38-A-20

Ménopause
H. Baffet, G. Robin, B. Letombe

Les symptômes liés à la carence estrogénique lors de la ménopause sont délétères pour la qualité de
vie des femmes, en particulier les bouffées vasomotrices, les troubles cognitifs et le risque de fracture
ostéoporotique. L’efficacité globale du traitement hormonal de la ménopause sur ces symptômes n’est
plus à prouver. En revanche, depuis la parution des grandes études randomisées américaines en 2002,
notamment celle de la Women Health Initiative (WHI), ce traitement était considéré comme délétère sur le
plan du risque carcinologique mammaire et des risques cardiovasculaire et thromboembolique veineux.
Depuis dix ans, de nombreuses réanalyses de ces études ainsi que la parution d’études plus récentes
semblent modérer ces conclusions sans doute trop hâtives. L’utilisation d’un traitement associant des
estrogènes naturels percutanés en association avec de la progestérone naturelle ne semble pas augmenter
les risques mammaire et thromboembolique veineux. De plus, si le traitement est débuté chez des femmes
jeunes en début de ménopause, il tendrait à avoir un effet protecteur sur le risque cardiovasculaire et sur
le risque de démence. La clé de l’utilisation du traitement hormonal de la ménopause semble donc être
le respect des bonnes indications ainsi qu’un choix personnalisé et réfléchit de son utilisation en fonction
du profil et de l’âge des patientes.
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Mots-clés : Ménopause ; Traitement hormonal de la ménopause ; Bouffées vasomotrices ; Cancer du sein ;

Risque cardiovasculaire ; Ostéoporose

Plan monal de ménopause (THM). On parle de THM plutôt que de

traitement hormonal substitutif (THS), puisque ce traitement ne
■ Introduction 1 se substitue pas à une carence pathologique, mais vient traiter un
déficit physiologique en estrogènes.
■ Définition de la ménopause 1 Toutefois, depuis la contestation par plusieurs études amé-
■ Épidémiologie de la ménopause 2 ricaines de l’effet globalement néfaste de ce traitement et les
■ Physiologie de la ménopause 2 dernières recommandations très strictes de l’Agence française de
■
sécurité sanitaire et des produits de santé (Afssaps), un débat est
Diagnostic 2
lancé sur la « balance bénéfice/risque » liée à l’utilisation du THM.
■ Physiopathologie de la ménopause 2 Ce débat est nourri par des données plus récentes remettant en
Bouffées vasomotrices 2 cause la valeur scientifique de ces études ainsi que l’extrapolation
Conséquences neurologiques 3 de leurs résultats à tous les types de THM.
Modifications cutanéomuqueuses 3 Le but de cet article, après un rappel fondamental sur la méno-
Modifications ostéoarticulaires 3 pause et ses conséquences sur la santé des femmes, est surtout
Modifications métaboliques 3 de livrer les données permettant de mieux comprendre le débat
■ Traitements de la ménopause 3 relatif à son traitement (THM).
Traitement hormonal de ménopause 3
Alternatives au traitement hormonal de ménopause 12
■ Conclusion 14  Définition de la ménopause
La ménopause est définie, a posteriori, par une aménorrhée
d’une durée supérieure ou égale à un an, et est précédée par une
phase de périménopause.
 Introduction Néanmoins, dans sa première année d’installation, une reprise
passagère de l’activité ovarienne est possible, provoquant des
La ménopause, dont l’étymologie grecque « meno » « pausis » menstruations sporadiques et imposant l’arrêt d’un éventuel
signifie la cessation des menstrues, est un phénomène physiolo- THM [1] .
gique inéluctable, présent dans presque un tiers de la vie d’une La ménopause « naturelle » est un phénomène physiologique.
femme. Il est donc logique de vouloir traiter la ménopause Elle devient pathologique lorsqu’elle survient trop tôt dans la vie
lorsqu’elle est symptomatique, en recourant à un traitement hor- d’une femme, c’est-à-dire avant l’âge de 40 ans. On l’appelle alors

EMC - Gynécologie 1
Volume 10 > n◦ 2 > avril 2015
http://dx.doi.org/10.1016/S0246-1064(14)57480-4

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 38-A-20  Ménopause
« insuffisance ovarienne prématurée » (IOP), mais nous nous abs-
tiendrons de traiter ici cette maladie à part, qui pourrait faire
l’objet d’un autre article.
L’âge moyen de la ménopause est de 51 ans et ne semble pas se
modifier avec le temps.
La ménopause est génétiquement déterminée, mais certains fac-
teurs l’influencent :
• elle est avancée, dans certaines ethnies (méditerranéenne et
noire), et/ou par l’intoxication tabagique et la malnutrition ;
• elle est retardée par la grande multiparité et l’alcoolisme.
Elle peut également être provoquée de façon iatrogène : on dis-
tingue alors la ménopause « chimique » secondaire à certaines
chimiothérapies, la ménopause « chirurgicale » faisant suite à une
ovariectomie bilatérale et, enfin, la ménopause « radique » consé-
cutive à une radiothérapie ou une curiethérapie endovaginale.
 Épidémiologie de la ménopause
En France, 11 millions de femmes sont ménopausées, dont plus
de 6 millions ont un âge supérieur à 65 ans. On estime à 430 000
le nombre de nouvelles femmes atteignant chaque année l’âge de
la ménopause.
Trois femmes ménopausées sur quatre souffriront d’un syn-
drome climatérique qui durera au moins cinq ans dans 50 % des
cas.
Essentiellement prescrit dans les pays occidentaux, le THM
existe depuis plus de 30 ans, et la majorité des femmes traitées
a entre 50 et 60 ans [2, 3] .
 Physiologie de la ménopause
L’origine du phénomène est intimement liée au vieillissement
ovarien et à sa répercussion sur l’axe hypothalamo-hypophysaire.
Ce phénomène se réalisant de façon progressive dès l’âge de
38 ans, on distingue donc deux phases successives : la périméno-
pause (40–50 ans) et la ménopause installée.
La périménopause est marquée par une altération progressive
et fluctuante des fonctions exocrine (ovulations inconstantes)
et endocrine de l’ovaire (élévation du rapport hormone fol-
liculostimulante [FSH]/17-␤ estradiol). Cette période est donc
la conséquence d’une alternance physiologique d’hyper- et
d’hypofonctionnement ovarien.
Ce n’est que secondairement, lors de la phase de ménopause,
lorsque le capital folliculaire est franchement altéré et qu’aucun
follicule n’entre plus en évolution, que la carence en 17-␤ estra-
diol est biologiquement visible ainsi que l’élévation progressive
de l’hormone lutéinisante (LH). De façon concomitante, la pro-
duction de la gonadolibérine (GnRH) est stimulée par la levée
du rétrocontrôle négatif exercé par les hormones synthétisées
par les cellules de la granulosa (inhibine B et 17-␤ estradiol) sur
l’hypothalamus. L’augmentation de l’amplitude et de la fréquence
des pulses de GnRH majore l’élévation des gonadotrophines et en
particulier de la LH [4] . L’élévation des taux endogènes de GnRH
et la perte du rétrocontrôle par les hormones ovariennes vont
donc provoquer une multiplication par dix du taux de FSH et par
trois du taux de LH, par rapport à ceux de la femme en période
d’activité génitale. Les taux de 17-␤ estradiol, quant à eux, chutent
de façon importante, jusqu’à atteindre des taux inférieurs à ceux
retrouvés chez l’homme de même âge. De même, la progestérone
chute à une valeur de 1 ␮g/dl dont l’origine est principalement
surrénalienne [4] .
Néanmoins, la sécrétion hormonale des stéroïdes sexuels n’est
pas nulle chez la femme ménopausée. En effet, il persiste une
sécrétion d’androgènes, en particulier de delta 4 androstènedione,
par les cellules de la thèque et surtout par la corticosurrénale. Cette
hormone se transforme, par aromatisation dans le tissu grais-
seux périphérique, la peau ou le foie, en estrone (E1) [5] . L’activité
de l’aromatase augmente lors de la ménopause et compense la
diminution des androgènes ovariens et surrénaliens. Ceci abou-
tit à une production importante d’E1, qui est certes un estrogène
faible mais qui se transforme partiellement en 17-␤ estradiol dans
2 EMC - Gynécologie
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divers tissus, tels ceux du sein ou de l’utérus, grâce à la sulfa-
tase et la 17-␤-hydroxystéroïde déshydrogénase. Cette conversion
explique l’imprégnation estrogénique parfois observée chez la
femme ménopausée.
Sur le plan clinique, lorsque la ménopause est installée, on
observe une impossibilité permanente de maturation folliculaire,
ayant pour conséquence une anovulation constante et une amé-
norrhée définitive.
 Diagnostic
Le diagnostic de ménopause est clinique et réalisé rétrospecti-
vement par la présence d’une aménorrhée d’un an.
Aucun dosage hormonal n’est donc nécessaire à ce diag-
nostic. Cependant, dans certains cas, notamment si un doute
persiste après une reprise d’activité ovarienne occulte, ou
pour des patientes hystérectomisées ou recevant un traite-
ment tel que la pilule estroprogestative et le traitement
de « freinage-substitution » ou celles porteuses d’un système
intra-utérin au lévonorgestrel, le praticien peut être amené
à réaliser différents examens permettant de confirmer la
ménopause.
L’administration de dix jours de progestatif (souvent la dydro-
gestérone) n’entraîne pas d’hémorragie de privation chez la
femme ménopausée, ce qui traduit une hypoestrogénie installée.
Ce test doit être réalisé trois fois de suite pour affirmer le diagnostic
de ménopause.
Les dosages hormonaux, utiles chez les patientes hystérectomi-
sées ou lors de la période d’arrêt d’un contraceptif oral, montrent
une FSH supérieure à 20 mUI/ml et un 17-␤ estradiol effondré à
moins de 50 pg/ml. Ces dosages sont à réaliser la veille de la reprise
d’une nouvelle plaquette.
 Physiopathologie
de la ménopause
La diminution des sécrétions hormonales, en particulier
l’hypoestrogénie, a un retentissement sur un certain nombre de
tissus chez la femme ménopausée.
Toutefois, ce déficit estrogénique est d’installation progressive
et se montre plus ou moins important selon les femmes, ce qui
implique que certaines femmes seront symptomatiques et d’autres
non. Cette différence introduit le concept d’une modification
éventuelle de la « qualité de vie » chez les femmes ménopausées.
Bouffées vasomotrices
Le symptôme caractéristique, inconstant mais invalidant, des
femmes ménopausées est l’existence de bouffées vasomotrices.
Ce phénomène vasomoteur est défini par une sensation sou-
daine de chaleur, d’évolution ascendante du thorax jusqu’au
visage, se terminant par une sudation et parfois des frissons. Il peut
s’accompagner d’une tachycardie et d’une sensation de palpita-
tion. Ces bouffées vasomotrices durent entre 30 secondes et deux
minutes, mais peuvent se répéter de nombreuses fois au cours de
la journée, et plus particulièrement la nuit.
Elles sont favorisées par l’émotion, le changement de tempéra-
ture ou la période postprandiale.
Le mécanisme physiopathologique des bouffées vasomotrices
est encore incomplètement compris. Néanmoins, la baisse de la
production d’estrogène semble provoquer un dérèglement du sys-
tème hypothalamique de la thermorégulation par perturbation de
neurotransmetteurs cérébraux tels que la noradrénaline, la séro-
tonine et la dopamine.
Ce syndrome climatérique s’accompagne d’autres symptômes
comme les céphalées, les troubles du sommeil, la nervosité
et l’asthénie. L’étude américaine observationnelle PEPI (Post-
menopausal Estrogen/Progestin Interventions) [6] , réalisée chez
875 femmes ménopausées de 45 à 64 ans et suivies pendant trois
ans, a recensé ces symptômes fonctionnels. Les plus fréquents

Tableau 1.
Symptômes observés chez les femmes ménopausées dans l’étude PEPI
(d’après [6] ).
Symptômes Femmes atteintes (en %)
Troubles vasomoteurs 46
Altérations cognitives et affectives 34
Anxiété 5 Près de 30 à 50 % des femmes vont présenter des arthralgies au
Prise de poids 32
Douleurs articulaires ou musculaires 48
Sensibilité mammaire 9 l’âge. Néanmoins, certaines femmes ménopausées présentent des
restent le syndrome climatérique, la prise de poids, l’altération
des fonctions cognitives et les douleurs, comme le montre le
Tableau 1.
Les troubles vasomoteurs sont inconstants chez les femmes, et
leur fréquence varie selon les études, de 40 à 80 % dans les mois
suivant l’arrêt des menstruations.
Il semble exister des facteurs favorisant les bouffées vaso-
motrices tels le bas niveau socioéconomique, l’intoxication
alcoolique ou tabagique, un âge de ménopause supérieur à 52 ans,
un âge pubertaire de plus de 12 ans, un antécédent de syn-
drome prémenstruel et la ménopause chirurgicale. La fréquence
des bouffées vasomotrices tend cependant à diminuer avec les
années suivant l’arrêt des menstruations. Dans son étude longitu-
dinale chez des femmes de 45 à 55 ans, suivies pendant neuf ans,
Guthrie [7] a montré que 80 % des femmes souffrent de bouffées
vasomotrices dans la première année suivant l’aménorrhée alors
que seules 40 % s’en plaignent au bout de trois ans, et 20 % au
bout de cinq ans.
À plus long terme, l’organisme s’habitue donc à la carence estro-
génique, et le syndrome vasomoteur diminue, mais il persiste
des signes de carences estrogéniques notamment sur le système
nerveux central, le tissu cutané, le système ostéoarticulaire et le
système cardiovasculaire.
Conséquences neurologiques
Le vieillissement s’accompagne de modifications cognitives
lentes, imperceptibles, sans retentissement majeur sur la vie, sauf
en cas de maladie neurologique associée telle la démence et parti-
culièrement la maladie d’Alzheimer. Elle touche 5 % des personnes
de plus de 65 ans.
Modifications cutanéomuqueuses
Le vieillissement de la peau et des muqueuses, induit par
l’hypoestrogénie chez les femmes ménopausées, est en relation
directe avec l’existence de récepteurs aux estrogènes au niveau
du derme et notamment sur la vulve, mais aussi sur le vagin
et la vessie. La diminution progressive des fibres de collagène
provoque un amincissement et une perte d’élasticité de ces
tissus.
Au niveau cutané, cela se traduit souvent par une sécheresse
diffuse, une accentuation des rides et un amincissement cutané
lié à la perte des fibres de collagène.
De façon similaire, les muqueuses vulvaire et vaginale se trans-
forment. La vulve modifie son relief avec un amincissement des
grandes et des petites lèvres et un rétrécissement de son orifice. Le
vagin se réduit. La muqueuse vaginale, s’amincissant et devenant
sèche, saigne au contact. Il existe un rétrécissement de l’orifice
externe du col de l’utérus avec un aspect punctiforme.
L’ensemble de ces modifications entraîne souvent des dyspareu-
nies, un prurit vulvovaginal et une augmentation de fréquence des
vulvovaginites, et altère la sexualité des femmes [4] .
L’atrophie du système urinaire provoque des dysuries, des pol-
lakiuries et des cystites à répétition.
Ces symptômes sont présents chez 10 à 40 % des femmes
et semblent améliorés par l’adjonction d’une estrogénothérapie
locale ou générale [4] .
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Ménopause  38-A-20
Modifications ostéoarticulaires
La carence estrogénique induit des modifications du remode-
lage osseux par une augmentation de l’activité ostéoclastique, et
provoque une perte progressive osseuse dont l’importance varie
d’une femme à l’autre. Cette perte commence en périménopause
et peut aboutir à une ostéopénie ou à une ostéoporose.
cours de la ménopause [8] . Celles-ci peuvent être secondaires à une
pathologie articulaire avérée (arthrose, rhumatismes inflamma-
toires chroniques) dont on sait que l’incidence augmente avec
arthralgies sans anomalies radiographiques significatives pouvant
expliquer leurs symptômes. Il existe ainsi des relations complexes
et encore mal élucidées entre stéroïdes sexuels, chondrocytes et
système immunitaire mais aussi circuits neurologiques de la dou-
leur [9] .
Modifications métaboliques
Les estrogènes jouent un rôle dans la glycorégulation en dimi-
nuant la glycémie. Ainsi, à la ménopause, il se crée une diminution
de la tolérance au glucose.
Le profil lipidique est lui aussi modifié, avec une aug-
mentation des taux sériques de triglycérides, de LDL (low
density lipoproteins)–cholestérol et VLDL (very low density
lipoproteins)–cholestérol, mais également une diminution de
HDL (high density lipoproteins)–cholestérol.
L’ensemble de ces modifications entraîne une augmentation du
risque cardiovasculaire.
 Traitements de la ménopause
Traitement hormonal de ménopause
L’objectif du THM est donc, à court terme, de pallier les symp-
tômes d’hypoestrogénie et notamment les bouffées vasomotrices.
L’ensemble de ses effets joue sur l’amélioration de la qualité de
vie des femmes ménopausées et sur leur bien-être, en ralentis-
sant l’ensemble du vieillissement des différents tissus. À plus
long terme, le THM permet ainsi de lutter contre l’ostéoporose,
d’améliorer les troubles trophiques ainsi que le profil lipidique
des patientes.
Il est important de souligner que, malgré les critiques qui lui
sont faites, le THM est le seul traitement ayant une action globale
sur les modifications liées à la carence estrogénique.
Le débat est constant quant au rapport bénéfice/risque du
THM, avec des positions parfois discordantes entre les autori-
tés de santé telles que l’Afssaps, devenue Agence nationnale de
sécurité du médicament (ANSM), l’Agence européenne du médi-
cament (AEM), et certaines sociétés savantes comme l’Association
française pour l’étude de la ménopause (Afem), le Groupe d’étude
de la ménopause et du vieillissement (Gemvi), l’International
Menopause Society (IMS), la North American Menopause Society
(NAMS), l’European MEdicines Agency (EMEA) et l’Endocrine
Society (ES).
Composition du traitement hormonal
de ménopause
Le principe de ce traitement est d’associer un estrogène et
un progestatif, ce dernier ayant pour fonction de s’opposer
à l’effet proliférant des estrogènes sur l’endomètre. En cas
d’hystérectomie, il n’est donc pas nécessaire d’utiliser de proges-
tatif (Fig. 1).
Il existe de nombreux produits et voies d’administration des
hormones contenues dans le THM, utilisables en France en
2012 [10] .
Le 17-␤ estradiol est l’estrogène naturel de référence et peut être
utilisé par voie orale, percutanée (gel), ou transcutanée (patch)
comme le montre le Tableau 2.
Si les effets des estrogènes sur les organes cibles sont iden-
tiques pour les diverses voies d’administration, les modifications
3
 38-A-20  Ménopause

Le schéma séquentiel continu consiste à poursuivre les estro-

Principe du traitement gènes, du 1er au 31e jour du mois, en association avec un
progestatif, en général au moins 14 jours, c’est-à-dire du 18e au
Chez la femme Chez la femme 31e jour du mois.
non hystérectomisée hystérectomisée

Estrogènes
Estrogènes seuls
+ la même durée induit une atrophie endométriale, supprimant
Progestatif
(protection de l’endomètre)
Figure 1. Principes du traitement hormonal de ménopause.
métaboliques sont différentes et influenceront leur prescription.
Car il existe un effet de premier passage hépatique, lors de
l’utilisation de la voie orale, induisant la synthèse de protéines
hépatiques avec un effet métabolique délétère tel que la diminu-
tion de l’antithrombine III ou l’augmentation des triglycérides et
de l’angiotensinogène.
Les progestatifs utilisables sont répartis en plusieurs groupes :
la progestérone naturelle et son isomère la dydrogestérone ;
les dérivés de la 17-OH progestérone (prégnanes) que sont
l’acétate de chlormadinone, l’acétate de cyprotérone, la médro-
gestone et l’acétate de médroxyprogestérone, les dérivés de la
19-norprogestérone (norprégnanes) que sont la promégestone et
l’acétate de nomégestrol et le dérivé de la spironolactone qu’est la
drospirénone.
En France, nous ne disposons pas des progestatifs très androgé-
niques utilisés par les Anglo-Saxons (acétate de médroxyprogesté-
rone) ou par les pays du nord de l’Europe (noréthistérone).
Comme le montre le Tableau 3, ils sont tous utilisables par voie
orale. Le choix du progestatif dépend de ses propriétés andro-
géniques, antiandrogéniques et glucocorticoïdes et donc de sa
tolérance clinique (Tableau 4).
Plusieurs schémas de traitement existent et sont résumés sur la
Figure 2.
Schéma séquentiel
Il permet de restaurer des hémorragies de privation lors de l’arrêt
du progestatif.
Le schéma séquentiel discontinu consiste à donner un estro-
gène, du 1er au 25e jour du mois, auquel est associé un progestatif
au moins 12 jours, c’est-à-dire du 14e au 25e jour du mois.
Schéma combiné
La prise continue d’un estrogène associé à un progestatif pour
les hémorragies de privation. Cette prise peut se faire du 1er au
25e jour du mois avec un arrêt de cinq jours (discontinue), ou
du 1er au 31e jour du mois, c’est-à-dire une prise ininterrompue
(continue). Ce traitement convient surtout aux femmes ménopau-
sées depuis au moins deux ans. En effet, s’il est débuté avant, une
augmentation de risque de saignement intercurrent est possible.
Enfin, il existe certaines spécialités de THM, dites « prêtes à
emploi », c’est-à-dire combinant un estrogène et un progestatif
dans un même comprimé, utilisables dans ces deux modes de
schémas thérapeutiques, comme le montre le Tableau 5.
La quasi-totalité de ces produits est prise en charge par
l’assurance-maladie.
Indications
L’ANSM [11] stipule que le THM est indiqué chez les femmes
ayant des troubles du climatère suffisamment gênants pour altérer
leur qualité de vie. Dans ce cas, le traitement peut être instauré,
si la femme le souhaite, à dose minimale et pour une durée la
plus courte possible, mais tant que persistent les signes de carence
estrogénique. D’un point de vue médicolégal, à ce jour, aucune
durée limitée de l’utilisation du THM n’a été établie. Ainsi, les
doses d’estrogènes et de progestatifs constituant le THM seront
débutées aux posologies les plus basses et augmentées progressi-
vement jusqu’à obtenir la cessation des symptômes.
Toutefois, à l’instauration du traitement, l’ANSM rappelle que
les patientes doivent être clairement informées des « risques »
inhérents à ce traitement.
Contre-indications
Le dernier rapport de l’ANSM [11] , datant de 2006, souligne que
le THM est contre-indiqué dans certaines situations.
Il existe des affections devant faire évaluer la balance béné-
fice/risque avant l’instauration du traitement [12] .

Tableau 2.
Liste des estrogènes disponibles en France en 2012 (Vidal 2012).
Voie d’administration Spécialité Dosage(s) Posologie Présentation
®
Per os Estreva 1,5 mg 1/jour 28 cp
Per os Estrofem® 1 ou 2 mg 1/jour 28 cp
Per os Oromone® 1 ou 2 mg 1/jour 28 cp
Per os Progynova® 1 ou 2 mg 1/jour 20 ou 60 cp
Per os Provames® 1 ou 2 mg 1/jour 30 ou 25 cp
Percutanée Estreva® gel 0,5 mg/pression 1 à 3/jour Gel
Percutanée Oestrodose® 0,75 mg/dose 1 à 2/jour Flacon
Percutanée Oestrogel® 1,5 mg/dose 1/jour Gel
Percutanée Delidose® 0,5 ou 1 mg/sachet 1 à 2/jour Sachet
Transcutanée Oesclim® 25/37,5/50/75/100 ␮g/24 h 00 2 patchs/semaine Patch de 0,025 à 0,1 mg/24 h 00
Transcutanée Vivelledot® 25/37,5/50/75/100 ␮g/24 h 00 2 patchs/semaine Patch de 0,025 à 0,1 mg/24 h 00
Transcutanée Thais® 25/50/100 ␮g/24 h 00 2 patchs/semaine Patch de 0,025 à 0,1 mg/24 h 00
Transcutanée Estraderm® 25/50/100 ␮g/24 h 00 2 patchs/semaine Patch de 0,025 à 0,1 mg/24 h 00
Transcutanée Dermestril® 25/50/100 ␮g/24 h 00 2 patchs/semaine Patch de 0,025 à 0,1 mg/24 h 00
Transcutanée Climara® 50 ␮g/24 h 00 1 patch/semaine Patch de 0,05 mg/24 h 00
Transcutanée Dermestril Septem® 25/50/75 ␮g/24 h 00 1 patch/semaine Patch de 0,025 à 0,075 mg/24 h 00
Transcutanée Femsept® 50/75/100 ␮g/24 h 00 1 patch/semaine Patch de 0,5 à 0,1 mg/24 h 00
Transcutanée Thais Sept® 25/50/75 ␮g/24 h 00 1 patch/semaine Patch de 0,025 à 0,075 mg/24 h 00
Transcutanée Estrapatch® 40/60/80 ␮g/24 h 00 1 patch/semaine Patch de 0,04 à 0,08 mg/24 h 00

4 EMC - Gynécologie

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Tableau 3.
Liste des progestatifs disponibles en France en 2012 (Vidal 2012).
Type de Classification Spécialité Voie Dosage(s) Posologie Présentation
progestatif d’administration
Progérone naturelle Progestérone Estima Gé® Per os 100 ou 200 mg 1/jour 15/30/45/90 cp
et son isomère Progestérone Ménaelle® Per os 100 mg 1/jour 30 cp
Progestérone Utrogestan® ou Progestan® Per os 100 ou 200 mg 1/jour 30 ou 15 cp
Dydrogestérone Duphaston® Per os 10 mg 1 ou 2/j 10 cp
Prégnanes Acétate de chlormadinone Lutéran® ou génériques Per os 2/5/10 mg 1/jour 10 ou 12 cp
Acétate de cyprotérone Androcur® Per os 50 mg 1/jour 20 cp
Médrogestone Colprone® Per os 5 mg 1/jour 20 cp
Norprégnanes Acétate de nomégestrol Lutényl® Per os 3,75 ou 5 mg 1/jour 14 ou 10 cp
Promégestone Surgéstone® Per os 0,125/0,25/0,5 mg 1/jour 10 ou 12 cp

Tableau 4.
Propriétés des progestatifs.
Androgène Antiandrogène Glucocorticoïde Antiminéralocorticoïde
Progestérone naturelle – ± – +
Acétate cyprotérone – ++ – –
Acétate de chlormadinone – + + –
Acétate de nomégestrol – ± – –
Promégestone – ± – –
Médrogestérone – ± – –
Dydrogestérone – ± – +
Drospirénone – + – +

Fin de Figure 2. Différents modes d’administration du

mois traitement hormonal de ménopause.
A. « Avec règles » : schémas séquentiels.
Commencer l’estrogène le premier jour de
Estrogènes J1-J25 chaque mois. Au moins 12 jours de progestatif
si estrogène discontinu ; au moins 14 jours de
Progestatif J14-J25 Règles progestatif si estrogène en continu.
Fin de B. « Sans règles » : schémas continus. Commen-
mois cer simultanément l’estrogène et le progestatif
le premier jour de chaque mois. Arrêter le traite-
ment le 25e jour du mois (traitement interrompu
Estrogène en continu J1-J31 Estrogène pendant 25 jours 5 à 6 jours par mois). Possibilité d’administrer les
deux hormones sans interruption.
Règles Progestatif J18-J31 Progestatif pendant le même temps

A B

Surveillance et adaptation du traitement L’adaptation du traitement se fait essentiellement grâce à la

Les données récentes des diverses sociétés savantes (NAMS
et IMS) préconisent l’utilisation de doses quotidiennes estrogé-
niques modérées à l’instauration du THM : soit 0,5 mg à 1 mg
pour l’estradiol par voie orale, 0,0014 à 0,0375 mg par jour pour
l’estradiol transcutané, et 0,5 mg par jour pour l’estradiol par voie
percutanée [12, 13] . En effet, ces doses semblent suffisantes pour sup-
primer les symptômes de ménopause et prévenir l’ostéoporose.
Avant instauration du traitement, il convient de faire pratiquer
une mammographie de dépistage. Certains praticiens réalisent
en plus une échographie pelvienne de référence permettant de
vérifier l’absence de pathologies endométriales ou myométriales
pouvant devenir symptomatiques sous THM.
La surveillance d’une femme sous THM doit être régulière
et consiste en un examen clinique au moins annuel compre-
nant un interrogatoire à la recherche de signes d’hyper- ou
d’hypoestrogénie ou de l’existence de métrorragies, accompagné
d’une palpation mammaire minutieuse et d’un examen gynéco-
logique complet [11] .
clinique. Le praticien s’attachera à détecter :
• les signes d’hypoestrogénie persistants, tels que la reprise des
bouffées vasomotrices, la sécheresse vaginale, les troubles du
sommeil, l’asthénie, etc., traduisant la nécessité de rétablir une
balance estroprogestative en faveur d’une plus grande concen-
tration estrogénique ;
• les signes d’hyperestrogénie, tels que les mastodynies, la sensa-
tion de gonflement, la prise de poids signant un surdosage en
estrogène.
La surveillance sénologique est indispensable par mammogra-
phie bilatérale complétée parfois d’une échographie mammaire.
La rythmicité de ces examens est semblable à celle des femmes ne
recevant pas de THM, c’est-à-dire tous les deux ans.
L’existence de métrorragies doit faire réaliser une biopsie
d’endomètre, une échographie pelvienne et, éventuellement, une
hystéroscopie à la recherche d’une hyperplasie endométriale ou
d’un carcinome de l’endomètre. On estime, à l’échographie, que si
l’épaisseur endométriale est inférieure à 6 mm sous THM, le risque
de cancer de l’endomètre est quasi nul.

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 38-A-20  Ménopause

Tableau 5.
Liste des traitements hormonaux de ménopause « prêts à emploi », disponibles en France en 2012 (Vidal 2012).
Schéma Voie d’administration Spécialité Dosage(s) Présentation
®
Séquentiel Per os Climaston 1/10 1 mg d’E2 + 10 mg dydrogestérone 28 cp sans arrêt
(14 jours)
Per os Climaston® 2/10 2 mg d’E2 + 10 mg dydrogestérone 28 cp
(14 jours)
Per os Climène® 2 mg valérate E2 + 1 mg acétate 21 cp
cyprotérone
(10 jours)
Per os Divina® 2 mg valérate E2 + 10 mg acétate 21 cp
médroxyprogestérone
(10 jours)
Per os Trisequens® 1 ou 2 mg valérate E2 + 1 mg acétate 28 cp sans arrêt
noréthindrone
(10 jours)
Per os Novofemme® 1 mg d’E2 + 1 mg acétate noréthistérone 28 cp sans arrêt
Per os Naemis® 1,5 mg d’E2 + 3,75 mg acétate 24 cp
nomégestrol
(14 jours)
Patch Femsept combi® 50 ␮g/24 h 00 d’E2 + 10 ␮g/24 h 00 1 patch/semaine
lévonorgestrel
Continu Per os Activelle® 1 mg d’E2 + 0,5 mg acétate 28 cp
noréthindrone
Per os Climaston® 1/5 1 mg d’E2 + 5 mg dydrogestérone 28 cp
(14 jours)
Per os Kliogest® 2 mg d’E2 + 1 mg acétate noréthindrone 28 cp
Per os Angeliq® 1 mg d’E2 + 2 mg drospirénone 28 cp
Per os Duova® 1 ou 2 mg d’E2 + 2,5 ou 5 mg acétate 28 cp
médroxyprogestérone
Patch Femseptevo® 50 ␮g/24 h 00 d’E2 + 7 ␮g/24 h 00 1 patch/semaine
lévonorgestrel

“ Point important “ Point important

Les contre-indications absolues au THM sont (Afssaps Les situations particulières devant faire évaluer la balance
2006) : bénéfice/risque sont (Afssaps 2006) :
• cancer du sein connu ou suspecté (y compris antécé- • présence des facteurs de risque cardiovasculaires (taba-
dent) ; gisme, hypertension artérielle, diabète, dyslipidémie,
• autres tumeurs estrogénodépendantes ; obésité, etc.) ;
• hémorragies génitales sans diagnostic étiologique ; • migraines (surtout si aura associée) ;
• accidents thromboemboliques artériels ou veineux • mastopathies fibrokystiques ;
récents (< 2 ans) ou en évolution ; • pathologies gynécologiques bénignes estrogénodépen-
• thrombophilie connue sans anticoagulation ; dantes (myomes, endométriose, hyperplasie endométriale
• antécédent de thromboses veineuses profondes répé- atypique, etc.) ;
tées ; • antécédent de certaines néoplasies « estrogéno-
• affections hépatiques en cours ou antécédent sans nor- sensibles » (adénocarcinome du col utérin, mélanomes,
malisation du bilan. etc.) ;
• porphyries et adénomes hépatiques.

Après avoir éliminé une origine organique (endométriale ou
myométriale) de ces métrorragies sous THM, ces dernières sont
qualifiées de « fonctionnelles » et doivent faire adapter le trai-
tement. Les métrorragies par atrophie endométriale doivent
conduire à la diminution des doses de progéstatif ou bien à
l’augmentation prudente des doses d’estrogènes. Celles secon-
daires à une hypertrophie endométriale nécessitent la diminution
des doses d’estrogènes ou l’augmentation des doses du progestatif.
Selon l’existence de facteurs de risque d’ostéoporose, et particu-
lièrement chez les femmes à haut risque, une ostéodensitométrie
peut être proposée pour apprécier la masse osseuse. Cette ostéo-
densitométrie est pratiquée avant instauration du traitement et
ne sera contrôlée qu’à l’arrêt du THM.
Un bilan métabolique avec dosage de la glycémie et des lipides
est à effectuer avant instauration du traitement ; il permettra de
compléter l’évaluation des risques cardiovasculaires liés à l’âge des
patientes. Ce bilan est renouvelé régulièrement sous THM.
Il convient d’évaluer, de façon régulière, la balance béné-
fice/risque du traitement, notamment par des suspensions
thérapeutiques temporaires de quelques semaines : ces fenêtres
permettent d’évaluer soit la persistance de bouffées vasomotrices
nécessitant une poursuite du traitement, soit leur disparition pou-
vant conduire alors à l’arrêt du traitement.
Balance bénéfice/risque du traitement hormonal
de ménopause
Traitement hormonal de ménopause et qualité de vie
Les études randomisées montrent qu’une estrogénothérapie
entraîne une réduction de fréquence des bouffées vasomotrices

6 EMC - Gynécologie

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“ Point important
Les facteurs de risque d’ostéoporose sont :
• antécédent personnel de fracture ;
• corticothérapie ancienne ou actuelle ;
• antécédent de fracture du fémur chez un parent au pre-
mier degré ;
• indice de masse corporelle inférieur à 19 kg/m2 ;
• tabagisme actif ;
• pathologies chroniques : hyperthyroïdie, polyarthrite
rhumatoïde ;
• ménopause précoce ;
• carence vitamino-calcique.
de l’ordre de 77 % [14] . Le THM est efficace sur le syndrome cli-
matérique en moins d’un mois, qu’il s’agisse des estrogènes seuls
ou en association à un progestatif, et quelle que soit la voie
d’administration. Parallèlement, il améliore le sommeil, la fatigue,
l’humeur et la sécheresse vaginale. Les trois études d’intervention,
PEPI [15] , HERS [16] et WHI [17] ont montré des effets bénéfiques sur
la qualité de vie des femmes souffrant d’un syndrome climaté-
rique. Ces études effectuées à l’aide d’échelles scientifiquement
validées, dont la plus connue est la Menopause Rating Scale (MRS)
contenant 11 critères, ont permis de démontrer que la qualité de
vie est meilleure chez les femmes ayant un syndrome climatérique
et qui sont traitées par un THM. Néanmoins, ces résultats ne sont
pas retrouvés dans l’étude de la WHI Memory Study [17] et pour
cause puisque les femmes jeunes ménopausées et symptomatiques
avaient été exclues de l’étude.
Traitement hormonal de ménopause et sexualité
La sexualité féminine est complexe, multifactorielle, composée
de facteurs biologiques, psychosexuels et contextuels que les bou-
leversements hormonaux de la ménopause peuvent déstabiliser.
Incontestablement, la symptomatologie climatérique et la carence
estrogénique de la ménopause se conjuguent à des facteurs
psychosocioprofessionnels et relationnels (conjugaux, familiaux)
pour aboutir à des répercussions sur la fonction sexuelle. Ces
répercussions se traduisent par l’apparition d’une dysfonction
sexuelle féminine (DSF), selon la classification DSM IV, compre-
nant les troubles du désir, ceux de l’excitation (lubrification), ceux
de l’orgasme et les douleurs (dyspareunie, vaginisme).
La baisse du niveau estrogénique a évidemment de multiples
effets sur la fonction sexuelle en induisant une baisse du soutè-
nement du pelvis, une perte d’élasticité du tissu de soutien, une
atrophie de la muqueuse vaginale avec une modification de la
flore. L’atrophie vaginale est une des plus importantes contribu-
tions au déclin de l’activité sexuelle à la ménopause. La sécheresse
vaginale, dont se plaignent les femmes, est une conséquence de
l’atrophie de l’épithélium vaginal et de la modification du pH vagi-
nal et est aggravée par l’hypovascularisation périvaginale limitant
la lubrification. Cette atrophie vaginale et la perte de lubrification
associée peuvent bien sûr affecter tous les domaines de la sexualité
jusqu’à la libido.
Le THM a donc incontestablement sa place dans la prise en
charge des troubles du climatère associant symptomatologie vaso-
motrice et atrophie vaginale dont on sait qu’ils altèrent la qualité
de vie notamment sexuelle des femmes. Mais il semble que le THM
ait un effet direct sur la réponse sexuelle dans sa globalité. En effet,
dans une étude randomisée en double aveugle [18] , la prise d’un
traitement estrogénique chez 242 femmes de 45 à 65 ans, souffrant
d’inhibition du désir sexuel, a permis le retour du désir sexuel chez
77 % d’entre elles. Les réponses concernant la fréquence des rap-
ports sexuels, le degré de satisfaction, la lubrification vaginale et
la réduction de la dyspareunie étaient significativement amélio-
rées par le traitement estrogénique. En revanche, la fréquence de
l’orgasme et la montée du désir n’étaient pas influencées par le
traitement.
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Ménopause  38-A-20
Les estrogènes ont, en effet, un rôle fondamental et global sur
les acteurs de la réponse sexuelle en agissant sur :
• le cerveau : par la présence de récepteurs spécifiques et leur
action sur certains neurotransmetteurs (dopamine, sérotonine)
modulant le désir sexuel ;
• la qualité de vie : par l’amélioration des bouffées vasomotrices,
des sueurs nocturnes, du sommeil ;
• les récepteurs spécifiques notamment génito-urinaires, amé-
liorant la trophicité, la sensibilité et la vascularisation
clitoridienne, vaginale, urétrale. Ceci permettant l’amélioration
de la lubrification et du confort sexuel [19] .
Cependant, il persiste une controverse quant à l’effet des estro-
gènes sur le désir, car ils semblent avoir principalement un effet
indirect : par l’amélioration de la qualité de vie et de la trophicité,
alors que c’est la testostérone qui a montré un effet direct sur la
libido.
Traitement hormonal de ménopause et os
Comme nous l’avons vu précédemment, la perte minérale
osseuse s’accélère rapidement avec l’âge et peut aboutir à des
fractures ostéoporotiques, à faible traumatisme, touchant majori-
tairement le col du fémur, le rachis vertébral et le poignet. Ceci est
un problème de santé publique par son impact socioéconomique,
en raison de sa fréquence, de sa gravité et du coût des traitements.
L’évaluation de la vitesse de la perte osseuse est individuellement
réalisée, chez la femme ménopausée, selon l’existence de facteurs
de risque (antécédent de fractures, poids, âge de la ménopause,
etc.), par la mesure de la densité minérale osseuse (DMO) et éven-
tuellement le dosage des marqueurs de remodelage osseux appelés
crosslaps.
Le THM a largement fait la preuve de son efficacité dans
la prévention de la perte osseuse postménopausique. L’étude
d’intervention PEPI [15] , analysant la DMO de 875 femmes sous
THM pendant trois ans, montre qu’à l’initiation du THM et
jusqu’à 18 mois de traitement, il existe un gain densitométrique
de 3 à 6 % en moyenne, variable selon les populations et le type
de traitement (dose des estrogènes, type de progestatif). Ce gain
correspond à l’inhibition de la résorption osseuse induite par les
estrogènes alors que l’activité de formation osseuse reste iden-
tique. De plus, le THM diminue l’incidence des fractures ostéopo-
rotiques, comme le montre l’étude WHI [17] . Il existe une réduction
de l’incidence fracturaire chez les femmes traitées, de 24 % lorsque
toutes les fractures sont prises en considération et de 34 % pour
les fractures vertébrales et du col du fémur. Cette étude randomi-
sée est la première à mettre en évidence une prévention primaire
du risque fracturaire ostéoporotique lié au THM, chez des femmes
sans véritable profil de risque ostéoporotique. Elle a été réalisée,
en effet, avec une population dont moins de 15 % des femmes pré-
sentaient une ostéoporose densitométrique, et les résultats ont été
obtenus pour un THM dont les posologies estrogéniques corres-
pondaient à des posologies « standard », quelle que soit leur voie
d’administration et pour une durée de traitement minimale de
cinq ans. Néanmoins, compte tenu de l’existence d’autres trai-
tements non hormonaux préventifs (bisphosphonates, selective
estrogen receptor modulators [SERMs]), l’ANSM rappelle, dans sa der-
nière mise à jour en 2006 [11] , que l’administration d’un THM ne
pourra être envisagée chez les femmes ménopausées à haut risque
fracturaire (T-score < −2,5 et/ou antécédent de fracture par fragi-
lité), que lorsque celles-ci présentent des troubles du climatère
ou qu’elles ont une intolérance à un traitement indiqué dans la
prévention de l’ostéoporose (Fig. 3).
Mais l’Afem et le Gemvi regrettent les recommandations de
l’ANSM, étant donné que le THM semble rester le moyen le
plus simple, le plus efficace et le moins coûteux pour préve-
nir l’ostéoporose chez la femme à risque osseux, en début de
ménopause. Les dernières recommandations du Gemvi sur la
prévention et le traitement de l’ostéoporose postménopausique
font du THM un des traitements de première intention des
femmes de 50 à 60 ans. Ces recommandations rappellent que
l’indication du traitement de l’ostéoporose postménopausique
repose sur l’évaluation de plusieurs facteurs tels que les antécé-
dents fracturaires, l’âge, la mesure du T-score densitométrique et
parfois l’estimation du risque absolu de fracture par l’outil FRAX® .
Chez les femmes de 50 à 60 ans, ayant un antécédent de fracture
7
 38-A-20  Ménopause
Recherche de facteurs de risque d’ostéoporose
(âge, IMC, tabac, antécédents fracturaires, etc.)
Ostéodensitométrie
T score < –3
–2,5 < T-score < –1
T score < 6 2,5 + facteurs de risque
Traitement hormonal de ménopause
(si troubles climatériques) Oui
Facteurs
Raloxifène
de risque
Biphosphonates
Ranélate de strontium
vertébrale ou bien l’association d’une fracture mineure et d’une
DMO à risque (T-Score > −3, ou −3 > T-Score > −2 et une prédiction
de fracture globale > 15 % ou > 7 % pour l’extrémité supérieure
du fémur avec l’outil FRAX® ), le THM est indiqué s’il existe des
troubles du climatère ou une intolérance ou une inefficacité des
autres traitements [20] .
À l’arrêt du THM, ses bienfaits sur l’os chutent rapidement,
comme le montre l’incidence des fractures de hanche dans le
groupe « estrogène seul » de la WHI après cinq ans d’arrêt de traite-
ment, qui est semblable à celle des patientes du groupe placebo [21] .
Ces données incitent à la mise en route rapide de thérapies alter-
natives au THM après l’arrêt de celui-ci.
Traitement hormonal de ménopause et sein
Les données de la littérature concernant le risque carcinolo-
gique mammaire sont nombreuses et les résultats controversés.
Les différentes études ont fait l’objet de réactualisations progres-
sives.
La première grande étude publiée sur le sujet est une méta-
analyse de 51 études épidémiologiques incluant 52 705 femmes
atteintes et 10 841 femmes contrôles, du Collaborative Group on
Hormonal Factors in Breast Cancer. Elle montre une augmenta-
tion, modérée mais significative, du risque de cancer du sein chez
les femmes traitées avec un risque relatif (RR) de 1,35 (1,21–1,49)
pour plus de cinq ans de traitement [22] .
L’étude d’intervention randomisée de la WHI, en 2002 [17] et
2003 [23] , chez 16 608 femmes, de 50 à 79 ans, ayant reçu des
estrogènes conjugués équins (ECE) et de l’acétate de médroxy-
progestérone (MPA) (non commercialisés en France), montre des
résultats similaires avec un hazard ratio (HR) de 1,24 (1,01–1,54)
dans la publication de 2003, au-delà de cinq ans de traitement.
Cependant, cette augmentation de risque concerne principale-
ment les femmes ayant reçu au préalable un THM avant leur
inclusion dans l’étude. Les actualisations de 2004 [21] , 2006 [23] et
2011 [24] montrent une absence d’augmentation du risque de can-
cer du sein chez les femmes hystérectomisées ne recevant que des
ECE. Dans la publication la plus récente en 2011, le HR obtenu
est de 0,77 (0,62–0,95). L’hypothèse, émise par les investigateurs
de la WHI en ce qui concerne cette diminution du risque dans
le groupe « ECE seul », serait un effet proapoptotique des estro-
gènes de synthèse sur les cellules cancéreuses mammaires dans
un environnement de carence estrogénique.
De même, la dernière mise à jour, datant de 2010 [25] , avec un
suivi des femmes à 11 ans, en « intention de traiter », retrouve
une augmentation de risque de cancer du sein sous THM
combiné (ECE + MPA), avec un HR de 1,25 (1,07–1,46), et ce risque
n’est significatif que pour les femmes ayant débuté un traitement
avant l’inclusion dans l’étude. La nouveauté des résultats est sur-
tout liée à l’augmentation de la mortalité par cancer du sein chez
les patientes sous THM avec un HR de 1,96 (1–4,04) mais qui,
cependant, demande à être confirmée.
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Figure 3. Arbre décisionnel. Prise en charge de l’ostéoporose
postménopausique en l’absence de fracture (d’après [11] ).
T-score > 1
Non
Pas de
traitement
L’étude observationnelle (de plus faible valeur statistique que
les précédentes) de la Million Women Study (MWS), concer-
nant 1 084 110 femmes de 50 à 64 ans, utilisant différents types
de THM (ECE, 17-␤ estradiol, MPA, noréthindrone, norgestrel),
retrouve une augmentation de risque de 1,66 (1,58–1,75) tous
types de THM confondus, mais ce risque disparaît à un an de
l’arrêt du traitement, ce qui suggère un effet promoteur et non
initiateur du THM sur le cancer du sein [26] . Aucune modifica-
tion du risque n’a été retrouvée selon le type de traitement,
ni la voie d’administration. En revanche, il existe une aug-
mentation de risque concomitante à l’importance de la durée
d’utilisation du traitement, avec un risque passant de 1,7 pour
moins de cinq ans d’utilisation, à 2,21 pour plus de cinq ans
d’utilisation.
L’étude française observationnelle MISSION, ayant inclus
6755 patientes, est la première étude « historique et prospective »
ayant permis d’évaluer la morbidité des femmes ménopausées
exposées ou non à un THM dit « à la française ». Elle montre
que, dans une population de femmes suivies par un gyné-
cologue et considérées en bonne santé, la mise précoce sous
THM ne modifie pas le risque de cancer du sein comparé aux
femmes sans THM, après dix ans d’utilisation, avec un HR de 1,07
(0,64–1,79) [27] .
L’étude observationnelle française E3N [28] , portant sur
90 000 femmes suivies pendant plus de huit ans, a mis en
évidence une augmentation modérée significative du risque de
cancer du sein pour les estrogènes seuls (RR = 1,29 [1,02–1,65]).
En revanche, aucune augmentation significative n’a été mise
en évidence pour les associations utilisant du 17-␤ estradiol et
la progestérone naturelle (RR = 1,00 [0,83–1,22]) ou la dydro-
gestérone (RR = 1,16 [0,94–1,43]). L’utilisation du 17-␤ estradiol
associé à d’autres progestatifs montre une augmentation du
risque de 1,69 (1,50–1,91) qui varie de façon significative selon
la durée d’utilisation du THM. Cette étude a donc introduit la
notion de l’utilisation préférentielle de la progestérone naturelle
ou de son dérivé dans le THM.
Au vu de l’ensemble de ces études et conscientes de leurs
qualités et défauts respectifs, la NAMS [13] et l’IMS [12] se sont posi-
tionnées et stipulent que l’utilisation de la progestérone naturelle
en association à l’estradiol ne semble pas augmenter le risque de
cancer du sein. Néanmoins, la NAMS dans ces dernières recom-
mandations, fondées sur l’ensemble des données disponibles,
reste méfiante et conclut que la durée d’utilisation du THM
chez les femmes non hystérectomisées est clairement limitée par
l’augmentation du risque de cancer du sein au-delà de cinq ans de
traitement, à l’inverse des patientes hystérectomisées. Ces conclu-
sions semblent contradictoires avec les résultats de l’étude E3N,
mais les types de THM variant profondément d’une étude à l’autre
et d’un pays à l’autre et les études randomisées sur le THM « à
la française » étant inexistantes, les sociétés savantes restent pru-
dentes.

Toutefois, depuis dix ans, les résultats des premières études amé-
ricaines, dites de bonne valeur statistique, sont progressivement
pointés du doigt. Récemment, Shapiro et al. ont décortiqué les
trois études majeures attribuant une augmentation de risque de
cancer du sein au THM, dans quatre volets de publications suc-
cessifs.
Dans la première partie [29] , les auteurs reviennent sur la
méta-analyse du Collaborative Group on Hormonal Factors in
Breast Cancer et concluent que les principes épidémiologiques
de cette étude ne sont pas valables pour établir un lien de
causalité.
Dans la deuxième partie de leur travail [30] , Shapiro et al.
analysent minutieusement l’étude de la WHI dans le groupe estro-
progestatif et mettent en évidence de nombreuses erreurs et biais
méthodologiques, remettant en cause la puissance de ses résultats.
Ils dénoncent :
• la présence de biais de détection liée à la levée de l’analyse en
double aveugle chez plus de 40 % des femmes sous THM, du fait
de la présence de saignement ;
• la présence de facteurs confondants due au taux particulière-
ment élevé d’abandon du THM lors de l’étude (> 40 %) ;
• la stabilité statistique insuffisante de cette étude avec de
curieuses différences d’intervalle de confiance entre les résultats
de la phase interventionnelle et ceux de la phase postinterven-
tionnelle ;
• l’absence de plausibilité biologique des résultats obtenus lors
de cette étude. En effet, les estrogènes sont connus pour avoir
un effet de promotion tumorale, ce qui est en parfait désaccord
avec l’absence d’élévation de risque retrouvée dans le groupe
estrogènes seuls.
Dans la troisième partie, Shapiro et al. appliquent les prin-
cipaux critères permettant d’établir un lien de causalité dans
le groupe estrogènes seuls des patientes de la WHI [31] . La
réduction de risque de cancer du sein obtenue dans l’étude
observationnelle de la WHI est pour les auteurs, là encore,
source de débat puisque les preuves sont statistiquement insuf-
fisantes du fait de la présence de biais, de facteurs confondants,
d’une faible association statistique, d’anomalies de séquence dans
le temps.
Dans la quatrième partie [32] , la lecture critique porte sur
l’analyse de la MWS et les conclusions des auteurs sont les mêmes
que pour la WHI : les critères statistiques ne permettent pas de
prouver un lien de causalité entre le THM et la survenue d’un
cancer du sein dans cette étude.
Et finalement, Shapiro et al. concluent prudemment ces quatre
volets en rappelant que leur but n’est pas de nier l’existence d’un
éventuel surrisque de cancer du sein sous THM, mais de prouver
que l’augmentation de risque revendiquée dans les grandes études
était trop hâtive.
La modulation du risque de cancer du sein sous THM, selon le
temps d’instauration du THM par rapport au début de la méno-
pause, est relatée par les études de la WHI, E3N et MWS. Les
résultats montrent une augmentation du risque pour une instau-
ration en début de ménopause en comparaison d’une instauration
au bout de trois à cinq ans [33–35] . Comme nous le verrons, ces
données sont en contradiction avec celles concernant les risques
cardiovasculaires. Mais la NAMS dans ses dernières recommanda-
tions estime que la balance bénéfice/risque concernant le moment
d’instauration du THM penche en faveur des femmes jeunes en
début de ménopause [13] .
Ces principales études soulignent la difficulté d’obtenir des
réponses tranchées, d’autant qu’il faut prendre en compte
l’augmentation naturelle du risque de cancer du sein non seule-
ment avec l’âge (correspondant à une augmentation annuelle de
l’incidence de l’ordre de 2,4 %), mais aussi avec l’obésité, l’alcool,
la forte densité mammaire, les antécédents familiaux de cancer
du sein [36] . Il semble donc indispensable de s’intéresser au risque
attribuable au THM. Selon les études, celui-ci varie de 1,3 à 1,54,
ce qui correspond pour 1000 femmes de plus de 50 ans à un risque
absolu de deux cas supplémentaires pour cinq ans de traitement
et de six cas supplémentaires pour dix ans de traitement [35] . Enfin,
ne l’oublions pas, la difficulté est aussi d’extrapoler les résultats de
ces études aux femmes françaises traitées ainsi qu’au type de THM
qui leur est proposé.
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Ménopause  38-A-20
Traitement hormonal de ménopause et risques
cardiovasculaire et métabolique
Étant donné les effets bénéfiques reconnus du THM, sur
le plan métabolique, avec notamment une diminution du
LDL–cholestérol et une augmentation de l’HDL–cholestérol, mais
aussi avec l’amélioration de l’élasticité artérielle, le THM offre
un espoir important de lutte contre l’athérosclérose. Alors que
les études d’observation initiales, notamment la Nurse’s Health
Study, montrent chez les femmes sous THM par rapport aux
non-utilisatrices, une diminution de la morbi-mortalité cardio-
vasculaire, les résultats des études randomisées, entachées de
probables facteurs de confusion, divergent sur ce point.
L’étude randomisée de la WHI [17] en prévention primaire
montre, en effet, que l’association ECE et MPA augmente la
survenue d’événements cardiovasculaires chez des femmes sans
pathologie, surtout dans la première année de traitement, avec
un HR de 1,29 (1,02–1,63) pour l’infarctus du myocarde (IDM) et
un HR de 1,41 (1,07–1,85) pour la survenue d’accident vasculaire
cérébral (AVC). La deuxième évaluation de la WHI [21] , chez des
femmes ménopausées et hystérectomisées ne recevant cette fois
que des estrogènes, confirme une augmentation de la survenue
d’AVC avec un HR de 1,39 (1,10–1,77) mais ne met pas en évi-
dence de surrisque de maladies coronariennes, puisque le HR est
de 0,91 (0,75–1,12).
Les études randomisées HERS I [16] et HERS II [37] montrent que
le THM ne diminue pas le risque d’accident cardiovasculaire, en
prévention secondaire c’est-à-dire chez des femmes ayant une
maladie coronarienne, avec des HR successifs de 0,99 (0,81–1,22)
et 1 (0,77–1,29). Ces études (WHI et HERS) ont été très critiquées
quant au profil des patientes incluses, ne correspondant pas à
celui de femmes éligibles pour un THM puisqu’elles avaient une
moyenne d’âge supérieure à 63 ans, une obésité fréquente, une
hypercholestérolémie ou une hypertension artérielle (HTA) ou un
antécédent d’accident coronarien pour l’étude HERS. À l’inverse,
les patientes incluses dans les études observationnelles étaient
plus jeunes, en bonne santé, et les traitements étaient générale-
ment instaurés juste après le début de la ménopause. Il peut donc
se poser la question de savoir si les patientes incluses dans les
études de la WHI n’avaient pas, du fait de leurs caractéristiques
d’âge et de facteurs de risque cardiovasculaires, une athérosclérose
préexistante, même si elles n’avaient jamais été symptomatiques
jusqu’à la période d’inclusion. De plus, les risques notamment
coronariens diminuaient après la première année de traitement
jusqu’à devenir non significatifs chez ces femmes. En effet, dans
l’étude HERS, au bout de cinq ans de suivi, le nombre d’accidents
coronariens est de 23 pour 1000 femmes par an dans le groupe
THM, alors qu’il est de 34,4 pour 1000 femmes par an dans le
groupe placebo, et cette différence n’est pas significative [16] . De
façon similaire, les résultats de l’essai combiné de la WHI ne
montrent pas, pour plus de cinq ans de suivi dans le groupe
THM, d’augmentation de risque d’IDM avec un HR de 0,86
(0,59–1,26) [38] .
Néanmoins, une méta-analyse de 28 essais randomisés contrô-
lés portant sur plus de 39 000 femmes a confirmé l’augmentation
de risque d’AVC ischémique chez les utilisatrices de THM avec un
RR de 1,29 (1,13–1,47) [39] .
En 2007, la nouvelle analyse de la WHI retrouve ces résultats
mais montre que les effets délétères coronariens du THM aug-
mentent avec l’âge et le délai écoulé depuis la ménopause, alors
que le surrisque d’AVC est constant quels que soient l’âge et le
délai d’initiation du THM après la ménopause [40] . L’utilisation
d’un THM moins de dix ans après le début de la ménopause ne
modifie pas le risque coronarien (HR = 0,76 [0,50–1,16]) alors que
son utilisation 20 ans après le début de la ménopause augmente
ce risque (HR = 1,28 [1,03–1,58]).
La dernière mise à jour de la WHI, concernant le suivi postin-
terventionnel de 10,7 ans du risque coronarien chez les femmes
hystérectomisées ayant reçu des estrogènes seuls en comparaison
de celles ayant reçu un placebo, ne montre pas de modification
significative du risque d’IDM avec un HR de 0,89 (0,64–1,24), ainsi
qu’une diminution rapide du risque d’AVC à l’arrêt du THM [24] .
Enfin, l’étude de type cas-témoins de Renoux [41] a permis
l’étude du rôle de la voie d’administration des estrogènes sur
9
 38-A-20  Ménopause
Tableau 6.
Risques d’accident vasculaire cérébral selon la voie d’administration et la dose d’estrogènes (d’après [41] ).
Type de traitement hormonal de
ménopause
Voie transdermique
Faible dose d’estrogènes (< 50 ␮g)
Forte dose d’estrogènes (> 50 ␮g)
Voie orale
Estrogènes conjugués équins
< 0,625 mg
Estrogènes conjugués équins
> 0,625 mg
le risque d’AVC chez des femmes de 50 à 79 ans. Les résultats
(Tableau 6) ne montrent pas de surrisque d’AVC avec l’utilisation
d’estrogènes par voie percutanée, à dose modérée (< 50 ␮g/j) avec
un HR à 0,95 (0,75–1,20), alors qu’il existe une augmentation de
ce risque avec les estrogènes par voie orale avec un HR à 1,25
(1,12–1,40).
Cette différence s’explique probablement par l’absence d’effet
de premier passage hépatique lors de l’utilisation d’un THM
percutané, ne modifiant pas la synthèse des facteurs prothrom-
botiques tels que les protéines de la coagulation, les protéines de
l’inflammation, l’angiotensinogène et les paramètres lipidiques.
Les résultats de la littérature sur le plan coronarien sont
expliqués, par certains auteurs, par la théorie de la « fenêtre
d’intervention », c’est-à-dire que le THM aurait des effets béné-
fiques s’il est débuté tôt après la ménopause et donc avant la
constitution de plaques d’athérome instables. À l’inverse, les effets
des estrogènes sur l’athérosclérose établie semblent délétères : ils
favoriseraient la rupture de plaques instables et donc le risque
de thrombose artérielle [42] . Néanmoins, cette explication biolo-
gique ne concorde pas avec l’augmentation du risque d’AVC
retrouvé chez les femmes jeunes (50–59 ans) sous THM. En effet,
il semblerait illogique que les estrogènes aient un effet vasculaire
« protecteur » sur les artères coronariennes et un effet vasculaire
« délétère » sur les artères cérébrales chez les patientes de la même
tranche d’âge. Il a donc été suggéré que la survenue d’AVC serait
plutôt due à des phénomènes de nature thrombotique plutôt
qu’athérogène [43] . Ce risque d’AVC chez la femme jeune rece-
vant des estrogènes par voie orale serait surtout secondaire à bien
d’autres facteurs thrombogènes chez ces femmes.
Le type de progestatif utilisé pourrait aussi moduler le risque
cardiovasculaire puisque les données biologiques sont en faveur
d’une augmentation de la synthèse d’oxyde nitrique (NO), qui est
une molécule vasodilatatrice et anti-inflammatoire conférant un
bénéfice sur le système vasculaire lors de l’utilisation de la proges-
térone naturelle ou de la dydrogestérone. Cet effet ne serait pas
retrouvé avec les autres types de progestatifs [44] . Toutefois, aucune
étude clinique à l’heure actuelle n’a démontré un tel bénéfice.
L’étude KEEPS [45] , actuellement en cours, évalue les effets car-
dioprotecteurs du THM chez 727 femmes de 42 à 58 ans, sous
estrogènes per os (0,45 mg/j d’ECE) ou percutanés (50 ␮g/j), asso-
ciés à de la progestérone (200 mg/j) moins de quatre ans après
le début de leur ménopause. Cette étude randomisée contre pla-
cebo est réalisée chez des femmes exemptes de facteurs de risque
cardiovasculaire comparées à celles de la WHI qui étaient hyper-
tendues, diabétiques, en surpoids ou tabagiques. Elle a pour
but d’évaluer le retentissement sur l’athérosclérose, définie par
l’épaisseur intima-média carotidienne et la présence de calcifi-
cations coronariennes, d’un THM instauré précocement après la
ménopause [46] . Le 3 octobre 2012, les investigateurs de l’étude
KEEPS ont présenté les premiers résultats à l’assemblée annuelle
de la NAMS. Ces derniers indiquent qu’au bout de quatre ans de
suivi :
• dans les deux groupes traités, il existe une amélioration des
bouffées vasomotrices, de la densité minérale osseuse et de la
vie sexuelle des femmes ;
• dans les trois groupes, il existe une même progression de
l’athérosclérose, mesurée grâce à l’épaisseur intima-média et
les calcifications artérielles. Toutefois, ces résultats sur le plan
10
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Nombre de cas Nombre de témoins Risque relatif (intervalle
de confiance)
103 441 0,95 (0,75–1,20)
76 384 0,81 (0,62–1,05)
27 57 1,89 (1,15–3,11)
618 2025 1,28 (1,15–1,42)
515 1753 1,25 (1,12–1,40)
103 272 1,48 (1,16–1,90)
cardiovasculaire demandent encore de la prudence puisque le
recul n’est que de quatre ans et que les femmes ayant réçu le
THM avaient un taux de HDL-cholestérol (protecteur vascu-
laire) supérieur à celles recevant le placebo [47] .
Dans cette étude, le THM n’a pas d’impact sur les risques de
cancer du sein ou de l’endomètre ainsi que sur les risques car-
diovasculaires (AVC, IDM) et thromboemboliques veineux. Ces
résultats encourageants ont été publiés [48] .
L’étude ELITE, quant à elle, étudie l’effet du THM sur l’épaisseur
de la couche intima-média des carotides de patientes à moins
de six ans du début de la ménopause ou à plus de dix ans de
celle-ci. Ses résultats très attendus permettraient de confirmer les
hypothèses actuelles.
Pour l’ANSM, le THM (estrogène seul ou en association avec un
progestatif) n’exerce pas d’effet protecteur cardiovasculaire en pré-
vention primaire ou secondaire et celui-ci doit être débuté, dès la
ménopause installée, chez la femme exempte de risque. D’autres
sociétés savantes telles que l’IMS [12] ou la NAMS [13] concluent
dans leur consensus que le THM peut être prescrit chez les femmes
en début de ménopause (50–59 ans), sans augmentation du risque
cardiovasculaire, et pourrait même exercer un effet protecteur sur
le plan coronarien dans cette tranche d’âge.
Même si les données de la littérature doivent être complétées
quant à l’effet préventif du THM sur le risque cardiovasculaire,
il est admis que celui-ci exerce un effet préventif sur l’un des fac-
teurs majeurs du risque cardiovasculaire qu’est le diabète de type 2.
Les différentes études montrent une diminution de l’incidence du
diabète de type 2 avec des HR de 0,65 (0,48–0,85) pour l’étude
HERS [49] , de 0,79 (0,67–0,93) pour l’étude WHI [50] et de 0,82
(0,72–0,93) pour l’étude E3N [51] .
Un autre facteur de risque cardiovasculaire majeur est la pres-
sion artérielle. Des données récentes semblent en faveur d’un
effet bénéfique ou neutre de l’utilisation de la progestérone natu-
relle chez les femmes ménopausées. Tout d’abord une étude
contrôlée contre placebo a mis en évidence une réduction signi-
ficative de la pression artérielle chez des femmes ménopausées
recevant uniquement de la progestérone micronisée et souffrant
d’une hypertension artérielle modérée à sévère [52] . L’étude PEPI [15]
n’a pas montré d’effet de l’association d’un estrogène à la pro-
gestérone micronisée sur la pression artérielle des 178 femmes
recevant ce traitement. Enfin, la progestérone micronisée en asso-
ciation avec des ECE semble compenser l’augmentation de la
pression artérielle chez des femmes normotendues et potentialise
la diminution de la pression artérielle systolique chez des femmes
hypertendues [53] .
L’IMS, dans ses dernières recommandations, insiste sur les
mesures primaires de prévention des accidents cardiovasculaires
que sont le contrôle du poids, de la pression artérielle, la pra-
tique d’un exercice physique, l’arrêt du tabac, et le contrôle d’une
dyslipidémie ou d’un diabète [12] .
Traitement hormonal de ménopause et risque veineux
thromboembolique
L’étude de la WHI [17] a également montré qu’il existe une
augmentation significative des maladies veineuses thromboem-
boliques (phlébite et embolie pulmonaire) chez les femmes sous
THM par voie orale comparées aux femmes sans traitement. Les
risques sont successivement de 2,11 (1,58–2,82) chez les femmes
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recevant une association estroprogestative et de 1,33 (0,99–1,79)
chez celles ne recevant que des estrogènes. Ce risque augmente
avec l’âge et atteint un HR de 7,46 (4,32–14,38) pour les femmes
entre 70 et 79 ans. Le risque thromboembolique veineux est aug-
menté, surtout la première année de traitement, et décroît avec le
temps.
L’étude de type cas-témoin ESTHER montre que ce risque
dépend de la voie d’administration des estrogènes et du type de
progestatif utilisé. Cette étude française a été réalisée chez des
femmes de 45 à 70 ans, ayant eu un premier épisode d’accident
thromboembolique veineux idiopathique. Elle montre une aug-
mentation de risque chez les femmes utilisant un estrogène seul
par voie orale (RR = 4,6 [2,6–8]), alors que le RR est de 0,9 (0,4–2)
chez celles utilisant un estrogène seul par voie transdermique [54] .
Le risque est néanmoins augmenté lors de l’association d’un
estrogène seul par voie transdermique en association avec un pro-
gestatif de synthèse de type prégnane ou norprégnane, alors que
le RR est de 0,6 (0,3–1,2) si celui-ci est associé à de la progesté-
rone naturelle [55] . Dans cette étude, la dydrogestérone était classée
dans les dérivés prégnanes selon la classification américaine des
progestatifs faite par la NAMS.
Au regard de ces divers résultats les sociétés savantes ont effectué
des recommandations :
• la NAMS estime que l’utilisation d’estrogènes percutanés
semble ne pas augmenter le risque veineux thromboembolique
mais que ces données demandent à être confirmées par des
essais randomisés contrôlés [13] ;
• l’Endocrine Society établit que la voie transdermique de
l’estrogène n’augmente pas le risque veineux tromboembolique
avec un niveau de preuve C, et que le type de progestatif utilisé
semble modifier ce risque [56] ;
• enfin, l’IMS conclut aussi que la voie transdermique diminue
le risque thromboembolique veineux en évitant l’effet de pre-
mier passage hépatique des estrogènes et ajoute aussi que cette
voie est préférable chez les patientes à haut risque veineux
thromboembolique [12] . En effet, le risque veineux thromboem-
bolique augmente avec l’utilisation du THM chez les femmes
à haut risque (antécédent veineux thromboembolique, obé-
sité, mutation du facteur V Leiden) [57, 58] . Néanmoins, dans
l’étude ESTHER, chez les femmes à haut risque de maladie
veineuse thromboembolique (mutation du facteur V Leiden,
mutation G20210A du facteur II, obésité ou antécédent throm-
boembolique veineux), le risque thromboembolique veineux
n’est pas augmenté par l’utilisation d’un estrogène par voie
transdermique.
Chez les patientes ayant une mutation du facteur V Leiden ou
du facteur II, le risque relatif diminue de 25 (6,9–95) à 4,4 (2–9,9)
entre l’utilisation de la voie orale et de la voie percutanée [57] . Le
surpoids et l’obésité augmentent naturellement le risque veineux
chez les patientes indemnes de tout traitement avec des risques
relatifs de 2,7 et 5,4 respectivement. Ce risque est largement multi-
plié et peut atteindre 20,6 chez les patientes recevant un estrogène
per os, en revanche il est relativement stable avec l’utilisation d’un
estrogène percutané (Fig. 4) [58] .
L’étude MEVE (Menopause, estrogen, and veins) a suivi
1 023 patientes et étudié la récidive éventuelle d’un acci-
dent thromboembolique veineux sous estrogénothérapie [59] . Les
femmes sous estrogènes par voie percutanée ne montrent pas de
récurrence de risque (HR = 1 [0,4–2,4]) en comparaison de celles
recevant un estrogène par voie orale (HR = 6,4 [1,5–27,3]).
En ce qui concerne le risque veineux thromboembolique,
l’utilisation du THM est largement en faveur de l’association d’un
estrogène percutané faiblement dosé à de la progestérone natu-
relle.
Traitement hormonal de ménopause et effet sur l’endomètre
Alors que l’atrophie endométriale caractérise l’endomètre après
la ménopause, il est actuellement admis qu’une estrogénothérapie
isolée induit une élévation du risque d’hyperplasie et de cancer de
l’endomètre, de manière proportionnelle à la durée du traitement.
Dans une méta-analyse [60] de 30 études cas-témoins et de
cohorte, le RR global de cancer de l’endomètre sous estrogènes
seuls est de 2,3 (2,1–2,5), ce risque s’élevant à 9,5 pour un trai-
tement de dix ans ou plus. L’adjonction d’un progestatif de
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Ménopause  38-A-20
25
IMC < 25
IMC = 25-30
20,6
20 IMC > 30
Risque relatif
15
10,2
10
5,4 5,9
5 4
2,7 2,9
1 1,2
0
Non-utilisatrices Estrogènes cutanés Estrogènes oraux
Figure 4. Risque relatif d’accidents thromboemboliques veineux selon
l’indice de masse corporelle (IMC) et la voie d’utilisation des estrogènes
(d’après [58] ).
synthèse réduit ce risque à 0,8 (0,6–1,2). Les résultats d’une étude
cas-témoins [61] menée chez des femmes de 45 à 74 ans justifie
l’administration d’un progestatif plus de dix jours par mois,
puisque le RR passe de 3,1 (1,7–5,7) après administration de moins
de dix jours de progestatif à 1,3 (0,8–2,2) après dix à 21 jours
d’administration du progestatif.
L’étude multicentrique européenne de cohorte EPIC [62]
retrouve une augmentation du risque de cancer de l’endomètre
chez les femmes recevant un THM séquentiel continu avec un HR
à 1,52 (1–2,29). Ce risque augmente après cinq ans d’utilisation
du THM et avec l’utilisation de la progestérone micronisée
(HR = 2,42 [1,53–3,83]). À l’inverse, il n’est pas retrouvé de
modification du risque de cancer de l’endomètre chez les femmes
recevant un THM combiné continu (HR = 0,24 [0,08–0,77]).
À l’heure actuelle, l’utilisation d’un progestatif « in situ », tel que
le système intra-utérin au lévonorgestrel, n’est pas recommandée
en France, mais une étude récente montre une protection endo-
métriale similaire à celle de l’utilisation de progestatif per os en
continu et supérieure à celle de l’utilisation d’un progestatif per
os en mode séquentiel [63] .
Il apparaît donc que l’utilisation d’un THM combiné est associée
à une meilleure prévention du risque de cancer de l’endomètre,
à la différence du cancer du sein où les schémas séquentiels
seraient à moindre risque. Cette discordance est similaire quant
à l’utilisation de la progestérone micronisée sur le risque de ces
deux cancers.
En pratique, il est donc recommandé d’associer un progesta-
tif aux estrogènes au moins 12 jours par mois chez les femmes
non hystérectomisées. Le but de ce progestatif étant d’assurer un
effet antiprolifératif sur l’endomètre avec un minimum d’effet sur
la transformation vasculaire et sécrétoire de l’endomètre, afin de
limiter les risques de saignements.
Traitement hormonal de ménopause et cancer de l’ovaire
L’étude d’intervention de la WHI [17] retrouve une augmenta-
tion de risque non significative pour le cancer de l’ovaire après
5,6 années de traitement, avec un HR de 1,58 (0,77–3,24).
Toutefois, plusieurs études d’observations retrouvent des résul-
tats différents avec pour les uns [64] une augmentation du
risque avec une association estroprogestative au-delà de cinq
ans d’utilisation, surtout avec un schéma séquentiel (RR = 3,09
[1,68–5,68]), et pour les autres [65] une augmentation de risque
seulement chez les utilisatrices d’estrogènes seuls et pour plus de
dix ans d’utilisation (RR = 1,8 [1,1–3]).
Étant donné les résultats contradictoires des études
d’observation et le faible nombre de cancers de l’ovaire observés
dans celles-ci puisque ce cancer est peu fréquent, il est impossible
de conclure de façon tranchée à un effet néfaste du THM sur
l’incidence du cancer de l’ovaire.
Traitement hormonal de ménopause et cancer du côlon
La WHI [15] rapporte une diminution du risque de can-
cer colorectal avec un HR de 0,63 (0,43–0,92) sous traitement
11
 38-A-20  Ménopause
estroprogestatif, alors qu’aucun effet n’est observé sous estrogènes
seuls avec un HR de 1,08 (0,75–1,55). Ces données sont remises en
question par deux méta-analyses récentes [66, 67] qui montrent une
diminution significative du risque de cancer colorectal à la fois
sous estrogènes seuls et aussi sous association estroprogestative. Le
cancer colorectal survient la plupart du temps sur des adénomes.
Les données concernant l’évaluation du risque de cancer colo-
rectal et d’adénome avec l’utilisation d’un THM « à la française »,
ont été publiées en 2012, à partir des femmes suivies dans l’étude
de cohorte prospective E3N [68] . Celles-ci montrent une absence
d’augmentation de risque d’adénome (HR = 1,13 [0,99–1,29]) ou
de cancer colorectal (HR = 0,86 [0,71–1,04]) chez les utilisatrices
d’une association estroprogestative. Les données sont opposées
chez les utilisatrices d’estrogènes seuls puisqu’il existe une aug-
mentation du risque d’adénome (HR = 1,22 [1,05–1,41]) mais une
diminution du risque de cancer colorectal (HR = 0,72 [0,56–0,94]).
Traitement hormonal de ménopause et fonctions cognitives
Plusieurs éléments laissent à penser que le THM pourrait avoir
un effet positif dans le vieillissement cérébral et les démences.
Ainsi, une méta-analyse [69] de 12 études observationnelles a mon-
tré une réduction du risque de maladie d’Alzheimer de 29 %
chez les patientes sous THM (OR = 0,66 [0,53–0,82]). Ceci a été
confirmé dans une revue de la littérature de 29 études rando-
misées contrôlées, publiée en 2002, reprenant notamment la
méta-analyse précédente [70] . Une étude rétrospective plus récente
de la Mayo Clinic, ayant inclus 264 patientes atteintes de mala-
die d’Alzheimer, n’a pas montré d’association significative entre
l’utilisation d’une estrogénothérapie et le risque de maladie
d’Alzheimer [71] . En revanche, aucune modification de l’évolution
de leur maladie n’a été mise en évidence chez les patientes
atteintes de maladie d’Alzheimer sous THM [72] .
Comme l’effet sur le système cardiovasculaire du THM, la
notion de « fenêtre d’intervention » conditionne l’effet sur le sys-
tème nerveux central. Instauré tardivement, le THM augmente le
risque de démence « vasculaire » avec un RR à 1,76 (1,19–2,6) chez
les femmes traitées plus de 20 ans après le début de leur méno-
pause dans l’étude WHI Memory Study [17] . Ce risque est d’autant
plus augmenté chez les femmes ayant un score cognitif bas, des
facteurs de risque métaboliques ou vasculaires.
Ainsi, un THM instauré en début de ménopause permettrait
d’espérer un effet préventif, alors qu’un THM instauré après
60–65 ans pourrait jouer un rôle aggravant des démences.
Évolution de la prescription du traitement
hormonal de ménopause en France
Depuis sa mise sur le marché dans les années 1970, le THM
était largement prescrit par les gynécologues et autres praticiens
convaincus de l’intérêt de ce traitement chez les femmes méno-
pausées. En France, en 2002, plus de deux millions de femmes
françaises recevaient un THM, soit 20 % des femmes ménopau-
sées [73] .
Les résultats des études de la WHI en 2002 [15] et de la MWS en
2003 [26] ont remis en cause la balance bénéfice/risque du THM,
et ces résultats injustement extrapolés à toutes les femmes méno-
pausées et à tous les types de THM ont été largement relayés par
les médias.
De plus, l’ANSM [11] , à la suite de ces publications, a émis de
nouvelles recommandations en décembre 2003 restreignant et
encadrant l’utilisation du THM. En conséquence, le nombre des
femmes traitées a largement diminué et, à l’heure actuelle, on
estime que 650 000 femmes reçoivent un THM [73] .
Ces trois publications ont alarmé à la fois les prescripteurs et les
patientes, et ont eu pour effet une véritable chute de la prescrip-
tion du THM. Cette chute est liée à la diminution du nombre de
femmes traitées, mais aussi à la réduction des durées et des doses
de prescription du THM.
Ainsi, la baisse la plus importante a été constatée entre 2003
et 2004, soit 35 % des prescriptions, et cette chute n’a pas cessé
jusqu’en 2011, soit plus de 73 % en neuf ans comme le montre la
Figure 5 [73] .
Outre la diminution des femmes traitées par un THM, les types
de prescriptions ont évolué.
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Nouvelles
WHI recommandations – 73 % en 9 ans
25
23,2
MWS
19,8
Nombre de boîtes (millions)
20
15
12,8
10,1
10 9,2 8,8
7,6 7,1 6,7 6,3
5
0
2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
Figure 5. Évolution des ventes de traitements hormonaux de méno-
pause entre 2002 et 2011 (d’après [73] ). WHI : Women Health Initiative ;
MWS : Million Women Study.
Comme nous l’avons vu précédemment, les résultats des
diverses études publiées depuis 2003 et ceux des réanalyses des
études de la WHI ont permis de modérer le sentiment de dan-
ger lié au THM. Le THM conserve donc une place de choix dans le
traitement des symptômes de la ménopause, à condition d’exercer
une certaine vigilance dans sa prescription, sa surveillance et son
adaptation.
Ainsi, les prescriptions optimales du THM sont elles en faveur
de posologies estrogéniques modérées, de la voie transdermique
et de l’utilisation de la progestérone naturelle micronisée ou de la
dydrogestérone (Tableau 7).
Alternatives au traitement hormonal
de ménopause
Traitement hormonal par voie orale
La tibolone, Livial® 2,5 mg par jour, appartient à la famille des
19-norstéroïdes et possède, selon les tissus cibles, des propriétés
estrogéniques, progestatives et légèrement androgéniques. Cette
molécule est donc un stéroïde d’action sélective (SAS).
Elle est active sur les bouffées vasomotrices de façon identique
au THM sur la trophicité vulvovaginale et stimule la libido avec
une efficacité supérieure sur le désir, l’excitation et la satisfaction
à celle d’un THM [74] .
L’étude LIFT, ayant étudié l’effet de la tibolone versus placebo,
en prévention primaire des fractures vertébrales chez des femmes
ménopausées de 60 à 85 ans, montre une incidence un peu plus
faible des fractures vertébrales dans le groupe tibolone, lors des
résultats intermédiaires, mais cette étude a été interrompue en
raison du risque accru d’AVC. Dans une autre étude comparant la
tibolone à un THM, elle augmente légèrement la densité minérale
osseuse mais n’a pas d’action préventive sur les fractures ostéopo-
rotiques [75] .
La tibolone n’a pas d’effet estrogénique endométrial et consti-
tue donc un traitement sans hémorragie de privation. De
facto, aucun risque d’hyperplasie endométriale, ni de cancer de
l’endomètre n’a été démontré. Néanmoins, étant donné ses effets
variables d’un tissu à l’autre, la tibolone possède exactement les
mêmes contre-indications que le THM.
L’étude LIBERATE (Livial Intervention following Breast can-
cer Efficacy Recurrence And Tolerability), prospective randomisée
contre placebo, a étudié l’impact sur le risque carcinologique
mammaire de la tibolone chez des femmes traitées chirurgica-
lement pour un cancer du sein dans les cinq années précédant
l’inclusion. Les résultats montrent une augmentation du risque
de récidive avec un HR de 1,40 (1,14–1,70) [76] .
La progestérone micronisée a aussi été étudiée en utilisation
seule dans le traitement des bouffées vasomotrices [77] . Cette étude
randomisée, en double aveugle contre placebo, a montré une
EMC - Gynécologie

Tableau 7.
Prescription optimale de traitement hormonal de ménopause.
17-␤ estradiol percutané ou transcutané
Posologie modérée
(0,5 à 1 mg/j)
Gel 1 à 2 pressions/j
(0,5 à 1 mg/j)
Patch 25 à 37,5 ␮g
Tableau 8.
Liste des estrogènes locaux disponibles en France en 2012 (Vidal 2012).
Spécialité DCI
Promestriène Colposeptine®
Promestriène Colpotrophine®
Promestriène Colpotrophine®
Estriol Florgynal®
Estriol Gydrelle®
Estriol Physiogyne®
Estriol Trophicrème®
Estriol Trophigil®
DCI : dénomination commune internationale.
réduction significative des bouffées vasomotrices (−4,3 [−6,6 ;
−1,9]) dans le groupe de femmes recevant 300 mg de progestérone
micronisée par voie orale.
Traitements hormonaux locaux
Plusieurs « estrogènes faibles » à tropisme local agissant spéci-
fiquement sur les muqueuses vulvovaginales, tels que l’estriol et
le promestriène, sont utilisés isolément si la sécheresse vaginale
constitue le seul symptôme dont se plaint la patiente ou si les
estrogènes sont contre-indiqués. Il existe plusieurs molécules dis-
ponibles en France qui sont détaillées dans le Tableau 8.
Traitements symptomatiques de la ménopause
Différents traitements non hormonaux peuvent être pres-
crits afin d’améliorer les symptômes d’hypoestrogénie et sont
particulièrement intéressants chez les femmes présentant une
contre-indication au THM. Cependant, aucun d’entre eux ne
traite l’ensemble des symptômes et leurs résultats sont variables
et aléatoires selon les patientes [78] .
Traitement des bouffées vasomotrices
Les traitements non hormonaux permettent de réduire les bouf-
fées vasomotrices dans 40 % des cas, sans les faire disparaître
complètement. Il est important de rappeler que dans l’étude
PEPI [15] , l’utilisation d’un placebo permettait de réduire, de l’ordre
de 40 % des cas, les bouffées de vasomotrices.
Ces traitements « non hormonaux » ciblent diverses compo-
santes non estrogéniques de la réponse vasomotrice.
Ainsi, certains antidépresseurs de la classe des inhibiteurs
de la recapture de la sérotonine (IRS) tels que la paroxétine
(Deroxat® ), l’exitalopram (Seroplex® ) ou la fluoxétine (Prozac® )
et ceux de la classe des inhibiteurs de la recapture de la séro-
tonine et de la noradrénaline (IRSNA) comme la venlafaxine
(Effexor® ), sont efficaces sur les bouffées vasomotrices par leur
effet alpha-sympatomimétique sur les centres de la thermorégu-
lation. Une méta-analyse, en 2006 [78] , portant sur six essais, a
montré une réduction significative du nombre de bouffées vaso-
motrices de −1,13 (−1,70 ; −0,57). Dans cette méta-analyse, la
paroxétine a une efficacité supérieure à la fluoxétine puis à la ven-
lafaxine. Néanmoins, ces produits ne possèdent pas l’autorisation
de mise sur le marché (AMM) dans cette indication. Un des effets
secondaires connus des antidépresseurs IRS/IRSNA est l’insomnie,
symptôme d’autant plus gênant qu’il altère la qualité de vie et
est déjà présent chez les femmes souffrant de bouffées vasomo-
trices. Une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique,
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Ménopause  38-A-20
Progestérone naturelle ou son dérivé
Posologie moyenne Progestérone naturelle Dydrogestérone
2 à 3 pressions/j 100 à 200 mg per os 10 à 20 mg per os
50 ␮g
Présentation Dosage(s)
Comprimés vaginaux 10 mg promestriène + 200 mg de chlorquinaldol (antiseptique)
Crème 1 % 10 mg d’estriol + 2 mg de progestérone + doderlein
Capsules vaginales 10 mg d’estriol + 2 mg de progestérone + doderlein
Gélules vaginales 0,2 mg d’estriol + 2 mg de progestérone + doderlein
Crème 0,1 %
Crème 1 %
Crème 1 % et applicateur
Gélules vaginales 0,2 mg d’estriol + 2 mg de progestérone + doderlein
chez 205 femmes ménopausées recevant de l’escitalopram, 10 à
20 mg par jour (Seroplex® ), ou un placebo a montré une réduction
significative des insomnies et une augmentation de la qualité du
sommeil à huit semaines après le début du traitement [79] .
Un antihypertenseur de la famille des agonistes des récepteurs
alpha-2 adrénergique, la clonidine (Catapressan® ), module la réac-
tivité vasculaire et peut être efficace sur les bouffées vasomotrices.
Une méta-analyse de quatre essais [78] montre une réduction des
bouffées vasomotrices de −0,95 (−1,44 ; −0,47), mais cette molé-
cule manque d’efficacité à long terme.
Une réduction des bouffées vasomotrices de −2,05 (−2,80 ;
−1,30) a encore été observée sous traitement anticonvulsivant par
la gabapentine (Neurontin® ) à la dose de 900 mg par jour [78] .
La bêta-alanine (acide aminé) ou Abufène® agit sur les bouf-
fées vasomotrices par son effet de vasodilatation périphérique.
Les données disponibles ne permettent pas de démontrer de façon
définitive l’efficacité de la bêta-alanine [80] mais il possède néan-
moins l’AMM dans cette indication, avec une posologie variant
de 400 mg à 1200 mg par jour, sans limitation de durée.
Les phytoestrogènes, alicaments apparentés aux estrogènes
d’origine végétale, tels les isoflavones (soja), les lignanes (lin,
graines de céréales) et les coumestans (pousses de soja), ont une
efficacité variable selon les études sur les bouffées vasomotrices
mais peuvent les réduire jusqu’à 50 %. À l’heure actuelle, ils sont
considérés comme des estrogènes faibles avec une action systé-
mique et ne sont pas indiqués s’il existe une contre-indication à
une estrogénothérapie.
Dans une revue de la littérature récente [81] , l’auteur revient sur
la tolérance et l’efficacité des principaux traitements dérivés des
plantes, utilisés par les femmes, tels que les suppléments de soja,
glucosamine, graines de lin, ginkgo, actée à grappes noires, et le
ginseng. Ces phytothérapies ont deux mécanismes d’action pos-
sibles :
• le premier hormonal avec une action estrogène-like ou SERM-
like (isoflavones, lignanes ou coumestans) ;
• le deuxième par modification de la sécrétion ou la modulation
du métabolisme de la sérotonine ou d’autres neurotransmet-
teurs centraux, imitant ainsi le mode d’action des IRS (ginko).
Une méta-analyse montre une efficacité des isoflavones de soja
avec une diminution des bouffées vasomotrices, correspondant à
un odds ratio (OR) de −0,97 (−1,82 ; −0,12) au bout de seulement
trois à quatre mois d’utilisation [82] .
Dans la graine de soja, les isoflavones sont liés à un frag-
ment sucre et sont considérés comme des glycosides. L’explication
de l’efficacité aléatoire du soja semble due à son métabolisme.
En effet, pour obtenir la conversion des isoflavones (daidzéine,
13
 38-A-20  Ménopause
génistéine) en métabolite actif plus puissant, une bactérie intes-
tinale est nécessaire. Environ 60 à 70 % de la population
européenne ne possèdent pas la bactérie nécessaire pour cette
conversion enzymatique. Pourtant, le soja continue d’être promu
comme utile pour soulager les bouffées vasomotrices, même si
certaines femmes souffrent de ses effets secondaires comme les
ballonnements et les gaz intestinaux. Bolaños a effectué une méta-
analyse de la littérature de l’efficacité sur les bouffées vasomotrices
du soja sous trois formes : complément alimentaire, extrait de soja,
ou concentré d’isoflavones (génistéine ou daidzéine). On observe
une réduction du nombre de bouffées vasomotrices de −0,39 (IC
à 95 % ; −0,53 à −0,25) pour l’utilisation du soja de façon globale.
Cette réduction est plus importante avec les extraits de soja, −0,45
(IC à 95 % ; −0,64 à −0,25), qu’avec le concentré de soja −0,51 (IC
à 95 % ; −0,79 à −0,22), ou avec les compléments alimentaires de
soja −0,20 (IC à 95 % ; −0,46 à −0,06) [82] .
En ce qui concerne les extraits de trèfles rouges (Trifolium pra-
tense), source importante d’isoflavones, la méta-analyse de la
Cockrane Collaborative ne montre pas de baisse significative des
bouffées vasomotrices [83] .
L’actée à grappes noires (Actaea racemosa), précédemment
connue sous le nom de Cimicifuga racemosa, est la plante la plus
populaire dans le traitement des symptômes de la ménopause avec
un mode d’action de type SERM-like.
Toutefois, les données des différentes études ne permettent pas
de conclure à l’efficacité de l’actée à grappes noires dans le trai-
tement des symptômes de la ménopause, et 30 et 60 % de cas
d’hépatotoxicité ont été signalés.
Le Dong quai, racine d’une plante appelée Angélique chinoise,
est réputé pour être estrogénique, mais un essai contrôlé rando-
misé d’Hirata et al. [84] n’a pas montré de différence dans le nombre
de bouffées vasomotrices.
Un extrait de ginseng Panax a été étudié dans le traite-
ment des troubles vasomoteurs de la ménopause mais, après
16 semaines, les femmes prenant l’extrait de ginseng avaient
une diminution des symptômes, statistiquement non significa-
tive (p < 0,1) [85] . Cependant, d’autres avantages ont été obtenus
tels que l’amélioration d’un syndrome dépressif, ou du bien-être.
La qualification de compléments alimentaires donnée aux
produits de phytothérapie permet la vente en pharmacie sans
ordonnance et encourage l’automédication, de même que la
grande quantité de produits en libre vente sur Internet. Il est
nécessaire cependant que ces produits soient utilisés avec précau-
tion étant donné leurs potentiels effets secondaires notamment
estrogéniques.
Quelques études interventionnelles ont testé l’efficacité des
thérapies non médicamenteuses telles que l’homéopathie, la
relaxation, l’acupuncture et le magnétisme, mais seule la relaxa-
tion montre des résultats significatifs.
Pour ce qui concerne l’homéopathie, une étude observation-
nelle, multicentrique, à partir de 438 patientes âgées en moyenne
de 55 ans, montre une réduction significative des bouffées de cha-
leur noctunes et diurnes chez plus de 50 % des patientes traitées
par homéopathie [86] .
Traitement et prévention de l’ostéoporose ménopausique
Dans la lutte pour la prévention de l’ostéoporose, plusieurs trai-
tements ont fait leur preuve.
Les SERMs, modulateurs sélectifs des récepteurs aux estrogènes,
possèdent à la fois une action agoniste et antagoniste des estro-
gènes, variable selon les tissus. Parmi ces composés, le raloxifène
(Optruma® 60 mg ou Evista® 60 mg/j) a une efficacité démontrée
dans la prévention et le traitement de l’ostéoporose vertébrale
uniquement. Son avantage est avant tout lié à son action estrogé-
nique sélective sur l’os, sans effet sur l’endomètre et même avec
un effet protecteur vis-à-vis du cancer du sein (diminution de 59 %
du risque de cancer du sein) [87] . L’étude MORE a ainsi montré une
diminution de 30 % des tassements vertébraux ostéoporotiques
en prévention primaire ou secondaire chez les femmes traitées. Ils
ne sont cependant remboursés qu’en prévention secondaire des
fractures ostéoporotiques [88] .
Les bisphosphonates ont une action antiostéoclastique et
constituent, de ce fait, de puissants inhibiteurs de la résorp-
tion osseuse. Ils ont fait la preuve de leur efficacité pour
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prévenir la perte osseuse postménopausique mais également
sur l’incidence des fractures ostéoporotiques vertébrales et péri-
phériques [89] . L’alendronate (Fosamax® ) à 10 mg par jour, le
risédronate (Actonel® ) à 35 mg par semaine peuvent être utili-
sés pour le traitement et la prévention de l’ostéoporose de la
femme ménopausée, même en l’absence d’antécédents de fracture
par fragilité. Néanmoins, les essais cliniques montrent une effica-
cité antifracturaire principalement chez les femmes à haut risque
osseux, avec un T-score inférieur à −2,5 DS et/ou un antécédent de
tassement vertébral. L’acide zolédronique (Zométa® ) 5 mg est un
bisphosphonate administré une fois par an par voie intraveineuse
qui a montré son efficacité dans la réduction du risque de toutes
les fractures ostéoporotiques [90] .
Le ranelate de strontium (Protelos® ), 2 g par jour, a une
propriété antiostéoclastique et anabolique sur l’os. Il est effi-
cace en prévention secondaire des fractures ostéoporotiques
vertébrales et périphériques. Mais, dans une mise au point de
septembre 2011, la Haute Autorité de santé (HAS) décrit de nom-
breux effets secondaires graves dans les études cliniques de
tolérance après utilisation du Protelos® . Étant donné les risques
majeurs thromboemboliques veineux, de trouble du système
nerveux central et de DRESS syndrome (drug reaction with eosi-
nophilia and systemic symptoms), le service médical rendu par le
Protelos® est considéré comme modéré, et cette thérapeutique est
uniquement limitée aux patientes ayant une contre-indication
aux bisphosphonates et n’ayant pas de facteurs de risques
veineux [91] .
Le dénosumab (Prolia® ), 60 mg en intraveineux, est un anti-
corps monoclonal spécifique, permettant l’inhibition de la
formation et de la fonctionnalité des ostéoclastes. Il est efficace
dans la réduction du risque de fractures ostéoporotiques verté-
brales et périphériques [92] . Mais cette efficacité est comparable
à d’autres molécules disponibles, et de nombreuses incertitudes
sur sa tolérance à long terme, notamment les conséquen-
ces liées à l’immunosuppression, demeurent. La Commission
de la transparence de l’HAS considère que l’intérêt clinique
du dénosumab se situe en deuxième intention, en relais des
bisphosphonates [93] .
Les dernières recommandations du Gemvi sur ces diffé-
rents traitements de l’ostéoporose postménopausique (incluant
l’utilisation du THM) ne montrent pas de supériorité d’un traite-
ment par rapport à l’autre. Le choix de la stratégie thérapeutique
va dépendre de l’âge et de la nécessité de prévention des frac-
tures périphériques ou vertébrales. Un antécédent de fracture de
l’extrémité supérieure du fémur doit faire préférer l’utilisation
d’acide zolédronique, et le raloxifène ne sera prescrit que chez
les sujets à risque de fracture vertébrale. En dehors de ces deux
cas particuliers, les autres molécules peuvent être utilisées sans
ordre préférentiel [20] . Il est important de comprendre que tous
ces traitements symptomatiques, qu’ils soient hormonaux ou non
hormonaux, viennent en complément de l’ensemble des mesures
hygiénodiététiques à mettre en œuvre pour prévenir les risques
cardiovasculaires et ostéoporotiques des femmes ménopausées,
mais aussi améliorer la qualité de vie. Cette prévention passe par
une alimentation équilibrée, l’incitation à la pratique des sports
notamment « en charge », la lutte contre le tabagisme, le main-
tien d’un poids correct, la supplémentation en vitamine D et en
calcium (Tableau 9) [94] .
 Conclusion
La ménopause est une période importante de la vie des
femmes et nécessite une prise en charge régulière afin de sur-
veiller et prévenir les complications du vieillissement induites
par l’hypoestrogénie, mais aussi afin de traiter les symptômes
gênants. L’évaluation constante de la balance bénéfice/risque du
THM implique une remise en question fréquente des recom-
mandations des différentes sociétés savantes à ce sujet. Certes,
certaines publications montrent qu’il existe des risques liés au
THM sur les plans vasculaire et mammaire. Néanmoins, il est
important de souligner que ces résultats sont à nuancer du fait de
l’existence de risques potentiellement différents avec un THM « à
EMC - Gynécologie
 Ménopause  38-A-20

Tableau 9.
Supplémentation vitamino-calcique en prévention de l’ostéoporose.
Dosage Carence Insuffisance Insuffisance Normal
25-OH vitamine D (< 10 ng/ml) (10 à 20 ng/ml) (20 à 30 ng/ml) (> 30 ng/ml)
Traitement d’attaque per os 4 prises de 100 000 UI à 3 prises de 100 000 UI à 2 prises de 100 000 UI à Pas de traitement
Uvedose® 15 jours d’intervalle 15 jours d’intervalle 15 jours d’intervalle
Traitement d’entretien per os 800 à 1200 UI par jour Pas de traitement
Stérogyl® /Dédrogyl®
Pas de dosage systématique du bilan calcique
Favoriser les apports alimentaires en calcium (produits laitiers, eaux minérales riches en calcium, etc.)

Figure 6. Risques et bénéfices attribuables au

Cholécystites traitement hormonal de ménopause (d’après [56] ).
Accidents vasculaires cérébraux

Accidents thromboemboliques veineux

Cancers du poumon

Cancers de l'endomètre

Coronaropathies

Mortalité globale

Cancers colorectaux

Cancers du sein

Diabète

Fractures ostéoporotiques

–20 –10 0 10 20
Associations Œstrogènes
estroprogestatives seuls

Figure 7. Effets attribuables au traitement hor-

Atrophie vulvovaginale
Symptômes « climatériques » monal de ménopause sur les symptômes de la
Bouffées vasomotrices ménopause (d’après [56] ).

Cholécystites
Accidents vasculaires cérébraux
Accidents thromboemboliques veineux
Cancers du poumon
Cancers de l'endomètre
Coronaropathies Pathologies
Mortalité globale
Cancers colorectaux
Cancers du sein
Diabète
Fractures ostéoporotiques
–1000 –800 –600 –400 –200 0 200
Associations Œstrogènes
estroprogestatives seuls

la française », c’est-à-dire associant du 17-β estradiol par voie trans-
dermique ou percutanée et de la progestérone naturelle. De plus,
la notion récente de fenêtre d’intervention, soulignant l’intérêt de
l’initiation du THM en début de ménopause, doit faire réévaluer
ces différents risques.
Globalement, il y a peu de risques liés à l’utilisation d’un THM,
chez la femme jeune (< 59 ans) en bonne santé, si le traitement est
mis en œuvre en début de ménopause (< 10 ans), et les bienfaits
semblent l’emporter sur les risques pour les femmes symptoma-
tiques. La clé de l’utilisation du THM est donc en rapport avec un
choix individuel et réfléchi.
Enfin, rappelons qu’en dépit des critiques formulées, le THM
constitue le seul traitement de l’ensemble des conséquences pos-
sibles de la carence estrogénique postménopausique.

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 38-A-20  Ménopause

“ Point important
Selon la référence [48] , il est important de retenir que :
• Le THM est le traitement le plus efficace contre les bouffées de chaleur à n’importe quel âge mais la balance bénéfice/risque est la
plus favorable pour un THM initié avant 60 ans ou dans les dix premières années suivant la ménopause.
• Le THM est efficace dans la prévention des fractures ostéoporotiques dans ces mêmes tranches d’âge.
• Il existe un bénéfice sur le plan artériel de l’utilisation des estrogènes seuls dans cette même tranche d’âge mais les études
randomisées utilisant une association estroprogestative ne le montrent pas.
• L’utilisation d’un THM est une décision individuelle prenant en compte les bénéfices sur la qualité de vie et la santé ainsi que les
facteurs de risque tels que l’âge, le délai de la ménopause, les risques thromboemboliques veineux et artériels et de cancer du sein.
• Le risque thromboembolique veineux et artériel augmente avec l’utilisation de la voie orale mais le risque absolu est rare avant
60 ans. Les études observationnelles montrent une diminution du risque avec la voie transdermique.
• Le risque de cancer du sein est retrouvé avec l’utilisation d’une association estroprogestative et corrélée à la durée d’utilisation. Ce
risque est faible et décroît après l’arrêt du traitement.
• Les doses et la durée d’utilisation doivent être corrélées aux objectifs du traitement et à la sécurité d’emploi et ce de façon
individuelle.

“ Points essentiels
• Le diagnostic de ménopause est clinique et rétrospectif.
• Les principaux effets néfastes liés à la menopause sont l’apparition de bouffées vasomotrices et de troubles de l’humeur,
l’augmentation des risques cardiovasculaires et ostéoporotiques et la diminution de la qualité de vie.
• Le THM est le seul traitement actif sur l’ensemble des symptômes liés à la ménopause.
• Le bénéfice lié à l’utilisation du THM est prouvé dans la prévention et le traitement de l’ostéoporose ainsi que dans le traitement
des bouffées vasomotrices et l’amélioration de la qualité de vie.
• L’utilisation d’un THM « à la française », associant un estrogène percutané et de la progestérone naturelle ne semble pas augmenter
les risques liés au THM sur les plans thromboembolique veineux et carcinologique mammaire.
• Un THM prescrit chez une femme jeune et en début de ménopause ne semble pas augmenter les risques cardiovasculaires et de
démence et pourrait même avoir un effet protecteur sur l’apparition de ces pathologies.
• Chez les femmes ayant des contre-indications au THM, il existe des traitements alternatifs pour agir sur les bouffées vasomotrices,
la sécheresse vulvovaginale, ainsi que la prévention et le traitement de l’ostéoporose.

Comme le conclut l’Endocrine Society Scientific Statement [56] ,
il est important lors de l’étude de la balance bénéfice/risque du
THM de s’intéresser aux bénéfices ou risques « attribuables » à un
THM débuté dans les dix ans suivant le début de la ménopause et
pris pendant cinq ans comme le montre la Figure 6.
Mais il faut surtout prendre en compte les bénéfices majeurs
sur l’amélioration des symptômes les plus fréquents et les plus
gênants pour la vie quotidienne, chez ces mêmes femmes, en
comparaison d’autres bénéfices et risques attribuables au THM
(Fig. 7).
La balance bénéfice-risque du THM, à l’heure de l’écriture de
cet article, a été réévaluée par l’ensemble des experts des diverses
sociétés savantes et ces derniers ont établi un nouveau consensus
en 12 points [48] dont les principaux sont évoqués dans l’encadré
ci dessus.
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Toute référence à cet article doit porter la mention : Baffet H, Robin G, Letombe B. Ménopause. EMC - Gynécologie 2015;10(2):1-18 [Article 38-A-20].
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