Récepteurs RCPG de la famille F :

voie de Smoothened (Hedgehog)

Groupe: 01 biochimie Préparer par

Ben Othmane Yousra
Achour Djouhaina
Nacer Bariza
Abibsi khawla
 Le Plan de Travail

1. La structure de 2. Les ligands / Agonists

récepteur et mécanisme de et Antagonists
son activation

4. Detail de la voie 3. Les réponses

cellulaires possible
La famille F des récepteurs couplés aux protéines G

La classe F des GPCR correspond aux récepteurs:

Frizzled Smoothened

Tout en partageant des caractéristiques

structurales communes
Structure du récepteur
Smoothened (Smo)
 I. Structure des récepteurs Smoothened
Monomère en Une partie Nterminale se compose
Un autre monomère • CRD (domain riche en cystéines )
orange en bleu
• Domaine de liaison

3 boucles extracellulaires
(ECL1,3) en violet

7 hélices transmembranaires
TM1,7 en bleu

3 boucles intracellulaires
(ICL1,3) en vert

Un dimère asymétrique Une huitième hélice carboxy -

terminale
Site de fixation de ligand
 Mécanisme d’inactivation de Smo
Lorsque les protéine Shh absente , le
Le récepteur SMO ne lie pas
récepteur Patched (PTC) inhibe la
directement les protéines Hh protéine membranaire SMO qui sera
internalisée dans des vesicules

le dimer du récepteur Patched (PTC) présente

deux grandes boucles extracellulaires qui
forment un site de fixation pour la protéine HH
 Activation du récepteur Smoothened
1
2

Lorsque la protéine Hh
se fixe à son PTC.
L'inhibition de SMO
par Ptc est levée car le
Ptc est internalisé
3
SMO est phosphorylé
dans sa partie C-
terminale
intracellulaire sur
différent résidus par les
kinases GRK2 et CKI
4

Ce qui provoque
un changement de Conduit à l’accumulation et la translocation du Smo vers
conformation la membrane le cil primaire pour être exprimé à l’aide
son interaction avec β-arréstine et kinésine Kif7
 Ligands/
Agonistes et Antagonistes
 Protéines Hedgehog (Hh)

Sonic Hedgehog (Shh) Indian Hedgehog (Ihh) Desert Hedgehog (Dhh)

La protéine SHh est le ligand le mieux étudié de la voie de

signalisation Hedgehog. Il joue un rôle clé dans la régulation
de l'organogenèse des vertébrés, comme la croissance
des doigts sur les membres et l'organisation du cerveau

L’administration d’antagonistes
de Smo peut conduire au
développement d’une résistance
dans les cellules tumorales.
cyclopamine
• Un alcaloïde naturel.
• Lie aux boucles extracellulaires
du domaine TMD de Smo.
• Ralentir la croissance des
tumeurs.
Les antagonistes de Smo
SANT-1
• Molécule capable d’inhiber la
transcription des facteurs Gli.
• Lie au domaine TMD de Smo.
• Bloque dans un état inactif le
récepteur Smo
LDE-225
• Fixe au domaine TMD du
récepteur .
• Capacité à contrer l’action
de Shh sur la transcription
des facteurs Gli.

Benzothiophène
SAG
• stimule la translocation du
récepteur dans le cil primaire et
le maintient sous une forme
active.
RU-SKI
• Empêche l’activation de la voie
• Inhibe l’acyltransférase
responsable de la palmitylation
du ligand Hh .
Les agonistes de Smo
Purmorph-amine Glucocorticoïdes
synthétiques
• composé purinergique qui • Elles amplifient l’activation
stabilisent Smo dans une de la voie de signalisation
conformation active au cil Hh tout en diminuant la
primaire. sensibilité à certains
inhibiteurs de Smo.
Anticorps
monoclonal 5E1 Robotnikinin
• Une molécule de
• Bloque la liaison du
synthèse, procède de la
ligand sur son récepteur
même façon et inhibe la
Ptc
voie Hh.
Réponses cellulaires
 Réponses physiologiques
La voie de signalisation SHh régule directement des processus comme la prolifération et la différenciation cellulaire.

chez le fœtus chez l’adulte

➢ la régulation de la migration des cellules issues ➢ impliquée dans des processus

physiologiques de réparation tissulaire: du
de la crête neurale : la formation, innervation et
système nerveux périphérique, du poumon
la vascularisation des tissus. ou des cartilages.
➢ Mise en place de la moelle épinière ventral
➢ Développement des oligodendrocytes
➢ Régulation des cellules précurseurs du cervelet
 Réponses pathologiques
Deux mécanismes physiopathologiques l’origine du développement des tumeurs

Tumeurs ligand- Tumeurs ligand-

indépendantes dépendantes

• Mutations activatrices de la voie SHH: réactivation incontrôlée de la voie de

mutations de Ptc1 et Ptc2 syndrome de Gorlin signalisation Hh au cours d’un processus de
(des médulloblastomes (MB) , des carcinomes réparations des tissus
basocellulaires (BCC) des rhabdomyosarcomes (RMS)
Une augmentation du niveau d’expression des gènes
• mutations des gènes Shh ou Gli3 une cibles
activation inappropriée de la voie de signalisation
Hh au cours du développement embryonnaire
Malformations congénitales tumeurs de divers tissus

• une dérégulation de la voie Shh gliomes

(tumeurs cérébrales) et les adénomes hypophysaires
Detail de la voie Hh
 Voie Hedgehog

Voie canonique Voie non canonique

✓ Le Ligand : Shh

✓ Les récepteurs : 1) Ptch

2) Smo

✓ Les protéines effectrices :

1) Sufu : stabilise les GLI
2) Les Gli : facteurs de transcription
 En absence de Hh-Np
Ptc stimule l’ubiquitination
du Smo et son internalisation
Voie non canonique
Activation tous les protéines G inhibitrices
inhibe l’activation de AC
PKA Transformation
Diminue la production de l’AMPc CK1 Gli 2/3 en Gli
GSK3 Répresseur
sufu
inactivation de PKA

ce qui aboutit à:
La dégradation complète dans la protéasome
Ou
La formation d’un complexe de répression Gli répresseur
(Gli-R)
 Voie canonique Smoothened (Smo)
La liaison du ligand Shh au Ptc et d’autres co-récepteurs (Cdo, Boc, Hip et Gas1)
entraine son internalisation et levée l’inhibition exercé sur RC Smo .
Activation de Smo par son phosphorylation sous l’effet de GRK2 et CK1
et sa translocation dans les cils primaire pour être exprimé à la membrane
grâce à l’association avec β-arréstine et Kinésine Kif7.
Translocation de smo son association avec Evc et Evc2 inactive sufu et libére
Gli1 (activateur):

Phosphorylation du sufu par Fu

Ubiquitinylation par protéine E( ligase fbxl17)

Dégradation dans le protéasome

Enfin libération de Gli 1 (Gli-A) transporté dans le noyau pour

activer l’expression des gène cible
MERCI POUR
VOTRE
ATTENTION