UNIVERSITE NATIONALE

D’AGRICULTURE

COURS DE BIOCHIMIE
METABOLIQUE
RESPONSABLES
Dr. Abiodoun Pascal OLOUNLADE
Professeur Titulaire
Enseignant-Chercheur
EGESE/UNA
Tél. 97085468/E-mail : abiodouno@yahoo.fr
Dr. Vahid M. AISSI
Maître de Conférences
Enseignant-Chercheur
ESTCTPA/UNA
Tél. 95290247/Email: vahidaissi@yahoo.fr
Drs. Basile S.B. KONMY, Christian Cocou DANSOU, Akouavi C. Chimène ADOHO
et Lissette H. DEGLA
Chercheurs associés URoSE/EDSAE/UNA
Tél. 97137397/Email: konmybasile@yahoo.fr; Tél. 96471632/Email : chrisdansou@yahoo.fr ; Tél.
66446201/Email : akouavi.adoho@gmail.com et Tél: 66191266/ belkis@gmail.com
Pré-requis
Les étudiants doivent avoir les connaissances de base en :

- Biochimie structurale ;
- Chimie générale ;
- Biologie cellulaire.

Visée d’apprentissage
Ce cours vise à :

 en termes de connaissances :
o définir les mécanismes de production et d'utilisation d’énergie par la cellule ;
o comprendre comment est fabriquée l’énergie nécessaire à la vie : l’ATP ;
o comprendre ce que veulent dire catabolisme et anabolisme ;
o pouvoir suivre le devenir des différentes molécules ;
o pouvoir reconnaitre les principales enzymes impliquées dans les différentes réactions
métaboliques ;
o construire un schéma des différentes voies métaboliques se déroulant à l'intérieur de la
cellule.
 en termes de savoir-faire :
o initier les étudiants à faire un bilan énergétique et moléculaire des différentes voies
métaboliques
 en termes de savoir-être :
o sensibiliser l’étudiant sur l’utilité de transfert d’énergie entre les molécules biologique au
cours des différentes voies métaboliques.

Modalités de fonctionnement
Le cours est organisé en :

 séances théoriques et pratiques pour permettre aux étudiants de maitriser les notions de base en
Biochimie métabolique ;
 séances de travaux dirigés (TD) pour permettre aux étudiants de renforcer les savoirs acquis.

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 METABOLISME DES GLUCIDES

I- Présentation générale
Les glucides sont les molécules les plus abondantes à la surface du globe. La majeure partie des glucides
de la planète est produite par la photosynthèse, phénomène au cours duquel les plantes transforment le
dioxyde de carbone de l’atmosphère en glucide. Ces glucides peuvent être oxydés pour produire de
l'énergie dans les processus métaboliques. Le métabolisme des glucides est l’un des plus importants des
cellules vivantes. Il joue un rôle central dans la récupération et la mise en réserve de l’énergie. Il permet
également la biosynthèse de macromolécules structurales que l’on retrouve sous différentes formes chez
tous les organismes. Il permet aussi la biosynthèse de la partie glucidique des glycoprotéines et des
glycolipides qui remplissent de nombreuses fonctions dans l’antigénicité et la communication cellulaire.

Le métabolisme des glucides regroupe toutes réactions biochimiques permettant la synthèse et la

dégradation des glucides notamment le Glucose. Ce dernier est le monosaccharide central du
métabolisme des glucides. Toutes les cellules de l’organisme sont capables de le dégrader. Il est
synthétisé lors de la photosynthèse chez les organismes autotrophes et mis en réserve sous forme d’un
homopolymère de glucose appelé amidon. Par ailleurs, la dégradation du glucose par la glycolyse est la
principale voie métabolique de production d’énergie cellulaire. Il est aussi à l’origine de l’ensemble des
monosaccharides présents dans la cellule au travers de réactions d’interconversions. Ces différents
monosaccharides sont utilisés pour la synthèse d’oligo- et de polysaccharides parfois très complexes
indispensables à la structuration des organismes et aux fonctions cellulaires.
Chez les organismes hétérotrophes, le glucose provenant de la dégradation de l’amidon est la
principale source de glucides et le glucose représente environ 80% des apports glucidiques alimentaires.
Dans le cas d’un déficit en glucose apporté par l’alimentation, le glucose peut également être formé à
partir de molécules non glucidiques, essentiellement des acides aminés glucoformateurs, par le
mécanisme de néoglucogenèse. Cette voie métabolique est essentielle pour alimenter certains tissus qui
n’utilisent que le glucose pour leur production d’énergie.

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 Chez les mammifères, le glucose apporté par l’alimentation est transporté par voie sérique
jusqu'au foie qui est le principal organe du métabolisme glucidique. Chez les hétérotrophes, le glucose
peut être stocké sous forme d’un autre homopolymère différent de l’amidon : le glycogène. Les réserves
en glycogène hépatique sont d’environ 70 - 100 g. Le glucose est également stocké sous forme de
glycogène dans les muscles squelettiques (environ 300 - 400 g). Ces réserves en glycogène sont utilisées
pendant les périodes de jeûne pour le maintien de la glycémie et pour la contraction musculaire. En cas
d’apports excessifs en glucose, celui-ci est dégradé par la voie de la glycolyse et convertit en acétyl-
coenzyme A qui permettra de former des acides gras.
Dans ce cours, nous verrons successivement la glycolyse et sa régulation, les fermentations, les
réactions connectées à la glycolyse, les interconversions des oses, la voie des pentoses phosphates, le
métabolisme spécifique du fructose, du galactose et du mannose, le métabolisme du glycogène.

1- Quelques définitions
a. Le métabolisme

Le métabolisme est l’ensemble des transformations moléculaires et énergétiques par lesquelles les
molécules biologiques sont coupées est re-synthétisées. Ce processus ordonné, se déroulant de manière
ininterrompue dans la cellule et fait intervenir des réactions biochimiques qui produisent de l’énergie
(catabolisme) ou qui en consomment (anabolisme).
b. Le catabolisme
Le catabolisme désigne l’ensemble de réactions enzymatiques de dégradation de macromolécules en
molécules de petite taille. Les voies cataboliques aboutissent, après oxydation complète, à des produits
terminaux communs (CO2 et H2O) et conduisent à la synthèse d’ATP ;
c. L’anabolisme
L’anabolisme est ensemble de réactions enzymatiques de biosynthèse de macromolécules ou de leurs
précurseurs à partir de molécules plus simples.

2- Vue générale du métabolisme des principaux monosaccharides et réactions

associées
Le glucose et d’autres glucides participent à une grande variété de voies métaboliques présentes chez
toutes les espèces vivantes (Figure 1). Les glucides constituent une réserve d’énergie privilégiée pour les
organismes car ils sont beaucoup plus simples à métaboliser que les lipides ou les protéines. Chez
certains organismes, les glucides excédentaires sont dégradés par catabolisme pour former l'acétyl-

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coenzyme A, et débuter la synthèse d'acide gras. Les acides gras, les triglycérides, et les lipides servent
au stockage d'énergie à long terme. Le caractère hydrophobe des lipides permet un stockage d'énergie
plus compact et plus dense qu'avec les glucides hydrophiles.

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 Figure 1 : Vue générale du métabolisme des principaux monosaccharides et réactions associées

II- Catabolisme glucidique

A- La Glycolyse et sa régulation

1- Définition et localisation
La glycolyse (ou voie d'Embden-Meyerhof) est la voie métabolique d’assimilation du glucose et de
production d’énergie cellulaire. Elle se déroule dans le cytoplasme de la cellule et produit de l’énergie
libre sous forme d’ATP. Elle correspond à une série de réactions catalysées par des enzymes qui
dégradent une molécule de glucose (6 carbones) en deux molécules de pyruvate (3 carbones). Ce dernier
peut soit entrer dans le cycle de Krebs en aérobie après une décarboxylation oxydative, soit être
métabolisé par fermentation en anaérobie, pour produire du lactate ou de l’éthanol et du CO2. Elle se
décompose en deux phases :

- la phase préparatoire où le glucose est transformé en deux trioses phosphates avec

consommation d'énergie ;

- la phase de remboursement qui produit de l'énergie sous forme d’ATP.

2- Le transport du glucose

Notre alimentation glucidique est essentiellement constituée d’amidon, de saccharose et de lactose qui
nous apporte après dégradation dans le tractus digestif, environ 80% de glucose, 15% de fructose et 5%
de galactose. Le glucose apporté par l’alimentation est transporté dans la cellule par des perméases à
glucose telles que GLUT-1 et immédiatement phosphorylé pour former le glucose-6-phosphate (G6P).
Le G6P est un carrefour métabolique permettant d’alimenter la glycolyse, la biosynthèse du glycogène
et la voie des pentoses phosphates. Dans les périodes de jeûne, la dégradation du glycogène permet de
maintenir la glycémie en reformant du glucose (Figure 2).

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 Figure 2 : Entrée et devenir du glucose dans la cellule hépatique

3- Les étapes de la Glycolyse

La glycolyse est une série de 10 réactions catalysées par 10 enzymes localisées dans le cytosol. Tous les
intermédiaires de la glycolyse sont phosphorylés (Figure 10). Dès que le glucose pénètre dans la cellule,
il est immédiatement phosphorylé pour former le glucose-6-phosphate (G6P). Ce dernier est un
carrefour métabolique essentiel permettant d’alimenter la glycolyse, mais également la biosynthèse du
glycogène et la voie des pentoses phosphates. Chez les mammifères, 2 systèmes enzymatiques existent :
l’hexokinase et la glucokinase. L’hexokinase est exprimée chez la plupart des organismes. Elle présente
une très forte affinité pour le glucose ce qui lui permet de phosphoryler le glucose même si sa
concentration est faible. L’hexokinase phosphoryle également d’autres monosaccharides comme le
fructose, le mannose, la glucosamine et la mannosamine mais avec une plus faible efficacité. Elle est
rétroinhibée de manière allostérique par le G6P (produit de la réaction).

3-1 Phosphorylation du glucose par l’ATP

Pour entrer dans la voie de la glycolyse, le glucose doit être phosphorylé en glucose 6 phosphate. Cette
réaction est catalysée par la glucokinase au niveau du foie ou par l’hexokinase au niveau des autres
organes. C’est la première grande étape, elle est consommatrice d’une molécule d’ATP. La réaction est
irréversible. La réaction catalysée est la suivante :

Glucose + ATP Glucose 6 P + ADP

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 3-2 Isomérisation du glucose 6 P en fructose 6 P :

C’est une réaction d’isomérisation, réversible, catalysée par la phosphoglucose isomérase (PGI).

Glucose 6 P Fructose 6 P

3-3 Phosphorylation du fructose 6 P en fructose 1,6 biphosphate

La réaction est assurée par la phosphofructokinase 1 (PFK1) comme suit :

Fructose 6 P + ATP Fructose 1,6 biP + ADP

Cette réaction consomme une molécule d’ATP. La phosphofructokinase est une enzyme allostérique
dont l’activité joue un rôle important dans la régulation du taux de la glycémie.

3-4 Scission du fructose 1,6 biP et interconversion des trioses phosphates

Fructose 1,6 biphosphate Glycéraldéhyde 3P + dihydroacétone P

Lors du clivage de fructose 1,6biP, la réaction réversible est catalysée par une aldolase (fructose 1,6
biphosphate aldolase).

3-5 Réaction d’isomérisation catalysée par la triosephosphate isomérase

Les 2 molécules obtenues lors du clivage peuvent s’isomériser :

Dihydroacétone P Glycéraldéhyde 3 P

3-6 Formation d’ATP et oxydation du glycéraldéhyde 3 P

L’enzyme qui catalyse la réaction est la glycéraldéhyde-3-phosphate-déshydrogénase.

Le produit obtenu est le 1,3 biphosphoglycérate et la réaction est réversible permettant également la
formation de NADH, H+ à partir de NAD+.

Glycéraldéhyde 3P + NAD+ + Pi 1,3 biphosphoglycérate + NADH, H+

3-7 Transfert du phosphate sur l’ADP et synthèse de l’ATP

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La réaction est réversible et est catalysée par la phosphoglycérate kinase. Elle permet la formation de
l’ATP à partir de l’ADP.

1,3 biphosphoglycérate + ADP 3 phosphoglycérate + ATP

3-8 Isomérisation du 3 phosphoglycérate en 2 phosphoglycérate

Le phosphate est déplacé de la position 3 à la position 2. La réaction est catalysée par la

phosphoglycéromutase.

3 phosphoglycérate 2 phosphoglycérate

3-9 Déshydratation du 2 phosphoglycérate en phosphoénolpyruvate

C’est la seconde réaction qui va donner naissance à la formation d’une liaison phosphate riche en
énergie. Cette réaction relargue une molécule d’H2O et est catalysée par l’énolase

2 phosphoglycérate phosphoénolpyruvate + H2O

3-10 Transfert du phosphate du phosphoénolpyruvate sur l’ADP

Le phosphate à haute énergie du phosphoénolpyruvate est transféré sur l’ADP par une pyruvate kinase
(pour générer 2 molécules d’ATP par molécule de glucose oxydé).

La formation du pyruvate termine la séquence des réactions de la glycolyse

Phosphoénolpyruvate + ADP Pyruvate + ATP

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Figure 3 : Les étapes de la glycolyse

10
 4- Bilan énergétique de la Glycolyse
⇒ En Aérobiose

Le bilan de la dégradation d’une molécule de glucose par la glycolyse est le suivant :

Pour chaque glucose il y a eu :

- consommation de 2 ATP lors de la formation du G6P et du F1,6 biP,

- chaque molécule de glucose donne 2 glycéraldéhyde 3P.

Au niveau de chaque triose phosphate, il y a formation d’un NADH, H+, de 2 ATP et d’un pyruvate. Le
bilan final conduit à la formation de 4 ATP et consommation de 2 ATP. La dégradation d’une molécule
de glucose dans la glycolyse conduit donc à la synthèse de 2 ATP et à la formation de 2 NADH, H+ et
de 2 pyruvates, d’où la réaction globale (Figure 4):

Figure 4 : Bilan de la glycolyse

Dans les cellules aérobies, les hydrogènes et électrons du NADH, H+ sont transportés dans les
mitochondries par des systèmes navettes pour être oxydés par la chaîne respiratoire.

⇒ En anaérobiose

Glucose + 2 ADP+ 2Pi 2 Lactate + 2 ATP + 2 H

Bilan de la glycolyse en anaérobie : formation de 2 ATP et de 2 NADH, H+ (qui seront utilisés dans la
formation du lactate).

Tableau 1 : Récapitulatif consommation et formation de l’ATP dans la glycolyse

Réaction Modification de l’ATP par glucose

Glucose glucose 6-phpsphate -1
Fructose 6- phosphate fructose 1,6-biphospahte -1
1,3-bisphosphoglycérate 3-phospoglycérate +2
Phosphoénolpyruvate 2 pyruvate +2
Total 2

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 5- Régulation de la Glycolyse

Dans les voies métaboliques, les enzymes qui catalysent des réactions irréversibles sont des sites
potentiels de contrôle. Au niveau de la glycolyse on met en évidence essentiellement trois réactions
irréversibles :

- La réaction de transphosphorylation du glucose en glucose-6-phosphate catalysée par la

glucokinase ou l’hexokinase. L’hexokinase est inhibée par le glucose-6-phosphate ;
- La réaction de transphosphorylation du fructose-6-phosphate en fructose-1,6-biphosphate
catalysée par la 6-phosphofructokinase. Cette enzyme est inhibée par l’ATP, le citrate, le
glucagon (foie) et l’adrénaline (muscle), et est activée par l’insuline et l’AMP ;
- La réaction de transphosphorylation de l’acide phospho-énol-pyruvique en acide énol-pyruvique
catalysée par la pyruvate-kinases. Cette enzyme est inhibée par le pyruvate, l’alanine, l’ATP et
le NADH, H+.

B- Devenir du pyruvate en aérobie et en anaérobie

1- Décarboxylation oxydative du pyruvate

1-1 En anaérobie : les fermentations

En anaérobie, le NADH, H+ qui se forme lors de la glycolyse ne peut pas se régénérer au niveau des
chaines d’oxydation cellulaire du fait de l’absence d’oxygène.

a. Fermentation lactique

En anaérobie, le pyruvate formera de l’acide lactique par la lactate-déshydrogénase, avec consommation

d’un NADH, H+ formé au niveau de la glycolyse. Le lactate formé est envoyé continuellement vers le
foie permettant ainsi une production rapide d’énergie lors d’un effort important.

Figure 5 : Fermentation lactique

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 b. Fermentation alcoolique

La fermentation alcoolique n’a lieu que chez les microorganismes (levures, bactéries) et conduit à la
production d’éthanol et de CO2. Le pyruvate est d’abord décarboxylé en acétaldéhyde et CO2 par une
pyruvate décarboxylase dont le coenzyme est le TPP.

Figure 5 : Fermentation alcoolique

Chez l’Homme, l'alcool déshydrogénase est essentiellement exprimée dans le foie où elle permet
d’éliminer l’éthanol toxique en reformant de l’acétaldéhyde qui est ensuite transformé en acétyl CoA par
l’aldéhyde déshydrogénase (Figure 6).

Figure 6 : Formation d’acétyl-CoA à partir de l’éthanol

1-2- En aérobie

En aérobie, le pyruvate va subir une décarboxylation oxydative dans la mitochondrie. Le pyruvate issu
de la glycolyse cytoplasmique est transporté à l'intérieur de la mitochondrie La réaction de
décarboxylation oxydative est catalysée par la pyruvate décarboxylase. Le NADH, H+ sera ré-oxydé au
niveau du complexe I des chaines d’oxydation cellulaire mitochondriales ce qui permet à l’ATP
synthétase de reformer 3 molécules d’ATP.
Le bilan réactionnel de la décarboxylation oxydative du pyruvate est le suivant (Figure 7) :

Figure 7 : Réaction de décarboxylation oxydative

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Des navettes sont nécessaires à l’oxydation du NADH, H+ produites dans le cytosol :

a. La navette malate aspartate

Les électrons riches en énergie sont transférés à l’oxaloacétate pour former le malate qui passera dans la
matrice mitochondriale ou il retransmettra ses électrons au NAD+ afin de reformer du NADH, H+
(Figure 8).

Figure 8 : Navette malate aspartate

b. La navette glycérol phosphate

Les électrons riches en énergie sont transférés au glycérol 3 phosphate qui retransmettra ses électrons au
FAD pour former du FADH2 (Figure 9). La production d’ATP sera donc ici inférieure aux molécules de
NADH produites dans la matrice.

Figure 9 : Navette glycérol phosphate

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 C- Le Cycle de Krebs
1- Définition

Le cycle de Krebs (ou cycle tricarboxylique ou cycle de l’acide citrique) est la plateforme énergétique
de la cellule, continuant le catabolisme des glucides après la glycolyse. Il se réalise dans la matrice
mitochondriale et se fait exclusivement en aérobie. Il permet l’oxydation de l’Acétyl-CoA qui provient
du pyruvate (glycolyse) ou des acides gras (ß oxydation) ou de certains acides aminés. C’est une voie
commune aux 3 principaux métabolismes (métabolisme des glucides, métabolisme des lipides,
métabolisme des protéines).

2- Rôle

Production d’énergie (+ de 90%), en relation avec chaine respiratoire et phosphorylation oxydative.

Produit aussi des intermédiaires pour les biosynthèses.

Le cycle de Krebs a différents rôles :

- la dégradation du substrat (ACoA) en CO2 grâce à l’oxygène,

- la prise en charge d’hydrogène et d’électrons riches en énergie par les FAD et les NAD+,
- la production d’énergie sous forme d’ATP,
- Produit aussi des intermédiaires pour les biosynthèses.

3- Les différentes étapes du cycle de Krebs

Le cycle est composé de 9 grandes étapes, faisant intervenir 9 enzymes (Figure 10) :

a) Réaction de condensation de l’acétylcoenzyme A (ACoA) et de l’oxaloacétate en citrate catalysée

par la citrate-synthase. Cette réaction nécessite une molécule d’H2O et relargue une molécule de CoA-
SH.

b) Réaction d’isomérisation du citrate en isocitrate catalysée par l’aconitase.

c) Réaction de déshydrogénation de l’isocitrate en oxalosuccinate catalysée par l’isocitrate-

déshydrogénase. Cette réaction permet la formation de NADH, H+ à partir de NAD+.

d) Réaction de β-décarboxylation non oxydative de l’oxalosuccinate en α-cétoglutarate. Cette réaction

entraîne un dégagement de CO2.

15
e) Réaction de α-décarboxylation oxydative de l’α-cétoglutarate en succinyl-CoA catalysée par l’α-
cétoglutarate-déshydrogénase. Cette réaction nécessite une molécule de CoA-SH et entraîne un
dégagement de CO2 ; elle permet également la formation de NADH, H+ à partir de NAD+.

f) Réaction de transphosphorylation du succiny-CoA en succinate catalysée par la succinate-

thiokinase. Cette réaction nécessite une molécule de phosphate et relargue une molécule de CoA-SH ;
elle permet également la formation de GTP à partir de GDP.

g) Réaction de déshydrogénation du succinate en fumarate catalysée par la succinate-

déshydrogénase. Cette réaction permet la formation de FADH2 à partir de FAD.

h) Réaction d’hydratation du fumarate en malate catalysée par la fumarase. Cette réaction nécessite
une molécule d’H2O.

i) Réaction de déshydrogénation du malate en oxaloacetate catalysée par la malate-déshydrogénase.

Cette réaction permet la formation de NADH, H+ à partir de NAD+.

Figure 10 : Cycle de krebs

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 4- Régulation du cycle de Krebs

Au niveau du cycle de Krebs on met en évidence essentiellement une réaction soumise à régulation, la
réaction de déshydrogénation de l’isocitrate à l’oxalosuccinate catalysée par l’isocitrate déshydrogénase.
Cette enzyme est inhibée par l’excès d’ATP et activée par le NAD et le FAD. D’autre part la
régénération d’oxaloacétate est nécessaire pour que le cycle de Krebs fonctionne à flux constant. En
effet l’oxaloacétate joue un rôle dans un certain nombre de métabolisme, son apport régulier au cycle de
Krebs est permis par les acides aminés.

a. Equation équilibrée et Bilan énergétique du cycle de Krebs

Acétyl CoA + 3NAD+ + FAD + GDP +Pi +2 H2O 2CO2 + 3NADH, H+ +FADH2 + GTP + CoA-SH

Comme dit précédemment, en aérobie l’acétylcoenzyme A entre dans le cycle de Krebs. Un tour de
cycle, c’est-à-dire l’utilisation d’une molécule d’acétylcoenzyme A permet la formation :

- 3 NADH, H+ qui permettront théoriquement la formation de 3 ATP chacun au niveau de la

chaîne respiratoire, et donc au total la formation de 9 ATP.
- 1 FADH2 qui permettra théoriquement la formation de 2 ATP au niveau de la chaîne
respiratoire.
- 1 GTP = 1 ATP.

De cette manière une molécule d’acétylcoenzyme A permet la formation théorique de 12 ATP. Pour
une molécule de glucose, 2Acétyl CoA donc 12x2 = 24 ATP

5- Bilan énergétique du catabolisme glucidique

On considérera ici la dégradation d’une molécule de glucose par la glycolyse et le cycle de Krebs, sans
prendre en compte les voies annexes.

⇒ En anaérobiose
 Bilan de la glycolyse en anaérobie : formation de 2 ATP et de 2 NADH, H+ (qui seront utilisés
dans la formation du lactate).
 Bilan du catabolisme du pyruvate : catabolisme impossible en anaérobie ;
 Bilan du cycle de Krebs : en anaérobie le cycle de Krebs ne fonctionne pas ;

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  Bilan de la formation de lactate : les deux molécules de pyruvate formées par la glycolyse sont
dégradées en lactate, nécessitant chacune un NADH, H+ (ceux formés lors de la glycolyse).

Le bilan global de la glycolyse en conditions anaérobies libère uniquement 2 ATP par glucose.

⇒ En aérobiose
L'oxydation du glucose en 6CO2 implique les voies ou réactions métaboliques suivantes : glycolyse,
transformation du pyruvate en acétyl CoA, cycle de Krebs et phosphorylations oxydatives.
 Bilan de la glycolyse : formation théorique de 8 ATP ;
 Bilan du catabolisme du pyruvate : formation de 3 ATP par molécule de pyruvate en théorie et
donc de 6 ATP par molécule de glucose ;
 Bilan du cycle de Krebs : en théorie 12 ATP par molécule d’acétylcoenzyme A et 24 ATP pour
une molécule de glucose.

Le bilan global théorique de la dégradation d’une molécule de glucose en aérobie est donc de 38 ATP
qui ne sont pas immédiatement mobilisable car la majorité des ATP formés proviennent de la
phosphorylation oxydative. Il est important de préciser ici que certains ouvrages parlent d’un bilan
global théorique de 36 ATP, cette différence est explicable par le type de navette utilisée.

D- Catabolisme du fructose, galactose et du mannose

1- Le fructose
Le fructose peut être phosphorylé par l’hexokinase en fructose 6-phosphate (Figure 11a). La plupart du
fructose est métabolisé au niveau du foie en fructose 1-phosphate qui sera scindé en glycéraldéhyde et
dihydroxyacétone afin de rejoindre la voie de la glycolyse (Figure 11b).
 Voie de l’hexokinase

Figure 11a : Voie annexe de conversion du Fructose en Fructose 6-P

 Voie de la fructokinase

18
 Figure 11b : Voie annexe de conversion du Fructose en Glycéraldéhyde 3-phosphate
2- Le galactose
Le galactose est phosphorylé par la galactokinase en galactose 1 phosphate qui par une suite de réactions
se transforme en glucose 1 phosphate, qui peut rentrer dans la voie de réserve du glucose. Le glucose 1
phosphate peut s’isomériser en glucose 6 phosphate (Figure 12).

Figure 12 : Voie annexe de conversion du galactose en glucose

3- Le mannose
Le mannose peut être phosphorylé par l’hexokinase en mannose 6-phosphate qui est isomérisé en
fructose 6-phosphate (Figure 13).

Figure 13 : Voie annexe de conversion du Mannose

4- La voie des pentoses-phosphates

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La voie des pentoses-phosphates, dite aussi « shunt » des pentoses se réalise en parallèle à la glycolyse
et permet la formation de pentose-phosphate indispensable à la biosynthèse d’acides nucléiques (ADN
et ARN) et la formation de NADPH, H+ pour les réactions de biosynthèse. L’utilisation de la voie des
pentoses dépend des besoins de la cellule en NADPH, ribose 5P (Figure 14). En plus de la glycolyse,
certains tissus tels que le foie, la glande mammaire en lactation, le tissu adipeux, le cortex surrénalien, la
thyroïde et les érythrocytes utilisent cette voie pour oxyder le glucose. Elle est présente essentiellement
dans le cytosol.

Rôle. Elle permet :

- de fournir du NADPH, H+ nécessaire à la synthèse des acides gras (foie, glande mammaire),
- la synthèse des hormones stéroïdes (cortex surrénalien),
- la détoxification des dérivés réactifs de l’oxygène qui sont toxiques,
- de fournir du ribose-5P pour la biosynthèse des acides nucléiques et de coenzymes.

Figure 14 : Voie des pentose phosphate

E- Catabolisme du glycogène ou glycogénolyse

1- Définition

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 La glycogénolyse est un processus cytosolique qui va permettre la dégradation du glycogène
(Polymère de n-Glc) en molécules de glucose libres qui vont retourner dans le sang et alimenter
différents tissus. C’est un processus qui se déroule généralement dans le foie et dans les muscles, mais à
des fins différentes :

- dans le foie, la présence de l’enzyme glucose-6-phosphatase donne la caractéristique du foie

d’être le seul à pouvoir libérer en quantité du glucose dans le sang. Le foie joue un rôle dans le
maintien de l’homéostasie, et ceci grâce à la présence de transporteurs du glucose
insulinodépendants, la présence de récepteurs au glucagon ;
- les muscles ne peuvent en aucun cas reverser du glucose dans le sang pour d’autres organes ne
possédant pas la glucose-6-phosphatase, donc le glycogène est une source rapidement disponible
d’unités de glucose pour la glycolyse. Ils le stockent le glucose pour une utilisation ultérieure.
2- Etapes de la glycogénolyse

La glycogène-phosphorylase détache l’une après l’autres les unités de glucose sous forme de glucose 1
phosphate. Le glucose-1-phosphate est ensuite isomérisé en glucose-6-phosphate, réaction catalysée par
la phospho glucomutase. Et finalement le glucose-6-phosphate est transformé en glucose dans le foie par
la glucose-6-phosphatase. Dans le muscle, il rejoindra la glycolyse.
Glycogène à n Glc + Pi  G1P + glycogène à n-1 Glc (glycogène phosphorylase)

G1P  G6P (phospho-glucomutase) réaction réversible

II- Anabolisme glucidique

A- Néoglucogenèse (ou gluconéogenèse)
1- Définition

La néoglucogenèse est la synthèse du glucose à partir de précurseurs non-glucidiques. C’est une voie
capitale pour le cerveau qui est dépendant du glucose comme source de carburant primaire. La voie de la
néoglucogenèse transforme le pyruvate en glucose. Elle a principalement lieu dans le foie mais aussi au
niveau du rein (principalement à partir d’acides aminés) et aide au maintien de la concentration du
glucose dans le sang.

La néoglucogenèse est activée lors d’une période de jeûne prolongé, lorsque les nutriments apportés par
la nutrition ainsi que les stocks de glycogène ne permettent plus de satisfaire les besoins énergétiques de
l’organisme. Elle est aussi activée en cas de diabète.

2- Les précurseurs

21
Les précurseurs non glucidiques sont de différents types :

 Les aminoacides glucoformateurs : Certains acides aminés sont transformables en glucose

(Figure 15) :
o Alanine et Glycine en Pyruvate,
o Asparagine et Aspartate en Oxaloacétate,
o Glutamate et Glutamine en a cétoglutarate

Figure 15 : Néoglucogenèse à partir des acides aminés glucoformateurs

 Les intermédiaires du cycle de Krebs : Ils peuvent subir une oxydation en OAA qui est
transformé en PEP puis en glucose ;
 Le glycérol : Il est phosphorylé en glycérol 3 phosphate qui peut être oxydé en DHAP ;

Figure 16 : Néoglucogenèse à partir du glycérol

 Le lactate : Le lactate formé dans le muscle est ensuite transporté via le sang dans le foie ou il
peut être converti à nouveau en pyruvate, réaction catalysée par la lactate déshydrogénase ;
Le pyruvate est transformé en glucose.

22
 Lactate + NAD+ Pyruvate + NADH, H+

Ces précurseurs sont tout d’abord convertis en des intermédiaires de la glycolyse : le pyruvate pour le
lactate et les acides aminés ; le dihydroacétone pour le glycérol.

Figure 17 : Néoglucogenèse à partir du pyruvate

3- Réactions de la néoglucogenèse

La conversion du pyruvate en glucose est une voie centrale de la néoglucogenèse, elle utilise les
réactions réversibles de la glycolyse ainsi que trois réactions supplémentaires qui contournent les
réactions irréversibles :

a) Passage du pyruvate en PEP : ce passage met en jeu une série de réactions cytosoliques et
mitochondriales : le pyruvate traverse la membrane mitochondriale, il est carboxylé donnant
l’oxaloacétate : l’OAA est réduit en malate, cette dernière quitte la mitochondrie et est réoxydée
en OAA qui est transformé en PEP ;
b) Passage du fructose 1,6 bis phosphate en fructose 6 phosphate : cette réaction est catalysée
par le fructose 1,6 bis phosphatase présente dans le foie, le rein.
F 1,6 bis P + H2O F 6 P + Pi
c) Passage du glucose 6 phosphate en glucose : cette déphosphorylation est catalysée par le
glucose 6 phosphatase présente dans le foie et le rein mais n’existe pas dans le muscle et le
cerveau qui ne peuvent donc fournir du glucose libre dans le sang.
Glucose 6 P + H2O Glucose + Pi

Pour les autres étapes, la néoglucogenèse remonte le schéma de la glycolyse

Equation de la conversion Pyruvate en Glucose

23
2 Pyruvate + 4 ATP + 2 GTP + 2 (NADH, H+) + 4 H2O

Glucose + 4 ADP + 2 GTP + 6 Pi + 2 NAD+

24
 Figure 18 : Néoglucogénèse
B- Glycogénogenèse
La glycogénogenèse correspond au stockage du glucose sous forme de glycogène. La synthèse du
glycogène se réalise au niveau du cytosol par une enzyme appelée la glycogènesynthase. Le glucose est
tout d’abord phosphorylé pour donner le glucose-6-phosphate qui sera isomérisé en glucose-1-
phosphate, lui-même activé par de l’UTP (uridine triphosphate) entraînant la formation d’UDP-glucose ;
ces deux premières étapes consomment 2 ATP. Une fois activés les UDP-glucoses se lient les uns après
les autres à la chaîne en voie d’élongation. Après la fixation d’un certain nombre de résidus glycosyles,
la glycosyl-4,6 transférase (ou enzyme branchante) transfère un bloc de 5 à 8 unités en C6 d’un résidu
d’au moins 11 unités entraînant la formation d’une ramification ; la synthèse reprend ensuite jusqu’à
l’obtention du polysaccharide désiré.

1- Régulation hormonale de la glycémie

L’insuline et le glucagon sont responsables du maintien permanent de la glycémie par action au niveau
des cellules hépatiques. L’insuline est l’hormone de la phase alimentaire, dans le sens où elle sera
responsable de la régulation de l’augmentation importante de la glycémie qui suit un repas. Cette
diminution de la glycémie est la conséquence de la mise en stock du glucose au niveau du foie sous
forme de glycogène. Le glucagon est l’hormone du jeûne, dans le sens où elle sera responsable de la

25
régulation de la diminution progressive de la glycémie entre deux repas. Cette stabilisation de la
glycémie est la conséquence d’une libération de glucose par le foie, par la glycogénolyse.

2- Carrefour et interrelation métabolique

Il est important de préciser que les différentes voies métaboliques ne sont pas isolées les unes des autres
mais qu’il existe des liens entre elles.

a) Au niveau de la glycolyse

On observe des relations avec les stocks glucidiques de la cellule : la dégradation du glycogène entraîne
la formation de glucose-6-phosphate.

On observe des relations avec la voie des pentoses- phosphate :

- Le glucose et le glucose-6-phosphate rentrent dans la voie des pentoses-phosphate.

- Le fructose-6-phosphate et le glycéraldéhyde-3-phosphate sont synthétisés par la voie des
pentoses-phosphates.

On observe des relations avec le métabolisme des lipides : le glycérol formé suite à la dégradation des
triglycérides peut former du glycéraldéhyde-3-phosphate (et inversement).

b) Au niveau du cycle de Krebs

On observe des relations avec le métabolisme des lipides : la dégradation des acides gras entraîne la
formation d’acétylcoenzyme A.

Il est important de noter ici qu’au niveau du cycle de Krebs le citrate se transforme défavorablement en
isocitrate ; de cette manière on sera face à deux situations :

- un manque d’ATP poussera le cycle de Krebs à se poursuivre,

- un excès d’ATP poussera le citrate à sortir de la mitochondrie permettant la reformation
d’acétylcoenzyme A qui entrera dans la formation des acides gras. Le citrate aura également un
rôle d’inhibition de la 6-phosphofructokinase et donc de la glycolyse.

26
 METABOLISME DES LIPIDES

Généralités
La plupart des lipides alimentaires sont constitués de triglycérides (85 à 95% des lipides). Ce sont des
produits complexes dont les différents constituants jouent de façon directe ou indirecte, immédiate ou
retardée, un rôle énergétique, structural et fonctionnel. Ils donnent aux aliments une texture moelleuse et
onctueuse et sont présents dans l'huile, le beurre, le gras, quelques viandes, poissons, fromages, etc. Ils
sont très énergétiques car ils apportent beaucoup de calories (1 g de lipide apporte 9 kcal). Ils sont donc
une forme privilégiée de mise en réserve d'énergie, surtout chez les animaux où ils sont stockés dans les
tissus adipeux. Les lipides sont indispensables au bon fonctionnement de l'organisme mais une
nourriture trop riche en graisses favorise les maladies cardiovasculaires. Deux acides gras poly-insaturés
sont indispensables, l'acide linoléique et l'acide linolénique. Ces deux acides gras sont apportés par les
huiles et transformés dans l'organisme en d'autres acides gras, en particulier en acide arachidonique. Ces
acides poly-insaturés jouent notamment un rôle dans la constitution des membranes cellulaires, surtout
l'acide linoléique, ce qui explique son importance en phase de croissance, en raison de la multiplication
des cellules. Quant à l'acide linolénique, il assure une fonction essentielle pour la structure des cellules
nerveuses.

Le métabolisme des lipides désigne l’ensemble des processus chimiques grâce auxquels l’organisme est
capable de dégrader les graisses et de les assimiler.

I- Catabolisme des acides gras

Les acides gras sont des agents énergétiques très importants sur le plan quantitatif car ils sont oxydés
dans de très nombreux tissus (tissu adipeux, foie, poumon, rein, cœur). Leur catabolisme (dégradation)
se fait dans la mitochondrie après activation (qui se fait en plusieurs étapes) au niveau de la membrane
externe de ce dernier. Une fois dans la matrice mitochondriale, les acides gras subissent une oxydation
successive conduisant à leur dégradation compète. Il s’agit de la ß-oxydation des acides gras.

27
 1. β-Oxydation des acides gras

Le catabolisme des acides gras ou ß oxydation est une voie de dégradation complète des acides gras en
CO2 et H2O en présence de dioxygène. C’est la réaction centrale du catabolisme des acides gras. Le nom
de β-oxydation s’explique par le fait que la réaction débute au niveau du deuxième atome de carbone en
commençant à compter à partir du groupement carboxyle.
1.1.β-oxydation des acides gras saturés, a longue chaine et a nombre pair de C :

La β oxydation se passe en 3 étapes :

- Activation de l’acide gras dans le cytosol ;

- Transfert dans la mitochondrie ;
- β oxydation proprement dite.

a) Activation des acides gras par le coenzyme A

Les AG n’entrent en métabolisme qu’une fois activé sous forme d’acyl CoA. Les acides gras
cytosoliques sont tout d’abord activés en acyl CoA, la réaction est catalysée par une acyl CoA
synthétase (thiokinase), où intervient l’ATP (Figure 19).

Figure 19 : Activation des AG cytosolique

Au cours de la réaction, l'ATP subit une coupure libérant du pyrophosphate et de l'AMP. Le

pyrophosphate est hydrolysé par une pyrophosphatase pour apporter l’énergie complémentaire à la
formation de la liaison thioester. L'AMP est rephosphorylé ensuite en ADP puis en ATP par Adénylate
kinase.

b) Transport des AG dans la matrice mitochondriale

La membrane mitochondriale interne étant imperméable à l’acyl-CoA, il doit être transporté dans la
matrice à l’aide d’un transporteur : la navette carnitine. Au niveau de la membrane mitochondriale
externe, au cours d’une réaction catalysée par la carnitine acyltransférase I, le groupe acyl est transféré

28
de l’atome de soufre du CoA au groupe hydroxyle de la carnitine, qui est un zwitterion, et les acyl CoA
sont convertis en acyl carnitine. C’est sous cette forme que les acides gras traversent les membranes
mitochondriales sous l’action d’une translocase et arrivent dans la matrice où ils sont à nouveau
conjugués au CoA au cours d’une réaction catalysée par la carnitine acyltransférase II (Figure 20).

Figure 20 : Transfert de l’acyl CoA dans la mitochondrie

c) Etapes du catabolisme des AG (β-oxydation)

 Acide gras saturés

La séquence des réactions se déroule en 4 étapes, appelée tour et aboutit à la formation de d’un acyl-
CoA raccourci de deux carbones (Cn-2):

- Déshydrogénation I par le FAD ;

- Hydratation ;
- Déshydrogénation II par le NAD+ ;
- Thiolyse par la CoA.

Pour un acide gras à 2n carbones (n-1) tours sont nécessaires pour son oxydation complète en n acétyl-
CoA.

 Première déshydrogénation de l’acyl-CoA

Entre les carbones 2 et 3 de l’acyl-CoA il se produit une déshydrogénation effectuée par l'acyl-CoA
déshydrogénase, flavoprotéine à FAD, qui crée une double liaison.

R-CH2-CH2-CH2-CO∼SCoA + FAD → R-CH2-CH=CH-CO∼SCoA + FADH2

29
  Hydratation de la double liaison

Elle est assurée par une énoyl-CoA hydratase. Le produit obtenu est le 3-hydroxyacyl-CoA. La fixation
du radical OH est orientée sur le carbone 3.

 Deuxième déshydrogénation

Elle porte sur le 3-hydroxyacyl-CoA. L'accepteur des hydrogènes est le NAD+. L'oxydation de la
fonction alcool conduit à une fonction cétone. L'enzyme est le 3- hydroxyacyl-CoA déshydrogénase et
le composé obtenu est le 3-cétoacyl-CoA :

R-CHOH-CH2-CO∼SCoA + NAD+ → R-CO-CH2-CO∼SCoA + NADH, H+

 Clivage de l'acide gras

C'est la dernière réaction de la séquence. L'enzyme qui intervient est la ß-cétothiolase (lyase). Au cours
de la thiolyse en présence d'un HSCoA il y a libération d'un acétyl-CoA et reformation d'un acyl-CoA
dont la chaîne est privée de 2 carbones. Ce dernier acyl-CoA va servir de substrat pour le tour suivant.

R-CO-CH2-CO∼SCoA + HSCoA → CH3∼CO∼SCoA + R-CO∼SCoA

A la fin de chaque tour il y a libération de 1 acétyl-CoA, de 1 FADH 2 et de 1 NADH, H+ à l'intérieur

de la matrice. Si nous partons d'un acide gras à 2n carbones il faut (n-1) tours pour obtenir la ß-
oxydation complète de l'acide gras avec la libération de n acétyl-CoA. Dans le cas d'un acide gras à
(2n+1) carbones la ß-oxydation de l'acide conduit à la libération de (n-1) acétyl-CoA et de 1 propionyl-
CoA.

30
 Figure 21 : Les étapes de la ß –oxydation

Tours suivants de l'hélice : Cet acyl-CoA à (n-2) carbones devient le nouveau substrat de cette série de
4 réactions jusqu'à ce que la molécule d'acide gras initial soit convertie en acétyl-CoA. Au fur et à
mesure que la chaîne raccourcit, les différentes isoenzymes d'acyl-CoA déshydrogénases interviennent.

1.2. Bilan de la ß-oxydation des acides gras saturés

 Le bilan métabolique pour un tour d’hélice

Acyl-CoA à n carbones + FAD+ +NAD+ + CoA-SH +H2O Acyl-CoA à (n-2) carbone + FADH2
+NADH, H+ + acétyl-CoA

Le bilan énergétique d’un tour d’hélice est 5 ATP [1 FADH2 (2 ATP) et 1 NADH, H+ (3ATP)].
Le cycle se répète n fois, libérant à chaque fois un acétyl CoA et un acyl CoA raccourcis de 2 carbones
jusqu’à épuisement de la chaine carbonée.A la fin des tours le bilan métabolique pour un acide gras à n
carbones est le suivant :
n n
(2-1) tours d'hélice de Lynen ce qui correspond à (2) Acétyl CoA

 Bilan énergétique de l’oxydation complète d’un AG saturée

2 ATP consommés pour activer l’AG en début (l’étape d’activation).

Nb carbone
Nombre d’acétyl-CoA libéré : ( 2
) passage dans cycle de Krebs et libération de

12 ATP à chaque tour (12 x nombre d’acétyl-CoA).

Nb carbone
Nombre de tour d’hélice : ( 2
-1), libération à chaque tour 5ATP.

Nb carbone
Donc le nombre total est de 5*( 2
)

Le bilan de la dégradation d’un acide gras par β-oxydation est résumé dans le tableau ci-dessous.

Nombre de carbones 2n Carbones (2n+1) Carbones

Coût de l’activation 2 liaisons phosphates 2 liaisons phosphates
(n-1) FADH 2 (n-1) FADH 2
+
Produits de la β-oxydation (n-1) NADH, H (n-1) NADH, H+
n Acétyl-CoA (n-1) Acétyl-CoA ; 1 propionyl-CoA
Exemple bilan énergétique pour un acide gras à 16 carbones (acide palmitique):

31
  Activation en palmityl-CoA: consommation de 2 liaisons riches en énergie (équivalent de 2
ATP)
 8 acétyl-CoA (cycle de Krebs) = 8 x 12 ATP = 96 ATP
 7 FADH, H+ = 14 ATP
 7 NADH2 = 21 ATP
Total = 129 ATP
 Acide gras impaire
La plupart des acides gras naturels contiennent un nombre pair d'atomes de carbone. Il existe cependant
des acides gras à nombre impair de carbone synthétisés, par exemple, par les bactéries des estomacs des
ruminants. Leur oxydation passe par les mêmes étapes que celles des acides gras à nombre pair
d'atomes de carbone. Il existe cependant des enzymes supplémentaires : en effet, le dernier tour d'hélice
de la ß-oxydation d'un acide gras à nombre impair de carbone débouche sur l'acétyl-CoA et le
propionyl-CoA (à 3 atomes de carbone). Le propionyl-CoA est converti en succinyl-CoA (Figure 22),
un intermédiaire du cycle de Krebs.

Figure 22 : Transformation de propionyl-CoA en succinyl-CoA

2. Devenir du glycérol, du propionyl-CoA et des Acétyl-CoA

a. Devenir du glycérol

Le glycérol issu de l’hydrolyse des triglycérides ou des phospholipides peut être réutilisé comme
précurseur de la synthèse des lipides ou du glucose (néoglucogenèse) ou suivre la voie de la glycolyse. Il
subit la séquence des réactions qui suivent :

32
  Phosphorylation du glycérol

La réaction est catalysée par le glycérol kinase. Le glycérol 3-P formé peut être prélevé pour la synthèse
des lipides

Glycérol + ATP → Glucérol 3-P + ADP

 Déshydrogénation du glycérol 3-P

Elle est catalysée par la glycérol-P déshydrogénase. Il se forme de la 3-P dihydroxyacétone

Glycérol 3-P + NAD+ ←→ 3-P dihydroxyacétone + NADH, H+

 Isomérisation en glycéraldéhyde 3-P

L’enzyme qui intervient est la triosephosphate-isomérase rencontrée dans la glycolyse. Le

glycéraldéhyde 3-P peut suivre la voie de la glycolyse ou celle de la néoglucogenèse.

3-P dihydroxyacétone ←→ glycéraldéhyde 3-P

b. Devenir du propionyl-CoA

Les acides gras à nombre impair de carbones sont rares et ne se trouvent que dans quelques organismes
marins et dans les végétaux. On obtient, à l’issue de la ß-oxydation, un résidu final qui est le propionyl-
CoA. Ce dernier subit une séquence de réactions qui le transforment en succinyl-CoA.

 Carboxylation et formation du 2-méthyl malonyl-CoA

La réaction est catalysée par la propionyl-CoA Carboxylase.

CH3

CH3-CH2-CO∼SCoA + CO2 + ATP → COOH-CH-CO∼SCoA + ADP

 Isomérisation du 2-méthyl malonyl-CoA

Le 2-méthylmalonyl-CoA est transformé en succinyl-CoA par la 2-méthyl malonyl-CoA

carboxymutase, intermédiaire du cycle de Krebs et susceptible d’être converti en malate, précurseur de
la néoglucogenèse.

CH 3

COOH-CH-CO∼SCoA → HOOC-CH2-CH2-CO∼SCoA

c. Devenir des Acétyl-CoA

33
  Oxydation dans le cycle de Krebs

Les acétyl-CoA sont complètement oxydés en CO2 suivant la réaction globale déjà vue :

Acétyl-CoA + 3NAD+ + FAD + GDP + Pi → 2CO2 + HSCoA + 3NADH, H+ + FADH2+ GTP

 Précurseurs de biosynthèse des lipides et des phospholipides

Ils sont des précurseurs dans la synthèse des acides gras ou des lipides, cholestérol et des corps
cétoniques via la cétogenèse. Ils peuvent aussi être oxydés en glyoxylate dans les glyoxysomes. Les
acétyl-CoA, par ce biais, deviennent des précurseurs de la synthèse du glucose.

3- Cétogenèse hépatique

La cétogenèse se déroule exclusivement dans les mitochondries du foie. L’acétyl-CoA est transformé en
corps cétoniques (acétoacétate, acétone, et 3-hydroxybutyrate). Les réactions conduisant à l’acétoacétate
sont au nombre de 3 (Figure 23).

 Formation de l’Acétoacétyl-COA

Elle est catalysée par l’acétoacétyl-CoA synthase

2CH3-CO∼SCoA → CH3-CO-CH2-CO∼SCoA + HSCoA

 Formation de la 3-hydroxy 3-methyl glutaryl-COA (HMG).

Ce composé est aussi le précurseur de la synthèse du cholestérol. La réaction est catalysée par la 3-
hydroxy 3-méthyl glutaryl-CoA synthase qui condense un autre acétyl-CoA sur l’acétoacétyl-CoA.

CH3
CH3-CO-CH2-CO∼SCoA + CH3-CO∼SCoA → HOOC-CH2-C-CH2-CO∼SCoA + HSCoA

OH

 Génération des corps cétoniques

o Formation de l’acétoacétate

Le clivage du 3-hydroxy 3-méthyl glutaryl-CoA par la 3-hydroxy 3-méthyl glutaryl-CoA lyase

CH3

HOOC-CH2-C-CH2-CO∼SCoA → CH3-CO-CH2-COOH + CH3-CO∼SCoA

OH Acétoacétate

34
 o Formation du 3-hydroxybutyrate et de l’acétone

L'acétoacétate, une fois formé, est réduit en 3-hydroxybutyrate par 3-hydroxybutyrate déshydrogénase
et/ou décarboxylé en acétone par l’acétoacétate décarboxylase suivant les réactions.

CH3-CO-CH2-COOH + NADH, H+ ←→ CH3-CHOH-CH2-COOH + NAD+

CH3-CO-CH2-COOH → CH3-CO-CH3+ CO2

Les corps cétoniques sont des composés énergétiques qui sont libérés dans le sang. Lorsque les glucides
sont abondants et que le glucose est fourni sans limitation aux tissus, les corps cétoniques sont en
quantité faible dans le sang.

Lorsque, par contre, de grandes quantités de triglycérides sont dégradées en réponse à une demande de
tout l’organisme, le foie accroît sa cétogenèse et la quantité de corps cétoniques augmente et peut
atteindre 2 à 3 mmol/l dans le sang.

35
 Figure 23 : Cétogenèse (séquence des réactions conduisant à la synthèse des corps cétoniques

4- β-Oxydation des acides gras insaturés

Les acides gras insaturés sont dégradés de la même façon que les acides gras saturés après leur
activation et leur liaison au coenzyme A. Cependant deux enzymes, une isomérase et une épimérase sont
nécessaires pour l'oxydation complète de ces acides.

L'action de l‘isomérase peut être illustrée au moyen de la dégradation de l'acide oléique en C18 qui
présente une double liaison cis entre les carbones 9 et 10. Les trois premiers tours enlèvent 6 carbones
sous forme de 3 acétyl-CoA. La molécule restante a une double liaison entre C3 et C4 et sous forme cis,
ce qui empêche la formation de la double liaison de la ß-oxydation entre C2 et C3. L'isomérase

36
transforme la liaison cis en trans et la déplace entre C2 et C3, ce qui permet à la β-oxydation de se
poursuivre.

CH3-(CH2)7 -CH=CH-CH2 -CO-SCoA → CH3-(CH2)7-CH2-CH=CH-CO-SCoA

Dans le cas des composés insaturés avec des doubles liaisons cis en position 6 et 9, les deux premiers
tours enlèvent 2 acétyl-CoA. Le composé restant qui a deux doubles liaisons en position 2 et 5 est
hydraté sur la première double liaison en donnant un produit de la configuration D qui n'est pas un
substrat de la β-oxydation. Il est alors épimérisé en composé L par une épimérase.

5- Régulation de la β-oxydation

La régulation de la β-oxydation, comme celle de la lipolyse, est influencée par la glycémie. Il y a ainsi
soit production d’énergie, soit synthèse de triglycérides. En outre, le transport vers la mitochondrie est
régulé. Dès que la biosynthèse des acides gras est à l’œuvre, la carnitine-acyl transférase I est inhibée
par le malonyl-CoA, grâce à quoi aucun autre substrat ne parvient à la β-oxydation.

a. Régulation allostérique

Dans le foie, la β-oxydation et la ré-estérification des acyl-CoA sont possibles. La vitesse de

l’oxydation des acides gras est déterminée par le taux d’entrée des acyl-CoA dans la matrice
mitochondriale par l’intermédiaire de l’activité de l’acyl-carnitine transférase 1. Ce taux peut être
modifié par le malonyl-Coa qui inhibe l’acyl-carnitine transférase 1. Lorsque la concentration du
malonyl-CoA est suffisante pour inhiber l’acyl-carnitine transférase 1, la lipogenèse est stimulée (Figure
24)

37
 Figure 24 : Régulation allostérique de la β-oxydation

b. Régulation hormonale

La vitesse de l’hydrolyse des triacylglycérols est accélérée par des hormones qui se fixent sur la surface
de la cellule-cible. La stimulation de l’adényl-cyclase transforme l’ATP en AMPc. Ce dernier active la
protéine kinase A qui à son tour active la triglycéride lipase par phosphorylation. La vitesse de
l’hydrolyse augmente et stimule l’utilisation des acides gras libérés par les tissus tels que le cœur, le
muscle squelettique et le foie.

38
 Figure 25 : Régulation hormonale

II- Biosynthèse des AG

La lipogenèse est l’ensemble des réactions enzymatiques se déroulant principalement dans le cytosol,
conduisant à partir de l’acétyle CoA à la synthèse d’AG.

Trois mécanismes distincts se complètent :

- Synthèse cytosolique ou voie de Wakil : de l’acétyle CoA au palmitate C16 ;

- Synthèse mitochondriale ou voie de Lynen : de C16 à C24 ;
- Élongation et désinsaturation microsomale (RE).

39
1- La lipogenèse

Comme toutes les synthèses, la synthèse des AG est endergonique et réductrice. Elle nécessite les 3
éléments suivants :

 de l’énergie apportée par l’ATP ;

 des précurseurs, le seul précurseur de la synthèse des acides gras est l'acétyl-CoA ;
 du pouvoir réducteur, fourni sous forme de NADPH, H+.

1-1- Les étapes de la biosynthèse

 Activation de l’acétyle-CoA:

L’activation de l’acéttyl-CoA est catalysée par l’Acétyle-CoA Carboxylase (ACC). Elle nécessite la
biotine comme cofacteur, l’ATP comme source d’énergie, et le bicarbonate comme source de CO2.

 Formation du palmitate C16 :

La synthèse des acides gras s'arrête dans le cytosol au niveau de l'acide palmitique. Elle nécessite la
formation du malonyl-CoA, donneur des deux carbones au cours de l’élongation de la chaîne et la
fixation des radicaux acyles intermédiaires à un transporteur, appelé HSACP, (Acyl carrier Protein), qui
joue un rôle analogue à celui du coenzyme A fixé aux radicaux acyle pendant la β-oxydation des acides
gras.

o Molécules impliquées dans la synthèse du palmitate

 ACP-SH (Acyl Carrier Protein) :

Elle est formée d’une protéine reliée à son groupement prosthétique par un résidu séryle. Comme le
coenzyme A elle porte le même acide phosphopantothéique terminal constitué de l’acide pantothénique
et de thioéthanolamine. Par sa fonction thiol HSACP se lie au radical acyle par une liaison thioester
riche en énergie (R-CO∼SACP).

 Formation du malonyl-CoA

Le malonyl-CoA est formé par carboxylation de l'acétyl-CoA. La réaction est catalysée par l'acétyl-CoA
carboxylase avec consommation d'une liaison phosphate riche en énergie. Le coenzyme est la biotine.

CH3-CO∼SCoA + CO2 + ATP → HOOC-CH2-CO∼SCoA + ADP + Pi

40
  Transfert des groupements acétyle et malonyle sur HSACP

Les métabolites intermédiaires impliqués dans la synthèse du palmitate sont fixés sur HSACP dans le
cytosol. Leur transfert sur ce transporteur est catalysé par une acyltransférase : acétyltransférase et
malonyltransférase. Les réactions sont les suivantes :

CH3-CO∼SCoA + HSACP → CH3-CO∼SACP + HSCoA

HOOC-CH2-CO∼SCoA + HSACP → HOOC-CH2-CO∼SACP + HSCoA

o Etapes enzymatiques de la synthèse du palmitate

 Condensation de l'acétyl-ACP et du malonyl-ACP

Cette réaction est catalysée par l'acétoacétyl-ACP synthase (acyl malonyl enzyme condensante) qui est
une enzyme condensant ces deux molécules. Le substrat accepteur est l'acétyl-ACP alors que le substrat
donneur de radical est le malonyl-ACP. Ce dernier sera le donneur chaque fois qu'il y aura élongation de
la chaîne. La réaction catalysée est :

CH3-CO∼SACP + HOOC-CH2-CO∼SACP → CH3-CO-CH2-CO∼SACP + CO2 + HSACP

 Réduction de l'acétoacétyl-ACP en β-hydroxybutyryl-ACP

Cette réduction se fait en présence de NADPH, H+ comme donneur d'électrons et de protons. Elle est
catalysée par l'acétoacétyl-ACP réductase (ß cétoacyl-ACP réductase).

CH3-CO-CH2-CO∼SACP + NADPH, H+→ CH3-CHOH-CH2-CO∼SACP + NADP+

 Déshydratation du β-hydroxyacyl-ACP

L’enzyme responsable est la β-hydroxyacyl-ACP déshydratase avec formation d'une double liaison. On
obtient un 2-énoyl-ACP

CH3-CHOH-CH2-CO∼SACP → CH3-CH=CH-CO∼SACP + H2O

 Réduction de la double liaison par NADPH, H+

Contrairement à tout ce que nous avons vu jusqu'ici la réduction de la double liaison se fera en présence
de NADPH, H+ qui fournira les électrons nécessaires.

CH3-CH=CH-CO∼SACP + NADPH, H+ → CH3-CH2-CH2-CO∼SACP + NADP+

La séquence des 4 dernières réactions précédemment énumérées : condensation, réduction,

déshydratation et réduction, constitue un tour. L'acide gras synthétisé a 4 carbones. Il deviendra le

41
substrat accepteur de radical et sa chaîne aliphatique sera augmentée de 2 carbones apportés par le
malonyl-ACP pendant le second tour. Ce processus va se poursuivre jusqu'au niveau du palmitoyl-ACP
qui est le terme de la synthèse des acides gras dans le cytosol.

Pour les acides gras à chaîne plus longue l'élongation se poursuit dans la mitochondrie et les
microsomes, ce qui suppose le transport du radical palmit(o)yle dans la mitochondrie à travers la
membrane interne par la navette acyl-carnitine. Mais dans la mitochondrie le donneur du groupement
acétyle est alors l'acétyl-CoA.

Figure 26 : Schéma général de la lypogénèse

1-2- Bilan

La synthèse de l'acide palmitique est accomplie après 7 tours (ce qui représente (n-1) tours pour un acide
gras à 2n carbones. La réaction globale est la suivante :

Acétyl-ACP + 7 malonyl-ACP + 14 (NADPH, H+) →Palmitate + 8 HSACP + 14 NADP+ + 7 CO2

Etablissons maintenant ce bilan avec l’acétyl-CoA comme unique précurseur. On obtient la séquence
suivante.

Acétyl-ACP + 7 malonyl-ACP + 14 (NADPH, H+) →Palmitate + 8 HSACP + 14 NADP++7 CO2

Acétyl-CoA + HSACP → Acétyl-ACP + HSCoA

7 malonyl-CoA + 7 HSACP → 7 malonyl-ACP + 7 HSCoA

7 Acétyl-CoA + 7 CO 2 + 7 ATP → 7 malonyl-CoA + 7 ADP + 7 Pi

42
Lorsqu’on additionne les 4 réactions ci-dessus on obtient :

8 Acétyl-CoA + 7 ATP+ 14 (NADPH, H+) → Palmitate + 8 HSCoA + 7 ADP + 7 Pi + 14 NADP+

2- Biosynthèse des triglycérides

Elle a lieu dans le réticulum endoplasmique. Les triglycérides sont intensément fabriqués dans le
foie et dans les cellules adipeuses (adipocytes) et intestinales. Chez les végétaux supérieurs et les
animaux, les lipides ont deux précurseurs ; le L-glycérol et l'acétyl-CoA.

2-1- Origine du glycérol

Le L-glycérol provient de la réduction de la 3-phosphodihydroxyacétone formée au cours de la

glycolyse. La réaction est catalysée par la 3-phosphoglycérol déshydrogénase.

P-O-CH2-CO-CH2 OH + NADH, H+ → P-O-CH2 -CHOH-CH2 OH + NAD+

2-2- Synthèse des triglycérides

La synthèse comporte trois étapes : formation de l’acide phosphatidique, déphosphorylation de ce

dernier en diglycéride et estérification de la dernière fonction alcool du glycérol.

 Formation de l'acide phosphatidique

Deux acyl-CoA réagissent sur le glycérol 3-P pour donner l'acide phosphatidique. Les fonctions alcool
primaire et secondaire du glycérol-è sont estérifiées grâce à l'action de l'acyl transférase.

 Formation du diacylglycérol ou diglycéride

C’est le résultat du départ du groupement phosphate de l’acide phosphatidique. La réaction est catalysée
par une hydrolase appelée phosphatidate phosphatase.

 Formation du triacylglycérol ou triglycéride

Le diacylglycérol réagit avec un acyl-CoA pour donner le triglycéride. Tous les acides gras peuvent être
différents. Une acyl-CoA transférase intervient.

Les triacylglycérols sont libérés dans le cytosol sous forme de gouttelettes lipidiques ou dans la lumière
du réticulum endoplasmique. Dans les adipocytes, ces gouttelettes fusionnent et migrent vers les grands
globules lipidiques centraux. Dans les cellules hépatiques et intestinales, les triacylglycérols sont
enveloppés d'une couche de protéines donnant des lipoprotéines (Chylomicrons et VLDL).

43
3- Régulation de la synthèse des acides gras et des triglycérides

L’excès en apport d’énergie (sous forme de glucides, de lipides et de protéines) déclenche la mise en
réserve de l’énergie orchestrée par l’insuline. Les capacités de stockage des glucides au niveau du foie et
des muscles sont limitées. Les acides aminés excédentaires, issus d’une alimentation trop riche en
protéines, conduisent à la formation de glucose ou d’acides gras. En définitive, le surplus, acides
aminés, glucides ou lipides, est converti en acides gras via l’acétyl-CoA.

L’enzyme-clé de la synthèse des acides gras est l’acétyl-CoA carboxylase, à biotine, qui catalyse la
formation du malonyl-CoA. Elle est stimulée par déphosphorylation catalysée par la protéine
phosphatase activée par l’insuline et inhibée par phosphorylation par la protéine kinase A sous l’action
de l’adrénaline et du glucagon.

Une seconde enzyme, mitochondriale, la pyruvate carboxylase, activée par l’accumulation de l’acétyl-
CoA, intervient pour fournir l’oxaloacétate nécessaire à la formation du citrate, qui assure le transport
des radicaux acétyles de la matrice mitochondriale vers le cytosol. Le citrate, lorsqu’il s’accumule dans
le cytosol, devient un effecteur positif, permet la structuration des oligomères inactifs d’acétyl-CoA
carboxylase en polymères actifs (régulation allostérique). En revanche, le palmitoyl-CoA, à
concentration élevée dans le cytosol, devient un effecteur négatif qui dépolymérise l’acétyl-CoA
carboxylase et la rend inactive.

4- Régulation du métabolisme des lipides

La libération des acides gras par le tissu adipeux est contrôlée

- par la vitesse de l’hydrolyse des triacylglycérol et celle de leur utilisation par les tissus
périphériques
- et par celle de l’estérification du glycérol 3-P par les acyl-CoA

44
 -

METABOLISME DES PROTEINES

Généralités

Une protéine est une molécule comportant de l’azote et composée d’une séquence d’acides aminés
(au nombre de 20) reliés par des liaisons peptidiques. La séquence détermine la structure primaire de
la protéine, la configuration de la chaine peptidique dans l’espace détermine les structures secondaires
et tertiaires, l’association de plusieurs chaînes peptidiques détermine la structure quaternaire. Par
convention, une protéine comportant moins de 50 acides aminés est appelée peptide. La taille d’une
protéine est extrêmement variable de quelques centaines à plusieurs millions de kilo-daltons. De
même, les protéines ont de très nombreuses fonctions : protéines de structure (collagène...), protéines
contractiles (myosine...), protéines de transport (albumine...), protéines immunitaires
(immunoglobulines), protéines enzymatiques, hormones, récepteurs, etc.

Le métabolisme protéique désigne l’ensemble des processus chimique grâce auxquels l’organisme est
capable d’absorber les protéines (qui proviennent de l’alimentation) et de les transformer en acides
aminés constituent les monomères des protéines. Le métabolisme des acides aminés chez les animaux
répond à deux objectifs :
 Maintenir le pool des acides aminés ;
 Assurer le renouvellement (turn-over) des protéines.

I- Catabolisme des acides aminés

Contrairement aux monomères des glucides et des lipides, les acides aminés en excès ne peuvent pas
être stockés. Ils subissent une première dégradation qui enlève le groupement α-aminé soit par
transamination, soit par oxydation. L’ion ammonium est récupéré et recyclé pour former un autre acide
aminé ou éliminé. Le squelette carboné obtenu après le départ du groupement aminé peut aussi être
récupéré pour synthétiser l’acide aminé correspondant ou servir de précurseur à la synthèse des glucides
(cas des acides aminés glycoformateurs) ou convertis en acétyl-CoA pour la synthèse des acides gras
(cas des acides gras cétogènes).

45
1- Transamination
 Les aminotransférases

La transamination ou l’aminotransfert est la réaction générale du métabolisme des acides aminés car elle
intervient aussi bien dans leur catabolisme que dans leur synthèse. C’est le processus qui conduit à un
échange du groupement α-aminé entre un acide aminé et un α-cétoacide. Les enzymes qui catalysent de
telles réactions sont appelées aminotransférases ou transaminases. Les aminotransférases majeures
existent dans tous les tissus et la réaction catalysée est réversible. Le cofacteur impliqué est le pyridoxal
phosphate (groupement prosthétique de toutes les aminotransférases). Il dérive de la vitamine B6. Dans
les réactions de transamination orientées vers la dégradation des acides aminés, l’accepteur du
groupement α-aminé est toujours l’α-cétoglutarate. Il en résulte la formation d’un glutamate.

Deux aminotransférases : Aspartate aminotransférase et Alanine aminotransférase méritent une

mention spéciale. En effet elles sont considérées comme des marqueurs importants lorsqu'on les
retrouve dans le sang. Elles indiquent des dommages subis par le cœur en cas de crise cardiaque ou par
le foie en cas d'hépatite virale. La réaction générale catalysée par les aminotransférases est illustrée ci-
dessous.

Figure 27 : Schéma général de la réaction catalysée par une aminotransférase

2- Désamination oxydative

Contrairement à la transamination qui est une réaction de transfert du groupement α-aminé, la

désamination oxydative libère le libère sous forme d’ammoniac libre avec formation du squelette α-
cétoacide correspondant. Elle est très active dans le foie et dans les reins. Deux types d’enzymes
interviennent : la glutamate déshydrogénase et l’acide aminé oxydase.

46
 2-1-Glutamate déshydrogénase

Dans le cas de la désamination oxydative qui est précédé par la transamination dans le catabolisme des
acides aminés, la glutamate déshydrogénase intervient et fonctionne en sens inverse de la réaction
dans laquelle elle intervient pour l’assimilation de l’ammoniac. Cette enzyme utilise préférentiellement
le NADP+ dans l’assimilation de l’ammoniac (voie de synthèse) et le NAD+ dans la désamination
oxydative (voie de dégradation.

Glutamate + H2O + NAD (P) + ←→ α-cétoglutarate + NAD (P) H, H+ + NH3

La glutamate déshydrogénase fait l’objet d’une régulation allostérique, inhibée par ATP et GTP mais
activée par ADP et GDP.

2-2- Oxydases des acides aminés

Il existe deux flavoprotéines : l’une à FMN et l’autre à FAD qui interviennent dans l’oxydation directe
des acides aminés. Cette voie est secondaire par rapport à celle de la transamination.

 L-acide aminé oxydase (L-aminoacide oxydase) est une enzyme hépatique à FMN comme
groupement prosthétique. Elle oxyde les acides aminés en transférant directement les électrons
récupérés par le coenzyme à l’oxygène moléculaire. Il en résulte la formation de l’α-cétoacide
correspondant, de NH4+ et la formation de H2O2 (péroxyde d’hydrogène) décomposé par les
catalases. La réaction globale s’écrit :

 D-acide aminé oxydase (D-aminoacide oxydase)

On rencontre dans le foie et dans les reins une activité importante de cette enzyme qui oxyde les D-
acides aminés (isomères des L-acides aminés, non rencontrés chez les animaux) qui proviennent de
l’hydrolyse des protéines des végétaux et des membranes cellulaires des microorganismes. Ces D-acides
aminés, qui ne sont pas utilisés par l’organisme animal, sont donc oxydés suivant le même principe que
précédemment mais par la D-acide aminé oxydase à FAD avec la libération de l’α-cétoacide

47
correspondant, de NH4+ et la formation de H2O2 (péroxyde d’hydrogène) décomposé par les catalases.
La réaction globale est la même :

3- Devenir de l’ammoniac
Le NH3+ sera transporté sous forme de glutamine, cette dernière peut traverser la membrane alors
que le glutamate ne peut pas le faire. Une fois dans le foie sous l`action d`une glutaminase au niveau des
mitochondries, le groupement NH3+ est libéré et emprunte le cycle de l’urée afin d’être évacué par les
urines.

4- Uréogenèse ou cycle de l’urée (élimination de l’ion ammonium)

Les acides aminés sont la principale source de formation de l’ammoniac dans l’organisme. L’excès
d’ammoniac ou d’ion ammonium doit être éliminé. Les poissons l’excrètent sous la forme d’ion
ammonium dans l’eau. Chez les autres vertébrés terrestres l’ion ammonium est éliminé sous forme
d’urée. La séquence des réactions qui vont intervenir comporte une phase mitochondriale et une phase
cytosolique. Elle ne se déroule que dans le foie.

 Phase mitochondriale

4-1- Synthèse du carbamoylphosphate

Dans les mitochondries la carbamoylphosphate synthétase utilise le CO2, le NH3 et 2 ATP comme
substrats pour former le carbamoylphosphate. Deux liaisons phosphates riches en énergie sont
consommées.

CO2 +NH3 + 2 ATP → H2N-C-O-P + 2 ADP + Pi

4-2- Synthèse de la citrulline

Une fois le carbam(o)ylphosphate formé, il est rejoint par l’ornithine transportée du cytosol. Sous
l'action de l'ornithine carbam(o)yltransférase (transcarbamylase) le radical carbamoyle est transféré
sur l'ornithine pour former la citrulline.

48
L-Ornithine + carbamoylphosphate → L-Citrulline + Pi

 Phase cytosolique

4-3- Formation de l'argininosuccinate.

La citrulline obtenue est transportée dans le cytosol. Sous l’action de l’argininosuccinate synthétase la
citrulline se condense avec l'aspartate pour donner l'argininosuccinate avec consommation de deux
liaisons phosphates riches en énergie d'une molécule d’ATP.

L-Citrulline + L-Aspartate + ATP → Argininosuccinate + AMP + PPi

4-4- Formation de l’arginine

Elle est catalysée par une arginInosuccinate lyase qui assure le clivage en L-arginine et en fumarate.
Cette réaction intervient aussi dans la synthèse de l'arginine.

Argininosuccimate → L-arginine + fumarate

Le fumarate est transporté dans les mitochondries et repris par le cycle de Krebs qui l’oxyde en
oxaloacétate. Ce dernier sera transaminé en aspartate par l'aspartate aminotransférase. Ainsi est créé
un lien entre les deux cycles de Krebs et de l’Urée.

4-5- Hydrolyse de l'arginine

L’hydrolyse de l’arginine termine le cycle. Il se forme de l’urée et de l’ornithine. La réaction est

catalysée par l’arginase

Arginine + H2O → urée + ornithine

Alors que l’urée est excrétée pour être éliminée par l’urine, l’ornithine est transportée dans les
mitochondries pour réinitier le cycle.

5- Bilan du cycle

Le bilan brut du cycle s’écrit :

NH3+ CO2 + Aspartate + 3ATP → Urée + Fumarate + 2 ADP + AMP + 2 Pi + PPi

Au cours de la formation d'une molécule de l'urée, 4 liaisons riches en énergie ont été utilisées (2 ATP
en 2 ADP+ 2 Pi, ATP en AMP + PPi). Lorsque le fumarate est transformé en oxaloacétate (cycle de
Krebs) pour régénérer l’aspartate après transamination, il en résulte la formation d'une molécule de

49
NADH, H+ qui correspond à 3 ATP. En conclusion l’élimination d’un ion ammonium libre et de l’amine
de l’aspartate sous forme d'une molécule d'urée ne consomme qu'une liaison phosphate riche en énergie.

II- Biosynthèse des acides aminés

Les précurseurs des acides aminés constituent les α-cétoacides directement utilisables pour la
transamination ou permettent de les synthétiser. Ils sont générés dans les processus de dégradations dont
les principaux sont la glycolyse et le cycle tricarboxylique. Les glucides sont les principaux fournisseurs
du carbone, rencontrés dans les acides aminés. Un squelette carboné peut être à l’origine de la synthèse
de plusieurs acides aminés. On parle alors de famille.

 α-cétoglutarate conduit à la famille de glutamate : glutamate, glutamine, proline, arginine et la

lysine
 oxaloacétate donne la famille de l’aspartate : aspartate, asparagine, méthionine, thréonine et
l’isoleucine
 glycérate-3-phosphate mène à la faillite de la sérine : sérine, glycocolle (glycine), la cystéine
 pyruvate fournit la famille de l’alanine : alanine, valine et leucine
 Phosphoénolpyruvate et erythrose-4-phosphate sont le point de départ de la phénylalanine,
tyrosine et tryptophane
 Ribose-5-phosphate est le précurseur de l’histidine.

1- Les deux types d'acides aminés

La croissance et le développement des êtres vivants dépendent de leur approvisionnement en acides
aminés au nombre de 20. Tous les 20 sont synthétisés par les plantes supérieures et quelques autres
organismes. L'homme n'en synthétise que 10 (acides aminés non indispensables) et les dix autres (acides
aminés indispensables) doivent lui être apportés dans l'alimentation sous forme de protéines végétales
ou animales. En ce qui concerne la biosynthèse des acides aminés nous ne nous intéresserons qu’aux
familles faisant l’objet de synthèse par l’homme et listés dans le tableau ci-dessous.

Tableau 2 : Acides aminés indispensables et synthétisés par l’organisme humain

Acides synthétisés Acides indispensables

Alanine Isoleucine
Glutamate Tryptophane
Glutamine Leucine
Proline Lysine
Aspartate Méthionine
Asparagine Thréonine

50
 Glycocolle Phénylalanine
Sérine Valine
Tyrosine Arginine
Cystéine Histidine
2- Famille du glutamate

2-1- Glutamate et glutamine

La synthèse du glutamate peut se faire grâce à l’action :

- de la glutamate déshydrogénase

α-Cétoglutarate + NH4+ + NADPH, H+ → glutamate + NADP+

- d’une aminotransférase (transaminase)

Acide aminé + α-cétoglutarate ←→ α-cétoacide + glutamate

En ce concerne la glutamine elle est synthétisée sous l’action de la glutamine synthétase

Glutamate + NH3 + ATP → Glutamine + ADP + Pi

2-2- Proline

Elle est formée à partir du glutamate suivant deux étapes :

 La fonction carboxylique portée par le carbone 5 est d’abord réduit en aldéhyde. Elle requiert de
l’énergie apportée par l’ATP. Elle est catalysée par la glutamyl phosphate déshydrogénase.
-
OOC-(CH)2-CH-COO- + ATP + NADPH, H+→OHC-(CH)2-CH-COO- + ADP + Pi + NADP+

NH3+ NH3+

- Le glutamate semi-aldéhyde précédent subit une cyclisation suivie d’une réduction pour donner
la proline

Glutamate semi-aldéhyde + NADPH, H+ → Proline + NADP+

2-3-Arginine

L’arginine est un acide aminé indispensable cependant elle peut être formée au cours de l’uréogenèse
hépatique

3- Famille de l'aspartate

3-1- Aspartate

51
L’aspartate est formée par transamination de l’oxaloacétate. Le groupement α-aminé est donné par le
glutamate. La réaction est catalysée par l’aspartate aminotransférase

Oxaloacétate + glutamate ←→ Aspartate + α-cétoglutarate

3-2-Asparagine

La synthèse est catalysée par l'asparagine synthétase

Aspartate + glutamine + ATP → Asparagine + glutamate + AMP + PPi

4- Famille de la sérine

4-1-Sérine

La sérine est synthétisée à partir du 3-phosphoglycérate suivant la séquence ci-dessous :

- Une déshydrogénation conduit à 3-phospho-hydroxypyruvate, catalysée par la 3-

phosphoglycérate déshydrogénase.

P-O-CH2-CHOH-COO- + NAD+ ←→ P-O-CH2-CO-COO- + NADH, H+

Elle est suivie d’une transamination en présence du glutamate par une phosphosérine transaminase.

P-O-CH2-CO-COO-+ -OOC-(CH)2-CH-COO-→P-O-CH2-CH-COO- +-OOC-(CH)2-CO-COO-

NH3+ NH3+

Sous l’action d’une phosphatase on obtient la sérine par hydrolyse du groupement phosphate :

4-2-Glycocolle

Le glycocole (glycine) est synthétisé à partir de la sérine par un départ du radical -CH2OH. La réaction
est catalysée par sérine hydroxy méthyltransférase utilisant le tétrahydrofolate comme coenzyme.

HO-CH2-CH-COO + FH4 → H3N+-CH2-CH-COO- + N5, N10-méthylène-FH4

4-3- Cystéine

La cystéine est formée à partir de la méthionine par une séquence de réactions complexes impliquant la
formation de la S-adénosyl méthionine, seul cas où l'ATP est privée de ses 3 groupements phosphates
dans une même réaction :

ATP + Méthionine + H2O → S-adénosylméthionine + PPi + Pi

La séquence ci-dessous conduit à la cystéine :

52
S-adénosylméthionine → S-adénosylhomocystéine → Cystéine

5- Famille de l'alanine
 Alanine

Dans cette famille l’alanine représente le seul acide aminé non indispensable. Il s’obtient par
transamination du pyruvate en présence du glutamate. La réaction est catalysée par le glutamate
pyruvate aminotransférase (GPAT).

CH3-CO-COO-+ OOC-(CH)2 -CH-COO- → CH3-CH-COO- +-OOC-(CH)2-CO-COO-

NH3+ NH3+

6- Famille des acides aminés aromatiques

 Tyrosine

Cet acide aminé non indispensable a la particularité de dériver de la phénylalanine (acide amine
indispensable). Il est considéré comme un produit de dégradation de ce dernier. La tyrosine ou
parahydroxyphénylalanine est formée au cours d'une réaction catalysée par la phénylalanine
hydroxylase. Le pouvoir réducteur est apporté par la tétrahydrobioptérine (BH4), l'oxygène provient de
l'air :

Phénylalanine + O2 + BH4 → tyrosine + BH2 + H2O

53
 METABOLISME DES ACIDES
NUCLEIQUES

I – Biosynthèse des nucléotides

Le métabolisme des nucléotides puriques et pyrimidiques diffère au niveau de la biosynthèse comme du
catabolisme. Ces voies sont la cible de nombreuses thérapies anti-virales ou anti-cancéreuses.
Il existe deux 2 voies de synthèse des acides nucléiques :
 Synthèse « de novo » : à partir de précurseurs et par une voie métabolique très consommatrice
d'énergie. Les acides nucléiques sont synthétisés sous forme de ribonucléoprotéines (puis il y a
réduction en désoxyribonucléotides par des ribonucléotides réductases).
 Synthèse de récupération : à partir de bases ou de nucléotides provenant de l'alimentation ou
du catabolisme intracellulaire (économie d’énergie).
La biosynthèse de novo des purines et des pyrimidines ainsi que la voie de sauvetage des purines
commencent par l'utilisation d'un sucre activé : le 5-phospho-α-D-ribosyl 1-pyrophosphate ou 5-
PRPP. La synthèse du 5-PRPP est catalysée en présence d’ATP par une PRPP synthétase à partir du
ribose 5’-phosphate (Figure 28). Le PRPP est celui qui apporte le ribose lors de la synthèse des
nucléotides.

Figure 28 : Synthèse du 5-phospho-α-D-ribosyl 1-pyrophosphate ou 5-PRPP

54
A. Biosynthèse de novo des nucléotides de purines
1. Biosynthèse de l'inosine monophosphate à partir du PRPP
Le principal site de la biosynthèse des nucléotides de purine est le foie (Figure 29).

Figure 29 : Biosynthèse de l'inosine monophosphate à partir du PRPP

Légende
1 : Amido PhosphoRibosyl Transférase ou Glutamine PhosphoRibosylPyrophosPhate Amido Transférase
2 : phosphoribosylamine-glycine ligase
3 : phosphoribosylglycinamide formyltransférase
4 : phosphoribosylformylglycinamidine synthase
5 : phosphoribosylformylglycinamidine cyclo-ligase
6 : phosphoribosylaminoimidazole carboxylase
7 : phosphoribosylaminoimidazole-succinocarboxamide synthase
8 : adénylosuccinate lyase
9 : phosphoribosylaminoimidazolecarboxamide formyltransférase
10 : IMP cyclohydrolase

2. Synthèse de l'AMP ou du GMP à partir de l'IMP

L'IMP est un point de branchement dans la biosynthèse des nucléotides de purine car il peut être
converti en AMP ou en GMP via 2 suites de réactions distinctes (Figure 30).

55
  La synthèse d'AMP nécessite de l'énergie sous forme de GTP
 La synthèse de GMP nécessite de l'énergie sous forme d’ATP

Figure 30 : Synthèse de l'AMP ou du GMP à partir de l'IMP

 L’adénylate (AMP) est synthétisée à partir de l’IMP (inositate) par l’addition d’aspartate qui donne
l’adényl-succinate.
Le GTP (et non pas l’ATP) sert de substrat, et il est le donneur du groupement phosphoryl dans la
synthèse de l’AMP
 Le guanylate est synthétisé par oxydation de l’inositate en xanthylate suivie de l’incorporation d’un
groupement amine en C2 au cours de laquelle l’ATP sert de substrat (non GTP)
On est dans le cas d’une régulation croisée.
Pour pouvoir participer à la synthèse des acides nucléiques, les nucléosides monophosphates doivent
être transformés en nucléosides triphosphates et ceci est réalisé grâce à des nucléosides monophosphates
kinases spécifiques de chaque base.
Ces kinases ne font pas de différence si le résidu est le ribose ou le désoxyribose comme substrat.
L'utilisation du GTP pour la synthèse d'AMP permet à la cellule d'ajuster les proportions d'AMP et de
GMP à des niveaux à peu près équivalents :
 L’accumulation de GTP accélère la synthèse d'AMP à partir de l'IMP au détriment de la synthèse
de GMP
 Inversement, puisque la conversion de l’IMP en GMP nécessite de l'ATP, l'accumulation d'ATP
conduit à la synthèse accélérée du GMP au détriment de la synthèse d'AMP.

56
3. La voie de sauvetage des nucléotides de purine

Au cours de la voie de récupération, les nucléotides de purine sont synthétisés à partir des intermédiaires
(les bases puriques et les nucléosides) du catabolisme (dégradation) des nucléotides. Les bases puriques
libres (adénine, guanine et hypoxanthine) peuvent ainsi être reconverties en leur nucléotide
correspondant par phosphoribosylation.

Deux transférases clé sont impliqués dans le sauvetage des purines :

 dans le cas de l'adénine, l'Adénosine PhosphoRibosyl Transférase (APRT) catalyse la réaction :

adénine + 5-PRPP <=====> AMP + PPi
 dans le cas de l'hypoxanthine et de la guanine, l'Hypoxanthine-Guanine PhosphoRibosyl
Transférase (HGPRT) catalyse les réactions :
1. hypoxanthine + 5-PRPP <===> IMP + PPi
2. guanine + PRPP <===> GMP + PPi
Une autre enzyme joue un rôle crucial de sauvetage des purines dans les cellules à division rapide :
l'adénosine désaminase qui catalyse la désamination de l'adénosine en inosine.

4. Régulation de la synthèse des purines

La biosynthèse des nucléotides est régulée par rétro-inhibition ou inhibition par rétro-contrôle
("feedback inhibition") de manière similaire à la régulation de la biosynthèse des acides aminés (Figure
31).

Figure 31 : Régulation de la voie de biosynthèse des purines par inhibition par rétro-contrôle
Le principal régulateur de la biosynthèse de novo des nucléotides puriques est la concentration en PRPP.
Cette concentration dépend de la concentration en ribose-5-phosphate et de l’activité de la PRPP-
synthétase. Cette PRPP-synthétase est une enzyme allostérique régulée par la concentration
ribonucléotide à la fois pyrimidique mais surtout purique: IMP, AMP, GMP. La voie de l’IMP est aussi

57
régulée au niveau de la PRPP-glutamyl-amino-transférase (2ème étape) par rétro-inhibition par l’IMP,
l’AMP le GMP. L’AMP et le GMP contrôlent leurs formations respectives. C’est à dire que l’AMP
contrôle l’adénylate-succinate-synthétase et le GMP contrôle l’IMP-déshydrogénase. D’autre part, le
GTP sert de substrat dans la synthèse de l’AMP tandis que l’ATP est un substrat dans la synthèse du
GMP (régulation croisée). Cette relation réciproque entre substrats tend à équilibrer la synthèse des
nucléotides adényliques et guanylique. Ces synthèses consomment énormément d’énergie, que l’on
récupère par apport exogène (en nous alimentant par exemple).
B. Biosynthèse de novo des nucléotides pyrimidiques
Dans la synthèse de novo des pyrimidines (Figure 32), le cycle pyrimidique est d’abord synthétisé
puis attaché au ribose pour former un nucléotide pyrimidique. Problème de cette biosynthèse : très
consommatrice en énergie, peu rentable.
 1ère étape : Les cycles pyrimidiques sont assemblés à partir du bicarbonate (HCO3-), deux
molécules d’ATP et de l’ammoniac NH3 (provient habituellement de la glutamine). Cette
première étape est la synthèse du carbamyl phosphate par une carbamyl phosphate synthétase de
type II à partir du bicarbonate, de l’ATP et de l’ammoniac (provenant de la glutamine).
 2ème étape : Le carbamyl phosphate réagit avec l’aspartate pour former le carbamyl aspartate au
cours d’une réaction catalysée par l’aspartate transcarbamylase.
 3ème étape : Fermeture du noyau pyrimidine pour former le dihydroorotate par la dihydroorotase.
(départ d’une molécule d’eau)
 4ème étape : C’est une déshydrogénation du dihydroorotate par le NAD+ qui conduit à l’orotate.
C’est une étape mitochondriale (dihydroorate deshydrogénase)
 5ème étape : L’orotate acquiert un cycle ribose du PRPP et sous l’action d’une orotate-phospho-
ribosyl-transférase (= pyrimidine-phospho-ribosyl-transférase) pour donner l’orotidylate ou
OMP (orotidite mono-phosphate).
 6ème étape : L’orotidylate ou OMP est ensuite décarboxylé en uridylate (UMP=uridine
monophosphate) s’effectue par une orotidylate-décarboxylase.
 7ème et 8ème étape : L’UMP est ensuite phosphorylé (par des nucléosides monophosphates
kinases en présence d'ATP) en UDP puis en UTP. Ces kinases sont spécifiques de chaque base et
ne font pas de différence entre le ribose et le désoxyribose.
 9ème étape : L’UTP est transformé en CTP (=cytosine triphosphate) par une amination en C4 par
la citydilate-synthétase (remplace l’atome d’oxygène par une fonction amine)

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 Figure 32 : Synthèse de novo des pyrimidines
1. Formation des désoxyribonucléotides
La réduction du ribose en C2’ est réalisée par la ribonucléotide-réductase et elle se fait dans des
réactions similaires pour les nucléotides puriques et pyrimidiques. Dernière étape nécessaire pour créer
le désoxythymidylate à partir de l’Uracile. Pour ça le désoxyuridilate (dUMP = désoxyuridyl
monophosphate) est méthylé en désoxythymidylate (dTMP). L’enzyme est la thymidylate synthétase
avec comme co-facteur un dérivé folate qui apporte le groupement méthyl. On a un processus de
méthylation. Cette enzyme est une cible de médicaments anticancéreux. La sensibilité des cellules à
l’inhibition de la synthèse en dTMP a été exploitée par la chimiothérapie : le fluoro-uracile est converti
in vivo en fluoro-désoxyuridilate (F-DUMP) qui est un puissant agent anti-prolifératif et va permettre
une inhibition irréversible de la thymidylate synthétase.

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 Figure 32 : Synthèse de la dTMP à partir de la dUMP

2. La voie de sauvetage des nucléotides de pyrimidine

Au cours de la voie de sauvetage, les nucléotides de pyrimidine sont synthétisés à partir
des intermédiaires (les bases puriques et les nucléosides) du catabolisme(dégradation) des nucléotides.
L'uracile peut être récupérée pour former l'UMP par l'uridine phosphorylase puis l'uridine kinase :
 uracile + ribose-1-phosphate <=====> uridine + Pi
 uridine + ATP -----> UMP + ADP
La désoxy-uridine est également un substrat de l'uridine phosphorylase :
désoxy-uridine + ATP <=====> dUMP + ADP
La formation du dTMP recquiert la thymine phosphorylase puis la thymidine kinase (inhibée par le
dTTP) :
 thymine + désoxyribose-1-phosphate <=====> thymidine + Pi
 thymidine + ATP -----> dTMP + ADP
Le sauvetage de la désoxy-cytidine est catalysée par la désoxy-cytidine kinase :
désoxy-cytidine + ATP <=====> dCMP + ADP
La désoxy-adénosine et la désoxy-guanosine sont également des substrats de la désoxy-cytidine kinase,
bien que le KM pour ces nucléotides soit beaucoup plus élevé que pour la désoxy-cytidine.
La fonction principale des kinases de nucléosides de pyrimidine est de maintenir un équilibre cellulaire
entre le niveau de nucléosides de pyrimidine et celui des nucléosides de pyrimidine monophosphates.
Cependant, puisque les concentrations globales cellulaire et plasmatique des nucléosides de pyrimidine
(ainsi que celui du ribose-1-phosphate) sont faibles, le sauvetage des pyrimidines par ces kinases est
relativement inefficace.

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3. Régulation de la biosynthèse des nucléotides pyrimidiques
Régulation allostérique de la carbamoyl-phosphate synthase I (tous les sites de fixations des effecteurs
sont situés dans la grande sous-unité) :
 activation par un niveau élevé d'ATP, par l'ornithine et l'ammoniac
 inhibition par un faible niveau d'ATP
Régulation allostérique de l'aspartate transcarbamylase (ATCase) :
 activation par les nucléotides de purines (niveau élevé d'ATP ou de dATP)
 inhibition par les nucléotides de pyrimidine : le CTP (le produit final de biosynthèse des
pyrimidines) et le dCTP
 inhibition plus faible par le GTP, le dTTP et l'UTP
 le CTP et l'ATP décalent la courbe de saturation (coopérative) par l'aspartate vers la droite et
vers la gauche, respectivement, sans modifier la vitesse maximale de l'enzyme
 l'activation de l'enzyme par l'ATP pourrait être réversée et complètement abolie par l'addition de
CTP, ce qui suggère que les deux nucléotides sont en compétition pour le même site de fixation
allostérique de l'enzyme
Carbamoyl-phosphate synthase glutamine hydrolysing (CPSase II):
 activée par le 5-PRPP et l'ATP
 inhibée par l'UMP

II- Catabolisme des acides nucléiques

A. Dégradation des nucléotides de purine
Le catabolisme des nucléotides de purine aboutit à la formation d'acide urique, insoluble et excrété dans
l'urine sous forme de cristaux d'urate de sodium (Figure 33).

Figure 33 : Catabolisme des nucléotides de purine

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Les bases puriques libérées par la dégradation des acides nucléiques et des nucléotides peuvent être
récupérées et recyclées dans le foie et l’intestin. Ces voies de récupérations sont remarquables par leur
économie d’énergie par rapport à la biosynthèse de novo.
Le catabolisme des nucléotides puriques aboutit à l’acide urique excrété dans les urines (goutte = excès
d’acide urique).
 La 5’ nucléotidase catalyse l’hydrolyse des ribo ou des désoxyribo nucléosides 5’ monophosphates
pour former des nucléosides et libérer des phosphates inorganiques.
 La purine nucléoside phosphorylase (PNP) permet la rupture des liaisons β-glycosidiques des
nucléosides puriques, et libère la base purique et le ribose-1-phosphate.
Il existe 2 enzymes qui permettent la synthèse de nucléotides monophosphates à partir de bases
puriques:
 L’adénine-phospho-ribosyl-transférase (APRTase). On transfère un phosphoribosyl sur la base, à
partir de l’adénine on retourne à l’adénosine monophosphate.
 L’hypoxanthine guanine phospho-ribosyl-transférase (HGPRTase) à partir de l’hypoxanthine ou
de la guanine.
Elles sont à peu près équivalentes : elles permettent la transformation de la base en nucléotide
monophosphate en présence de PRPP.
 L’adénosine :
 Elle est soit rephosphorylée par une adénosine-kinase pour se retransformer en AMP
 Soit elle est transformée en inosine (hypoxanthine + ribose) par une adénosine- désaminase
(ADA).
 La xanthine-oxydase va transformer l’hypoxanthine en xanthine et la guanase va transformer la
guanine en xanthine puis en acide-urique (par la xanthine oxydase) qui est excrétée dans les urines.
L’acide urique est le produit de dégradation de toutes les voies.
 Allopurinol : inhibe l’activité de la xanthine oxydase (dans le Zyloric), il est hypoglycémiant

B. Catabolisme des nucléotides de pyrimidines

Le catabolisme des nucléotides de pyrimidine aboutit finalement à la β-alanine (catabolisme de CMP et
UMP) ou au β-amino-isobutyrate (catabolisme de dTMP) et à NH3 et CO2. La β-alanine et le β-amino-
isobutyrate sont des donneurs de groupement -NH2 dans les réactions de transamination de l'α-
cétoglutarate en glutamate. Une réaction subséquente convertit les produits en malonyl-CoA (qui
peuvent être redirigés vers la synthèse des acides gras) ou en méthylmalonyl-CoA qui est convertie en
succinyl-CoA qui rejoint le cycle de Krebs.

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