La désynchronisation des rythmes:

Cet état est observé quand une plusieurs variables rythmiques antérieurement
synchronisées, arrêtent de l’être.

La désynchronisation peut être externe. Elle va dépendre des facteurs

environnementaux comme par exemple le « jet-lag » ou aussi dans le travail posté.

La désynchronisation interne est retrouvée dans le cas du vieillissement , dans

certaines pathologies comme les dépressions, le cancer du sein, le cancer de l’ovaire
ou de la prostate

Que la désynchronisation soit interne ou externe, elle est accompagnée par des signes
atypiques, comme la fatigue, la mauvaise qualité de sommeil, la mauvaise humeur, les
troubles de l’appétit….
Circuit pour la sécrétion du cortisol

MPO

DMH

DMV Nerfs para

sympathiques

RTH

Nerfs sympathiques

Synchronisation des horloges périphériques (organes) par l’horloge centrale à travers une
interaction humorale et nerveuse:
L’horloge centrale (localisée au niveau des SNC) reçoit les informations à travers l’axe rétino-
hypothalamique (RTH) ce qui lui permet d’ajuster son rythme. Il envoie les informations par des
neurones efférents vers les horloges périphériques pour réguler leurs activités comme la
sécrétion des Hr. pituitaires, la sécrétion de la mélatonine, la prise alimentaire, le sommeil et la
température corporelle. L’horloge centrale emploie le SN autonome et les médiateurs humoraux
pour la régulation des organes
(DMH: N. dorso-médian; DMV: N. moteur dorsal du vague; MPO: Median préoptique région, PVN: N. Paraventriculaire)
 3-

IGL: Inter-géniculé latéral

3- 1
a) NOYAUX SUPRACHIASMATIQUES ET GLANDE PINEALE
noyaux suprachiasmatiques(NSC):
- Paire de minuscules noyaux localisée dans l’hypothalamus (en bordure du
3ème ventricule=bilatéraux par rapport à l’axe du cerveau)
- Horloge biologique = conservation de rythme de base autonome même si
les indices jour-nuit sont supprimés
- Constitués de petits neurones (les plus petits du cerveau)
- Constituent l’horloge centrale
Resynchronisation quotidienne Stimuli extérieurs (luminosité)
nerfs optiques

cellules ganglionnaires spéciales (rétine)

Les neurones des NSC sécrètent avec rythmicité la vasopressine

Le promoteur du gène de la vasopressine est régulé par les même facteurs qui
régulent les boucles de rétroaction génétiques de l’horloge
La vasopressine a des effets strictement centraux (différente de la vasopressine
neurohypophysaire)
Les neurones du NSC sécrètent le GABA Effet inhibiteur sur les neurones innervés
Les NSC X la glande pinéale (épiphyse)
Disparition des rythmes
Chez les oiseaux, les reptiles et les poissons,
Glande située au sommet du cerveau
sensible à la lumière
coordonne elle-même des phénomènes cycliques
Chez les mammifères
Conservation de sa capacité de synthèse de la mélatonine
Ne constitue pas elle-même une horloge
La synthèse cyclique de l'hormone est dépendante des signaux du NSC

La mélatonine, =« l’hormone du sommeil »,

Début de synthèse à al tombée de la nuit
[hormone] sanguine température corporelle

besoin de dormir -
( )

12h
[hormone] sanguine
NSC glande pinéale
Pendant le jour:
Le NSC X- les NPV

-
++
N. Sympathiques
La nuit
pré-ganglionnaires

++
Ganglions cervicaux
supérieurs

Sécrétion de
mélatonine
++
Glande pinéale
Distribution dans l’organisme Effet d’endormissement
(phase de sommeil)
En fin de journée envie de dormir
- plan comportemental = simple phénomène
- Plan moléculaire = très complexe

Au début du XXème siècle:

Henri Piéron: Hypothèse
- La veille prolongée Accumulation d'une "toxine du
sommeil"

Dégradée (pendant le sommeil)

Expérience:
Promenade nocturne (toute la nuit) de chien (empêché de dormir)

Prélèvement de liquide céphalo-rachidien

Injection du LCR dans le cerveau d’au autre chien

Le chien dort plus profondément et plus longtemps

Plus tard: Mise en évidence de molécules hypnogènes

Les molécules hypnogènes en partie synthétisées par l’hypothalamus

-
Les neurones du système d’éveil

Au cours de l’éveil:
- Accumulation de Sérotonine (dans certaines régions du cerveau)

Contribue à l’avènement du sommeil

Joue aussi un rôle important dans le sommeil

parce qu’elle sert à fabriquer la mélatonine

- La mélatonine, qui est produite durant la nuit, joue

un rôle fondamental dans la régulation de notre
horloge biologique
- Elle est responsable de l’ensemble du cycle veille /
sommeil, alors que la sérotonine participe plus
spécifiquement à l’éveil, à l’initiation du sommeil
ainsi qu’au sommeil paradoxal
Les noyaux suprachiasmatiques sont un ensemble d’unités
fonctionnelles distinctes et interconnectées

Production de neuropeptides par les différents neurones des NSC

L’organisation fonctionnelle des afférences et des efférences de cette
structure
Le NSC ventral neurones récepteurs des afférences
Le NSC dorsal neurones constituant l’horloge endogène
Chez le rat
- Condition de décalage horaire

L’entraînement lumineux qui permet de resynchroniser l’horloge se ferait

beaucoup plus rapidement dans le NSC ventral que dans le NSC dorsal.

Le GABA + Cellules du NSC dorsal

-

Cellules du NSC ventral

Oppositions des effets

Une influence sur le temps de réaction différent des deux

régions du NSC lors d’un changement d’horaire
(possibilité d’explication de l’origine du malaise ressenti lors d’un décalage horaire)
b) La mélatonine et ses divers rôles
La mélatonine = N-acetyl-5-methoxytryptamine
Nommée hormone du sommeil
Hormone centrale de régulation des rythmes chronobiologiques (synthétisée la
nuit
Elle régule beaucoup de sécrétions hormonales (humain et mammifères)
Cette neurohormone est synthétisée à partir de la sérotonine qui dérive du
tryptophane (riz, banane, ananas….)

La sérotonine est issue d’une synthétise constitutive

Tryptophane tryptophane hydroxylase (TH) 5-hydroxytryptophane

aminoacide aromatique décarboxylase (AA-DC)

Sérotonine

Stockage dans la glande pinéale

La tryptophane hydroxylase est une enzyme mitochondriale.
C'est l'enzyme limitante de la production de sérotonine.
Synthèse nocturne régulée
La sérotonine
arylalkylamine-N-acétyltransférase (AA-NAT)* N-acétylation

N-acétylsérotonine (ou N-acétyl-5 hydroxytryptamine).

hydroxyindole-O-méthyltransférase (HIOMT)
Mélatonine (ou N-acétyl-5 méthoxytryptamine)
*L'AA-NAT : enzyme photosensible
activité enzymatique dépendante de la quantité de sérotonine
C‘est l'enzyme limitante de la production de mélatonine.
Régulation par l'AA-NAT
Chez les rongeurs:
AMPc
L'adrénaline nocturne activation de la transcription de l'AA-NAT

Inhibition maximum en fin de nuit de l'AA-NAT

(accumulation graduelle d'ICER (Induced cAMP
Element Response).
Chez les ongulés et les primates:
Adrénaline nocturne (par augmentation d'AMPc), inhibe la protéolyse de l'AA-NAT
(synthétisée de façon constitutive).
Lieux de synthèse:
La mélatonine est synthétisée dans:
- La glande pinéale
- La rétine
- Les cellules de la moelle osseuse
- Les lymphocytes
- Les cellules épithéliales
[Mélatonine] > [Mélatonine] sang mais pas régulée par la photopériode.

Apports alimentaires:
Les noix et les noisettes = source importante de mélatonine ([Mélatonine] sang X3)
Facilement absorbée par l'organisme
Le maïs, les tomates, les pommes de (faible [Mélatonine])

Relation mélatonine/Glycémie:
La glycémie dépend (entre autres) de l'expression de quelques gènes dont
celui codant un récepteur (MT2) de la mélatonine.
Le récepteur MT2 est trouvé dans la rétine, dans le nerf optique, dans la
région du diencéphale et dans les cellules du pancréas (sécrétant l‘insuline
La mélatonine régule la sécrétion de leptine la nuit et diminue ses
concentrations.
Mélatonine et effet Antioxydant:
Dans les cellules non tumorales:

= un antioxydant (les systèmes de protection cellulaire et des organismes )

Elle traverse facilement les parois cellulaires ou la barrière hémato-
encéphalique
Elle détruit ou inhibe l'action de -certains radicaux libres
- éléments facteurs de stress oxydatif
- Radical hydroxyle (.OH)
- Peroxyde d'hydrogène
- Monoxyde d'azote
- Anion peroxynitrite
- Acide peroxynitreux et de
- Acide chlorhydrique Les
Mélatonine + l'ion OH 3-hydroxymelatonine cyclique
(produit détecté dans l'urine des humains et des rats)

Dans les cellules tumorales (in vitro sur des cellules humaines leucémiques),
?
La mélatonine capte les radicaux libres + d'espèces réactives
de l'oxygène (ERO, ROS)
 Apoptose (cancer du sein)
* La mélatonine empêche l'apoptose dans les cellules saines

La mélatonine joue un rôle de régulatrice de l'apoptose

La mélatonine activité de plusieurs enzymes antioxydantes

Amélioration de la capacité de protection des

macromolécules contre le stress oxydatif

Dans les cellules de rats « In vitro »

La mélatonine les dégâts induits par le peroxyde d'hydrogène
ne répare pas les cellules déjà endommagées

La mélatonine contribue:
- Aux processus de détoxification de l'organisme
- Aux processus de résistances aux stress oxydatifs
La mélatonine est radioprotéctrice (contre les effets d'une source radioactive externe ;
en l'occurrence une source de Cobalt 60 (militaire russe)

La mélatonine a un effet anxiolytique (chez le rat) similaire au médicament de

référence, le diazépam (Valium), administré à la même dose (1 mg·kg-1)
La mélatonine joue un rôle dans la protection de l'ADN nucléaire et dans l'ADN
mitochondrial

La mélatonine joue rôle dans le système immunitaire:

la mélatonine + calcium Contribution à la réponse immunitaire
des lymphocytes T
* Son utilisation médicale pour augmenter la réponse immunitaire est soumise à
controverse puisqu'elle favoriserait également les maladies auto-immunes

La mélatonine est produite chez des microbes et diverses plantes (dite

phytomélatonine dans le cas des plantes)

La mélatonine - la sécrétion de la LH (luteinizing hormone)

et de FSH (follicle stimulating hormone)
La voie indirecte
En plus de la voie rétino-hypothalamique
La voie par le tractus géniculo hypothalamique
Les fibres rétiniennes l’IGL (noyau intergéniculé latéral)
Rétine Noyau du raphé dorsal

Informations photiques informations non photiques

IGL (horaires de repas, sommeil…)

tractus géniculo-hypothalamique
GABA et NPY

NSC (partie ventrolatérale )

IGL = relais modulateur dans la synchronisation photique et non photique

chez les animaux nocturnes et diurnes
Les efférences des noyaux suprachiasmatiques: GABA et Glu
NMCs (AVP, OT)
NSC Zone subparaventriculaire (SPV) PVN NPCs (syst.auton.)

Septum latéral (SL) N. du lit de la strie terminale (BNST)

N. Paraventriculaire thalamique (PVT)

N. dorsomédians hypothalamiques (DMH)

N. Préoptiques médians (MPN)

IGL
Génétique des rythmes circadiens
une horloge moléculaire qui fonctionne
Les rythmes circadiens en boucle de rétroaction négative (de
longue durée)
- Les différentes composantes de cette boucle sont isolées chez la mouche (1970)
- Isolées chez la souris et l’humain (1990)
- Ces gènes composants la boucles s’expriment dans le NSC
2 gènes principaux: Per et Cry
« E-box element » (région spécifique du gène)

Protéine CLOCK et la protéine BMAL1

Actifs

Transcription
Chez la drosophile:
1ers travaux sur les rythmes cycle d’activité de locomotion de la mouche

oscillations circadiennes de la protéine PER et son ARNm

phosphorylation
Rétroaction
Caseine Kinase
(obscurité)
Dégradation
Entrée dans le noyau Gène PER

Gène per protéine PER

- Per-P
PER-TIM
Gène tim Protéine TIM TIM-P
-
Dégradation
Chez l’homme:

Gène Per Protéine PER

PER-CRY
Gène Cry Protéine CRY PER-CRY-CLOCK-BMAL1
(Inactif)
Gène Clock Protéine CLOCK
CLOCK-BMAL1
Gène Bmal1 Protéine BMAL1
REV-ERBa (récepteur nucléaire)
Récepteur de transcription de
Bmal1, Cry1 et Clock

cry-= cryptochrome
BMAL1=Brain and muscle arnt-like Protein-1
Per = Period
d) Dysfonctionnement de l’horloge circadienne chez l’homme
Altération du cycle veille/sommeil

homéostasie Cycle veille/sommeil horloge circadienne

Cas du syndrome familial d’avance de phase du sommeil (FASPS)

Les personnes tombent de sommeil vers 19h30 et se réveillent vers 4h30

- Durée normale (9h)

- Déclenchement précoce (avance de plusieurs heures)

Mutation du gène PER faiblement phosphorylée

Réduction de la période autonome des oscillations de PER

4-
Dans le phénomène du vieillissement, l’AVP et le VIP = molécules clés dans la
fonction et la structure des NSC

L’expression d’AVP et de VIP sont décalés chez les individus âgés

Désynchronisation entre les rythmes de synthèse et le cycle L/O

Chez l’homme jeune, dans les NSC:

Oscillations circadiennes dans le nombre de neurones immunoréactifs à
l’AVP
Chez l’homme âgé, dans les NSC:
Oscillations très réduites et inversées
Le nombre de neurones à VIP est réduit taux réduits de ce peptide

Dans la maladie d’Alzheimer = maladie associée au vieillissement

Perturbation des rythmes du sommeil

Les NSC sont endommagés perte de neurones à AVP et neurotensine

Qu’en est-il de la mélatonine pendant le vieillissement?

L’action directe de la mélatonine sur les NSC

action de la mélatonine dans l’altération de la synchronisation en fonction de l’âge

Chez les rongeurs et chez l’homme âgés:

amplitude du rythme de mélatonine en fonction de l’âge

[mélatonine plasmatiques ] nocturne = [mélatonine plasmatiques]diurne

[mélatonine urinaire ]

Altérations dégénératives des voies qui contrôlent la glande pinéale

Diminution des récepteurs b-adrénergiques dans les pinéalocytes
 Glande pinéale âgée Glande pinéale jeune

greffe greffe

Rats jeunes pinéalectomisés Rats âgés pinéalectomisés

Accélération du vieillissement Retardation du vieillissement

Correction du rythme

Mort des animaux

Mélatonine
5-