Acide Valproique

Propriétés pharmacologiques de l'acide valproïque :

 L'acide valproïque, un médicament anticonvulsivant

de première ligne largement utilisé dans le traitement Formule chimique :
de l'épilepsie et des troubles bipolaires, présente une
propriété pharmacologique complexe et polyvalente. C8H12O2
Son efficacité dans le contrôle des crises convulsives
et la stabilisation de l'humeur repose sur une
interaction étroite avec les systèmes neurochimiques
du cerveau. En tant qu'agent stabilisateur de l'humeur
et anticonvulsivant, l'acide valproïque agit sur divers
mécanismes neurobiologiques, notamment
l'augmentation de l'activité du neurotransmetteur
inhibiteur GABA, la modulation des canaux ioniques
voltage-dépendants, et d'autres voies encore en cours
de clarification.

1. Mécanisme d'action :

 Augmentation de l'activité du GABA :

.
 L'acide valproïque agit en partie en augmentant l'activité du
neurotransmetteur inhibiteur, l'acide gamma-aminobutyrique
(GABA), dans le cerveau.
 Il inhibe la dégradation enzymatique du GABA, notamment par
l'inhibition de la dégradation par l'acide aminotransférase GABA-
T, ce qui augmente la concentration synaptique de GABA.
 De plus, l'acide valproïque peut augmenter la synthèse de GABA
en augmentant l'activité de l'enzyme glutamate décarboxylase,
responsable de la conversion du glutamate en GABA.

 Modulation des canaux ioniques voltage-dépendants :

  L'acide valproïque modifie l'activité des canaux ioniques voltage-
dépendants dans les neurones.
 Il bloque les canaux sodiques voltage-dépendants, réduisant ainsi
l'entrée de sodium dans les neurones et diminuant leur
excitabilité.
 Il peut également moduler l'activité des canaux calciques de type
T.
 Cette modulation des canaux sodiques contribue à prévenir
la survenue de crises convulsives en réduisant la probabilité de
décharges neuronales anormales.

.
 Autres mécanismes possibles :
.
 En plus de ses effets sur le GABA et les canaux ioniques, l'acide
valproïque peut moduler l'activité d'autres neurotransmetteurs,
tels que le glutamate et la dopamine, bien que ces mécanismes ne
soient pas entièrement compris.
 Il peut également avoir des effets sur le métabolisme des lipides
et des neurotransmetteurs dans le cerveau, contribuant ainsi à ses
effets pharmacologiques

2. Relation structure-activité :
 La structure chimique de l'acide valproïque est cruciale pour son activité
pharmacologique :

 Il s'agit d'un acide carboxylique simple avec une chaîne carbonée de huit
atomes de carbone.
 Des modifications de cette structure peuvent influencer l'activité
pharmacologique et la tolérabilité du médicament. Par exemple, la
présence du groupe carboxylate semble être essentielle pour l'activité
anticonvulsivante.
 Des études ont montré que des modifications de la chaîne latérale ou du
groupe carboxylate peuvent entraîner une diminution de l'activité
pharmacologique ou des effets secondaires indésirables.

3. Pharmacocinétique :

 Absorption: L'acide valproïque est rapidement et complètement

absorbé après administration orale, avec une biodisponibilité
d'environ 90%. Il peut également être administré par voie
intraveineuse pour un effet plus immédiat, l’alimentation entraîne
une absorption retardée mais ne diminue pas l’importance de celle-
ci.
 Distribution: Il se distribue largement dans les tissus corporels, y
compris le cerveau, en raison de sa faible liaison aux protéines
plasmatiques (environ 10 à 20%).
 Métabolisme: L'acide valproïque subit un métabolisme hépatique
important, principalement par glucuroconjugaison (50 à 60%) et
oxydation par le cytochrome P450 (environ 40%). Les principaux
métabolites sont le glucuronide de valproate et le 4-ène-valproate.
 Élimination: La demi-vie d'élimination est d'environ 9 à 16 heures
chez les adultes. Il est principalement excrété sous forme de
métabolites dans l'urine.

4. Effets pharmacologiques :
.
 Effet anticonvulsivant :
.
 L'acide valproïque agit principalement en augmentant l'activité du
neurotransmetteur inhibiteur, l'acide gamma-aminobutyrique
(GABA), dans le cerveau. Il facilite la libération et réduit la
recapture du GABA, augmentant ainsi son effet inhibiteur sur
l'excitabilité neuronale.
 Cette augmentation de l'activité du GABA contribue à prévenir la
survenue de crises convulsives et à réduire leur fréquence et leur
sévérité.
.
 Effet stabilisateur de l'humeur :
.
 En plus de son effet anticonvulsivant, l'acide valproïque est
également utilisé comme stabilisateur de l'humeur dans le
traitement des troubles bipolaires.
 Il agit en régulant les fluctuations de l'activité neuronale associées
aux épisodes maniaques et dépressifs.
 Son mécanisme exact dans le traitement des troubles bipolaires
n'est pas complètement compris, mais il est probablement lié à sa
capacité à moduler les neurotransmetteurs et à stabiliser
l'excitabilité neuronale.
.
 Effets neuroprotecteurs :
.
 Des études précliniques suggèrent que l'acide valproïque pourrait
avoir des effets neuroprotecteurs, notamment en réduisant
l'apoptose cellulaire et en modulant les processus inflammatoires
dans le cerveau.
 Ces effets pourraient être bénéfiques dans le traitement de
diverses conditions neurologiques, en plus de l'épilepsie et des
troubles bipolaires.

Sources :
 Löscher W, Nau H, Marescaux C, et al. (1993). Pharmacological and
Biochemical Evidence Supporting a Diverse Mechanism of Action for Valproate
in the Brain. Neuropharmacology, 32(5), 489–499.
 Löscher W. (1999). Basic Pharmacology of Valproate: A Review after 35 Years
of Clinical Use for the Treatment of Epilepsy. CNS Drugs, 11(3), 177–198.
 Fischer JH, Barr AN, Paloucek FP, Dorociak JV, Spunt AL. Effect of food on the
serum concentration profile of enteric-coated valproic acid. Neurology
1988;38:1319–22.
 Perucca E. (2002). Pharmacological and Therapeutic Properties of Valproate:
A Summary after 35 Years of Clinical Experience. CNS Drugs, 16(10), 695–714.