- brain and central nervous system (lead),
- kidney damage (cadmium),
- kidney, autoimmune effects (inorganic mercury),
- central nervous system, developmental effects
Valeur de risque2 / Risk value2 Valeur de risque3 / Risk value3
ATSDR [84, 85, 88] US EPA [86, 87, 89]
- -
0.2 µg/kg/jour / day -
1.4 µg/kg/semaine / week
- 0.3 µg/kg/jour / day
2 µg/kg/semaine / week
0.3 µg/kg/jour / day 0.1 µg/kg/jour / day
2 µg/kg/semaine / week 0.7 µg/kg/semaine / week
0.3 µg/kg/jour / day 0.3 µg/kg/jour / day
2 µg/kg/semaine / week 2 µg/kg/semaine / week
241
 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues
végétales et médicaments à base de plantes
IV. Métaux lours (toxiques)
- système nerveux central, effets sur le développe-
ment (méthylmercure),
- peau (arsenic inorganique).
Une valeur de risque a été établie pour la voie
orale, uniquement pour l’arsenic inorganique (6,7 ng/
kg/jour), sur la base de preuves suffisantes pour un
risque accru de cancers de la vessie, du poumon et
de la peau [89].
3. Métaux toxiques dans les médecines
traditionnelles asiatiques
La présence de métaux lourds dans des médeci-
nes ethniques est considérée comme un problème
international significatif. Dans les pays développés,
il a été régulièrement décrit des empoisonnements au
plomb durant les trois dernières décennies et, moins
fréquemment, au mercure et à l’arsenic, associés à
des ajouts intentionnels ou accidentels de métaux
toxiques dans des produits de médecine ayurvédique
non enregistrés (voir [57, 90] pour une revue). De la
même manière, de nombreux cas, isolés ou groupés,
d’empoisonnement par les métaux lourds, associés à
l’usage de médecines traditionnelles chinoises ont été
publiés dans différents pays (États-Unis, Hong-Kong,
Taïwan) (voir [48] pour une revue). Récemment,
parmi 247 médicaments traditionnels chinois vendus
en Australie, certaines préparations dépassaient les
valeurs de DHTP établies par la FAO et l’OMS pour
l’arsenic (quatre produits), le plomb (un produit) et
le mercure (cinq produits), en prenant en compte
pour le produit sa dose journalière recommandée
et la concentration de l’élément dans celui-ci. Les
dépassements étaient importants, excédant jusqu’à
trois ordres de grandeur (103) les valeurs de DHTP
pour l’élément toxique considéré [91].
III
Effets du procédé de fabrication
Les effets de l’extraction par l’eau bouillante sur le
plomb et le cadmium ont été évalués en dosant 136
échantillons, correspondant à 19 drogues végétales
et les tisanes préparées à partir de ceux-ci. Le passage
du plomb et du cadmium dans l’eau était supérieur
à 50% dans respectivement seulement 12 et 8% des
échantillons  ; la majorité des essais (67% pour le
plomb et 71% pour le cadmium) ont montré une
extraction relativement faible, de 25% ou moins  ;
les valeurs individuelles d’extraction étaient compri-
ses entre 0,1-87% pour le plomb et 1-68% pour le
cadmium [21, 22]. Par ailleurs, dans les infusés de
tisanes consommées en Thaïlande, les pourcentages
d’extraction moyens de plomb et de cadmium étaient
respectivement de 6-12% et 14-24% [92], et la déter-
mination de la teneur en plomb dans 11 infusés ou
décoctés ont montré des taux d’extraction compris
entre moins de 1% et 59% [30].
Lorsqu’une drogue végétale présente une conta-
mination de surface par des sels inorganiques, il
est vraisemblable qu’une proportion relativement
grande de ces sels sera dissoute dans l’eau chaude.
242 STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 3 - mai-juin 2008
Impurities in herbal substances, herbal preparations
and herbal medicinal products
IV. Heavy (toxic) metals
(methylmercury),
- skin (inorganic arsenic).
On the basis of sufficient evidence for an increased
risk for cancer of the urinary bladder, lung and skin,
an oral risk value has only been established for inor-
ganic arsenic (6.7 ng/kg/day) [89].
3. Toxic heavy metals in asian traditional
medicines
Presence of heavy metals in ethnic medicines
is considered as being a significant international
problem. Lead and, less frequently, mercury and
arsenic poisonings, associated with intentional or
accidental addition of toxic heavy metals in unli-
censed Ayurvedic medicines, have been described
in developed countries with some regularity during
the last three decades (see [57, 90] for a review).
Similarly, numerous case reports and case series
of heavy metal poisoning associated with the use
of traditional Chinese medicines (TCM) have been
published in different countries (United States, Hong-
Kong, Taiwan) (see [48] for a review). Recently, out
of 247 TCM products investigated in Australia, some
preparations exceeded FAO/WHO PTWI for arsenic
(four products), lead (one product) and mercury
(five products), taking into account recommended
product dose and the concentration of element in
the product. The exceedances were high, ranging up
to three orders of magnitude (103) higher than the
PTWI for those element considered [91].
III
Effects of processing
The effects of extraction with boiling water were
studied by analysing lead and cadmium levels in 136
samples of 19 herbal drugs and in tisanes prepared
from these samples. Passage into water was above
50% in only 12 and 8% of the lead and cadmium
assays, respectively. The majority of tea samples (67%
for lead and 71% for cadmium) showed a relatively
low extraction of 25% or less. Individual extraction
values ranged from 0.1 to 87% for lead and 1% to
68% for cadmium [21, 22]. Otherwise, the average
percentage of lead and cadmium into the infusion
from herbal teas consumed in Thailand was 6-12%
and 14-24%, respectively [92] and determination of
lead content in infusions or decoctions obtained from
11 herbal teas showed extraction values ranged from
less than 1% to 59% [30].
When an herbal drug is contaminated at its surface
with inorganic salts, it is likely that a relatively large
amount will dissolve in the hot water. However, when
metal traces are organically bound in the plant cell,
 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues
végétales et médicaments à base de plantes
IV. Métaux lours (toxiques)
Par contre, lorsque des éléments-traces métalliques
sont liés chimiquement dans les cellules végétales,
le taux de passage dans la tisane sera relativement
faible [21, 22]. En outre, les métaux lourds sont
mieux transférés de la matière première végétale à
l’eau lors d’une ébullition (décoction) que lors d’une
immersion dans l’eau chaude (infusion) [12].
Il a aussi été montré que le passage du plomb et
du cadmium dans un solvant d’extraction diminuait
avec la polarité de celui-ci [7]. Ainsi, du traitement
des drogues végétales avec un mélange hydro-éthano-
lique, il est fort probable qu’il résulte une extraction
incomplète des métaux lourds.
Le lavage des plantes à l’état frais peut éliminer
environ 15 à 30% de la contamination par les mé-
taux lourds [8]. Par exemple, le lavage des racines de
valériane après la récolte s’est révélé être une façon
efficace pour réduire la contamination en plomb et
en cadmium [18].
IV
Méthodes analytiques
Du fait des concentrations relativement faibles
des métaux toxiques recherchés et de la complexité
des matrices végétales, des techniques physiques
adaptées sont nécessaires. Différentes méthodes
ont été recommandées pour l’analyse quantitative
d’échantillons végétaux afin de satisfaire des critères
de performance analytique, tels que spécificité et
fidélité, et des objectifs de délai et de prix :
- spectrométrie d’absorption atomique avec flamme/
spectrométrie d’émission atomique avec flamme
(FAAS/FAES),
- spectrométrie d’absorption atomique avec four en
graphite (GFAAS),
- spectrométrie à fluorescence X à dispersion d’éner-
gie (EDX-RF),
- spectrométrie d’émission atomique à plasma à
couplage inductif (ICP-AES),
- spectrométrie de masse à plasma à couplage induc-
tif (ICP-MS).
Bien que la FAAS/FAES et la GFAAS soient per-
formantes pour déterminer des faibles teneurs en
éléments, des techniques comme l’ICP-AES et, sur-
tout, l’ICP-MS sont supérieures car elles sont multi-
éléments, elles ont des limites de détection basses,
elles permettent d’analyser les isotopes et elles sont
rapides.
1. Pharmacopées
Le chapitre général de la Ph. Eur. « Métaux lourds
dans les drogues végétales et dans les huiles grasses »
(2.4.27) décrit des méthodes d’analyse par spectro-
métrie d’absorption atomique (2.2.23) pour le dosage
du plomb, du cadmium, du mercure, de l’arsenic,
du nickel, du cuivre, du fer et du zinc. La teneur en
arsenic et en mercure est mesurée par étalonnage di-
rect (Procédé I) en utilisant un système automatique
de génération de vapeurs d’hydrures à flux continu,
tandis que celle des autres métaux est déterminée par
STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 3 - mai-juin 2008
Impurities in herbal substances, herbal preparations
and herbal medicinal products
IV. Heavy (toxic) metals
the passage rate into a tisane will be relatively low
[21, 22]. Besides, higher amounts of heavy metals
are transferred from the raw material to water by
boiling (decoction) than by immersion in hot water
(infusion) [12].
It has also been shown that the passage of lead
and cadmium into an extraction fluid decreased as
the polarity of the extraction fluid diminished [7].
Thus, there can be little doubt that processing of
herbal drugs with hydroethanolic mixtures likewise
results in incomplete passage of heavy metals.
The washing of plants while they are still fresh may
remove about 15-30% of heavy metal contamination
[8]. For example, washing valerian roots after harvest
has shown to be an effective way in reducing lead and
cadmium contamination in crops [18].
IV
Analytical methods
Taking into account the relatively low concentra-
tions of investigated toxic metals and complexity of
the plant matrices, adequate physical techniques
are necessary. Different methods have been recom-
mended for quantitative analysis of plant samples, in
order to satisfy relevant analytical criteria as specific-
ity and precision, and to provide less time consuming
and cost beneficial results:
- flame atomic absorption /emission spectrometry
(FAAS/FAES);
- graphite furnace atomic absorption spectrometry
(GFAAS);
- energy disperse X-ray fluorescence (EDX-RF);
- inductively coupled plasma-atomic emission spec-
trometry (ICP-AES);
- inductively coupled plasma-mass spectrometry
(ICP-MS).
Although FAAS/FAES and GFAAS are efficient
to determine low levels of elements, techniques as
ICP-AES and mainly ICP-MS are superior due to mul-
tielement capabilities, low detection limits, isotopic
capabilities and speed of analysis.
1. Pharmacopoeias
The general chapter of Ph. Eur. “Heavy metals
in herbal drugs and fatty oils” (2.4.27) provides test
methods for the estimation of lead, cadmium, mer-
cury, arsenic, nickel, copper, iron and zinc by atomic
absorption spectroscopy (2.2.23). The content of
arsenic and mercury is measured by direct calibra-
tion (Method I) using an automated continuous-flow
hydride vapour generation system, while the content
of other metals is determined by standard additions
method (Method II) using a graphite furnace as at-
243
 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues
végétales et médicaments à base de plantes
IV. Métaux lours (toxiques)
la méthode des ajouts dosés (Procédé II) en utilisant
un four en graphite comme dispositif d’atomisation.
D’autres méthodes physiques, l’ICP-AES (2.2.57)
et l’ICP-MS (2.2.58), ont été introduites récemment
dans la 6e édition de la Ph. Eur. (6.0, janvier 2008).
En dépit de ses points faibles, l’essai limite des
métaux lourds (2.4.8) continue à être un essai de
référence pour des monographies de substances
chimiques de la Ph. Eur. Quelques améliorations pour
éviter une perte d’analyte et augmenter la sensibilité
ont été récemment décrites [93].
2. Normes européennes pour les produits
alimentaires
Parmi les procédures normalisées de recherche de
contaminants dans les denrées alimentaires, établies
par le Comité européen de normalisation (CEN),
figurent différentes méthodes de dosage d’éléments-
traces. Les aspects généraux des méthodologies
analytiques, la préparation des échantillons, l’analyse
quantitative, la fidélité de la méthode et les résultats
d’essais collaboratifs sont présentés en détail.
Les procédures normalisées publiées sont réper-
toriées ci-dessous.
2.1. Cadmium et plomb
Détermination du plomb, du cadmium, du zinc,
du cuivre, du fer et du chrome par spectrométrie
d’absorption atomique (AAS) après calcination à sec
(EN 14082 : 2003) [94].
Détermination du plomb, du cadmium, du chro-
me et du molybdène par spectrométrie d’absorption
atomique en four graphite (GFAAS) après digestion
sous pression (EN 14083 : 2003) [95].
Détermination du plomb, du cadmium, du zinc,
du cuivre et du fer par spectrométrie d’absorption
atomique (AAS) après digestion par micro-ondes (EN
14084 : 2003) [96].
2.2. Mercure
Dosage du mercure par spectrométrie d’absorp-
tion atomique par génération de vapeurs froides
(CVAAS) après digestion sous pression (EN 13806 :
2003) [97].
2.3. Arsenic
Détermination de l’arsenic total par spectrométrie
d’absorption atomique par génération d’hydrures
(HGAAS) après calcination par voie sèche (EN
14546 : 2005) [98].
Détermination de l’arsenic total et du sélénium par
spectrométrie d’absorption atomique par génération
d’hydrures (HGAAS) après digestion sous pression
(EN 14627 : 2005) [99].
Dosage de l’arsenic inorganique dans les algues
marines par spectrométrie d’absorption atomique
par génération d’hydrures (HGAAS) après extraction
acide (norme EN 15517 : 2008) [100].
244 STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 3 - mai-juin 2008
Impurities in herbal substances, herbal preparations
and herbal medicinal products
IV. Heavy (toxic) metals
omisation device.
Other physical methods recently introduced in
the 6th edition of the Ph. Eur. (6.0 January 2008)
are ICP-AES (2.2.57) and ICP-MS (2.2.58).
The pharmacopoeial test for heavy metals (2.4.8),
despite its limitations, is still a standard test described
in individual monographs of the Ph. Eur. dealing
mainly with chemical substances. Some improve-
ments to simplify the test, avoiding loss of analytes
and increasing sensitivity, have recently been pro-
posed [93].
2. European standards for foodstuffs
Methods used for the investigation of contaminants
in food area, i.e. standard procedures established by
the European committee for standardization (CEN:
Comité européen de normalisation), include deter-
mination of different trace elements. General aspects
of analytical methodologies, samples preparation,
quantitative analysis, precision of the method and
results of collaborative tests are fully presented.
Published standard procedures are listed below.
2.1. Cadmium and lead
Determination of lead, cadmium, zinc, copper,
iron and chromium by atomic absorption spectrom-
etry (AAS) after dry ashing (EN 14082: 2003) [94].
Determination of lead, cadmium, chromium and
molybdenum by graphite furnace atomic absorption
spectrometry (GFAAS) after pressure digestion (EN
14083: 2003) [95].
Determination of lead, cadmium, zinc, copper
and iron by atomic absorption spectrometry (AAS)
after microwave digestion (EN 14084: 2003) [96].
2.2. Mercury
Determination of mercury by cold-vapour atomic
absorption spectrometry (CVAAS) after pressure
digestion (EN 13806: 2003) [97].
2.3. Arsenic
Determination of total arsenic by hydride genera-
tion atomic absorption spectrometry (HGAAS) after
dry ashing (EN 14546: 2005) [98].
Determination of total arsenic and selenium by
hydride generation atomic absorption spectrometry
(HGAAS) after pressure digestion (EN 14627: 2005)
[99].
Determination of inorganic arsenic in seaweed by
hydride generation atomic absorption spectrometry
(HGAAS) after acid extraction (EN 15517, 2008)
[100].
 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues
végétales et médicaments à base de plantes
IV. Métaux lours (toxiques)
2.4. Cadmium, plomb, mercure et arsenic
Dosage de l’arsenic, du cadmium, du mercure et
du plomb dans les produits alimentaires par spec-
trométrie d’émission avec plasma induit par haute
fréquence et spectrométrie de masse (ICP-MS) après
digestion sous pression (projet de norme EN 15763 :
2008) [101].
V V
Normes/lignes directrices
1. Produits alimentaires
Le règlement 1881/2006/CE, de décembre 2006,
établit des teneurs maximales pour certains conta-
minants dans les produits alimentaires, dont les
métaux toxiques [74]. Pour le plomb et le cadmium,
les teneurs maximales dans les légumes, les fruits,
les fines herbes et les champignons sont compri-
ses respectivement dans les intervalles 0,10-0,30
et 0,05-0,20  mg/kg (voir tableau V). Les teneurs
maximales en mercure concernent uniquement les
produits de la pêche, étant donné que les teneurs
présentes dans les aliments autres que poissons et
fruits de mer sont moins préoccupantes. De plus, il
a été mentionné que « n’étant pas, pour l’essentiel,
du méthylmercure, les formes du mercure dans ces
autres aliments sont considérées comme présentant
un moindre risque » [74]. Il faut souligner que les te-
neurs maximales font référence à la masse à l’état frais
des denrées alimentaires destinées à la consommation
(comme la perte à la dessiccation est supérieure à
80%, un facteur d’au moins 5 doit être appliqué pour
convertir les limites applicables aux produits frais à
celles applicables aux produits secs).
La directive 61/2004/CE spécifie une teneur
maximale pour les composés du mercure (pestici-
des dont l’emploi est interdit dans la Communauté
européenne) dans les denrées alimentaires d’origine
végétale. Celle-ci, exprimée en mercure, correspond
au seuil de détection analytique (0,01 mg/kg pour
les aliments d’origine végétale et 0,02 mg/kg pour le
thé et le houblon) [102].
Dans la réglementation française, des teneurs
maximales pour l’arsenic minéral, l’iode et certains
métaux sont exigées pour l’utilisation des algues
en alimentation humaine [103]. Les limites fixées
(valeurs exprimées par rapport à la matière sèche)
sont :
Tableau V. Limites maximales pour les métaux dans les denrées alimentaires (réglementation de l’UE).
Table V. Maximum limits of metals in foodstuffs (EU regulation).
Denrées alimentaires
Foodstuffs
Plomb / Lead (mg/kg de poids à
Céréales / Cereals
Légumes / Vegetables
Légumes-feuilles, fines herbes, champignons cultivés
Leaf vegetables, fresh herbs, cultivated fungi
Fruits, à l’exclusion des baies et petits fruits
Fruit, excluding berries and small fruit
Baies et petits fruits / Berries and small fruit
STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 3 - mai-juin 2008
Impurities in herbal substances, herbal preparations
and herbal medicinal products
IV. Heavy (toxic) metals
2.4. Cadmium, lead, mercury and arsenic
Determination of arsenic, cadmium, mercury and
lead in foodstuffs by inductively coupled plasma-
mass spectrometry (ICP-MS) after pressure digestion
(standard project EN 15763: 2008) [101].
Standards/guidelines
1. Foodstuffs
Commission Regulation 1881/2006/EC from
December 2006 sets maximum levels for certain
contaminants in foodstuffs, including maximum
levels for toxic metals [74]. Maximum levels in veg-
etables, fruits, fresh herbs and fungi are in the range
of 0.10-0.30 mg/kg and 0.05-0.20 mg/kg for lead
and cadmium, respectively (see Table V). Mercury is
only controlled in fishery products, considering that
levels of mercury found in foods other than fish and
seafood are of lower concern. Moreover, it is men-
tioned that “the forms of mercury present in these
other foods are mainly not methylmercury and they
are therefore considered to be of lower risk” [74]. It
should be noted that the limits refer to the wet weight
of foodstuffs intended for consumption (a drying
factor of at least 5 has to be applied to convert the
limits of fresh product into limits of dry product as
weight loss by drying is more than 80%).
Commission Directive 61/2004/EC specifies a
limit for mercury compounds expressed as mercury
(pesticides prohibited for use in European Com-
munity) in food commodities of plant origin at the
limit of analytical determination (0.01 mg/kg for food
of plant origin and 0.02 mg/kg for tea and hops)
[102].
French regulation sets maximum levels for min-
eral arsenic, iodine and certain metals in seaweeds
intended for human consumption [103]. Limits
(values apply to the dried material) are as follows:
Règlement 1881/2006/CE [54] / Regulation 1881/2006/EC [74]
Cadmium (mg/kg de poids à
l'état frais / wet weight) l'état frais / wet weight)
0.20 0.10
0.10 0.050
0.30 0.20
0.10 -
0.20 -
245
 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues Impurities in herbal substances, herbal preparations
végétales et médicaments à base de plantes and herbal medicinal products
IV. Métaux lours (toxiques) IV. Heavy (toxic) metals

- arsenic minéral : ≤ 3 mg/kg, - mineral arsenic: ≤ 3 mg/kg,

- iode : ≤ 5 000 mg/kg, - iodine: ≤ 5,000 mg/kg,
- cadmium : ≤ 0,5 mg/kg, - cadmium: ≤ 0.5 mg/kg,
- mercure : ≤ 0,1 mg/kg, - mercury: ≤ 0.1 mg/kg,
- plomb : ≤ 5 mg/kg, - lead: ≤ 5 mg/kg,
- étain : ≤ 5 mg/kg. - tin: ≤ 5 mg/kg.

2. Compléments alimentaires 2. Food supplements

Il a été montré que les compléments alimentaires
pouvaient contribuer de façon significative à l’exposi-
tion humaine au plomb et au cadmium. En effet, des
teneurs élevées en métaux toxiques ont été trouvées
dans certains compléments alimentaires lors d’études
de surveillance du marché européen. Afin de protéger
la santé publique, la Commission des Communautés
européennes considère qu’il est approprié de fixer des
teneurs maximales en plomb et en cadmium pour les
compléments alimentaires, via un amendement au
règlement 1881/2006/CE. Un projet de règlement de
la Commission a été récemment publié, incluant les
commentaires et les propositions suivantes [104] :
- les teneurs maximales doivent être sûres et fixées
à un niveau aussi bas que raisonnablement possible
(ALARA), sur la base des bonnes pratiques de fabri-
cation. Les propositions de limites sont répertoriées
dans le tableau VI ;
- du fait de l’accumulation naturelle du cadmium
dans les algues, les compléments alimentaires conte-
nant des algues séchées ou des produits dérivés peu-
vent contenir des teneurs en cadmium plus élevées
que les autres compléments alimentaires. Aussi, une
teneur limite supérieure en cadmium est admise pour
ceux-ci (tableau VI).
Le projet de règlement est en faveur du contrôle
au stade du produit fini.
Jusqu’à présent, au niveau national, des teneurs
maximales pour les métaux lourds dans les complé-
ments alimentaires n’ont été fixées qu’en Belgique
[105]. Les limites dans les produits finis sont les
suivantes :
- mercure : ≤ 0,2 mg/kg,
- cadmium : ≤ 0,5 mg/kg,
- plomb : ≤ 1 mg/kg,
- arsenic : ≤ 1 mg/kg.
It has been shown that food supplements can
contribute significantly to human exposure to lead,
cadmium and mercury as high levels of these toxic
metals have been found in some food supplements
during monitoring activities in European member
states. In order to protect public health, the Com-
mission of the European Communities considers
that it is appropriate to set maximum levels for lead,
cadmium and mercury in food supplements via an
amendment of the Regulation 1881/2006/EC. A
revised draft Commission Regulation has recently
been released including the following comments and
proposals [104]:
- maximum levels must be safe and as low as reason-
ably achievable (ALARA), based upon good manu-
facturing practices. Proposals for limits are listed in
Table VI;
- due to natural accumulation of cadmium in sea-
weed, food supplements consisting of dried seaweed
or of products derived from seaweed can contain
higher levels of cadmium than other food supple-
ments. So, a higher maximum level for cadmium is
needed for food supplements consisting exclusively
or mainly of seaweed (Table VI).
The draft Regulation favours the control at the
final product level.
Maximum levels for heavy metals in food supple-
ments have been set out so far only in Belgium at the
national level [105]. Limits in final products as sold
are:
- mercury: ≤ 0.2 mg/kg,
- cadmium: ≤ 0.5 mg/kg,
- lead: ≤ 1 mg/kg,
- arsenic: ≤ 1 mg/kg.

Tableau VI. Projet de limites maximales pour les métaux dans les compléments alimentaires [104].
Table VI. Project of maximum limits of metals in food supplements [104].
Métaux lourds Denrées alimentaires Teneurs maximales / Maximum levels
Heavy metals Foodstuffs (mg/kg de poids à l'état frais / wet weight)
Plomb Compléments alimentaires1, algues sèches1 3.0
Lead Food supplements1, dried seaweed1
Cadmium Compléments alimentaires1 1.0
Food supplements1
Cadmium Compléments alimentaires composés uniquement ou principale- 3.0
ment d’algues sèches ou de produits dérivés d’algues, algues sèches1
Food supplements consisting exclusively or mainly of dried seaweed
or of products derived from seaweed, dried seaweed1
Mercure Compléments alimentaires1, algues sèches1 0.1
Mercury Food supplements1, dried seaweed1
1
La teneur maximale s’applique au produit fini.
1
The maximum level applies to the finished product.

246 STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 3 - mai-juin 2008

 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues
végétales et médicaments à base de plantes
IV. Métaux lours (toxiques)
3. Médicaments à base de plantes
3.1. Pharmacopées
À ce jour, la Ph. Eur. n’a pas fixé de critères officiels
pour les métaux toxiques dans les drogues végétales
et, à de rares exceptions près, aucune limite ne figure
dans les monographies individuelles de drogues vé-
gétales. Les exceptions sont :
- varech (Ph. Eur. : 1426) : plomb (≤ 5 mg/kg), cad-
mium (≤ 4 mg/kg), mercure (≤ 0,1 mg/kg) et arsenic
total (≤ 90 mg/kg) ;
- lin (Ph. Eur. : 0095) : cadmium (≤ 0,5 mg/kg) ;
- vigne rouge (Ph. fr.)  : cuivre (≤ 200 mg/kg)
[106].
Actuellement, la monographie générale « Drogues
végétales » (1433) précise qu’un risque potentiel doit
être envisagé et que des limites peuvent être exigées
dans des cas justifiés, à moins qu’elles ne soient in-
cluses dans une monographie individuelle.
Une proposition de révision de cette monographie
a été récemment publiée [107], comprenant, entre
autres changements, l’introduction de limites pour
certains métaux lourds. Celles-ci sont les suivantes :
« sauf exception justifiée et autorisée ou indication
contraire dans une monographie spécifique :
- cadmium : ≤ 0,5 mg/kg,
- plomb : ≤ 5 mg/kg,
- mercure : ≤ 0,1 mg/kg ».
Il est aussi précisé que « si la nature, l’origine de
la drogue végétale ou l’autorité compétente l’exigent,
une limite appropriée relative à l’arsenic, au cuivre,
au fer, au nickel ou au zinc est définie ».
De plus, la monographie générale «  Extraits  »
(0765) spécifie : « dans les cas appropriés, des essais
de qualité microbiologique, de recherche de métaux
lourds, des aflatoxines, des résidus de pesticides
dans les extraits peuvent être nécessaires en fonction
de l’analyse de la drogue végétale ou de la matière
animale utilisée pour la production et en fonction du
procédé de production des extraits ».
En lien avec l’introduction de limites pour cer-
tains métaux lourds dans la monographie « Drogues
végétales  » (voir ci-dessus), une disposition a été
introduite dans un récent projet de révision de la
monographie « Extraits » [108]. Les drogues végéta-
les utilisées pour l’extraction pourraient dépasser les
limites établies pour celles-ci « si l’extrait obtenu est
conforme aux exigences relatives aux métaux lourds
de la monographie “Drogues végétales” (1433) ».
3.2. Lignes directrices européennes
La ligne directrice sur les bonnes pratiques agri-
coles et de récolte (BPAR) [109] spécifie que « les
plantes médicinales ne doivent pas pousser dans
des sols contaminés par des boues d’épuration, des
métaux lourds, des résidus, des pesticides ou autres
produits chimiques, etc. ».
Selon la ligne directrice du CPMP (EMEA) « Qua-
lité » [110], « en règle générale, les drogues végétales
doivent être contrôlées, sauf justification, pour la
STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 3 - mai-juin 2008
Impurities in herbal substances, herbal preparations
and herbal medicinal products
IV. Heavy (toxic) metals
3. Herbal medicinal products
3.1. Pharmacopoeias
Up to now, there are no binding criteria estab-
lished by Ph. Eur. for toxic metals in herbal drugs. At
present, with a few exceptions, no limit is prescribed
in individual monographs for herbal drugs. Excep-
tions are:
- kelp (Ph. Eur.: 1426): lead (≤ 5 mg/kg), cadmium
(≤ 4 mg/kg), mercury (≤ 0.1 mg/kg) and total arsenic
(≤ 90 mg/kg);
- linseed (Ph. Eur.: 0095): cadmium (≤ 0.5 mg/
kg);
- red vine (Ph. fr.): copper (≤ 200 mg/kg) [106].
Presently, the general monograph on “Herbal
drugs” (1433) states that a potential risk must be
considered and, unless included in an individual
monograph, limits may be required if justified.
A draft proposal for a revision of this monograph
has recently been published [107] including, amongst
changes, the introduction of limits for certain heavy
metals. These are as follows “unless otherwise stated
in an individual monograph or unless otherwise justi-
fied and authorised:
- cadmium: ≤ 0.5 mg/kg,
- lead: ≤ 5 mg/kg,
- mercury: ≤ 0.1 mg/kg.
It is also specified that “if required by the relevant
authority or by the nature or origin of the herbal drug,
suitable limits for the contents of arsenic, copper,
iron, nickel and zinc are defined”.
Additionally, the general monograph on “Extracts”
(0765) specifies “where applicable, as a result of
analysis of herbal drug or animal matter used for pro-
duction and in view of the production process, tests
for microbiological quality, heavy metals, aflatoxins or
pesticide residues in the extract may be required”.
In relationship to the introduction of proposed
limits for certain heavy metals in the monograph
“Herbal drugs” (see above), a provision has been
introduced in a revised draft of the monograph
“Extracts” [108]. Herbal drugs used for extraction
could exceed the limits set for these ones “provided
the finished extract complies with the requirements
concerning heavy metals in the general monograph
‘Herbal drugs’ (1433)”.
3.2. European guidelines
The guideline on “Good Agricultural and Collec-
tion Practice” (GACP) [109] specifies that “medicinal
plants should not be grown in soil contaminated
with sludge, heavy metals, residues, plant protection
products or other chemicals etc.”.
According to the CPMP guideline (EMEA) on
“Quality” [110]: “as a general rule, herbal substances
must be tested, unless otherwise justified, for micro-
247
 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues
végétales et médicaments à base de plantes
IV. Métaux lours (toxiques)
qualité microbiologique, les résidus de pesticides
et d’agents de fumigation, les métaux toxiques, les
contaminants probables et les matières adultérantes ».
Pour les préparations à base de drogues végétales, la
ligne directrice commente : « s’il est jugé nécessaire
par l’analyse de la matière première, des essais sur
la qualité microbiologique, les résidus de pesticides,
les agents de fumigation, les solvants et les métaux
toxiques, doivent être réalisés ».
L’autre ligne directrice du CPMP (EMEA) « Spé-
cifications » [111] souligne que « la nécessité d’in-
clure des essais et des critères d’acceptation pour les
impuretés inorganiques devrait être étudiée pendant
le développement et basée sur la connaissance du
matériel botanique, de sa culture et du procédé de
production. Les critères d’acceptation devront fina-
lement dépendre de considérations de sécurité ». Il
est aussi mentionné à propos des préparations à base
de drogues végétales que « la potentialité du procédé
de fabrication à concentrer les résidus toxiques de-
vrait être prise en compte de façon approfondie. Si
le procédé de fabrication réduit la charge en métaux
toxiques, les essais sur la drogue végétale peuvent
être suffisants. »
3.3. Réglementations nationales
Le ministère allemand de la santé a publié en 1991
un «  projet de recommandation relatif aux limites
en métaux lourds dans les médicaments d’origine
végétale et animale » [112]. Ce projet comprenait les
limites suivantes pour les plantes, parties de plantes,
huiles, graisses et cires d’origine végétale et leurs
produits, ainsi que pour les autres produits d’origine
végétale, en référence à la matière sèche :
- plomb : ≤ 5 mg/kg,
- cadmium : ≤ 0,2 mg/kg,
- mercure : ≤ 0,1 mg/kg.
Pour le cadmium, les exceptions suivantes ont été
faites : 0,3 mg/kg pour le lin, l’aubépine, l’achillée
millefeuille et 0,5 mg/kg pour le bouleau, le mille-
pertuis, le saule et le maté.
Finalement, ce projet n’a jamais été adopté. Ce-
pendant, ces teneurs limites ont jusqu’à présent été
largement acceptées par les autorités nationales d’en-
registrement de l’UE lors de l’évaluation des dossiers
de demande d’autorisation de mise sur le marché ou
d’enregistrement.
4. OMS
Les lignes directrices « Quality control methods
for medicinal plants » [113] et « Quality of herbal
medicines with reference to contaminants and resi-
dues » [114] évoquent la prise en compte de teneurs
maximales en métaux lourds. Sur la base des valeurs
de DJA, les limites suivantes ont été proposées, en
référence à la matière sèche :
- plomb : ≤ 10 mg/kg,
- cadmium : ≤ 0,3 mg/kg.
La recommandation suivante est faite : « la néces-
sité d’inclure des essais de métaux toxiques et des cri-
248 STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 3 - mai-juin 2008
Impurities in herbal substances, herbal preparations
and herbal medicinal products
IV. Heavy (toxic) metals
biological quality and for residues of pesticides and
fumigation agents, toxic metals, likely contaminants
and adulterants”. For herbal preparations, the guide-
line comments “if deemed necessary by analysis of
the starting material, tests on microbiological quality,
residues of pesticides, fumigation agents, solvents and
toxic metals should be performed”.
The other CPMP guideline (EMEA) on “Specifi-
cations” [111] stresses the point that “the need for
inclusion of tests and acceptance criteria for inorganic
impurities should be studied during development
and based on knowledge of the plant species, its
cultivation and the manufacturing process. Ac-
ceptance criteria will ultimately depend on safety
considerations”. It is also mentioned regarding herbal
preparations that “the potential for manufacturing
process to concentrate toxic residues should be fully
addressed. If the manufacturing process will reduce
the burden of toxic residues, the tests on the herbal
substance may be sufficient”.
3.3. National regulations
The German Ministry of Health published in 1991
a “draft recommendation for limits of heavy metals in
medicinal products of plant and animal origin” [112].
This draft included the following limits for plants,
parts of plants, oils, fats and waxes of plant origin and
products thereof as well as for other products of plant
origin, each with reference to the dried matter:
- lead: ≤ 5 mg/kg,
- cadmium: ≤ 0.2 mg/kg,
- mercury: ≤ 0.1 mg/kg.
The following exceptions were considered for
cadmium: 0.3 mg/kg for linseed, hawthorn, yarrow
and 0.5 mg/kg for birch, St John’s wort, willow and
mate.
The draft recommendation has never been finally
adopted. However, these maximum levels have been
so far widely used as acceptance criteria for the assess-
ment of marketing authorisation/registration applica-
tion dossiers by EU national regulatory authorities.
4. WHO
WHO guidelines on “Quality control methods
for medicinal plants” [113] and “Quality of herbal
medicines with reference to contaminants and resi-
dues” [114] recommend to take into consideration
maximum limits of heavy metals. The following levels
in dried plant material, based on ADI values, have
been proposed:
- lead: ≤ 10 mg/kg,
- cadmium: ≤ 0.3 mg/kg.
The following recommendation is given “the
need for the inclusion of tests for toxic metals and
 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues
végétales et médicaments à base de plantes
IV. Métaux lours (toxiques)
tères d’acceptation devrait être évaluée aux différents
stades de développement de la plante et sur la base
de la connaissance du végétal, de sa croissance et/ou
de sa culture et du procédé de fabrication » [114].
De plus, si la charge en métaux lourds du matériel
végétal n’est pas connue, « il est suggéré qu’elle soit
déterminée de façon qualitative et quantitative sur
plusieurs lots, de préférence collectés sur plusieurs
années » [114].
VI
Recommandations de la littérature
Le syndicat allemand de l’industrie pharmaceu-
tique (BAH) a montré que les recommandations du
ministère allemand de la santé (voir ci-dessus « V.3.3.
Réglementations nationales ») ne pouvaient générale-
ment pas être appliquées, ceci sur la base de résultats
rassemblés sur plus de 20 000 échantillons par son
groupe de travail sur les contaminants (voir aussi
« I.1.1. Cadmium et plomb ») [14, 115]. Aussi, a-t-il
fait en 2002 une proposition de limites générales :
- plomb : ≤ 10 mg/kg,
- cadmium : ≤ 1 mg/kg,
- mercure : ≤ 0,1 mg/kg,
- arsenic : ≤ 5 mg/kg,
- nickel : ≤ 10 mg/kg,
- cuivre : ≤ 40 mg/kg.
Vu le volume de données disponibles, le 90e per-
centile apparaît être une limite adaptée, étant donné
les possibilités limitées d’approvisionnement de
nombreuses drogues végétales. On considère que les
faibles quantités de drogues végétales habituellement
consommées n’entraînent pas de risque sanitaire pour
la population [14]. Comme il a déjà été mentionné
(voir « I.1.1. Cadmium et plomb »), de nombreu-
ses drogues végétales ont un 90e percentile pour le
cadmium supérieur à 0,5 mg/kg (et même supérieur
à 1,0 mg/kg) [14]. Aussi, il a été constaté que des
exceptions devraient être établies pour certaines
drogues végétales ayant un 90e percentile supérieur
à 1 mg/kg, par exemple le millepertuis, le saule et le
fucus.
Auparavant, en prenant pour le cadmium une
teneur maximale de 0,2 mg/kg [112], le BAH a fait,
en 1992, une proposition d’exemption pour de
nombreuses drogues végétales connues pour avoir
une affinité spécifique pour celui-ci [116] (voir ta-
bleau VII).
VII
Commentaires et recommandations
de la commission SFSTP
1. Commentaires
La contamination par les métaux lourds des
plantes médicinales et des drogues végétales a été
largement documentée dans la littérature publiée
[5-16, 18, 20-35]. Sur la base de cette recherche
documentaire, différentes observations peuvent être
faites :
STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 3 - mai-juin 2008
Impurities in herbal substances, herbal preparations
and herbal medicinal products
IV. Heavy (toxic) metals
acceptance criteria should be studied at the vari-
ous development stages of the plant and based on
knowledge of the medicinal plant species, its growth
and/or cultivation and the manufacturing process”
[114]. Additionally, if the heavy metals burden of
the herbal material is unknown, “it is suggested that
it can be determined qualitatively and quantitatively
on several batches, preferably collected over several
years” [114].
VI
Literature recommendations
The German pharmaceutical manufacturers asso-
ciation (BAH), based on results collected from more
than 20,000 samples by its contaminant working
group (see also “I.1.1. Cadmium and lead”), showed
that recommendations of the German Ministry of
Health (see above “V.3.3. National regulations”) could
not generally be applied [14, 115]. So, it made a
proposal in 2002 for general limits:
- lead: ≤ 10 mg/kg,
- cadmium: ≤ 1 mg/kg,
- mercury: ≤ 0.1 mg/kg,
- arsenic: ≤ 5 mg/kg,
- nickel : ≤ 10 mg/kg,
- copper: ≤ 40 mg/kg.
Based on an appropriate amount of data available,
90th percentile, appears to be a practical limit in view
of the limited availability of many herbal drugs. It is
considered that the usual small quantities of herbal
drugs consumed do not pose a health hazard to the
population [14]. As already described (see “I.1.1.
Cadmium and lead”), many herbal drugs have a 90th
percentile over 0.5 mg/kg (and even over 1.0 mg/kg)
of cadmium [14]. So, it was observed that exceptions
should be established for specific herbal drugs with
90th percentile higher than 1 mg/kg, e.g. St John’s
wort, willow and fucus.
Previously, based on a restrictive cadmium maxi-
mum level of 0.2 mg/kg [112], BAH made in 1992
a proposal for exemptions of a large number herbal
drugs known to have a specific affinity to cadmium
[116] (see Table VII).
VII
Comments/recommendations
of sfstp commission
1. Comments
Contamination of medicinal plants and herbal
drugs by heavy metals has been extensively docu-
mented in published literature [5-16, 18, 20-35].
Based on the present survey, different observations
can be made:
249
 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues Impurities in herbal substances, herbal preparations
végétales et médicaments à base de plantes and herbal medicinal products
IV. Métaux lours (toxiques) IV. Heavy (toxic) metals

Tableau VII. Proposition de teneurs maximales en cadmium pour certaines drogues végétales (proposition du BAH) [116].
Table VII. Proposal of cadmium maximum levels for certain herbal drugs (BAH proposal) [116].
Cadmium ≤ 0.3 mg / kg Cadmium ≤ 0.5 mg / kg
Absinthe / Wormwood Achillée millefeuille / Yarrow
Angélique (racine) / Angelica (root) Bleuet / Cornflower
Arnica Bouleau / Birch
Aubépine (feuille & fleur) / Hawthorn (leaf & flower) Bourdaine / Buckthorn
Aunée / Elecampane Chardon béni / St benedic thistle
Artichaut / Artichoke Chiendent / Coughgrass
Chardon-Marie / Milk thistle Gui / Mistletoe
Damiana Guimauve / Mashmallow
Fraisier / Strawberry Herniaire / Rupturewort
Framboisier / Raspberry Immortelle des sables / Immortelle
Gentiane / Gentian Lichen d’Islande / Island moss
Kawa-kawa / Kava-kava Livèche / Lovage
Lin / Linseed Maté
Matricaire / German chamomile Millepertuis (plante) / St John’s wort (herb)
Ortie (racine) / Nettle (root) Muguet / Lily of the valley
Passiflore / Passionflower Pissenlit (racine) / Dandelion (root)
Plantain lancéolé / Buckhorn plantain Prêle des champs / Common horsetail
Tilleul argenté (fleur) / Silver linden (flower) Pulmonaire / Lungwort
Valériane / Valerian Roselle
Serpolet / Wild thyme
Souci des jardins / Pot marigold
Stévie / Stevia
Véronique officinale / Speedwell
Limites spécifiques pour le cadmium / Specific limits regarding cadmium
Belladone (feuille) / Belladonna (leaf) ≤ 1.0 mg / kg Saule / Willow ≤ 3.0 mg / Kg
Houx d’Europe / English holly ≤ 3.5 mg / kg Sanicle ≤ 0.6 mg / Kg
Pensée sauvage /Wild pansy ≤ 1.5 mg / Kg Thym / Thyme ≤ 0.8 mg / Kg
Quinquina / Cinchona ≤ 1.5 mg / Kg Zédoaire / Zedoary ≤ 1.0 mg / Kg

- tout d’abord, l’addition délibérée ou pas (contami-
nation accidentelle pendant la fabrication) de com-
posés, tels que le cinabre (HgS) ou le réalgar (As4S4),
à certaines préparations traditionnelles chinoises ou
indiennes [19, 48-62, 90, 81], doit être clairement
différenciée de la présence de métaux lourds due à la
pollution environnementale. Ce contexte particulier
des remèdes végétaux traditionnels non occidentaux
ne devrait pas entraîner la surestimation du risque
réel dû à la présence de métaux toxiques dans les
drogues végétales ;
- pour le mercure : aucune donnée bibliographique
n’a été trouvée pour étayer un risque de teneur supé-
rieure à la valeur seuil de 0,1 mg/kg dans les plantes
médicinales [14, 23, 26, 35], à l’exception des algues,
comme le fucus vésiculeux où il peut s’accumuler
[42]. La toxicité est principalement due au méthyl-
mercure, puisqu’il est facilement et complètement
absorbé par le tractus gastro-intestinal. L’exposition
de la population au mercure, et tout particulièrement
à sa forme organique, le méthylmercure, intervient
surtout lors de la consommation de poissons et de
fruits de mer [82], ce qui explique pourquoi, parmi
les produits alimentaires, une teneur maximale ne
s’applique qu’aux produits de la pêche [74] ;
- pour l’arsenic : la capacité à concentrer l’arsenic a
été décrite pour les plantes marines comme le varech
[43-45]. L’arsenic organique (par exemple les dérivés
arsenicaux glycosylés) est beaucoup moins toxique
que l’arsenic inorganique du fait de son excrétion
rapide chez l’homme. Aussi, une valeur de DHPT
n’a été établie que pour l’arsenic inorganique [73].
Les trois facteurs principaux qui peuvent conduire
à des teneurs élevées en métaux toxiques dans les
plantes médicinales sont les suivants :
- first of all, the deliberate addition or not (ac-
cidental contaminations during manufacturing) of
compounds such as cinnabar (HgS) or realgar (As4S4)
to certain preparations, allowable by Chinese and
Indian traditional medicines [19, 48-62, 90, 91],
must be clearly differentiated from the presence of
heavy metals due to environmental pollution. Such
unacceptable levels of toxic metals in non-Western
traditional herbal remedies should not overestimate
the real risk due to the presence of toxic metals in
herbal drugs;
- mercury: no literature has been found supporting a
risk of level above a threshold value of 0.1 mg/kg in
medicinal plants [14, 23, 26, 35], with the exception
of seaweed like bladderwrack where it may accumu-
late [42]. Toxicity is mainly due to methylmercury
as it is readily and completely absorbed by gastro-
intestinal tract. Mercury exposure and especially its
organic form, methylmercury, for the general popu-
lation occurs mainly from consumption of fish and
seafood [82], which explains why maximum levels
in foodstuffs apply only to fishery products [74];
- arsenic: the ability to concentrate arsenic has been
described in marine plants as kelp [43-45]. Organic
arsenic is much less toxic than inorganic arsenic (e.g.
arsenosugars) due to its rapid excretion by man,
thereby a PTWI value has only been established for
inorganic arsenic [73].
The three main factors which may lead to high
levels of toxic metals into medicinal plants are the
following:

250 STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 3 - mai-juin 2008

 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues
végétales et médicaments à base de plantes
IV. Métaux lours (toxiques)
- l’influence anthropogène : les activités humaines
entraînent la production de formes disponibles (so-
lubles) de métaux toxiques dans le sol, source prin-
cipale de ces éléments pour les végétaux terrestres.
En outre, certaines activités anthropogènes peuvent
aussi provoquer la contamination des plantes en
métaux lourds par le dépôt de particules en suspen-
sion dans l’air sur les organes aériens. Dans certaines
zones, la contamination via la pollution de l’air peut
être la source la plus importante de métaux lourds
(par exemple la proximité d’une industrie minière,
de fonderies, d’usines d’incinération de déchets).
Les produits agricoles peuvent aussi contribuer à la
présence de métaux toxiques à des teneurs élevées
(par exemple les engrais phosphatés qui contiennent
des quantités variables en cadmium en fonction de
la teneur d’origine des phosphates naturels, l’amen-
dement des sols par des boues d’épuration, les pes-
ticides tels que l’arséniate de plomb et les dérivés du
mercure) [4, 6, 8-10, 15, 16, 18, 114] ;
- la disponibilité dans le sol  : les caractéristiques
du sol, comme le pH, le potentiel rédox, la teneur
et la forme des matières organiques ou des argiles,
affectent le comportement chimique des métaux
lourds dans les sols. Parmi ces facteurs, le pH du
sol est celui qui est probablement le plus important
(la disponibilité de tous ces éléments, à l’exception
du molybdène, augmente quand le pH diminue) [4,
5] ;
- l’absorption par les plantes : les particularités gé-
nétiques de certaines espèces végétales montrent une
tendance à accumuler les éléments-traces, le plus ca-
ractéristique étant le cadmium [6, 12, 14]. Les plantes
qui sont enclines à augmenter l’assimilation de cet
élément sont appelées «  collecteur de cadmium  »
(par exemple le millepertuis, le saule, l’achillée
millefeuille, le lin, le bouleau, la pensée sauvage, le
pissenlit) [5, 13, 14, 22, 25, 27, 31, 32].
Aussi, si l’on écarte les espèces ayant une tendance
naturelle à accumuler le cadmium, les matières pre-
mières collectées dans des habitats sauvages peuvent
être considérées comme étant moins à risque que
celles provenant de plantes cultivées.
2. Recommandations
2.1. Recommandations générales
Comme il a déjà été mentionné, la ligne directrice
du CPMP (EMEA) sur les « Spécifications » [111]
souligne que « la nécessité d’inclure des essais et des
critères d’acceptation pour les impuretés inorgani-
ques devrait être étudiée pendant le développement
et basée sur la connaissance du matériel botanique, de
sa culture et du procédé de production ». En prenant
en compte les commentaires précédents, les critères,
qui devraient faire partie d’une évaluation des risques,
comprennent :
- la présence ou pas d’influences anthropogènes à
proximité d’un site de culture ou de cueillette, dont
résulte un environnement potentiellement conta-
miné ;
STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 3 - mai-juin 2008
Impurities in herbal substances, herbal preparations
and herbal medicinal products
IV. Heavy (toxic) metals
- anthropogenic influence: human activities lead
to the production of available (soluble) forms of
toxic metals in the soils, the main source of such
elements for terrestrial plants. Furthermore, some
anthropogenic activities may also cause heavy metals
contamination of plants by deposition of air particles
on the aboveground organs. Contamination via air
pollution may be the most significant source of
heavy metals in certain areas (e.g. vicinity of mining
industry, smelting works, waste incineration plants).
Agricultural chemicals may also contribute to high
levels of toxic metals (e.g. phosphate fertilizers which
contain varying quantities of cadmium depending on
the original content of the phosphate rocks, sewage
sludge-amended soils, pesticides as lead arsenate or
mercury-containing products which continue to be
used today in some countries) [4, 6, 8-10, 15, 16,
18, 114];
- availability in the soil: soil characteristics as pH, re-
dox-potential, content and form of organic matter or
clay minerals affect heavy metal chemical behaviour
in soils. Amongst these factors, soil pH is probably
the most important one (availability of all elements,
with the exception of molybdenum, increases as pH
decreases) [4, 5];
- uptake by the plant: genetic features of certain
plant species show a tendency to accumulate trace
elements, the most characteristic being cadmium [6,
12, 14]. Plants which are prone to increase assimila-
tion of that element are named “cadmium collector”
(e.g. St John’s wort, willow, yarrow, linseed, birch,
wild pansy, dandelion) [5, 13, 14, 22, 25, 27, 31,
32].
So, excluding species which have a natural ten-
dency to accumulate cadmium, cultivated plant
materials may be considered as being more at risk of
contamination than raw materials collected in wild
habitats.
2. Recommendations
2.1. General recommendations
As already mentioned, the CPMP guideline
(EMEA) on “Specifications” [111] stresses the point
that “the need for inclusion of tests and acceptance
criteria for inorganic impurities should be studied
during development and based on knowledge of the
plant species, its cultivation and the manufacturing
process”. Taking into account previous comments,
criteria, which should be part of a risk assessment,
include:
- presence or not of anthropogenic influences in the
vicinity of the site of cultivation or wild collection
resulting in potentially contaminated environment;
- soil pH where the herbal drug is harvested/col-
lected. Medicinal plants, as all plants, may exhibit
251
 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues
végétales et médicaments à base de plantes
IV. Métaux lours (toxiques)
- le pH du sol où les drogues végétales ont été ré-
coltées ou cueillies. Les plantes médicinales, comme
toutes les plantes, peuvent montrer, ou non, des
préférences pour une nature de sol, par exemple une
préférence pour les sols riches ou pauvres en calcaire
(respectivement, valeurs de pH élevées ou basses) ;
- les techniques de culture (par exemple l’emploi
d’engrais) ;
- la capacité de l’espèce végétale à absorber et ac-
cumuler les métaux toxiques (principalement le
cadmium).
Les informations justifiant que le contrôle de rou-
tine des métaux lourds puisse être omis (c’est-à-dire
qu’il n’y ait aucune contamination attendue d’après
l’évaluation des risques) devraient être étayées de
préférence par des données de développement, in-
cluant au moins trois lots représentatifs appropriés.
L’assurance devrait être aussi fournie que la drogue
végétale a été cultivée ou cueillie selon les principes
des bonnes pratiques agricoles et de récolte [109].
De plus, les métaux lourds sont le plus souvent
faiblement extraits lors de la fabrication des prépa-
rations à base de drogues végétales (par exemple les
infusés, les extraits alcooliques). Aussi, il est tout à
fait approprié, comme il est proposé dans le projet
de révision de la monographie « Extraits » de la Ph.
Eur. [107], d’envisager la possibilité d’utiliser des
matières premières dépassant les limites établies
pour les drogues végétales (voir la révision proposée
pour la monographie « Drogues végétales » [108]), à
condition que la préparation obtenue soit conforme
aux exigences des drogues végétales.
2.2. Cadmium et plomb
Les limites maximales harmonisées, prévues dans
le projet de révision de la monographie « Drogues
végétales  » Ph. Eur. (1433) pour le cadmium (≤
0,5 mg/kg) et le plomb (≤ 5 mg/kg) [107], peuvent
être respectées pour la plupart des drogues végéta-
les. Cependant, des exceptions pour les plantes qui
accumulent du cadmium doivent être considérées,
car quelques drogues végétales ont fréquemment des
teneurs en cadmium supérieures à 0,5 mg/kg. C’est
par exemple le cas du varech où une teneur maximale
de 4 mg/kg a été fixée (voir Ph. Eur. : monographie
« Varech » 1426).
Sur la base supposée d’une consommation quo-
tidienne moyenne de 5 g de drogue végétale (dose
journalière moyenne, selon la monographie « Tisa-
nes » de la Ph. fr. [117]), d’un taux de passage des
métaux lourds dans l’eau chaude de 20% [21, 22] et
d’une concentration de 5 mg/kg en plomb et de 0,5
mg/kg en cadmium, la prise hebdomadaire représen-
terait respectivement 2 et 0,8% de la valeur de DHPT
recommandée par l’OMS pour un adulte de 70 kg
(1 750 µg de plomb et 490 µg de cadmium) [71, 72].
La consommation de remèdes végétaux n’est donc pas
supposée contribuer significativement à l’exposition
de la population au plomb et au cadmium.
252 STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 3 - mai-juin 2008
Impurities in herbal substances, herbal preparations
and herbal medicinal products
IV. Heavy (toxic) metals
or not different soil preferences, e.g. preference for
soils rich or poor in lime (high and low pH values,
respectively);
- cultivation techniques (e.g. use of fertilizers);
- ability of the plant species to uptake and accumu-
late toxic metals (mainly cadmium).
Information justifying that testing heavy metals on
a routine basis can be waived (i.e. no contamination
to be expected following the risk assessment) should
preferably be supported by development data, in-
cluding at least three suitable representative batches.
Assurance must also be provided that the medicinal
plant was cultivated/collected in accordance with
the principles of Good Agricultural and Collection
Practice [109].
Moreover, heavy metals are most often weakly
extracted into the herbal drug preparations during
processing (e.g. infusion, alcoholic extracts). There-
fore, it is fully appropriate, as included in the revision
draft for the Ph. Eur. monograph “Extracts” [107],
to consider the possibility of using raw materials ex-
ceeding the limits set for herbal drugs (see proposed
revision for the monograph “Herbal drugs” [108]),
provided the herbal preparation complies with the
herbal drugs requirements.
2.2. Cadmium and lead
Harmonised maximum limits which are scheduled
in the revised pharmacopoeial monograph “Herbal
drugs” (Ph. Eur. 1433) for cadmium (≤ 0.5 mg/kg)
and lead (≤ 5 mg/kg) [107] are achievable for most
herbal drugs. Meanwhile, exceptions for cadmium
collectors need to be considered, some herbal drugs
containing often cadmium levels above 0.5 mg/kg.
It is presently the case for kelp where a maximum
level of 4 mg/kg is set up (see Ph. Eur.: monograph
“Kelp” 1426).
Assuming a mean daily consumption of 5 g
herbal drug (average daily dose according to the
monograph “Tisanes” of the French Pharmacopoeia
[117]), a passage rate of heavy metals in hot water
of 20% [21, 22] and a concentration of 5 mg/kg
lead and 0.5 mg/kg cadmium, the estimated weekly
intake would represent 2 and 0.8%, respectively, of
the PTWI recommended by the WHO for an adult
of 70 kg (1,750 µg of lead and 490 µg of cadmium)
[71, 72]. So, the consumption of herbal drugs is not
expected to contribute significantly to the exposure
of the population to cadmium and lead.
 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues
végétales et médicaments à base de plantes
IV. Métaux lours (toxiques)
2.3. Mercure
L’exposition au mercure via la consommation de
drogues végétales d’origine terrestre n’apparaît pas
être un problème de santé publique car sa prise est
insignifiante, aussi l’exemption de sa recherche est-
elle justifiée.
2.4. Arsenic
L’arsenic n’est pas identifié comme étant à risque
dans les drogues végétales d’origine terrestre. En
se basant sur des considérations de sécurité, il est
recommandé, si nécessaire, d’inclure dans les mono-
graphies individuelles la recherche de l’arsenic inor-
ganique plutôt que celle de l’arsenic total, d’après la
norme EN 15517 [100]. La monographie « Varech »
(Ph. Eur.: 1426) devrait être modifiée dans ce sens,
car seul l’arsenic inorganique est considéré à risque
(actuellement, dans la monographie « Varech » de
la Ph. Eur., une limite de 90 mg/kg est fixée pour
l’arsenic total).
2.5 Autres éléments-traces
Seulement si cela est nécessaire par la nature ou
l’origine de la drogue végétale, une limite appropriée
peut être définie pour la teneur en autres éléments-
traces (par exemple le cuivre lorsqu’il est utilisé
comme fongicide).
2.6. Compléments alimentaires
Les propositions actuelles de législation sur les
métaux lourds dans les compléments alimentaires
[104] ne sont pas identiques à celles du projet de
la Ph. Eur. [108], c’est-à-dire respectivement 1 et
0,5 mg/kg pour le cadmium et 3 et 5 mg/kg pour le
plomb. Une harmonisation des limites maximales
serait justifiée car les compléments alimentaires et les
remèdes végétaux ont des spécificités similaires, par
exemple une présentation et une posologie définies
(comme 1 comprimé/jour) avec des doses quotidien-
nes faibles en comparaison des aliments ainsi qu’une
durée d’utilisation limitée. Les limites maximales pro-
posées dans le projet de la Ph. Eur. [107] représentent
des limites acceptables sur la base de cette recherche
documentaire. De plus, les limites des contaminants
devraient être fixées pour les matières premières et
non pour le produit fini commercialisé, comme il est
spécifié dans le projet de règlement [104].
STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 3 - mai-juin 2008
Impurities in herbal substances, herbal preparations
and herbal medicinal products
IV. Heavy (toxic) metals
2.3. Mercury
As mercury exposure through consumption of
herbal drugs of terrestrial origin does not appear to
be of health concern as its uptake is insignificant,
inclusion of the test is not justified.
2.4. Arsenic
Arsenic is not identified as being at risk in herbal
drugs of terrestrial origin. Based on safety consid-
erations, it is advisable, if necessary, to include in
individual monographs testing of inorganic arsenic
rather than total arsenic, based on standard EN 15517
[100]. The official monograph “Kelp” (Ph. Eur.: 1426)
should be modified accordingly as only inorganic
arsenic is to be considered at risk (presently, Ph. Eur.
sets a limit of 90 mg/kg total arsenic in kelp).
2.5 Other trace elements
Only, if required by the nature or origin of the
herbal drug, a suitable limit for the content of other
trace elements (e.g. copper when used as fungicide)
may be defined.
2.6. Food supplements
Current proposals for legislation on heavy metals
in food supplements [104] are not identical to those
scheduled by the Ph. Eur. [108], i.e. for cadmium 1
and 0.5 mg/kg, and for lead 3 mg/kg and 5 mg/kg,
respectively. An harmonisation of maximum limits
should be justified as food supplements and herbal
remedies have similar specificities, i.e. they have a
defined serving size (e.g. 1 tablet/day) with a small
amount of product consumed daily in comparison
to typical food and a duration of use which is also
limited. Maximum levels scheduled by the Ph. Eur.
[107] represent practicable limits on the basis of the
present literature survey. Additionally, the contami-
nant limits should be set for the raw materials and
not for the final products as sold, as specified in the
draft Regulation [104].
253
 Impuretés des drogues végétales, préparations à base de drogues
végétales et médicaments à base de plantes
IV. Métaux lours (toxiques)
Liste des abréviations/Abbreviations list
DJA : Dose journalière admissible/ADI : Acceptable Daily
Intake
TDI : Dose quotidienne tolérable/Tolerable Daily Intake
MRL : Dose à risque minimal/Minimal Risk Level
DHTP : Dose hebdomadaire tolérable provisoire/PTWI : Pro-
visional Tolerable Weekly Intake
ALARA : As Low As Reasonably Achievable (aussi bas que
raisonnablement possible)
DL50 : Dose léthale 50/LD50 : Lethal dose 50
mc : masse corporelle/bw : body weight
IARC : International Agency for Research on Cancer
FAO : Food and Agriculture Organisation of the United
Nations
OMS : Organisation mondiale de la santé/WHO : World
Health Organisation
JECFA : Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additi-
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AESA : Autorité européenne de sécurité des aliments/SCF : EU
Scientific Committee on Food
CEN : Comité européen de normalisation/European Commit-
tee for Standardization
BAH : German pharmaceutical trade association
CSTEE : Comité scientifique de la toxicité, l’écotoxicité et
l’environnement/SCTEE : Scientific Committee on Toxicity,
Ecotoxicity and the Environment
Ph. fr. : Pharmacopée française/French Pharmacopoeia
Ph. Eur. : Pharmacopée européenne/European Pharmaco-
poeia
DEQM : Direction européenne de la qualité du médicament et
soins de santé/EDQM : European Directorate for the Quality
of Medicines & Healthcare
OMCL : Laboratoires officiels de contrôle des médicaments/
Official Medicines Control Laboratories
EMEA : European Medicines Agency:
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- QWP : Quality Working Party
BPAR : Bonnes pratiques agricoles et de récolte/GACP : Good
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Adresses des auteurs/Authors’ addresses
■ Didier Guédon, Laboratoires Arkopharma, ZI Carros Le Broc,
BP 28, 06511 Carros Cedex.
didier.guedon@arkopharma.com
■ Michèle Brum, 48, avenue de la République, 92500 Rueil-
Malmaison.
brummich@numericable.fr
258 STP PHARMA PRATIQUES - volume 18 - N° 3 - mai-juin 2008
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Impurities in herbal substances, herbal preparations
and herbal medicinal products
IV. Heavy (toxic) metals
■ Jean-Marc Seigneuret, Alban Muller, 8, rue Charles-Pathé,
94300 Vincennes.
■ Danièle Bizet, Laboratoires Boiron, 20, rue de la Libération,
69110 Sainte-Foy-les-Lyon.
■ Serge Bizot, Indena, 38, avenue Gustave-Eiffel, 37095
Tours.
■ Edmond Bourny, LPPAM, avenue de la Gare, BP 47, 26170
Buis-les-Baronnies.
■ Pierre-Albert Compagnon, AFSSAPS, 143-147, boulevard
Anatole-France, 93285 Saint-Denis.
■ Hélène Kergosien, Euromed France, 95, route du Morgon,
69400 Gleizé.
■ Luis Georges Quintelas, SQUALI, 3, rue de la Pagère, 69500
Bron.
■ Jérôme Respaud, Avogadro, Parc de Genibrat, 31470 Fon-
tenilles.
■ Olivier Saperas, LACAPA, 3, boulevard de Clairfont, 66350
Toulouges.
■ Khalil Taoubi, Boiron, 20, rue de la Libération, 69110 Sainte-
Foy-les-Lyon.
■ Pascale Urizzi, Institut de Recherche Pierre Fabre, 3, rue
Ariane, BP 72101, 31521 Ramonville-Saint-Agne Cedex.