1ére année pharmacie Dr C.

KHIAR
Faculté de médecine
UMMTO 2020/2021

CHAPITRE III.
Stéréochimie
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Stéréochimie. Dr. C. KHIAR

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Stéréochimie. Dr. C. KHIAR

Introduction
Compte tenu du nombre de structures possibles, une réaction chimique donne souvent naissance
à un mélange de produits de réaction, isomères les uns des autres. Le problème est donc de les
identifier puis de les séparer. Des molécules isomères seront plus ou moins difficiles à séparer
selon le type d'isomérie qu'elles présentent.
Après avoir déterminé la formule globale des composés, il arrive que des composés différents,
par leurs propriétés, répondent à une même formule brute. On dit alors qu'on est en présence de
composés isomères.

I. ISOMERIE
Deux molécules sont isomères lorsqu’ils possèdent la même formule brute mais ont des
formules semi-développées ou des formules développées différentes. Les isomères ont des
propriétés physiques, chimiques (et/ou) biologiques différentes.
Exemples :
OH O
C3H8O
propanol méthoxyethane

O O

C3H6O H
Propanone propanal

Cette différence du comportement physique et chimique des composés ayant la même formule
brute est due en fait au changement d’arrangement des atomes à l’intérieur des molécules.

• L’isomérie plane ou de structure : deux molécules isomères de structure diffèrent par

l’ordre d’enchaînement des atomes individuels, donc par leur formule développée ou
semi-développée plane.
• La stéréo-isomérie : deux molécules stéréo-isomères présentent les mêmes connexions
entre atomes, donc la même formule développée plane, mais diffèrent par l’arrangement
tridimensionnel des atomes.

Isomères

Isomères de constitution stéréoisomères

-Isomères de fonction -Stéréoisomères de configuration

-Isomères de chaine -Stéréoisoméres de conformation
-Isomères de position

I.1. Isomérie plane ou de structure ou de constitution

L’isomérie de constitution est la relation entre deux molécules de même formule brute et qui
diffèrent par la nature et l’ordre des liaisons interatomiques.
On distingue l’isomérie de chaîne, l’isomérie de position et l’isomérie de fonction.
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I.1.1. Isomérie de chaîne : Les isomères de chaîne ont des squelettes carbonés différents. Ces
isomères sont caractérisés par leurs propriétés chimiques identiques et propriétés physiques
différentes.
Exemples :

C4H10
Butane isobutane
Dans ces molécules, seule la position du groupe méthyle (CH3) diffère. Lorsque la molécule
possède une liaison double, comme le hex-1-ène, elle peut avoir un isomère cyclique saturé, ici
le cyclohexane :

C6H12
hex-1-ène cyclohexane

I.1.1.2. Isomérie de fonction : Deux isomères de fonction présentent des fonctions chimiques
distinctes ; ils n’appartiennent donc pas à la même classe de composés. Donc des propriétés
physiques et chimiques différentes.
Exemples :

C5H10O
pentan-2-one pentanal pent-4-èn-1-ol

C6H13N
Hexan-1-imine (E)-hex-3-en-1-amine

I.1.1.3. L’isomérie de position : Deux isomères de position ne diffèrent que par la position
d’un atome ou groupement d’atomes.

Exemples :

C5H10 C4H8O
pentan-2-one pentan-3-one butanol butan-2-ol

o-diméthylbenzène m-diméthylbenzène p-diméthylbenzène

Les isomères de chaîne et de position présentent les mêmes fonctions, donc des propriétés
chimiques semblables, mais des propriétés physiques différentes.

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I.1.2. La tautomérie
La tautomérie est une relation isomérique équilibrée entre deux espèces chimiques. Autrement
dit, la tautomérie est un cas particulier de l’isomérie de fonction. Deux tautomères sont deux
isomères de fonction en équilibre entre eux.
La tautomérie c’est la transformation d’un groupe fonctionnel en un autre par déplacement
(migration) facile et rapide d’un atome d’hydrogène entre deux atomes.
Les deux formes tautomères coexistent et sont en équilibre chimique, ce sont deux isomères de
fonction particuliers.
Exemples : Tautomérie céto-énolique

Ou
Forme cétonique Forme énolique Dans la plupart des cas la forme cétonique est très
largement majoritaire. Cependant avec les β-dicétones,
c'est la forme énolique, stabilisée par la liaison
hydrogène, qui est prédominante.
Les exemples de tautomérie les plus courants sont : la tautomérie céto-énolique et aldo-
énolique, la tautomérie imino-énaminique et la tautomérie lactamo-lactamique.

II. STÉRÉOISOMÉRIE
Lorsqu'on considère une molécule dans l'espace à trois dimensions, de nouveaux cas d'isomérie
peuvent apparaitre. On parle alors d'isomérie spatiale ou de stéréo-isomérie.
On appelle stéréo-isomères, des isomères qui ont la même formule développée plane mais qui
diffèrent par l'arrangement spatial (disposition géométrique) de leurs atomes.

II.1. Représentation des molécules dans l’espace

Afin d’étudier la stéréochimie, il faut représenter les molécules dans l’espace « stéréo ». Ces
représentations nous permettent de distinguer les différents « stéréo-isomères ».

II.1.1. Représentation perspective ou perspective cavalière

On représente les liaisons sur le plan en respectant l’hybridation des atomes « la géométrie ».

Libres rotation
La molécule peut être représentée en perspective sous deux formes : éclipsée ou décalée.

la forme éclipsée la forme décalée

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La représentation en perspective est essentiellement utilisée pour étudier les molécules

cycliques :

H H
axiale
H
H H H équatoriale
H H H
H
H H

II.1.2. Représentation projective ou représentation de Cram

Parmi les 4 liaisons du carbone, deux sont situées dans le plan de la figure (représentées par un
trait), une est située vers l'avant (représentée par un triangle plein), et une dernière située vers
l'arrière (représenté par un triangle hachuré).

liaison dans le plan du papier :

C liaison en avant du plan du papier :
liaison en arriére du plan du papier:

On place généralement la chaine hydrocarbonée la plus longue dans le plan de la figure.

II.1.3. Représentation de Newman

La molécule est visualisée selon l'axe d'une liaison Carbone – Carbone. Le carbone de devant
est représenté par un point et le carbone de derrière par un rond, autrement dit les liaisons du
premier carbone partent du centre du cercle, et celle du second partent de l’extérieur du cercle.

C C

CH3

H H
H CH 3
H
C C
H H
H
H3C H CH 3

La projection de Newman est également intéressante dans le cas de molécules cycliques comme
le cyclohexane car elle permet de mettre clairement en évidence les différents angles dièdres
(angle formé par deux plans).

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II.1.3. Projection de Fisher

En projection de Fischer, les liaisons sont représentées par des traits pleins verticaux et
horizontaux, selon les conventions suivantes :
• Les traits verticaux représentent les liaisons en arrière du plan de la figure.
• Les traits horizontaux représentent les liaisons en avant du plan de la figure.
• La chaîne carbonée la plus longue est placée verticalement et numérotée de haut en bas.
• Le chaînon de plus faible indice (le plus souvent associé au carbone le plus oxydé) est
placé en haut.

B D
C
A
C D
B

Cette représentation est utilisée, essentiellement en biochimie pour représenter les sucres et les
acides aminés.

Les stéréo-isomères peuvent être des isomères de configuration ou des isomères de

conformation :

II.2.ISOMERIE DE CONFIGURATION
Les stéréo-isomères de configuration sont des molécules qui ne sont pas superposables. Ce sont
des espèces isolables qui possèdent des propriétés physico-chimiques différentes. Pour passer
d’une configuration à une autre, il faudrait rompre des liaisons, ce qui demanderait beaucoup
d’énergie
On distingue deux types de stéréo-isomères de configuration :
• les ÉNANTIOMÈRES,
• les DIASTÉRÉOISOMÈRES.

II.2.1.Isomérie optique et énantiomèrie

II.2.1.1. Chiralité

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Chiralité (de kheir = main, en grec) d’un objet désigne sa propriété de ne pas être superposable
à son image dans un miroir plan. Plusieurs composés qui existent dans les organismes vivants
sont chiraux. Tout objet, dessin, molécule… qui ne possède pas d’axe de symétrie alternant (et,
par conséquent, ni centre de symétrie, ni plan de symétrie) est dit chiral. Sa chiralité s’exprime
par le fait que son image dans un miroir (image spéculaire) ne lui est pas superposable (par
exemple, les deux mains d’une même personne).
Exemple 1 :
Une main est un objet chiral. Une coquille d’escargot est un objet
chiral.

Tout dans la Nature est chiral. La chiralité se trouve dans l’essence même de la vie. Dans la
Nature, l’activité biologique est directement liée à la chiralité des molécules. Par exemple, si le
site récepteur d’une macromolécule est composé de différentes fonctions en nombre égal ou
supérieur à trois, et présente une géométrie donnée, il ne peut être associé qu’à une molécule
dont les groupes actifs sont disposés de telle sorte que leur géométrie s’accorde parfaitement à
ces fonctions, comme une clé à sa serrure. Dans ce cas, les interactions qui en résultent
(chimiques ou physiques) atteignent une efficacité maximale, ce qui déclenche l’activité
biologique.
Exemple : un médicament qui agit sur un récepteur enzymatique devra avoir des configurations
très précises de son ou ses carbones asymétriques pour agir. Le changement de configuration
de l’un d’eux peut conduire à une totale inactivité de la molécule correspondante (la clé est
déformée !…).

En revanche, tout objet, dessin, molécule… qui possède un axe de symétrie alternant, et, par
exemple, un plan ou un centre de symétrie, est dit achiral. Son image dans un miroir lui est
superposable (exemples : sphère, cube, molécule de méthane…).

Exemple 2 :
miroire
C 2H 5
C2H5
CH3 H3C
H H
Cl Cl

Les 2 stéréo-isomères, images non superposables, sont appelés énantiomères ou isomères

optiques.

En résumé :
• Une molécule est dite chirale si elle ne possède aucun élément de symétrie (axe, plan,
centre de symétrie).

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• Lorsqu’une molécule est chirale elle existe au moins sous deux formes stéréo-isomères,
images l’une de l’autre dans un miroir plan et non superposables. Ces stéréo-isomères
sont des énantiomères.
• Une des propriétés des énantiomères est l’activité optique selon la théorie énoncée par
pasteur en 1850.
• Pour qu’un (objet) composé soit optiquement actif, il faut et il suffit que sa molécule
soit chirale.

Certaines molécules possèdent des carbones chiraux, mais sont toutefois superposables à leur
image dans un miroir. La molécule suivante possède plusieurs carbones asymétriques :

Plan de symétrie

Par contre, elles possèdent aussi un centre de symétrie ou un plan de symétrie. Posséder un
centre de symétrie ou un plan de symétrie implique qu’une molécule pourra toujours être
superposée à son image dans un miroir.

II.2.1.2. Activité optique

La plupart des énantiomères possèdent des propriétés physicochimiques identiques, à
l'exception de leur pouvoir rotatoire.
Deux énantiomères purs font dévier le plan de la lumière polarisée d’une valeur égale mais en
sens opposé. On dit que ces molécules sont optiquement actives ou douées de pouvoir
rotatoire :
• L'énantiomère faisant tourner le plan de polarisation de la lumière vers la droite est dit
dextrogyre, note (d) ou (+); (« qui tourne à droite », en latin dextro : droite).
• celui faisant tourner le plan vers la gauche est dit lévogyre, note (l) ou (-) ; (« qui tourne
à gauche », en latin laevus : gauche.).

Le mélange racémique :
Un mélange racémique est optiquement inactif car il contient les deux énantiomères en quantité
équimolaire et a un pouvoir rotatoire nul. Le "racémique" est note (±). Autrement dit, ce n’est
pas un corps pur mais le mélange, en quantités égales, des deux énantiomères (+, ou d) et (–,
ou l) formant un couple. On l’indique par (±) ou (d, l) suivi du nom de la molécule, séparé par
un tiret (exemple : acide (±)-aspartique).

Les mélanges racémiques ou plus simplement les racémiques, n’ont pas d’activité sur la lumière
polarisée rectilignement, par compensation externe des activités optiques des énantiomères qui
les composent. Leurs points de fusion sont différents de celui des énantiomères (exemples :
(-)-phénylalanine, F = 276 °C, (+)-phénylalanine, F = 276 °C°, (±)-phénylalanine, F = 267 °C)

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Expérience :
La lumière naturelle est une onde électromagnétique qui se propage linéairement, mais elle n'est
que rarement simple. Comme toute onde, elle est définie par sa fréquence ou sa longueur d'onde,
son amplitude, sa phase et son plan de vibration. La lumière naturelle est un mélange d'ondes
de caractéristiques différentes.
Par contre, lorsque la longueur d'onde (ou la fréquence qui lui est reliée) est unique, la lumière
est monochromatique, d'une seule couleur. Si toutes les ondes sont en phase, elle est dite
cohérente. Si le plan de vibration est unique et constant, elle est dite polarisée. Ceci peut être
obtenu par une réflexion selon un angle particulier, ou par transmission à travers un cristal
particulier (polariseur).

Une molécule douée de pouvoir rotatoire modifie le plan de vibration de l'onde lumineuse,
sans en changer la direction de propagation.

Jean-Baptiste Biot en tira les conclusions quantitatives suivantes, dites Loi de Biot :
Lorsqu'un faisceau de lumière polarisée, traverse un milieu contenant un isomère optique, le
plan de polarisation de la lumière est dévié d'un angle α qui est proportionnel à l'épaisseur de
substance traversée (l), et à la concentration de la solution du composé (c).

Pour chacun des 2 énantiomères d'une molécule chirale, on définit un pouvoir rotatoire
spécifique [α]λt donne par la loi de BIOT :

a : angle de rotation optique observée (en degrés)

l : longueur de la cuve contenant la solution (en dm).
c : concentration de la solution (en g/mL).
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t : température (°C)
l : longueur d’onde de la lumière incidente.

Une substance faisant tourner le plan de polarisation de la lumière est dite "douée d’activité
optique", ou encore optiquement active.
L'angle α est compté positivement vers la droite (cas de la figure, observateur face au rayon
sortant).
• α > 0 vers la droite, le composé est dit dextrogyre et noté (+) (préférable) ou (d).
• α < 0 vers la gauche, le composé est dit lévogyre et noté (-) (préférable) ou (l).

II.2.1.3. Enantiomérie
Deux molécules images l'une de l'autre par rapport à un miroir plan et non superposable sont
dites énantiomères.
Exemple : 2-butanol

Plan de symétrie

Le carbone asymétrique : c’est un atome de carbone portant quatre substituants différents.

L’atome asymétrique est indiqué par un astérisque noté C*. C'est Pasteur qui ait découvert et
séparé pour la première fois les 2 isomères de l'acide lactique :

CH3-C*H(OH)-COOH dont le carbone 2 porte 4 substituants différents : a (COOH), b (CH3),

c (OH) et d (H).

a≠b≠c≠d

Un carbone asymétrique n'admet pas de plan de symétrie. La condition nécessaire et suffisante

pour qu'un carbone soit asymétrique est qu'il porte 4 substituants différents. Cette molécule
est dite chirale. Il est donc obligatoirement hybridé sp3.
Le plus souvent, l'action pharmacologique d'un médicament n'est portée que par un seul des
énantiomères. Le second, dans le meilleur des cas se révèle inactif, mais il peut arriver qu’il ait
une activité thérapeutique complètement différente de celle de l'autre.
Exemple 1 :
Un précurseur de la dopamine, utilisé comme traitement dans la maladie de Parkinson, existe
sous deux formes énantiomères. Seul l'énantiomère L-DOPA a une activité thérapeutique :

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Exemple 2 :
Jusqu’à 2006, parmi les médicaments disponibles sous forme racémique, plusieurs ont été
commercialisés sous la forme d'un de leurs deux énantiomères. Il s'agissait par exemple en
France de :
L'ésoméprazole (Inexium®): énantiomère S de l'oméprazole (Mopral®),
La lévofloxacine (Tavanic®): énantiomère R de l'ofloxacine (Oflocet®),
La lévocétirizine (Xyzall®): énantiomère R de la cétirizine (Zyrtec®), et
L'escitalopram (Séroplex®): énantiomère S du citalopram (Séropram®).

L'utilisation d'un énantiomère à la place du mélange racémique n'est intéressante que

lorsque « l'autre » énantiomère influence défavorablement le rapport bénéfice-risque du
mélange racémique.

Exemple 3 : Thalidomide - Une histoire de conséquences imprévues

Fait intéressant, les énantiomères ont les mêmes propriétés physiques et exactement les mêmes
propriétés chimiques, sauf lorsqu'ils réagissent avec d'autres molécules chirales. Ainsi, les
molécules chirales présentent des différences potentiellement drastiques en physiologie et en
médecine. Par exemple, dans les années 1960, un médicament appelé thalidomide était
largement prescrit en Europe occidentale pour soulager les nausées matinales chez les femmes
enceintes.

La thalidomide avait déjà été utilisée dans d'autres pays comme antidépresseur et était
considérée comme sûre et efficace. Cependant, les médecins n'ont pas tardé à se rendre compte
que quelque chose s'était terriblement mal passé : de nombreux bébés nés de femmes qui avaient
pris de la thalidomide pendant leur grossesse souffraient de graves malformations congénitales.

Les chercheurs ont réalisé plus tard que le problème résidait dans le fait que la thalidomide était
fournie sous la forme d'un mélange de deux formes isomères différentes, appelé mélange
racémique.

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Isomère efficace Isomère mutagène

stéréocentre

L'un des isomères est un médicament efficace, tandis que l'autre provoque des effets
secondaires. Les deux formes isomères ont la même formule moléculaire et la même
connectivité atome à atome, de sorte qu'elles ne sont pas simplement des isomères
structuraux. Là où ils diffèrent, c'est dans l'arrangement dans l'espace tridimensionnel autour
d'un carbone chiral tétraédrique. Ainsi, ces deux formes de thalidomide sont des énantiomères.

De façon générale, une protéine capable de se lier étroitement au ( R )-thalidomide peut ne pas
bien se lier du tout au (S )-thalidomide.

II.2.1.4. Régle de Cahn-Ingold-Prelog

La façon dont les énantiomères s'organisent dans l'espace permet d'attribuer par convention une
configuration dite absolue à chacun d’eux. Ces configurations sont dites le plus souvent R ou
S. En chimie des sucres et des acides aminés, ces configurations sont quelques fois dites L ou
D (cité précédemment).
Un grand nombre de molécules (celles qui possèdent des carbones asymétriques ou celles qui
ont une double liaison) se présentent sous une configuration donnée. La détermination de cette
configuration nécessite la connaissance de la règle séquentielle de CAHN, INGOLD ET
PRELOG.

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Les règles qui permettent de déterminer l'ordre de priorité des quatre substituants sont les
suivantes :
• la priorité des atomes diminue avec leur numéro atomique Z (Br>F>C>H).
• Si les atomes directement attaches a un centre chiral sont identiques, on compare alors
les atomes de 2ème rang.
Exemple : 2-chloropropanol
1er rang 2éme rang

Cl > C (O, H, H) > (H, H, H)

C>H

Cl > CH2OH > CH3 > H

Si c'est nécessaire, on considérera les atomes en 3ème, 4ème position…

• Les doubles ou triples liaisons sont décomposées en 2 ou 3 liaisons simples.

II.2.1.5. Détermination de la configuration absolue

La configuration d'une entité moléculaire est la disposition spatiale des atomes ou des groupes
d'atomes de cette entité.
On place les quatre substituants suivant un ordre de priorité : a > b > d > e. puis on regarde dans
la direction C––e, deux cas peuvent se présenter : Soit on voit la séquence a → b → d tournant
dans le sens des aiguilles d’une montre, la configuration de l’atome de carbone est désignée par
le symbole R (en latin rectus, droit). Soit le cas contraire la configuration absolue est notée S
(sinister, latin, gauche).
Le symbole R ou S est ajouté sous forme de préfixe, entre parenthèse, au nom du composé
chiral.

a a
R S
C C
d b d b

Ou bien :
• Si l’ordre de priorité des groupes 1→ 2 → 3 suit la rotation des aiguilles d’une montre,
la configuration est R.
• Si l’ordre de priorité suit la rotation inverse des aiguilles d’une montre, la configuration
est S.

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3 1
Configuration R Configuration S
Sens des aiguilles d’une montre Sens des aiguilles d’une montre

Exemples :

(R)-2-Chloropropanol (S) Acide bromochloroéthanoique

(S)-3,4- diméthylpentène
La détermination des configurations absolues R et S peut se faire directement sur la projection
de Fischer. Pour cela il faut suivre les règles suivantes :
1er cas: 4 se trouve en position verticale, le sens de rotation 1→ 2 → 3 donne directement la
configuration absolue.
2ème cas : 4 se trouve en position horizontale, la séquence 1 → 2 → 3 indique l'inverse de la
configuration absolue.

Autrement dit :
Si le plus petit substituant est placé verticalement, le sens lu pour les autres substituants est
maintenu. Si le plus petit substituant est placé horizontalement, il faut inverser la configuration.

4 en bas 4 en haut
Exemple 1 :

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Exemple 2 :

…
2,3,4-trihydroxybutanal (2R,3R) (2R,3S) …

II.2.2. Isomérie géométrique et diastéréoisomérie

Des diastéréoisomères sont, par définition, des stéréoisomères de configuration non
énantiomères. Deux diastéréoisomères sont des molécules aux propriétés physiques et
chimiques différentes, au contraire des énantiomères qui ne diffèrent que par le signe de leur
pouvoir rotatoire.
La diastéréoisomérie peut être due, soit à :
• La présence d’une double liaison.
• L’existence de plusieurs carbones asymétriques.

II.2.2.1.Isomérie géométrique des éthyléniques

La présence d'une double liaison C=C (éthylénique), C=N (imine…) ou N=N (diazonium)
empêche la rotation des deux atomes l'un par rapport à l'autre. Par conséquent, si chacun de ces
deux atomes porte 2 groupements différents, les configurations relatives autour d'une double
liaison sont nommées en utilisant la nomenclature Z (de l’allemand Zusammen qui signifie
ensemble) et E (de Entgegen qui signifie opposé) suivant que les substituants prioritaires
obtenus à partir des règles de Cahn, Ingold et Prelog (CIP).

• si les deux groupements prioritaires a et a' sont du même cote de l’axe de la double
liaison, il s’agit de l’isomère Z.
• si a et a' sont de part et d’autre de la double liaison, il s’agit de l’isomère E.

La molécule s'écrit en plaçant les lettres Z ou E entre parenthèses avant son nom.

La double liaison carbone-carbone :

Exemple 1 :

(E)-1-bromo-2-méthylbut-1-ène (Z)-1-bromo-2-méthylbut-1-ène

Exemple 2 :

acide (Z)-2-méthylbut-2-énoique acide (E)-but-2-ènedioique

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De manière générale, les configurations Z sont plus rares car les groupements prioritaires
(souvent les plus volumineux) sont déstabilisés par leur encombrement stérique.

Les polyènes :
Chaque double liaison présente deux isomères. On aura ainsi par exemple pour le 1-bromo-2-
méthyl-hexa-2,4-diène quatre isomères géométriques différents : (E)(E), (Z)(Z), (E)(Z) et
(Z)(E).

Exemple :

(2Z,4E)-1-bromo-2-methylhexa-2,4-diene

La double liaison carbone-azote :

Les composés comportant une liaison double entre un atome de carbone et un atome d'azote
(les imines et les oximes) sont considérés comme isomères géométriques. Cependant le doublet
non liant de l’azote est classé comme dernier prioritaire.

Exemple :

Pour des raisons historiques, les composés de stéréochimie Z sont souvent appelés syn et ceux
de stéréochimie E sont appelés anti.

II.2.2.2.Isomérie cyclanique Cis/trans

La diastereoisomerie cis-trans est utilisée dans les composés cycliques qui portent deux
substituants R identiques.
Elle repose sur la position relative des deux substituants :
• si les 2 substituants se trouvent du même cote d'un plan défini par le cycle ; il s’agit de
l’isomère "Cis".
• Si les 2 substituants se trouvent de part et d'autre du plan du cycle ; c’est l’isomère
"Trans".

Exemple :

(cis)-1,2-diémthylcyclobutane (trans)-1,2-diémthylcyclobutane

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II.2.2.3. Molécules comportant plusieurs C*

Un atome de carbone asymétrique montre deux configurations (deux énantiomères), par contre
lorsque la molécule possède deux atomes de carbone asymétriques cela conduit au maximum à
quatre stéréoisomères. Les couples qui sont image l’un de l’autre dans un miroir sont des
énantiomères. Les autres couples sont des diastéréoisomères.

Règle générale : si une molécule contient n carbones asymétriques, le nombre de

stéréoisomères est 2n (des éléments de symétrie interne diminuent ce nombre).

Les propriétés physiques des diastéréoisomères sont différentes, ils sont donc séparables par les
méthodes usuelles (fusion fractionnée, distillation, chromatographie...).

II.3. ISOMERIE DE CONFORMATION

II.3.1.Défintion
On appelle isomères conformationnels ou conformères, les différentes représentations spatiales
d'une même configuration.

Le passage d'une forme conformère à une autre se fait par simple rotation autour d'une ou
plusieurs liaisons simples (liaisons sigma). Cependant ce passage d’une forme à une autre doit
vaincre une barrière énergétique. En effet, cette faible barrière énergétique qui les sépare, ne
permet pas leur isolement dans les conditions ordinaires (25°C, 1atm). De ce fait, les différents
conformères d'une même molécule ne constituent pas des espèces chimiques différenciées.

L’isomérie de conformation, c’est-à-dire la possibilité que les molécules puissent subir des
déformations (de longueurs ou d’angle de liaisons) sans que leurs liaisons se cassent, a une
énorme importance dans le vivant :

• les réactions de synthèse des protéines.

• les réactions de duplication de l’ADN.
• l’efficacité des enzymes.
• les mécanismes biocatalytiques.

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Certains composés d'intérêt thérapeutique peuvent toutefois se révéler davantage actifs sous
l'une ou l'autre de leurs conformations.

II.3.2.Analyse conformationnelle
II.3.2.1. Les conformations en série aliphatique (l’éthane) CH3-CH3
La molécule de l’éthane est formée de deux carbones hybridés en sp3, donc on peut la
représenter à l’aide de deux tétraèdres réguliers ayant un sommet commun. Grâce à la projection
de Newman, on peut étudier ses différentes conformations (on passe d’un conformére à un
autre par rotation autour d’une liaison simple C-C).

Les deux structures de l’éthane (décalée et éclipsée) représentées ci-dessous se déduisent l’une
de l’autre par rotation, d’un angle α, autour de l’axe de la liaison C-C. L’expérience montre
qu’à température ordinaire, ces deux structures ne sont pas séparables car la même molécule se
présente successivement sous une infinité de conformations :

• Si α = 0° ou 120° ou 240°, on a une conformation éclipsée.

• Si α = 60° ou 180° ou 300°, on a une conformation décalée.
Aspect énergétique : Si l'on considère l'énergie potentielle de cette molécule, on s'aperçoit
qu'elle varie suivant la position respective des hydrogènes des deux carbones adjacents. D’un
point de vue énergétique, il existe deux positions extrêmes :
• l'éthane éclipsé, conformation la moins stable (énergie potentiel maximale)
• l'éthane décalé, conformation la plus stable (énergie potentielle minimale).
Ces deux stéréoisomères ne se différencient que par rotation autour de la liaison carbone-
carbone. La barrière énergétique à franchir pour le passage par la conformation éclipsée est
d’environ 3 kcal/mol.
La conformation décalée est la plus stable car les atomes d’hydrogènes sont les plus éloignés
les uns des autres. Elle est obtenue pour des valeurs de l’angle α (H1-C-C-H2) respectivement
égales à 60°, 180° ou 300°.

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CHAPITRE III.
Stéréochimie. Dr. C. KHIAR

Le diagramme d’énergie potentielle en fonction de l’angle de rotation α :

II.3.2.2. Les conformations du butane (1CH3-2CH2-3CH2-4CH3)

On observe la molécule selon l’axe C2-C3.

Aspect énergétique : D'un point de vue énergétique, les conformations les plus stables sont les
conformations décalées, la plus stable de toutes étant la conformation anti (a = 180°).
Le diagramme du n-butane présente 2 valeurs de minimum différentes et deux valeurs de
maximum.
• Pour α = 0° et 360° max. conformation éclipsée C1-C4 E= 6 kcal.mol-1
• Pour α = 60° et 300° mini conformation décalée gauche E= 0,8 kcal.mol-1
• Pour α = 120° et 240 max. conformation éclipsée E= 3,4 kcal.mol-1
• Pour α = 180° min. conformation décalée anti C1-C4 E= 0 kcal.mol-1

II.3.2.3. Les Conformation des composés cycliques : le cyclohexane (C6H12)

Il y a possibilité de former un cycle à partir de trois carbones.
Exemples :

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CHAPITRE III.
Stéréochimie. Dr. C. KHIAR

Les composés cycliques à 6 chaînons sont les plus stables et sont intéressants pour la
présentation des isoméries conformationnelles. Nous étudierons donc ici les dérivés du
cyclohexane.
Pour représenter le cyclohexane, il existe trois possibilités : deux formes chaise et une forme
bateau. Les flèches rouges représentent la partie qu'il faut tordre pour passer d'une forme à une
autre.

Aspect énergétique : On peut passer facilement d'une forme chaise à l'autre forme (chaise
inverse) en passant par un intermédiaire forme bateau. Les formes chaise sont plus stables que
les formes bateau (6.9 kcal/mol de différence de stabilité).

A température ambiante, l’agitation thermique permet d’obtenir toutes les conformations. Les
conformations chaises sont de loin les plus stables et les plus abondantes (99 % des molécules).
En effet, pour les conformations chaise, toutes les liaisons sont décalées, ce qui est favorable
énergiquement. Le cas est diffèrent pour les autres conformations, telles que des conformations
bateau et des conformations croisées.

Dans la forme chaise, les douze liaisons C-H se divisent en deux groupes :
• les liaisons axiales, perpendiculaires au plan moyen du cycle (verticales sur le dessin).
• les liaisons équatoriales, situées approximativement dans le plan moyen du cycle.
Lorsque le cyclohexane est substitué, le substituant porté par un des atomes de carbone peut
occuper soit une position axiale, soit une position équatoriale. La conformation qui sera
privilégiée sera celle pour laquelle il y aura, moins de gêne stérique (substituant plus dégagé du
reste de la molécule).

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CHAPITRE III.
Stéréochimie. Dr. C. KHIAR

Règle générale : On constate que les substituants volumineux se placent préférentiellement en

position équatoriale (interactions faibles). Lorsque le cyclohexane est substitué, la forme chaise
pour laquelle le substituant se trouve en position équatoriale est la plus stable.

Diastéréomérie cis-trans engendrée par les molécules cycliques

La projection plane du cycle à six chaînons met en évidence que les milieux de chaque
liaison C-C sont dans un même plan, appelé plan moyen du cycle. Il apparaît alors que les
différents substituants pointent de part et d’autre de ce plan moyen et que cela est sans rapport
avec le caractère axial ou équatorial des substituants. Ainsi, les substituants axiaux An pointent
au-dessus du plan moyen du cycle, si n est impair et les substituants équatoriaux En pointent
au-dessus du plan moyen du cycle, si n est pair.

Définition –Position cis et trans dans le cyclohexane

Par définition, deux substituants sont en positions relatives :

cis : s’ils pointent tous les deux du même côté du plan moyen du cycle
trans : s’ils pointent de part et d’autre de ce plan moyen

Exemple 1 : Ensemble des stéréoisomères de configuration du 2-méthylcyclohexanol

Exemple 2 : Ensemble des stéréoisomères de configuration du 4-méthylcyclohexanol

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CHAPITRE III.
Stéréochimie. Dr. C. KHIAR

Passage de la représentation de Cram à la projection de Fischer

Le plus difficile est de passer d’une représentation à l’autre et notamment de la représentation
de Cram (chaîne en zig-zag) à une projection de Fischer. Cependant, il existe une méthode
infaillible permettant de passer d’un modèle à l’autre sans se tromper. Il suffit, dans la
représentation de Cram, de déterminer la configuration absolue des différents carbones
asymétriques et de reporter cette configuration dans la projection de Fischer.
Exemple : D-talose et D-glucose :

En résumé :
• Passage de Fischer à Cram
1) Rotation de 90°, à droite ou à gauche.
2) Les liaisons horizontales sont à l’avant et les liaisons verticales sont à l’arrière.
3) tout ce qui est l’avant en FISCHER est à l’avant en CRAM (de même en arrière).

• Passage de Cram à Fisher :

1) On regarde entre les 2 liaisons situées à l’avant et à l’arrière.
2) Projection dans le plan de la feuille.

A A D A
C B E F

F E F C B
C B
D E D
Représentation de Fisher éclipsée Décalée

C1 C1
C1 D D E A B
E
C2 C3 E D
A A B
B C4 ↔ C4 ↔ C4

H3C CH3 CH3

H H CH3

Cl Cl H
Br H ↔ Br

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