MASTER 2 RECHERCHE VEM

UE8

COURS DE CHIMIE VERTE

Sylvain ANTONIOTTI
LCMBA UMR 6001 CNRS,
Bat. Recherche Chimie, bureau 417
28 avenue de Valrose, 06108 Nice cedex 2, FRANCE

sylvain.antoniotti@unice.fr
2011-2012 0492076172

Qu’est ce que la Chimie Verte ?

Ensemble des principes et des techniques visant à réduire ou éliminer l'usage ou la
formation de substances dangereuses et/ou toxiques dans la conception, la production et
l'utilisation des produits chimiques.

1999 2007 2008

Vol. 107, No. 6
(pp 653)

Développement durable :
un développement qui répond aux besoins des générations du présent sans compromettre
la capacité des générations futures à répondre aux leurs.

1
Les 12 principes de la Chimie Verte :

1. Eviter les déchets,

2. Maximiser l’économie d’atomes,
3. Concevoir des synthèses chimiques moins dangereuses,
4. Concevoir des produits chimiques plus sûrs,
5. Utiliser des solvants et des conditions de réaction plus sûrs,
6. Augmenter l’efficacité énergétique,
7. Utiliser des matières premières renouvelables,
8. Eviter d’utiliser des dérivés chimiques,
9. Utiliser des catalyseurs, pas des réactifs stœchiométriques,
10. Concevoir des produits chimiques qui se dégradent après utilisation,
11. Analyser en continu pour éviter la pollution inutile,
12. Limiter les risques d’accidents.

7 principes de la Chimie Verte d’intérêt particulier en chimie

organique de synthèse :

1. Eviter les déchets

2. Maximiser l’économie d’atomes

3. Concevoir des synthèses chimiques moins dangereuses

6. Augmenter l’efficacité énergétique

7. Utiliser des matières premières renouvelables

8. Eviter d’utiliser des dérivés chimiques

9. Utiliser des catalyseurs

2
Comment évaluer le caractère éco-compatible d’une réaction ?

Amont Aval
Réaction

Trace des produits de départ Recyclage des réactifs

Trace des réactifs Sécurité Devenir des produits

Economie d’atomes Déchets (recyclables?)

Solvants
Efficacité (rendement)
Solvants
Paramètres énergétiques

Pas d’équation magique intégrant chaque composante, mais des indicateurs basé
sur la masse comme le E-factor (R. Sheldon) E=masse des déchets/masse de
produit ou la RME (reaction mass efficiency) intégrant économie d’atomes (AE), un
facteur stoechiométrique (SF) et un paramètre de récupération en masse (MRP).
1
RME = εAE MRP
SF

« With great powers comes great responsability »
Stan Lee, Spider‐Man, 1962.

3
 PLAN du COURS

1. Catalyse
a) Catalyse homogène
b) Catalyse hétérogène/supportée
c) Catalyse d’oxydation

2. Biocatalyse
a) Nature et fonction des enzymes chez les organismes vivants
b) Utilisation des enzymes pour la synthèse organique

3. Organocatalyse
a) Généralités
b) Exemples de réactions

4. Milieux non-usuels
a) Chimie dans l’eau
b) Fluides supercritiques
c) Milieux fluorés

5. Matières premières renouvelables

a) Dérivés pétrochimiques : état des lieux
b) Sous-produits industriels pour la chimie des intermédiaires
c) Hémisynthèse et chimie fine

6. Economie d’atomes
Principe et exemples

1. Catalyse

4
Introduction
Définitions d’un catalyseur :
« 1. CHIM. Corps qui catalyse. 2. Fig. Elément qui provoque une réaction par
sa seule présence ou par son intervention. » Petit Larousse

« Un catalyseur est une espèce qui augmente la vitesse d'une transformation,

sans figurer dans l'équation de la réaction et sans modifier la composition du
système à l'état final. » http://www.web-sciences.com/

« Molécule qui, en petite quantité,

accélère la vitesse d'une réaction et
qui revient à sa forme initiale à la fin
de la réaction. Les enzymes sont des
catalyseurs biologiques. » http://www.futura-
sciences.com/

Introduction

A quoi sert la catalyse ?

- Réduire les quantités de déchets par rapports aux réactions

stœchiométriques (effet de premier degré)

- Apporter la sélectivité dans les réactions (effet de second degré) :

O O
Chimiosélective

Régiosélective

+ Diastéréosélective

HO OH HO OH

Enantiosélective
HO OH

5
Introduction
Comment obtenir cette sélectivité ?

Catalyse organométallique : souvent basée sur un métal de transition et une

combinaison de ligands qui vont permettre de créer un environnement
moléculaire stérique et électronique parfait pour orienter la réactivité vers une
réaction donnée : EtOOC
THF
COOEt OAc

COOEt
Br
+ Na+ -
OAc COOEt
COOEt
(Ph3P)4Pd
Br COOEt
THF

N N
N N Au
Mn
Cl PCy3 Ph O O
Ru O Cl O N
F S S F
Cl PCy
3 O O
FF FF
Grubbs
1ère genération Catalyseur de Jacobsen Catalyseur avec ligand NHC

Introduction
Comment obtenir cette sélectivité ?

Organocatalyse : formation favorisée d’un état de transition chiral par action

d’un catalyseur bifonctionnel comme la L-proline, qui va catalyser des
réactions d’aldolisation en formant un intermédiaire covalent avec l’accepteur.

O O O
O
L-proline O
H
O +
O O N N
COO- O
COOH
H

L-proline
N
CHO + O H
H
O
N
H
O O O H
O O OH O
H H

6
Introduction
Un seul stéréoisomère actif ?

Synthèse énantiosélective du L,L-aspartame, le seul stéréoisomère « sucré »

O O
O O O O
N N
H H
O NH3+ OMe O NH3+ OMe

L,L-aspartame L,D-aspartame
sucré insipide

O O
O O O O
N N
H H
O NH3+ OMe O NH3+ OMe

D,L-aspartame D,D-aspartame
amer insipide

Introduction
Un seul stéréoisomère actif ?

Synthèse énantiosélective du L,L-aspartame, le seul stéréoisomère « sucré »

O O
O O O O
N N
H H
O NH3+ OMe O NH3+ OMe

L,L-aspartame L,D-aspartame
sucré insipide

O O

- Dose
O
N utile divisée par N4 et +
H H
OO O

O NH +
- Couts diminués
OMe
3 O NH + OMe 3

- Quantité libérée dans l’environnement

D,L-aspartame D,D-aspartamedivisée par 4
amer insipide

7
Introduction
Comment évaluer la performance d’un catalyseur ?

TON : TurnOver Number = nombre de moles de substrat converties par le

catalyseur avec son inactivation. En pratique, pour une réaction totale, c’est
l’inverse du taux catalytique. Ce nombre est sans dimension.

TOF : TurnOver Frequency = nombre de moles de substrat converties par le

catalyseur par unité de temps, c’est-à-dire le TON par unité de temps. Ce
nombre est dimensionné en s-1.

Si catalyseur supporté, et donc recyclable :

Nombre de cycles : nombre de fois ou le catalyseur recyclé d’une réaction

peut être engagé dans une nouvelle réaction en conservant sa performance

Et éventuellement :

Leaking : fraction de catalyseur (souvent de métal) perdue à chaque cycle

1. Catalyse
a) Catalyse homogène

8
1. a) Catalyse homogène

Dans les réactions procédant par catalyse homogène, le catalyseur est une
entité soluble dans le milieu réactionnel (liquide le plus souvent).
Le mélange réactionnel est donc homogène = une seule phase
Ex. : l’hydrolyse d’un ester en acide carboxylique par catalyse acide
O O
H+
R + HO H R + HO Et
OEt OH

La catalyse homogène se distingue ainsi de la catalyse hétérogène, dans

laquelle le catalyseur est solide, et mis en contact avec un fluide (liquide ou
gaz) qui contient les substances à transformer.
Le mélange réactionnel est donc hétérogène = 2 ou plusieurs phases
H+
OH OH
O H H
+ +
R HO H R OH R OH
OEt OEt OEt

OH O O
R OH + H+ R OH R
OEt OEt OH
H +

1. a) Catalyse homogène

Dans les réactions procédant par catalyse homogène, le catalyseur est une
entité soluble dans le milieu réactionnel (liquide le plus souvent).
Le mélange réactionnel est donc homogène = une seule phase
Ex. : l’hydrolyse d’un ester en acide carboxylique par catalyse acide
O O
H+
R + HO H R + HO Et
OEt OH

La catalyse homogène se distingue ainsi de la catalyse hétérogène, dans

laquelle le catalyseur est solide, et mis en contact avec un fluide (liquide ou
gaz) qui contient les substances à transformer.
Le mélange réactionnel est donc hétérogène = 2 ou plusieurs phases

H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H

Surface du m étal Surface du m étal Surface du métal

Approche de l’alcène cis-hydrogénation Diffusion de l’alcane formé

9
 Formation de liaisons carbone-hétéroatome

Le plus souvent, la formation de liaisons carbone-hétéroatome procèdent par

addition électrophile de composés hétérofonctionnalisés, faisant appel aux
doublets non-liants de l’hétéroatome.

Alkoxyle
hydrogène

R
O H R O H
cat.
+ = Hydroalkoxylation

Carboxyle
hydrogène
R
O R
O H O H
cat.
+ O = Hydrocarboxylation

Amine
hydrogène

R
H
N H R N H
H cat.
+ = Hydroamination

1. a) Catalyse homogène

Hydroalkoxylation d’oléfines catalysées par des acides de Lewis

catalyseur
MeOH, 60 °C
+
O O O
O
10%
O 90%
Intermoléculaire
Voie directe
Protonolyse interne

+
H
δ− _
O
O O Me AL O
Me H
AL +O O
AL
δ+ H

+
Me OH -H

+
H
_
O
Me AL Voie indirecte
O Protonolyse externe

10
1. a) Catalyse homogène

Hydroalkoxylation d’oléfines catalysées par des acides de Lewis

H H
Cat. Processus 6-endo-trig
O
CH3NO2, reflux
O

Intramoléculaire

H Acidification H H
O O O + [AL]
[AL ] [AL ]

mécanisme LBA : Lewis acid-assisted Bronsted Acid

Règles de Baldwin pour les cyclisations :

- le chiffre pour la taille du cycle formé (3 à 7)

- endo- ou exo- selon que la liaison modifiée soit dans ou hors du cycle
- dig, trig ou tet pour l’hybridation du carbone attaqué sp, sp2 ou sp3

1. a) Catalyse homogène

Hydroamination d’oléfines et de diènes-1,3 catalysées par des sels d’or

NHGP Au[P(t-Bu)2(o-biphenyl)Cl] 5 mol% NGP

H
AgOTf 5 mol%
Ph
dioxane, 60 °C
Ph
Ph Ph

Rôle des sels d’argent :

+ -
-
P
Au Cl + AgOTf
Au
+
OTf + AgCl
P

Pré-catalyseur Catalyseur actif

11
1. a) Catalyse homogène

Hydroamination d’oléfines et de diènes-1,3 catalysées par des sels d’or

NHGP Au[P(t-Bu)2(o-biphenyl)Cl] 5 mol% NGP

H
AgOTf 5 mol%
Ph
dioxane, 60 °C
Ph
Ph Ph

NHGP
Ph
Ph AuL+
NHGP
H+
Ph
Ph

NGP
Ph
Ph
AuL+

AuL+

H+
NGP

Ph H
Ph

[Au] [Au]
[Au]

Acide de Lewis Π-electrophile

12
1. a) Catalyse homogène

Cas des énols

H
H
N AuCl3 (5 mol%) N N
[Au] R2
CH3CN, 45 °C O
O O

Au[P(C6F5)3]Cl (5 mol%) O
t BuO
O O AgSbF6 (5 mol%) O
O O Ph
O Ph DCE, 0 °C
O Ph

Et AuCl3 (0,1 mol%)

Et Et
MeCN, <5 minutes O Et
O

1. a) Catalyse homogène
Par addition sur des allènes

HO
O Au, Pd, Ru, Ag
R COOEt AuCl3 5 mol% R
COOEt
CH2Cl2, rt R
R R
R

Enantiosélective
Cl
OH Ph Au tBu

Ph [Au*] 2,5 mol% O MeO PAr2

AgOTs 5 mol% Ph [Au*]= Ar= OMe
Ph MeO PAr2
Au
Toluene, 25 °C Cl tBu

ee=93%
Tandem

Ph Ph
Pd(OAc)2 (5 mol%)
Br
+ DMA
HN N
Ts Ts

13
 Réaction tandem ?

Ph

NH -Ts

Ph PdL2
H+, L-

HN
Ts Ph

N Ts
LPd
PdL, Br-

Br
Ph

N
Ts

1. a) Catalyse homogène

Formation de liaisons C-X par addition sur des triples liaisons

Monoaddition, intermoléculaire ([Ru], [Pt], [Pd], [Ag], [Zn], [Hg])

R3 O H
R3 O [M] cat.
R1 H + H
Anti-add
R1 H

Double addition, intermoléculaire ([Cu], [Au], [Hg])

R3 O H
R3 O [M] cat.
R1 H + 2
H O H
R1 H
R3

Monoaddition, intramoléculaire ([Ru], [Mo], [Pd], [Cu], [Ag], [Au], [Zn])

OH O
[M] cat. O
ou

5-exo-dig 6-endo-dig
Double addition, intramoléculaire ([Au])
OH
O
[M] cat.
R R
O
OH

14
 R O OH
R

O
OH

Protonolysis
Protonolysis externe
interne
[Au] H
R O H+ R O
H+ [Au]

O OH
[Au]-
syn-addition

H
R O +
R O
[Au]-
+ [Au]-
O OH
H

+
R O Migration H 1,3
[Au]-
OH
H

1. a) Catalyse homogène
Formation de liaisons carbone-carbone

Par réarrangement de diènes ou d’énynes

Catalysé par des complexes de métaux de transition

E
[(PPh3)3RhCl]
E
CHCl3, HCl

E PdCl2 E

E CHCl3, HCl E
[(PPh3)3RhCl]
EtOH, HCl

15
1. a) Catalyse homogène

E E E

E E E

[Ru], [Pd], [Ti], [Pt], [Au]

E

1. a) Catalyse homogène

Applications dans la synthèse de produits naturels bioactifs

Ts Ts
N N HN

PtCl2
O
N
H
O MeO N

Ts Ts
Cyclométallation
oxydante N N (±)-streptorubin
(antibiotique)
O O
[PtIV]

16
1. a) Catalyse homogène

Applications dans la synthèse de produits naturels bioactifs

OMe OMe OH
OMe OMe OH
[M]
O

(±)-salviasperanol

AcO
PtCl2
HO
H
H
AcO H H

(-)-cubebol
Mécanisme avec assistance de l’acétate voisin : Arôme

O O
+
O O
Pt
Pt

1. a) Catalyse homogène

Formation de liaisons C-C par cyclisation d’alcynes

[Co], [Ni], [Rh], [Fe], [Pd]
Egalement appelée cyclotrimérisation

R R
[M]
R
R
R R

Mécanisme via metallacycle :

M M M M

M
M ou +M

17
 R1 R1 R2
CpCo(CO)2
+ +
N N R2 N R1
R2

COOMe
COOMe
COOMe COOMe
Pd(0)
O + O
COOMe COOMe
COOMe
COOMe

CpCo(CO)2

1. a) Catalyse homogène Métathèse des oléfines

[M]
+ +
M=Ru, Mo, W, Re

M
R R

R=Et, alkyl

M
R

M R. L. Banks, G. C. Bailey, I&EC Prod. Res. 
M Dev., 1964, 170‐173.
R
R

M
R

18
 1. a) Catalyse homogène Métathèse des oléfines

Métathèse croisée (cross‐coupling metathesis)

Cette réaction est difficile à rendre sélective : répartition statistique des motifs
R1
R1 R1
+ Homocouplage
R1
Z E

R1 R2 R2
+ R2 R2
+ Homocouplage
R2
Z E

R1
R1 R2
+ Hétérocouplage
R2
Z E

Rendement théorique attendu pour chaque produit (distribution aléatoire) = 17%

1. a) Catalyse homogène Métathèse des oléfines

Métathèse croisée (cross-coupling metathesis)

Orientation de la réaction par effets stériques :

OTBDMS O OTBDMS O
[Ru] (5 mol%)
Ph
+ CH2Cl2, 40 °C
+
OH Ph OH

3 eq.
83%, E/Z=20/1

TBDMS=tert-butyldimethylsilyl
Si
O =
encombrement stérique
limite l'homocouplage
Ph

N
[Ru]= Ru O Catalyseur d'Hoveyda-Grubbs
N Cl Cl

19
1. a) Catalyse homogène Métathèse des oléfines

Métathèse cyclisante (Ring‐Cosing Metathesis, RCM)

Version intramoléculaire de la métathèse des oléfines, elle permet de construire des cycles de 5 à 30 

chaînons et tolère un grand nombre de groupements fonctionnels, ce qui en a fait un outil très utilisé en 
synthèse organique.

[Ru]
+

N N
N N
Cl PCy3 Ph Mes Mes Cl
Ru Cl Ph Ru
Cl PCy Cl P Ru Cl P
3 Ru Cl PCy
3
Cl P
Grubbs
Grubbs
1ère genération
2ème genération

1. a) Catalyse homogène Métathèse des oléfines

Mécanisme de la métathèse

M
R
M M M

M M
R M
R
M Cycle catalytique Initiation

M
M M M
M
R
R

20
1. a) Catalyse homogène Métathèse des oléfines

Applications de la métathèse

‐ Tolérance de groupe fonctionnels
‐ Conditions strictes pas nécessaire (solvant anhydre, atmosphère contrôlée)
‐ Macrocyclisation en conditions de dilution

PNBO
O NO2 PNBO
B oc
Cl
N COOMe Ru B oc
O H N Cl 0,1 mol%
N SIMes N COOMe
O O H N
O toluene, 110 °C N
O O
0,01-0,2 M O 93%
O

BILN 2061
inhibiteur de la protéase du VHC

1. a) Catalyse homogène Métathèse des oléfines

Applications de la métathèse

‐ Tolérance de groupe fonctionnels
‐ Conditions strictes pas nécessaire (solvant anhydre, atmosphère contrôlée)
‐ Macrocyclisation en conditions de dilution

O O

Catalyseur
1/
de Grubbs
2/ H2 Pd/C
O

(R)‐(+)‐citronellal (R)‐(–)‐muscone

21
1. a) Catalyse homogène
Chimie du palladium

Pd : [Kr] 5s0 5p6 4d10

Métaux nobles
(coinage metals)

Pd0, PdII
Coté en bourse :
470 $ / oz (mars 2010)
(1 oz = 31,10 g)

Toxicité : RAS

Extraction minière (4-7 g /tonnes de minerai extrait)

Traitement : thermique, électrolytique
Production annuelle (2006) : 230 t Chimie
Pays producteurs Russie (70%) AFS (20%) Dentaire
Electronique
Joaillerie
Demande (2006) : Autres
Automobile

1. a) Catalyse homogène
Chimie du palladium
Les grandes réactions de couplage

Réaction de Heck : [PdL2] cat.

Base (> 1 equiv.)
X + R R
E/Z R

X=Cl, Br, I R=Ar, COOR', CN, ... ou ou

ou
ArX Ar
L=mono, diphosphine Ar
Base=Et3N, K2CO3, AcONa R
R
E/Z

Et3N.HX X
Et3N
P P
Pd

P P P P
Pd Pd
H X X

P P
Pd
X R
R
H R

22
 1. a) Catalyse homogène
Chimie du palladium
Les grandes réactions de couplage

Réaction de Heck : [PdL2] cat.

Base (> 1 equiv.)
X + R R
E/Z R

X=Cl, Br, I R=Ar, COOR', CN, ... ou ou

ou
ArX Ar
L=mono, diphosphine Ar
Base=Et3N, K2CO3, AcONa R
R
E/Z

Applications industrielles (> 1t/an) : COONa

CO2Na
S
O
Naproxen (AINS) Cl N
O
O
S O O
O
CF3 N N
H
N N O
Montelukast sodium 
H OH
N (Merck and Co 
O 2‐Ethylhexyl‐p‐methoxycinnamate Singulair®)
Prosulfuron (herbicide) (filtre UV cosmétique)

1. a) Catalyse homogène
Chimie du palladium
Les grandes réactions de couplage

Réaction de Suzuki‐Miyaura :

R [Pd] cat.
B(OH)2 R
Base (> 2 equiv.)
+
X

X=Cl, Br, I, OTs, OTf, ... Br

Applications industrielles : O O
N

B
NC

H (Clariant) H
Cl N N
OH N N N N
N
N N N NLO materials
N N
O

Losartan® (Merck and Co) Irbesartan® (Sanofi‐Aventis/BMS)

23
 1. a) Catalyse homogène
Chimie du palladium
Les grandes réactions de couplage

Réaction de Sonogashira :

[Pd] cat.
[CuI] cat.
X
Base (> 1 equiv.)
R + R

X=Cl, Br, I, OTs, OTf, ...

Applications industrielles :
O
O
N CF3
H
N HN

O N

Terbinafin (antimycosique,  HO
Novartis Lamisil®)
DNA sequencing agent (DuPont)

1. a) Catalyse homogène
Chimie du palladium
Les grandes réactions de couplage

Réaction de Buchwald‐Hartwig :

R H [Pd] cat. R R'

R' N
X + N
R" R"
X=Cl, Br, I, OTs, OTf, ...

O
Applications industrielles : CN N N O

O Br N NH2
HN N
N N
R
O
Arylpipérazines (Bayer) O
N N

Antitumoral
CF3

Traitement désordre cardio‐vasculaire

24
1. a) Catalyse homogène
Chimie du palladium
Les grandes réactions de couplage

Réaction de Tsuji‐Trost :

X [Pd0] cat. Nu
+ NuH

X=OAc, Br, OCO2R

OMe
O
OMe OMe OMe
OH
OMe OMe
[Pd(PH3)4]
-
(4 mol%) O Me
O Me OMe O Me H
THF, 25 °C H O
OMe OMe
O O
+ H
Ph3P Pd
Colombiasin A
PPh3

1. a) Catalyse homogène
Chimie du palladium
Les grandes réactions de couplage

Réaction de Tsuji‐Trost :

X [Pd0] cat. Nu
+ NuH

X=OAc, Br, OCO2R

OTES
t BuO2C OTES
t BuO2C MeO O
OTES
[Pd2(dba)3] (10 mol%)
O O
O OTES THF, 45 °C
TMSO
TMSO

25
1. a) Catalyse homogène
Chimie du palladium
Les grandes réactions de couplage

Réaction de télomérisation du butadiène :

OMe

OMe
L Pd
2

-
MeO
OH
L Pd
L Pd
H2
Pd/C

OH
H+
L Pd

1. a) Catalyse homogène
Chimie du palladium
Les grandes réactions de couplage

Réaction de Stille :

[Pd] cat.
R X + R' SnBu3 R R'

X=Cl, Br, I, OTs, OTf, ...

Réaction de Negishi :
[Pd] cat.
ou
[Ni] cat.
R X + R' ZnX' R R'

X=Cl, Br, I, OTs, OTf, ... X'=Cl, Br

aussi avec Al, Zr

26
1. a) Catalyse homogène
Chimie du palladium

Palladium résiduel dans les principes actifs pharmaceutiques (APIs)
Ph H
O
O PdCl2(PPh3)3
CuI, Et3N N
H
N
H DME, 120 °C Pd résiduel = 700 ppm
Br

CN
I O O
O
O OH
O N O N O
Pd(PPh3)4
N O
Na2CO3

DME/EtOH/H2O H
N N
N
CN N
B(OH)2

Pd résiduel = 2100 ppm Valsartan

1. a) Catalyse homogène
Chimie du palladium

Recherche de taux catalytiques les plus bas

Réaction de Suzuki‐Miyaura :

H OMe [Pd], 50 ppm MeO

N H
(HO)2B KOtBu N
Cl + iPrOH, 80 °C, 3 h
91%
N N

iPr iPr

N N Complexe avec ligand de 
type carbene
[Pd] : iPr iPr N‐hétérocyclique (NHC)
Pd
Cl

27
1. a) Catalyse homogène
Chimie du palladium

Recherche de taux catalytiques les plus bas

Réaction de Buchwald‐Hartwig :

[Pd], 10 ppm
N N
KOtBu
Br + HN O
DME, 80 °C, 12 h
N O 91%

iPr iPr

N N

iPr iPr Complexe avec ligand de 

[Pd] : Pd type carbene
Cl
N‐hétérocyclique (NHC)

1. a) Catalyse homogène
Chimie du palladium

Recherche de taux catalytiques les plus bas

28
1. a) Catalyse homogène
Chimie du fer

Fe : [Ar] 4s2 3d6

35% de la composition de la
terre (5% de la croute
terrestre)

FeII, FeIII
Coût :
1,66 € / oz (mars 2010)
(1 oz = 31,10 g)

Toxicité, écotoxicité : quasi-

Extraction minière (FeO, Fe2O3, Fe3O4) nulle
Traitement : haut-fourneau
Production annuelle (2005) : 1 300 000 000 t
Pays producteurs Brésil (22%) Chine (15%)
Australie (20%) Inde (11%)

Demande (2005) : = production

1. a) Catalyse homogène
Chimie du fer
Réactions de couplage croisé :
‐Type Grignard (espèce catalytiquement active [Fe(MgX)2]
Ar-X

BrMg [Ar-Fe(MgX)] + MgX2

( )7
OMe Fe(acac)3 OMe
(5 mol%)
[Fe(MgX)2]
THF, 0 °C-RT
N Cl N ( )7 RMgX

Ar-R
R

[Ar-Fe(MgX)]

‐Type Friedel‐Crafts
O
O

O O
O HO FeCl3 (5 mol%)
+ O CH2Cl2, RT OH O
99%, dr 94:6
O OH

MeO OMe MeO OMe

OMe OMe

29
 1. a) Catalyse homogène
Chimie du fer
Réactions de couplage croisé :
‐Type palladium 
FeCl2 (20 mol%)
proline (0,8 equiv.)
t-BuOK (4 equiv.)
I + DMSO, 60 °C, 3 h
85%
5 equiv.
MeO

FeCl3 (15 mol%)

I DMEDA (30 mol%)
MeO Cs2CO3 (2 equiv.)
H
+ toluene, 135 °C, 3 j
99%
1,5 equiv.

B(OH)2
A C TED FeCl3 (10 mol%)
KF (3 equiv.)
+
RETR
CF3 I CF3 98%
EtOH, 100 °C, 16 h

2 equiv.

1. a) Catalyse homogène
Chimie de l’or

Pd : [Xe] 4f14 5d10 6s1

Métaux nobles
(coinage metals)

AuI, AuIII
Coté en bourse :
1110 $ / oz (mars 2010)
(1 oz = 31,10 g)

Toxicité : RAS

Extraction minière (1-30 g /tonnes de minerai extrait)

Traitement : Hg, NaCN
Production annuelle (2004) : 2300 t (120 000 t en circulation)
Pays producteurs USA (24%) AFS (22%)
Monnaie
Australie (13%) Japon (10%) Joaillerie
Demande (2006) : Banque
Industrie

30
1. a) Catalyse homogène
Chimie de l’or

[Au]
[Au] [Au]

Acide de Lewis π‐électrophile

1200
Mot-clés : Gold + Catalysis
Nombre d'articles

1000
800
600
400 Mot-clé : catalysis (normalisé)
200
0
1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010
Année

X10 en 10 ans
Source : SciFinder CAS

1. a) Catalyse homogène
Chimie de l’or
Création de complexité moléculaire :
Réactions « tandem »

TsN
[Au] 4 liaisons formées
TsN

[Au] [Au]
TsN
TsN

-
[Au] [Au]
TsN
TsN

31
1. a) Catalyse homogène
Chimie de l’or
Création de complexité moléculaire :
Réactions « tandem »

Cycloisomérisation d’ényne‐1,5 et insertion de Csp3‐H
H
t-Bu3PAuCl (2 mol%)
AgSbF6 (2 mol%)
H
CH2Cl2, TA, 15 min
H
H

Cycloisomérisation d’ényne‐1,8 asymétrique avec réarrangement acétate propargylique

OAc
L*(AuCl)2 (2,5 mol%) OAc
AgSbF6 (5 mol%)
MeNO2, -25 °C
94%, ee 92%

L*=(R)-3,5-xylyl-BINAP

1. a) Catalyse homogène

Création de complexité moléculaire :
Réactions « tandem »

Ph Ph
[Ir(cod)Cl]2 HO Hydroalkoxylation
HO
intra- et
MeOH O intermoléculaire
HO
O

Cycloisomérisation O H
OH AuCl3 O
d’ényne-1,6 et
hydroalkoxylation
intramoléculaire Ph
Ph
Ph AuCl3
+

OMe

Ph OMe
Cycloisomérisation MeOOC [Ph3PAuCl]
d’ényne-1,6 et + OMe
Friedel Crafts MeOOC H
OMe MeOOC Ph

MeOOC

32
1. a) Catalyse homogène
Chimie de l’or
Création de complexité moléculaire :

Cycloaddition [4+3] d’esters propargyliques et N‐phenylimines

R' Ar
R' Ar N
BzO N PicAuCl2 (5 mol%)
+ CH2Cl2, TA
R
R
OBz

O
PicAuCl2= N
Cl Au O
Cl

1. a) Catalyse homogène
Hydrogénation

Certains catalyseurs solubles à base de platine, palladium ou rhodium, permettent

de réaction l’hydrogénation catalytique en phase homogène.
C’est le cas du catalyseur de Wilkinson‐Osborn : RhCl(PPh3)3

RhCl(PPh3)3 cat. H H
H2 (1 atm)
Addition syn

Solvents d’hydrogénation : EtOH/benzène, toluene

La réaction procède par un mécanisme impliquant addition oxydante et élimination

réductrice, avec une étape d’hydrométallation qui conduit à une stéréosélectivité
syn.

33
1. a) Catalyse homogène
Hydrogénation

H
H
H H

RhI
Addition oxydante

Elimination réductrice

H
H H Rh
Rh H

H
Hydrométallation Rh
H

1. a) Catalyse homogène
Hydrogénation

L’hydrogénation peut être réalisée en présence de ligands chiraux qui vont

transmettre leur chiralité aux produits formés. Les catalyseurs sont à base de 
rhodium, ruthénium, platine, palladium.

H H

Les  ligands  chiraux  utilisés  dans 

ces  réactions  sont  souvent  des 
H H phosphines chirales, présentant un 
O O centre, ou un axe de symétrie. On 
*
parle  alors  de  phosphines  chirales 
par atropoisomérie.

H H
NH N
*

34
1. a) Catalyse homogène
Hydrogénation

Phosphines chirales

P OMe
O
PPh2 PPh2
O PPh2 PPh2 P OMe

(S,S)-DIOP
(S)-BINAP
(R,R)-DIPAMP

P P P P

P P

(R,R)-tBu-MiniPHOS
TangPHOS DuanPHOS
PPh2
PPh2 PPh2
Ph
N
PPh2 PPh2 PPh2

(S,S)-CHIRAPHOS (S,S)-SKEWPHOS DEGUPHOS

(Degussa)

1. a) Catalyse homogène
Hydrogénation

En 2001, le prix Nobel de chimie a été attribué à William S. Knowles, Ryoji Noyori

et Barry K. Sharpless pour leur travail sur les réactions catalytiques 
énantiosélectives.

R. Noyori a notamment travaillé sur les ligands atropoisomères dérivés du 

binaphtol, et utilisé ceux‐ci en hydrogénation asymétrique.

(±)-BINOL

35
1. a) Catalyse homogène
Hydrogénation

Applications : synthèse de la paradisone® (procédé Genêt‐Firmenich)

MeOOC MeOOC

[Ru / L*] (1 mol%) rdt=99%

de>98%
H2 (P=90 bars) ee>60%
CH2Cl2
O O

P P

L*=(R,R)-MeDuPHOS

Réaction diastéréoselective (cis vs trans avec 98% d’excès) et énantiosélective (SS

vs RR avec 60% d’excès).

1. a) Catalyse homogène
Hydrogénation

Applications : synthèse de la paradisone® (procédé Genêt‐Firmenich)

MeOOC cis‐RS = 85%

cis‐SR= 9%
rdt=9
trans‐RR=5%
de>9
trans‐SS=1%
ee>6
O

36
1. a) Catalyse homogène
Acide de Lewis

Oxazaborolidinium

H Ph Ph H Ph Ph H Ph Ph

O O + O
N N N
+ B + B B
H H3C Al Br3
- - -
X X X

H Ph Ph
Cycloaddition [4+2]
O
N
+ B
H
- H
Tf2N
CHO
+ CH2Cl2, -95 °C
O
O
76%
ee 96%
(–)‐(1R,2S)‐Georgyone
Substance active de Georgywood® (Givaudan)

1. Catalyse
b) Catalyse hétérogène, supportée

37
1. b) Catalyse hétérogène

Dans les processus de catalyse hétérogène, le catalyseur est solide et la phase

réactive est fluide (liquide ou gazeuse). Ces réactions interviennent à l’interface,
est font appel à des notions de chimie de surface comme l’adsorption, la
désorption, mais aussi les notions de surface spécifique, porosité.

De nombreux procédés industriels font appel à la catalyse hétérogène, en

particulier dans des réactions de raffinage, craquage, et autre transformation de
chimie des intermédiaires.
Souvent, ces catalyseurs sont actifs dans des conditions de température et de
pression assez élevés, pour des réaliser des transformations de base :

-Craquage, vapo-craquage
-Reformage catalytique
-Conversion méthane/syngas
-Procédé Fischer-Tropsch
-Synthèse du méthanol
-Procédé Monsanto de synthèse de l’acide acétique
-Hydroformylation des alcènes, procédé OXO
-Zéolithes
-Hydrogénation catalytique

Distillation du pétrole

Gaz liquéfiables
C3-C4 : jusqu ’à 20 °C

Ether de pétrole
C5-C6 : de 20 °C à 60 °C

Naphta
C6-C7 : de 60 °C à 100 °C

Essence Fioul
Brut C6-C12 : de 60 °C à 200 °C
Huiles de
Kérosène graissage
C12-C18 : de 175 °C à 275 °C
Paraffines
Gasoil
> C18 : plus de 275 °C Bitume

Distillation à pression Distillation sous

atmosphérique pression réduite

38
 ETHYLENE
PROPENE

NAPHTA VAPOCRAQUAGE

Butène
PETROLE Isobutène
BRUT Butadiène

BENZENE
GASOIL
REFORMAGE
CATALYTIQUE Toluène
Xylènes

DEPARAFFINAGE Paraffines

1. b) Catalyse hétérogène
Craquage catalytique

Le craquage catalytique est un processus dans lequel des alcanes à longue

chaines se brisent lorsqu‘ils sont portés à 500 °C environ en présence de
catalyseurs platine-molybdène. En résulte un alcane et un alcène de masse
molaire plus faible.
Pt-Mo
naphta Alcanes, alcènes
500 °C, 2-3 atm
Vapocraquage

Les produits de départ sont généralement du naphta, mais peuvent également être
de l'éthane ou du GPL. Mélangés avec de la vapeur d'eau, ils sont amenés à
environ 800 °C par passage dans des tuyaux en acier (25% chrome, 20% nickel) et
fragmentent en produit insaturés, principalement éthylène et propylène, selon la
charge utilisée.

Pt-Mo
naphta CH4, CH2=CH2, CH3-CH=CH2
800 °C, 1 atm
17% 34% 16%

39
1. b) Catalyse hétérogène

Reformage catalytique
Le reformage catalytique est un processus dans lequel les composés naphténiques
dont le cyclohexane, sont déshydrogénés à 550 °C sous haute pression en
présence de catalyseurs à base de platine.
Pt
naphta Benzène, aromatiques, essence
550 °C, 20-40 atm

1. b) Catalyse hétérogène

Conversion méthane/syngas

Le gaz de synthèse est un mélange de CO et H2 formé par chauffage (1000 °C) de

carbone solide et de vapeur d’eau sous O2.
Par chauffage en présence de catalyseur à base de nickel, on peut également
former le gaz de synthèse :

Ni
CH4 H2O CO 3 H2
700-1100 °C

La proportion CO/H2 peut être modulée par la réaction du gaz à l’eau (syngas
reaction) :

CO2 H2 CO H2O

40
1. b) Catalyse hétérogène

Procédé Fischer-Tropsch

Au cours du procédé Fischer-Tropsch, monoxyde de carbone et dihydrogène

(syngas) sont convertis en hydrocarbures (C4, C5 et jusqu’à C9). Les catalyseurs
les plus courants sont à base de fer ou de cobalt.

Co, Fe
n CO (2n+1) H2 CnH2n+2 n H2O
Δ, 1-150 atm

Cette méthode a été évaluée comme source éventuelle d’essence de synthèse,

mais cette réaction conduit à la formation d’isomères, de 1-alcènes, est quelques
composés oxygénés (aldéhydes, cétones, ….), et reste bien plus onéreuse que
l’essence issue des raffineries.

1. b) Catalyse hétérogène

Synthèse du méthanol

Il s’agit à l’origine d’un procédé très ancien (BASF, 1923) de synthèse du méthanol
à partir du gaz de synthèse sur des catalyseurs de type ZnO et Cr2O3.

ZnO/Cr2O3
CO 2 H2 CH3OH
Δ, atm

Aujourd’hui, le procédé a été amélioré avec notamment l’utilisation d’un catalyseur

au cuivre (à 250 °C et sous 15-150 bars).

Procédé METHANEX

La production de méthanol représente 36 Mtonnes par an (en 2006). Le méthanol

peut servir de substance de base à la production d’essence synthétique (procédé
MTG, methanol to gasoline sur zéolithes)

41
Procédé Monsanto de synthèse de l’acide acétique

La société Monsanto (St-Louis, USA) dispose d’un procédé de synthèse d’acide

acétique à partir du méthanol par carbonylation en présente de catalyseur au
colbalt (HCo(CO)4) ou au rhodium ([(CO)2RhI2].Ph4As) à 200 °C sous 30-40 atm.
CH3COOH
H2O
+ HI
MeOH + HI

-
CO
MeI + H2 O
CO

élimination
réductrice addition oxydante

- -
CO CO
CO
CO

CO - migration

Demande mondiale : CO
6,5 Mtonnes/an

1. b) Catalyse hétérogène

Hydroformylation des alcènes, procédé OXO

Comme son nom l’indique, la réaction consiste en l’addition d’un hydrogène (hydro)
et d’un groupe CHO (formyle) à une double-liaison C-C.

catalyseur
CO H2
120-200 °C
200-300 atm
CO/H2 1:1
linéaire branché
(ramifié)

La formation du linéaire (le plus demandé industriellement) est stériquement

favorisée. On peut donc contrôler le rapport linéaire/ramifié en ajoutant au
catalyseur des ligands.

Cette réaction peut être réalisée par catalyse homogène ou hétérogène.

Catalyseurs : HRh(CO)(PPh3)2, HCo(CO)4 (Æ HCo(CO)3)

42
1. b) Catalyse hétérogène Zéolithes

Une zéolithe est un minéral appartenant à la famille des aluminosilicates hydratés

de métaux des groupes IA et IIA, tels le calcium, le magnésium et le potassium.
Les propriétés acides remarquables des zéolithes et la sélectivité que leur donne
leur structure poreuse en ont fait des catalyseurs très utilies pour les
transformations d'hydrocarbures (raffinage et pétrochimie). Une autre propriété
essentielle des zéolithes est leur grande adaptabilité. La taille des pores et leur
tortuosité peuvent être légèrement modifiées permettant le tamisage souhaité des
molécules de réactifs ou de produits. Ces catalyseurs hétérogènes sont utilisés
comme catalyseurs acides.

Applications : conversion MeOH Æ essence par HZMS5 (MTG), zéolithes dopées

par des métaux (Ti, Pt, …), craquage catalytique, alkylation du benzène
(ethylbenzène, cumène), isomérisation de coupes

1. b) Catalyse hétérogène Hydrogénation catalytique

Les liaisons multiples, doubles ou triples peuvent être hydrogénées par

H2 en présence d’un catalyseur.

H H

H H

H H
O O

H H
N N NH2

43
1. b) Catalyse hétérogène Hydrogénation catalytique

a) Palladium ou platine supporté

On connaît depuis longtemps l’hydrogénation catalysée par le

palladium sur charbon. C’est une réaction catalytique hétérogène, au cours
de laquelle le catalyseur n’est pas solubilisé dans le milieu réactionnel, et qui
intervient à la surface de ce dernier.

Les principaux métaux utilisés pour cette réaction sont le palladium

et le platine, plus rarement le nickel, finement divisé, supportés sur charbon à
une teneur de 5 ou 10%. Souvent, ils se trouvent à l’état d’oxydation 0, mais
on peut aussi utiliser Pd(OH)2, ou d’autres sels supportés.

Le catalyseur de Lindlar est un palladium « empoisonné », c’est-à-

dire traité au préalable par une substance qui va diminuer son activité, en
l’occurrence le sulfate de barium, BaSO4, ou l’acétate de plomb, Pb(OAc)4.
Cette modification permet d’hydrogéner les triples liaisons, plus réactives, en
s’arrêtant aux alcènes formés.

H H

H H H
H

H
H H H
H H
H H H H
H H H H H
H H H H H H H
H H H
H H
Surface du métal Surface du métal Surface du métal

Diffusion d’H2 Adsorption de H2

H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H

Surface du métal Surface du métal Surface du métal

Approche de l’alcène cis-hydrogénation Diffusion de l’alcane formé

44
1. b) Catalyse hétérogène Catalyse supportée

Dans les processus de catalyse hétérogène, le catalyseur est solide et

la phase réactive est fluide (liquide ou gazeuse). Ces réactions interviennent à
l’interface, est font appel à des notions de chimie de surface comme l’adsorption,
la désorption, mais aussi les notions de surface spécifique, porosité.

Dans les processus de catalyse supportée, des catalyseurs homogènes

sont liés à des supports solides insolubles de façon à profiter de la sélectivité et
de l’efficacité de la catalyse homogène pour la chimie fine, tout en profitant aussi
de la simplicité de traitement en fin de réaction et de la recyclabilité des
catalyseurs hétérogènes.

Il est possible d’immobiliser des

catalyseurs sur des supports insolubles
pour les utiliser dans des réactions de
catalyse hétérogène.

1. b) Catalyse hétérogène Catalyse supportée

Immobilisation sur des supports organiques ou minéraux (charbon, alumine, célite,

cellulose, verre poreux, résines organiques, polystyrène) par :
● adsorption (interactions de faible énergie)
● liaison covalente
● agrégation

ou piégeage dans des réseaux :

● gel (hydrogel, xérogels, …)
● résines
● dendrimères
● micelles
● nanotubes de carbone

Mélange 1 minute Equilibre

Résine
(CH2Cl2) (2-3 minutes)

45
1. b) Catalyse hétérogène Catalyse supportée
Le principe d’immobilisation des catalyseurs a pour but un gain en stabilité, mais
également de les séparer facilement des substrats et produits en fin de réaction.
On peut parvenir au même résultat en attachant le substrat à un support, et en
laissant le catalyseur libre en solution.
On utilise les résines organiques de la chimie en phase solide :

- Polystyrene, PL

- Polystyrene, hétéropolymère avec :

2% PolyTetraHydroFuran (PTHF)
= Jandajel®
PEG + acrylamide = PEGA
50-70% PEG = Tentagel®

-PEG1500

portant une fonction chimique qui sert de

site d’ancrage
(0,2-1,0 mmol/g de support) www.rapp-polymere.com

1. b) Catalyse hétérogène Cas des liquides ioniques

Les liquides ioniques (en anglais RTILs, Cation Anion

Room Temperature Ionic Liquids) sont
des sels formés à partir de cations F
F
organiques et sont liquides à F
-
B

température ambiante. F BF4

BMIM

Ces liquides se caractérisent par une N + N FF

très faible pression de vapeur, une forte F P-
F

polarité et dans certains cas une forte FF PF6

hydrophobie. Ils ne sont pas solubles
dans les solvants organiques usuels. + O
-
N
CF3 S N O
S
Ces caractéristiques en font des O CF3
O
solvants intéressants pour des BMP Tf2N
réactions biphasiques. O-
O N O
Les principaux intérêts sont le recyclage
du catalyseur; que l’on dit « séquestré »
dans le liquide ionique.

46
 1. Catalyse
c) Catalyse d’oxydation

c) Catalyse d’oxydation

L’oxydation consistant en la perte d’électron(s), elle ne peut se faire qu’en

présence d’un accepteur d’électrons qui devra donc être présent en quantité
stœchiométrique ou en excès.

L’oxydation catalytique est donc l’utilisation de catalyseur comme agent de

transfert des électrons entre le substrat organique et l’oxydant terminal, qui
sera le plus souvent O2, H2O2 ou NaOCl. La présence du catalyseur va
permettre d’activer ces oxydants terminaux et d’obtenir une bonne sélectivité
dans les produits d’oxydation

Substrat oxydé
oxydant réduit
2 H+
substrat 1/2 O2 H2O
Mx 2 H+
H2O2 2 H2O
Oxydant 2 H+
ROOH ROH + H2O
Mx
Mx-2 2 H+
substrat NaOCl NaCl + H2O
substrat oxydé

47
c) Catalyse d’oxydation E° (V)ESH
MnO4-/MnO2 +1.68
MnO4-/Mn2+ +1.51
On cherche à utiliser des métaux dont les
MnO2/Mn2+ +1.21
potentiels redox E° vont être compatibles Ru4+/Ru3+ +0.49
avec les potentiels des substances OsO4/Os +0.85
organiques. Fe3+/Fe2+ +0.77
Cu+/Cu +0.52
Fe : Fe2+ Æ Fe3+ + 1 e- Cu2+/Cu +0.34
(4s24p64d6) Fe Æ Fe2+ + 2 e- Cu2+/Cu+ +0.15
Sn4+/Sn2+ +0.15
Fe Æ Fe3+ + 3 e-
Sn2+/Sn -0.14
Ru : Ru2+ Æ Ru3+ + 1 e- Bi3+/Bi -0.23
(5s25p64d6) Ru Æ Ru3+ + 3 e-
Fe2+/Fe -0.44
Os : Os6+ Æ Os8+ +2 e- RuO2/Ru -0.80
(6s26p64f145d6)
Al3+/Al -1.66
Mn : MnÆ Mn2+ + 2 e-
(4s24p63d5) Sm3+/Sm -2.01
Sc3+/Sc -2.08
Trop bas Mg2+/Mg -2.37
Ca2+/Ca -2.87

c) Catalyse d’oxydation

Dans la Nature, ces métaux participent aussi aux processus d’oxydation de

substrats organique :

Hemoglobine

N
Cytochrome P450
N Fe N

N MeOOC O
RO

O
N N
N Porphyrine Mg
N N
N Mn N

N
Peroxydase Chlorophylle

48
c) Catalyse d’oxydation

a) Système au fer

Deux type d’activation d’H2O2 peuvent intervenir avec le fer :

♠ Réaction de Fenton (1894) :

Coupure homolytique du peroxyde Æ radicaux

Fe2+ + H2O2 Fe3+ + HO . + HO-

Source de radicaux pour oxyder alcanes, alcools et sulfures, principalement.

♠ Formation d’intermédiaires de type métal-oxo

Coupure hétérolytique du peroxyde

Fe2+ + H2O2 Fe4+ + H2O

O

c) Catalyse d’oxydation

a) Système au fer

C’est le couple Fe3+/Fe2+ qui est impliqué dans la plupart des processus
d’oxydation catalytique, biologique ou chimique, en association avec l’oxygène
moléculaire O2 ou à l’hydroperoxyde d’hydrogène H2O2.

Réaction de Fenton (1894) : Fe2+ + H2O2 Fe3+ + HO . + HO-

Coupure homolytique du peroxyde Æ radicaux

Source de radicaux pour oxyder alcanes, alcools et sulfures, principalement.

O OH
Fe(ClO4)2 (10 mol%)
+ H2O2 +
CH3CN

90 10

49
c) Catalyse d’oxydation

a) Système au fer

Mécanisme radicalaire
H
.
Abstraction d’hydrogène : + HO . + H2O

. +

Oxydation à 1 e- : + Fe3+ + Fe2+

OH
+
+ H2O + H+
Addition d’hydroxylate :
OH OH

+ HO .
. +
Abstraction d’hydrogène : H2O

OH O

Oxydation à 1 e- : .
+ Fe3+ + H+ + Fe2+

c) Catalyse d’oxydation

a) Système au fer

O [FeIII] (1 mol%) O
iPr-CHO (3 equiv.)
O
(CH2Cl)2, O2

OH

50
c) Catalyse d’oxydation

b) Système au ruthénium

Activation de C-H d’alcanes

RuCl3 (5 mol%) OH
NaIO4 (4 equiv.)

(Espèce catalytiquement active : RuO4)

OAc RuCl3 (20 mol%) OAc

NaIO4 (3 equiv.)

c) Catalyse d’oxydation

b) Système au ruthénium

Oxydation d’alcynes
RuCl3 (10 mol%) O O O OH
GPO OGP NaOCl (2 equiv.)
CH2Cl2 GPO OGP
O

Furanéol

Oxydation de fonctions oxygénées

OH O
RuCl3 (5 mol%)
NaOCl (2 equiv.)
H2O, rt

OH O

51
c) Catalyse d’oxydation

c) Système au manganèse

Coupure oxydante l’alcènes

HOOC O
KMnO4 (cat.)
NaIO4 (1 equiv.)
t-BuOH/H2O HOOC
O O O O

HO

HO

OAc OH
KMnO4 (15 mol%)
NaIO4 (6 equiv.)
HOOC
t-BuOH/H2O

O O
Acetate de testostérone

c) Catalyse d’oxydation

c) Système au manganèse

Epoxydation asymétrique de Jacobsen

[Mn] cat.
4-PPNO O
NaOCl (1 equiv.) ee 95%
COOEt CH2Cl2 COOEt cis/trans = 3.5/1

N N
Mn
O Cl O
+
N
O-

Catalyseur de Jacobsen 4-PPNO

52
c) Catalyse d’oxydation

Epoxydation asymétrique de Jacobsen (mécanisme)

E -
[MnII] O
R +N
O
NaOCl

Ph

NaCl
R N
E

[MnIV]
O Ph
MnIV
O O
Mn V R . R
MnIV E E
O O
R ou Mn III
+ ou
R . E MnV
E O O

. E
E
R
R

c) Catalyse d’oxydation

d) Système à l’osmium

Oxydation en α de carbonyle (ou leurs équivalents)

OsO4 (2 mol%)
Me3SiO R2 1/ O OH
NMMO (1 equiv.) R2
acetone
R1 R4 R1 R4
2/ H3O+

Oxyamination d’oléfines

OsO4 (1 mol%) HO NHTs

+ TsNClNa
t -BuOH, O2

53
c) Catalyse d’oxydation

d) Système à l’osmium

Oxydation en α de carbonyle (ou leurs équivalents)

O OTMS OsO4 (4 mol%) O O OH

O
NMO (2 equiv.)
O O OH O OH
N H N H N H

Pancracine
(hypotenseur)

Coupure oxydante l’alcènes

O O
OsO4 (5 mol%) HO O
HO HO H
H H
NaIO4 (0,5 equiv.)
O O O
H OH
H H
(-)-corioline
(antitumoral)

Catalyse : Applications industrielles

a) Fischer - Tropsch

Le procédé Fischer-Tropsch est une réaction impliquant le monoxyde de

carbone et le dihydrogène pour les convertir en hydrocarbures. Les catalyseurs
utilisés pour cette réaction sont à base de fer ou de cobalt le plus souvent.
L'intérêt de la conversion étant de produire du carburant liquide synthétique à
partir de charbon et de gaz.

Gaz de synthèse :
1000 °C
Cs + H2O CO + H2

Réaction de Fischer – Tropsch :

(2n + 1) H2 + n CO CnH2n+2 + n H2O

20 barils/jour

54
 Catalyse : Applications industrielles
b) Hydroformylation / hydrocarboxylation

Il s’agit de l’addition d’un hydrogène (hydro-) et d’un groupement CHO (formyl)

sur une double liaison, catalysée par des complexes du rhodium ou du cobalt
(Procédé OXO). Cette réaction fait également appel au gaz de synthèse
(syngas).
[M] cat. CHO
R + CO + H2 + CHO
100 - 200 °C R R
200 - 300 bars

branché linéaire

L’espèce catalytiquement active est un hydrure métallique, et le mécanisme

implique une hydrométallation, insertion de CO, addition oxydante et
élimination réductrice.

Catalyse : Applications industrielles

b) Hydroformylation / hydrocarboxylation

Application : synthèse de l’ibuprofène® et du naproxène®

CHO COOH
[Rh], L*
CO, H2 Ox. *
*

[Rh], L* CHO COOH

CO, H2 Ox.
* *
MeO
MeO MeO

55
 Catalyse : Applications industrielles

Pour l’hydrocarboxylation, on remplace H2 par H2O, ROH, NHR2 pour former

les acides, esters ou amides correspondant selon un mécanisme similaire.

Application : synthèse de l’acide acrylique à partir de l’acetylène.

Ni(CO)4, HCl
CO, H2O
COOH
EtOH/THF

L’acide acrylique est un monomère pour la fabrication de polymère acrylique,

utilisé dans l’industrie textile.

Catalyse : Applications industrielles

Procédé Monsanto

Synthèse de l’acide acétique à partir CO

du méthanol (plusieurs millions de [Rh] ou [Co] cat.
tonnes par an) HI
Me OH Me COOH
200 °C, 30-40 bars
O
CH3CI CH3I

[Rh(CO)2I2]-

O
[CH3CRh(CO)2I3]- [CH3Rh(CO)2I3]- H 2O
H 2O

CO [CH3CRh(CO)I3]-

HI
CH3COOH CH3OH

56
Catalyse : Applications industrielles
Synthèse du menthol (société Tagasako)

Li, Et2NH
NEt2
myrcene diéthylgeranylamine

(S)-BINAP-Rh H3O+
NEt2 CHO
(R)-citronellal enamine (R)-citronellal

ZnBr2 H2, Ni

OH OH

isopulegol (-)-menthol

Catalyse : Applications industrielles

Procédé Wacker

[PdII] cat.
O
[CuII] cat. O
R
R + 1/2 O2
R +
HCl, H2O H

2- -
Cl II Cl Cl II
Cl
O Pd Pd
Cl Cl - Cl- Cl
H + H2O
CH3
- Cl- - HCl
+ H2O
- H+ Cl II
OH2 -
Pd H
2 HCl + 1/2 O2 2 CuCl Cl HO H
+
H H Cl Pd
II
H - H+ H
H2O 2 CuCl2 Cl H
II
Cl Pd OH
H Cl II OH -
Cl Pd
Cl

H - -
H
Cl Pd
II H OH
Cl OH Cl Pd
II
- H
H OH Cl H
II
Cl Pd
Cl

57
 2. Biocatalyse
a) Nature et fonction des enzymes chez les organismes vivants

b) Biocatalyse : Nature et fonction des enzymes

Acides aminés – Protéines

On appelle couramment acides aminés les acides α-aminés (ou 2-aminoacides) de

formule générale :

R H

H2N COOH

La configuration des acides aminés est presque toujours S, on parle de L-acides

aminés.
R est la chaine latérale, et c’est la seule différence entre les acides aminés. R peut-
être un substituant :

● alkyle (Me, iPr, iBu, …)

● aromatique (Ph-CH2, 4-OH-C6H4-CH2)
● hétérofonction ((CH2)2COOH, CH2OH, CH2SH, (CH2)4NH2)
● un simple atome d’hydrogène
● ou d’autres groupes plus compliqués (guanidinium, indole, imidazole, …)

58
Cette diversité des chaines latérales est très importante dans l’auto-organisation de
ces polymères d’acides aminés en polypeptides.
Il existe 20 acides aminés essentiels qui rentrent dans la composition des protéines,
plus quelques autres utilisés dans le métabolisme des organismes vivants.
Chaine latérale plutot : O O OH O O O
O
HO O
OH OH HO OH HS OH
Acides (donneurs H) :
OH OH NH2 NH2 NH2 NH2
NH2
ac. glutamique ac. aspartique thréonine serine cystéine

O O O O O
H3C
OH OH OH OH OH
Hydrophobes :
NH2 NH2 NH2 NH2 NH

valine alanine leucine isoleucine proline

O
O O
OH
Aromatiques : OH OH
NH2
NH2 N NH2
HO
H
phenylalanine tryptophane tyrosine

NH
H2N H2N O O
O
N N
H OH OH
OH NH2 NH2
N
NH2 H
Divers (polaires, accepteurs H, ...) : arginine lysine histidine

O O O O
S O
H2N O H
OH OH OH
NH2 OH NH2 NH2 NH2
NH2
methionine glutamine asparagine glycine

S
La protéine est un polymère dont le
SH
OH NH2
monomère est l’acide α-aminé :
O HN
H3C O N
O
O
NH 1Ǻ
N HN H O OH
NH2 H HN H
HN O N Nonapeptide
O
H
HN (9 acides aminés)
HN O N
O
N O
H2N

0,5 nm Hexaicosapeptide
(16 acides aminés)

=1 acide α-aminé
50 nm

Protéine (200-300 acides aminés, record : 27000)

59
 b) Biocatalyse : Nature et fonction des enzymes
L’ordre d’enchainement des acides α-aminés = séquence, ou structure primaire.

Organisation spatiale par liaisons de faibles énergies O

N
H
● liaison hydrogène ~20 kJ/mol ex :
O O

H
N

● liaison van der Waals ~4 kJ/mol ex : dipôle-dipôle induit

Et un certain type de liaisons covalentes impliquant un acide aminé particulier, la

cystéine, capable d’établir des ponts disulfure

● liaison covalente S-S ~150 kJ/mol ex : R-S-S-R’

Une fois organisée, la structure de la protéine ne va plus évoluer que dans une
sorte de « respiration » conformationelle basée sur une somme de petites
variations de longueurs et d’angles de liaisons, coordonnées autour de l’eau de
constitution des protéines, qui joue le rôle de lubrifiant à l’intérieur de celle-ci.

La fonction des protéines découle de cette organisation qui confère à l’édifice une
architecture fonctionnelle. On classe la fonction des protéines en trois types :
structure, transport et métabolisme, les enzymes entrant dans la troisième
catégorie.

Structure : collagène, kératine, glycoprotéines, …

VIH

Transport : canaux ioniques, odor binding protein, hémoglobine, …

60
Protéines ayant une activité chimique : les enzymes

Les enzymes sont des protéines douées de propriétés de catalyseurs des

réactions chimiques du métabolisme.

Pour chaque enzyme, on peut définir une réaction chimique associée et le plus
souvent un substrat caractéristique.

Ces propriétés sont la clé qui permet aux enzymes d’accomplir une grande partie
du métabolisme des organismes vivants en réalisant les réactions chimiques
indispensables telles que la détoxification, l’activation de médiateurs chimiques, la
digestion, etc. …

On distingue six classes d’enzymes correspondant à six grandes catégories de

réactions :

1. Oxydoréduction Æ Oxydoréductases
2. Transfert de groupements Æ Transférases
3. Hydrolyses Æ Hydrolases
4. Coupure de liaisons Æ Lyases
5. Isomérisation Æ Isomérases, synthétases
6. Couplage Æ Ligases

Cofacteurs, coenzymes et cosubstrats

Les cofacteurs sont des molécules indispensables à l’activité des enzymes. Ils peuvent avoir
un rôle d’accepteurs ou donneurs de protons, d’électrons, et vont permettre à l’enzyme,
modifiée au cours de la réaction qu’elle catalyse, de retrouver sa forme initiale afin de pouvoir
entrer dans un nouveau cycle catalytique.

Ex : H2O2, NADH/NADPH, AcylCoA, ions métalliques (Mg2+, Fe3+, …)

H2O 1/
2 H2O2

enzyme enzyme
OH oxydée reduite
O

Peroxydase
Les cofacteurs sont naturellement présent dans les cellules des organismes vivants d’où sont
extraites les enzymes. L’importance des cofacteurs peut poser un problème pour l’utilisation
d’enzymes purifiées dans des applications en synthèse organique.

61
 Cofacteurs, coenzymes et cosubstrats

Les cofacteurs sont des molécules indispensables à l’activité des enzymes. Ils peuvent avoir
un rôle d’accepteurs ou donneurs de protons, d’électrons, et vont permettre à l’enzyme,
modifiée au cours de la réaction qu’elle catalyse, de retrouver sa forme initiale afin de pouvoir
entrer dans un nouveau cycle catalytique.

Ex : H2O2, NADH/NADPH, AcylCoA, ions métalliques (Mg2+, Fe3+, …)

Nicotinamide Adénine
O
NH2 O
NH2
H2N Dinucléotide N H2N
+ N
H+, 2e-
N
N
N O O
O O N N O O
N O O N
O P O P O N
OH OH O P O P O
OH OH
HO OH HO OR
HO OH HO OR
R=H

Remarque : si R=PO3H, on a alors NADPH (Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate H).

Les cofacteurs sont naturellement présent dans les cellules des organismes vivants d’où sont
extraites les enzymes. L’importance des cofacteurs peut poser un problème pour l’utilisation
d’enzymes purifiées dans des applications en synthèse organique.

Cofacteurs, coenzymes et cosubstrats

Les cofacteurs sont des molécules indispensables à l’activité des enzymes. Ils peuvent avoir
un rôle d’accepteurs ou donneurs de protons, d’électrons, et vont permettre à l’enzyme,
modifiée au cours de la réaction qu’elle catalyse, de retrouver sa forme initiale afin de pouvoir
entrer dans un nouveau cycle catalytique.

Ex : H2O2, NADH/NADPH, AcylCoA, ions métalliques (Mg2+, Fe3+, …)

O
Acyl N NH2
HO O
S
O O O P N N
O O
P N
N N O O
H H HO
OH O
HO P O OH

O HO O HO

CoA O CoA

Acetyl-CoA Malonyl-CoA CoA

Les cofacteurs sont naturellement présent dans les cellules des organismes vivants d’où sont
extraites les enzymes. L’importance des cofacteurs peut poser un problème pour l’utilisation
d’enzymes purifiées dans des applications en synthèse organique.

62
 Rôle des enzymes dans le métabolisme : cas du pyruvate CH3COCOO-

http://www.brenda-enzymes.info/

2. Biocatalyse
b) Utilisation des enzymes pour la synthèse organique

63
 b) Biocatalyse : utilisation des enzymes en synthèse

Les enzymes sont constituées d’acides aminés chiraux, et sont donc elles-mêmes
chirales.

1. Pour l’accès à la chiralité

Une application importante de la catalyse enzymatique en synthèse organique est

donc l’accès à la chiralité par dédoublement enzymatique de racémiques.

COOMe Pig Pancreatic lipase S COOMe R COOMe

PPL
+
Solution tampon
COOMe COOH COOMe

ee=73% ee=95%

|[S] - [R]|
ee= Régio- et énantiosélectivité
[S] + [R]

Dédoublement enzymatique de racémiques

Au cours de la réaction, les deux énantiomères réagissent avec une cinétique
différente, ce qui permet l’énantiosélectivité de la réaction.

Cette différence de cinétique est la conséquence directe des contraintes

structurales imposées par le site actif de l’enzyme. La gêne stérique dont sera
victime le « mauvais » énantiomère va entrainer une hausse de l’énergie
d’activation de la réaction impliquant ce dernier comparé à la réaction du
« bon » énantiomère.
Enantiomère 1 E Enantiomère 2
« bon » « mauvais »

COOMe COOMe
ET2
H3C H CH2COOMe
CH2COOMe H3C
H
ET1

D D
E1, E2
A B
C A C
A’ B C’ A’ C’
P1, P2

B’ Réaction B’
Interactions favorables Interactions défavorables

64
Dédoublement dynamique de racémiques
Le dédoublement de racémiques a une limite de rendement de 50%, puisqu’on
ne s’intéresse qu’à l’un ou l’autre des deux énantiomères qui composent
chacun la moitié du mélange.
Des stratégies de dédoublement dynamique ont été élaborées afin de
supprimer cette limite en faisant appel à des réactions simultanées de
racémisation du substrat non-converti. Le substrat reste ainsi sous forme de
racémique jusqu’à ce que la conversion soit totale.
racémique

COOR COOR COOH

alcalase
+ + R' OH
H2N R' H2N R' t-BuOH/H2O (19:1)
H2N R'

H O
racémisation in situ par la formation d'un base de Schiff avec un aldéhyde aromatique
présent dans le milieu en quantité réduite (catalyseur) HO
2-
PO3
O

NH
+

COOR COOR
O COOR
+ N R' N R'
H H2N R'
H

Différentiation de substrats prochiraux

Le dédoublement permet donc de séparer deux énantiomères existant en

mélange dans un racémique en transformant sélectivement un seul des deux.

Une autre application enzymatique est la différentiation de substrats

prochiraux. Dans ces réactions, le centre de chiralité est crée au cours de la
réaction enzymatique.

MeO MeO

MeO COOMe Pig Liver Esterase MeO COOH

R
Solution tampon
COOMe +cosolvant COOMe

achiral
cosolvant : aucun -> ee=25%
DMSO -> ee=93%

Pig Pancreatic Lipase

S ee=99%
Solution tampon
OAc OAc
/toluene OAc OH

65
Différentiation de substrats meso

La différentiation de substrats meso a lieu lorsque l’enzyme s’attaque

préférentiellement à l’un des deux groupes fonctionnels. Dans ces réactions, le
centre de symétrie planaire est détruit, ce qui conduit à la formation de produits
chiraux.

Pig Liver Esterase

Solution tampon AcO OH
S R

AcO OAc

Pig Pancreatic Lipase

pro-S pro-R
Solution tampon HO OAc
S R

plan de symétrie

La lipase : la rolls des enzymes en synthèse organique

EC 3.1.1.3
Classe des hydrolases
Nombreuses origines végétales et animales
Catalyse l’hydrolyse de triglycérides
O

O O lipase O
O O HO OH + 3
H2O, pH8 OH Sus scrofa Lipase
O OH
50 °C (PDB ID: 1ETH)

Triade catalytique de type Serine/Histidine/Ac. Aspartique (serine hydrolase)

Enzyme Enzyme Enzyme Enzyme

O O O O

Site actif Site actif Site actif Site actif

NH N NH N NH N NH N
H H H H
O H N H N H N H N
N N N N
O H O O O O O O O O O O
H H H
O R O O O O
H O R O R
R O O O
O HN O HN O HN O O HN
H R' R' H H H
O
R'

Enzyme + substrat Acylation Complexe acyl-enzyme Attaque d’un nucléophile

66
Enzyme

Site actif
NH N
H
O H N
N
O H O
O
R O
O HN
H
O
R'

Enzyme + substrat

Enzyme

Site actif
NH N
H
H N
N
O O O
H
R O O
H
O O HN
R'

Acylation

67
Enzyme

Site actif
NH N
H
H N
N
O O O
H
O
R O
O O HN
R' H

Complexe acyl-enzyme

Enzyme

Site actif
NH N
H
H N
N
O O O
H
O
R O

O O HN
H H

Attaque d’un nucléophile

68
 Enzyme

Site actif
NH N
H
O H N
N
O O
H
O O
R
O O HN
H H

Libération du produit, et régénération du site actif

Enzyme
En suspension dans des solvants
organiques, les lipases conservent
O leur activité et acceptent une plus
Site actif
large gamme de substrats, et
N
notamment d’autres nucléophiles que
NH H l’eau dans l’étape finale (ici R’OH).
H N
N
O O O
H
O
R O Æ Réactions de transestérification :
O O HN
R' H

O
Lipase 1 % w/w O O
HO
+ O +
OH toluene, 25 °C O
200 rpm, 48 h H

Nucléophile Donneur d'acyle

(irréversible)

69
Si on remplace R’OH par un autre nucléophile tel que R’OOH, R’NH2, le produit de
condensation est obtenu :
O
O
+ H OOH R O peracides
R X
OH

O
O
+ H NHR R NH amides
R X
R'

O
O
+ H NH2 R NH2 amides
R X

O
O
+ H NH-NH2 R N NH2 hydrazides
R X H

O
O
+ H NHOH R N OH acides hydroxamiques
R X H

Avec les thiols ou les oximes, il n’y a pas de réaction.

Utilisation des enzymes pour la synthèse organique

De nombreuses enzymes appartenant principalement à la classe des

hydrolases et la classe des oxydo-reductases ont été employées pour des
applications en synthèse organique

2. Pour la synthèse sélective de molécules complexes

- réactions hydrolytiques (lipases, estérases, phosphatases, époxide

hydrolases, protéinases, nitrilases)
- réactions de réduction
- réactions d’oxydation (peroxydases, oxygénases)
- réactions de couplage C-C
- réactions d’addition et d’élimination
- réactions d’halogénation et de de déhalogénation

70
 Réactions hydrolytiques (lipases)

Cette classe de réactions est la plus fréquemment employée

en synthèse organique.
Elle permet l’hydrolyse de fonctions esters, amides et
époxydes ainsi que la synthèse d’esters, d’amides ou de
dérivés dans certaines conditions. Les enzymes utilisées pour
ces réactions ont l’immense avantage de ne pas nécessiter
de cofacteurs, en plus de leur énantiosélectivité déjà vue
dans un chapitre précédent.
Acétylation sélective d’alcools primaires :
O
Candida antartica lipase B (CALB)
O
O
Voie enzymatique
CALB 2% w/w O

toluene
OH OMe
OH

O
OMe
O
OH Pyridine
CH2Cl2
Voie chimique OMe
O O
O O
O

Réactions hydrolytiques (estérases)

Hydrolyse sélective de substrats sensibles : Pig Liver Esterase

COOH
PLE

tampon Les conditions enzymatiques plus douces

permettent d’isoler ce substrat sensible
COOEt
qui se décompose dans les conditions
habituelles de décarboxylation par voie
chimique.
KOH
EtOH
+ + CO2

Les centres chiraux sont

préservés de la racémisation
O
qui pourrait se produire en
O
milieu acide ou basique.
COOMe PLE
COOH
HO tampon HO
Prostaglandine E1
HO HO

71
Réactions hydrolytiques (phosphatases)

Hydrolyse sélective d’esters phosphoriques sensibles :

O
O aldolase
HO O S S O S S OH O
P + O
OH O
O H P
OH
OH O

phosphatase acide
pH 4,8

O S S OH O
OH
O
OH
(+)-exo-brevicomine

(phéromone)

Réactions hydrolytiques (phosphatases)

Hydrolyse énantiosélective d’esters phosphoriques :

NH2 NH2
N N
O
N N
5'-ribonucleotide
HO P O N phosphohydrolase HO N
N N
O

OH OH OH OH

racémique
+
NH2
N
N
O
N O P OH
N
O

OH OH

72
 Réactions hydrolytiques (epoxide hydrolases)

Hydrolyse énantiosélective d’époxydes terminaux :

O MEH O HO OH
+
tampon

ee>99% ee>99%

MEH=Microsomial Epoxide Hydrolase

O HO OH
HEH

tampon

ee=94%

HEH=Hepatic Epoxide Hydrolase

Réactions hydrolytiques (protéinases)

Des enzymes de la classe des hydrolases ont la capacité de

cliver les liaisons amides des peptides. Ce sont les
peptidases, ou protéinases (α-chymotrypsine, papaïne,
thermolysine, subtilisine ...). Leur rôle dans le vivant est de
fragmenter les protéines.

Cependant, pour l’utilisation en synthèse organique et notamment pour la

résolution d’acides α-aminés, des estérases sont également utilisées.
COOMe COOH COOMe
estérases ou protéases
NH2 NH2 + NH2
R tampon
R R

Acide aminé D Acide aminé L

Intérêt des acides α-aminés chiraux :

Synthèse énantiosélective du
O S,S-aspartame = sucré
O O
O H Les autres isomères ne produisent
OH + OH O
N pas l'effet sucré recherché :
NH2
OH NH2 OH NH2 R,S-aspartame = amer
O S,R-aspartame = insipide
MeO R,R-aspartame = insipide
ac. aspartique phenylalanine
5000 t/an 5000 t/an

73
Réactions hydrolytiques (nitrilases)

Le groupe fonctionnel nitrile peut être hydrolysé par

deux voie enzymatiques distinctes :
2 H2O

Nitrilase O
R N R
OH
Les hydrolyses de nitriles peuvent
conduire à des produits chiraux par
Nitrile
dédoublement :
hydratase O Amidase
R OH Alcaligenes faecalis nitrilase OH
NH2
Ph CN H2O Ph COOH
H2O H2O
ee>99%

ou différenciation de substrats prochiraux :

nitrile hydratase amidase

H2N NH2 H2N OH
NC CN O O O O

rdt=95%
ee=95%

Réactions de réductions

Les enzymes appartenant à la classe des oxydo-réductases nécessitent l’emploi

de cofacteurs redox, ce qui affecte leur applicabilité.
Ces cofacteurs sont NADH (ou NADPH) le plus souvent, largement plus employés
que les flavines (FMN) ou les pyrroloquinoline quinones (PQQ).

O
NADH, NADPH NH2
H2N N
N
N O O
O O N N
O P O P O
OH OH
HO OH HO OR

OH COOH
HO O
HO HN
Vitamine B2 OH
(riboflavine)
OH HO
N N O N O
O O
NH
N
O PQQ

74
Réactions de réductions

Déshydrogénases

Les enzymes de la famille des déshydrogénases sont des

métalloenzymes, c’est-à-dire qu’elle possèdent un ou
plusieurs cations métalliques au niveau de leur site actif (Cu,
Fe, Zn, ...). Elles sont capables « d’hydrogéner » les doubles
liaisons C=O de cétones et d’aldéhydes ainsi de certaines
liaisons C=C.
L’hydrogénation des cétones se fait de manière énantiosélective selon le modèle
de Prelog : [H-] O OH
Déshydrogénases
S L S L

NAD(P)H NAD(P)+

Ceci peut conduire à des réactions diastéréosélectives :

O HLADH OH OH

+
S R S R S R

NAD(P)H NAD(P)+ ee=100% ee=100%

Réactions de réductions

Déshydrogénases

Le cofacteur est consommé de façon stoechiométrique, ce qui

constitue une limite au développement de cette méthode.

On peut cependant améliorer ce paramètre en recyclant le

cofacteur in situ, avec un réducteur chimique comme le
dithionite de sodium Na2S2O4 :

HLADH
O O O OH

ee>98%
NAD(P)H NAD(P)+

Na2S2O6 Na2S2O4

Dans ce cas, on n’utilise qu’une quantité réduite de NADH, qui est donc catalytique.

75
Réactions d’oxydation

Quatre familles d’enzymes sont susceptibles de réaliser des réactions d’oxydation

de substrats organiques :

♣ Les déshydrogénases
enzyme
Subtrat Produit
cofacteur

♣ Les oxygénases
mono-oxygénase
Subtrat + O2 Produit + H2O
cofacteur

di-oxygénase
Subtrat + O2 Produit

♣ Les oxydases
enzyme
Subtrat + O2 Produit + H2O2

♣ Les peroxydases
enzyme
Subtrat + 1/
2 H2O2 Produit + H2O

Réactions d’oxydation

Déshydrogénases

Les exemples de dédoublement enzymatiques par des

déshydrogénases existent, et nécessitent toujours la
présence de cofacteurs comme NADH/NAD+.

OH OH OH
HLADH OH
O
Et
OH NAD+ recyclé Et
OH + O + Et
Et
OH

ee>97%

Aldehyde deshydrogenase
NAD+ recyclé

76
Réactions d’oxydation

Déshydrogénases

En présence de substrats prochiraux ou meso-, une

différenciation est observée :

OH HLADH OH spontané HLADH O

O
OH NAD+ recyclé O NAD+ recyclé
O
OH
ee=100%

OH OH

HLADH spontané HLADH

O O
NAD+ recyclé NAD+ recyclé

OH O OH O
ee=100%

Réactions d’oxydation

Monooxygénases

L’oxydation d’alcènes par des mono-oxygénases conduit à

des composés carbonylés par coupure oxydante dans une
réaction équivalente à une ozonolyse.

Trametes hirsuta mono oxygenase

Tampon pH6, O2

OMe
OMe

Ces enzymes sont des métalloenzymes, souvent présentant un atome de fer dans
leur site actif, leur permettant d’activer l’oxygène moléculaire O2. Beaucoup d’entre
elles appartiennent à la famille dérivée de cytochrome P-450.
Les enzymes de type P-450 sont très présentes dans les organismes vivant pour
accomplir des tâches de dégradations de molécules organiques par multi-
oxydation (foie, reins, …).

77
Réactions d’oxydation

Dioxygénases

L’action des dioxygénases sur une double liaison conduit à

l’addition de dioxygène. Même le benzène, pourtant très
stable, peut être substrat de ce type d’enzymes :

OH
di oxygenase O réduction
O
OH

Les lipoxygénases sont actives dans la dégradation oxydante

des lipides :
COOH COOH

Soybean lipoxygenase hydroperoxydation allylique

O2 OOH
Z Z Z

Acide linoléique ee>95%

Réactions d’oxydation

Peroxydases

Les peroxydases catalysent l’abstraction d’un hydrogène à

une molécule de type phénolique pour conduire à un radical
phenoxyle :

H2 O 1/
2 H2 O 2

enzyme enzyme
OH oxydée reduite O O
homocouplage O OH
non-enzymatique
CH

O OH

Des polymères phénoliques ont été préparés par cette voie :

O

HC
OH Transfert OH OH OH O OH OH
de radical CH

OH O O O OH

78
Réactions de couplage : formation de liaisons C-C

Aldolases

Les aldolases de type I catalyse des réactions d’aldolisation

via la formation d’intermédiaires de type enamines par
réaction nucléophile entre une lysine de l’enzyme et le
partenaire donneur de la réaction d’aldolisation ; elle ne
nécessitent pas de cofacteurs ni de cations métalliques :

Aldolase

O
H
N
O

Enzyme O R' Enzyme

N Enzyme O
O N N Enzyme
H2N X
X H X *
X R X R
R R R
HH
H2O HO * R'
HO R'
H2O
X=H, OH, NH2 Enz-B:

Deux carbones asymétriques contigus sont créés.

Réactions de couplage : formation de liaisons C-C

Autres aldolases

Les aldolases de type II sont dépendantes de la présence de

pyruvate (CH3C(O)COOH/CH3C(O)COO-) dont elles
catalysent l’addition.
O O OH
O aldolase
O O
+ R
H R
OH OH

acide pyruvique

Les aldolases de type III catalysent l’addition d’acétaldéhyde.

OH OH
O
O OPO3H DER aldolase H OPO3H
+
H
H O OH

Celles de type IV utilisent la glycine comme donneur.

COOH
O
aldolase
+ H2N COOH R
NH2
R H
OH

79
Autres réactions

♠ Addition
Les lyases catalysent l’addition d’eau ou d’ammoniac à des doubles liaisons C=C
ou C=O ainsi que l’addition de cyanure à des C=O. Plus particulièrement, les
fumarases catalysent des réactions électrophiles d’addition d’eau sur des doubles
liaisons.

♠ Glycosylation
Les glycosyltransferases et glycosidases permettent de lier des motifs sucres
(glucides) à des fonctions alcools.

♠ Halogénation
Certaines peroxydases comme la chloroperoxidase peuvent catalyser
l’halogénation de liaisons multiples (alcène, alcynes, aromatiques) en présence
d’halogénures (Cl-, Br-, ..) et d’H2O2. Dans certains cas, des méthylènes très
activés peuvent être halogénés (β-dicétones).

3. Organocatalyse

80
 Organocatalyse

L’organocatalyse, comme son nom l’indique, est l’accélération de réactions

chimiques (catalyse), par l’addition de composés organiques en quantité sous-
stœchiométrique. Elle s’est développée ces dernières années, en particulier dans
des réactions énantiosélectives.

Les grandes familles d’organocatalyseurs :

*
Les alcaloides de type cinchona *
N
* H
Ces sont des produits naturels, Y Y=OH, R=OMe : Quinine, Quinidine
* Y=OH, R=H : Cinconidine, Cinconine
abondants et peu chers. Ils présentent R
plusieurs carbones asymétriques, mais
on utilise surtout deux couples de N
diastéréomères que sont quinine /
quinidine et cinconidine / cinconine.

161

Organocatalyse

Les organocatalyseurs actuels se caractérisent par :

-La présence simultanée de sites acides (Bronsted) et basiques (Bronsted et/ou

Lewis) qui en font des catalyseurs bi-fonctionnels

-Une utilisation à des proportions élevées (jusqu’à 20 mol%) par comparaison avec
les catalyseurs organométalliques ou enzymatiques

-Une limitation dans l’activation des réactions (efficaces pour des Ea faibles)

-Une efficacité dans l’aspect énantiosélectivité

162

81
 Organocatalyse

Les grandes familles d’organocatalyseurs :

Les acides α-aminés ou dérivés de peptides, également naturels

A base de proline

R=COOH : proline
N R R=COOMe
N
R=CH2OH
H N

A base de petits peptides

S
H
Ph N
N N
H H
O N

HO

OMe

163

Organocatalyse

Les grandes familles d’organocatalyseurs :

Les dérivés azotés synthétiques

O
N N
Ph N Ph
N
N N
CHO

Les dérivés phosphorés synthétiques

H
N O H ..
P P Ph
N N
H
H

164

82
 Organocatalyse

Réaction d’aldolisation

O O O
O
L-proline O
H
O +
O O N N
COO- O
COOH
H

L-proline
N
CHO + O H
H
O
N
H
O O O H
O O OH O
H H

165

Organocatalyse

Aldolisation de type Mukaiyama

H
N O
P
N N
OSiCl3 H O OH
N
cat. N P N
+ Ph CHO Ph
O Cl
H
O Si Cl
O Cl
Ph

… ou Mukaiyama vinylogue

O
+
N

H
N
OTMS O Cl- OH O
cat.
OEt + H OEt

166

83
Réaction de Knoevenagel
H
N
O O
O O R cat.
+ O EtO OEt
EtO OEt H
R

O O
R
EtO OEt H O
N H
R

H2O

O O
H R
EtO OEt +
H N

B R N+
H

O O
O O
EtO OEt
EtO OEt
H
H+ R N

167

Réaction de Morita - Baylis – Hillman

N
N
O OEt OH O
cat.
+ R OEt
R H O

Catalysée par une amine tertiaire. Des phosphines ont aussi été utilisées pour catalyser cette réaction.

OH O
OEt
N
R OEt
N O

H+

N OEt N - OEt
Base N N
O R + O + O
N H OEt
+
N
O O

R H 168

84
 Organocatalyse

Ouverture d’époxydes par des chlorosilanes

H

N Ph
N
P
O Ar cat. Cl
Cl Si Cl OH
1/ SiCl4
O O
2/ KF + OMe N Cl
O P H
N
Ph
Cl-

Decarboxylation-reprotonation

OMe

OH
N
cat.
N
COOH
N N COOMe
COOMe
O O
169

Organocatalyse

Protonation énantiosélective d’énolates : Charles Fehr, Firmenich

LDA LDA
(2 équiv.) (2 équiv.)
OH O
O OLi
N
Ph
(R), ee=87%
2,6 équiv.

AlCl3 LiAlH4 H2SO4

O OH

d.r.=8/2
O ee=83%
CAN (S,S)-(–)-vulcanolide, 83% ee
H
(énantiomère le + actif)

170

85
 Organocatalyse

Diels-Alder

Cat. 20 mol% endo/exo = 95:5

ee=98%
CH2 Cl2
- 55 °C

Cat. :

Baisse la LUMO

Augmente l’HOMO
171

Organocatalyse

Hydrogénation H H
EtOOC COOEt

N
H

N Ar N
H
O
O
P
O OH
ee 97%

Ar

5 mol%

(+)-Cuspareine (-)-Angustureine (+)-Galipinine

172

86
Peptides catalyseurs ?

173

Peptides catalyseurs

Addition-1,4 d’aldéhyde à des nitro-olefins

H
N CO2H
N
O O
N
O O H O R
2
H
NH 1 mol%
NO2 NO2
H + R
2

CHCl3:i-PrOH 9:1
H
1 1
R TA R

syn:anti 6:1 à 99:1

90-98% ee

H
N CO2H
N
O O
N
O H
H
NH Æ Catalyse énamine/ac.carboxylique

87
Peptides catalyseurs

Désymétrisation d’un bisphénol par acétylation énantiosélective

O O

O
2,5 mol% cat
CHCl3, -30 °C

HO OH HO OAc

80%
95% ee

N Catalyseur :
N
O O Ph
H H
N N Ph
BocNH N N
H H
O O O NHTs
O
NHTrt

Acides aminés catalyseurs

Addition d’allenoates à des cétones α,β-insaturées

O
BocNH
OMe
O COOBn
O
PPh2
OBn Ph 94%
+ Ph
95/5 e.r.
Ph Ph
H O

88
Acides aminés catalyseurs
Aldolisation transannulaire

R er

N CO2H
O H O

20 mol%

O OH
F

F #

N CO2H
O O
H
H HH
10 mol% N O
O NaOH
H
O Et2O
DMSO, TA
H H OH
O H
H

O O
H H H
Li, NH3, THF Ph3P=CH2
(+)-hirsutene
puis MeI
H H H H H

Acides aminés catalyseurs

Réaction tricomposée de Ugi

CF3
O
+ + t-BuNC
Ph H H2N

O CF3
P
Ph OH
H HN
(10 mol%)
NH t-Bu
toluene, 80 °C Ph
O

178

89
Acides aminés catalyseurs

Réaction de Mannich catalysée par la proline

179

Acides aminés catalyseurs

Réaction d’époxydation oléfines activées

O
O
Entré Ca Con er
cat. (10 mol%)
+ H2O2 e t. v. %
O
1 1b 73 62:3
8
NH2 NH2
2 1c 92 44:5
CO2t-Bu
NH2 6
.TFA
NH2 .X NH2
i-Pr NH2 NH2 3 2a 93 82:1
.TFA
.X 8
1b, 1c 2a
3a 4a, 4b, 4c 4 3a 71 38:6
i-Pr i-Pr a, X=TFA
X=TFA, (R)-TRIP, (S)-TRIP
2
b, X=(R)-TRIP
5 4a 95 95:5
i-Pr
c, X=(S)-TRIP
O O H +
P
O OH
N 6 4b 98 96:4
i-Pr
NR2
H 7 4c 49 90:1
(S)-TRIP O 0
i-Pr i-Pr
O
H 180

90
Acides aminés catalyseurs

Réaction d’α-nitroalkylation d’aldéhydes par oxydation :

20 mol% cat.
O Et CAN (2 équiv.) O NO2 O NO2
- H2O (2 équiv.)
+ O
H + H N H Et +H Et
Base, solvant
n-Bu OSiMe3 n-Bu n-Bu

O
cat. : N

N
Ph H
.TFA

181

4. Milieux non-usuels

91
Les 12 principes de la Chimie Verte :

1. Eviter les déchets,

2. Maximiser l’économie d’atomes,
3. Concevoir des synthèses chimiques moins dangereuses,
4. Concevoir des produits chimiques plus sûrs,
5. Utiliser des solvants et des conditions de réaction plus sûrs,
6. Augmenter l’efficacité énergétique,
7. Utiliser des matières premières renouvelables,
8. Eviter d’utiliser des dérivés chimiques,
9. Utiliser des catalyseurs, pas des réactifs stœchiométriques,
10. Concevoir des produits chimiques qui se dégradent après utilisation,
11. Analyser en continu pour éviter la pollution inutile,
12. Limiter les risques d’accidents.

Les solvants usuels en chimie :

Hydrocarbures (pentane, hexane, cyclohexane, éthers de pétrole, benzène, toluène ...)

apolaires, aprotiques

Oxygénés, alcools, éthers, esters (méthanol, éthanol, éther, THF, acétate d’éthyle ...)
polaires, aprotiques ou protiques

Autres fonctions chimiques (DMSO, DMF, nitrométhane, ...)

souvent polaires, aprotiques

Halogénés, (chloroforme, dichlorométhane, tetrachlorure de carbone ...)

moyennement polaires, aprotiques

Tous sont de bons solvants, dont on a l’habitude de se servir selon la nature des
solutés, mais :

92
Le phénomène de solvatation

La solvatation est un phénomène au cours duquel la cohésion d’une substance

(solide, liquide ou gazeuse) est déstructurée par les interactions entre le solvant et
le soluté. Des interactions de faible énergie (liaison H, forces de van der Waals,
interactions hydrophobes, …) s’établissent entre plusieurs molécules de solvant et
une molécule de soluté.

Substance pure Substance solvatée

a) La chimie dans l’eau

Bien que l’eau soit le solvant des cellules vivantes, et donc le solvant universel, la
chimie dans l’eau ne s’est développée que récemment, principalement à cause de la
très faible solubilité des composés organique dans l’eau, et aussi en raison de la
sensibilité de nombreuses réactions à la présence d’eau.

Lorsque cela est possible, l’eau peut jouer un rôle de solvant polaire, pure ou
mélange avec un co-solvant (alcool, acétonitrile, toluène a chaud, …).

Exemple, la réaction de Mukaiyama aldol :

Bi(OTf)3 (1 mol%)
OSiMe3 ligand chiral (3 mol%) R O
O bipyridine (5 mol%)
H DME/H2O (9:1) HO H
R H

ee 91%

N N

OH HO

ligand chiral

93
a) La chimie dans l’eau

Autre exemple, avec des contre-ions amphiphiles dans de l’eau pure :

Sc(DS)3 (1 mol%)
H2 O

DS=dodecyl sulfate :
SO4 -

Amphiphile (=surfactant=tensio-actif) crée une émulsion

a) La chimie dans l’eau

Autre possibilité pour la catalyse organométallique : faire appel à des ligands

hydrosolubles :
NaO3 S LiO2 C

P SO3Na P CO2 Li

SO3 Na CO2 Li

TPPTS TPPTC

H
ClH2N N NaO3 S

NMe2 Me2 N NH2 Cl

P NH P SO3 Na

HN NMe2 SO3Na

NH2 Cl

GUAPHOS TXPTS

94
a) La chimie dans l’eau

Autre possibilité : faire appel à des ligands hydrosolubles associés à des métaux de
transition

Pd(OAc)2 (2,5 mol%)

I TPPTS (5 mol%)
Et3N (2,5 equiv.)
CH(OH)C5H11 CH(OH)C5H11
OH CH3CN/H2O, 60 °C O

Pd(OAc)2 (1 mol%) OH
MeOOC I TPPTC (4 mol%)
Et3N (2,5 equiv.)
MeOOC
NH OH CH3 CN/H2O, 60 °C
2
NH
2

Liquides ioniques

Les liquides ioniques (RTILs, Room Cation Anion

Temperature Ionic Liquids) sont des
sels formés à partir de cations F
F
organiques et sont liquides à F
-
B

température ambiante. F BF4

BMIm

- très faible pression de vapeur N + N FF

- forte polarité F P-
F

- dans certains cas une forte FF PF6

hydrophobie
- insolubles dans les solvants + O
-
N
organiques usuels CF3 S N O
S
- thermostabilité O CF3
O
BMP Tf2N
Ces caractéristiques en font des O-
solvants intéressants pour des O N O
réactions enzymatiques.
Les principaux intérêts sont le recyclage
de l’enzyme, une stabilité accrue et [BMIm][BF4], [BMP][PF6], …
parfois une sélectivité modifiée.
190/

95
Biocatalyse en milieu liquides ioniques

Du point de vue théorique :

- Stabilisation de l’état de transition par la polarité
- Effet kosmotropique et chaotropique des ions (kosmotrope~dur stabilise
structure de l’eau, ce qui a un effet de déstabilisation de la conformation sur la
protéine, chaotrope~mou)

191/

Biocatalyse en milieu liquides ioniques

-Du point de vue pratique :

-Applications en milieu biphasique solvant/liquide ionique
-Applications en milieu liquide ionique contenant une petite quantité d’eau
(nearly anhydrous)

thermolysine
Synthèse de [BMIm][PF6 ]
l’aspartame Z- H2 O 5%
protégé

192/

96
b) Milieu fluides supercritiques

Un fluide est dit supercritique lorsqu'il

est placé dans des conditions de
température et de pression au-delà de
son point critique.

Les fluides supercritiques ont une

viscosité proche de celle des gaz, une
densité proche de celle des liquides, et
une diffusivité élevée.

Ainsi, les fluides supercritiques ont un

pouvoir solvant dit "à géométrie
variable" : la solubilité des composés
évolue avec les conditions de pression
et de température du fluide.
De nombreux fluides supercritiques ont
été étudiés, en particulier l'eau et le
propane, mais le plus communément
utilisé reste le CO2.
Il a été montré qu’on pouvait utiliser des
enzymes dans ces milieux, avec les
avantages de ce type particulier de
solvant qui sont principalement le
recyclage, en plus de l’avantage qu’il y a
à utiliser des solvants en règle générale
pour des réactions enzymatiques.

Schéma d’un bioréacteur industriel continu pour la production

d’esters naturels par biocatalyse solide/gas

97
c) Milieu fluorés

Les chaines fluoroalkyles confèrent des aux

matériaux des propriétés à la fois hydrophobes et
lipophobes.
Les composés fluorés sont non-miscibles à l’eau
et aux solvants organiques. L’utilisation de liquides
fluorés constitue un milieu réactionnel alternatif
La catalyse biphasique en milieu fluoré est un
concept récent de catalyse homogène nécessitant
l'emploi de catalyseurs solubles dans les
perfluorocarbures. Le catalyseur se trouvant dans
une phase différente du substrat et des produits de
réaction, il peut être recyclé par une simple
décantation.

c) Milieu fluorés

98
c) Milieu fluorés

5. Matières première renouvelables

99
 OH O
HO OH HO OH

Glycérol
(co-produit du biodiesel)

O
HO

O
Cl

Brique de construction C3

O OH
O O
H Æ Résines

Furfural
(sous-produit de l’industrie du bois)

SH
O O Æ Arômes

Æ Solvants

100
Extraits naturels riches en une substance en particulier

O
O

Pulégone Nepeta lactone

CHO

Styrène Citral Limonene

Sous-produits de l’industrie de la parfumerie

HH
O H
OH

Carotol Pinenes H
Lupenone

Hemisynthèse
COOH

HO OH
OH
Ac. shikimique COOEt
Badiane chinoise
(Illicium verum)

O NH2
NHAc

Oseltamivir
(phosphate=tamiflu)

Quinquina Ac. quinique

(Cinchona sp.)

101
 Aspirine®

Ecorce de myrte ou d’agonis (Egypte ancienne)

HO O HO O
Acide
O O
salicylique HO

Aspirine
OH (acide
OH acétylsalicylique)
O O
HO
HO
HO OH
OH
Salicine

Camphre

Huile essentielle du bois

Feuilles de camphrier
(Cinnamonum camphora)

102
 Camphre

Huile essentielle du bois

Feuilles de camphrier
(Cinnamonum camphora)

OAc OH

H H

a-pinène

Morphine et dérivés

Opium
(latex exsudé de la capsule florale
et séché)

HO

O
Papaver somniferum H N
H H MeO
(pavot somnifère ou pavot à opium)
HO
MeO
O

MeO
N Morphine H N
9-21% H H
OMe
HO

Papavérine OMe Codéine

0.2-3.3% 0.8-2.5%

103
 Morphine et dérivés
O MeO
O

O
O H N
H H
O H N
H H HO
O Codéine
HO
Héroïne
O

H N
H H
HO
HO MeO

Morphine
O O

H N H N
HO H H
O MeO

Naloxone Thébaïne

Muscs
Le musc est un substance naturelle odorante
secrétée pendant les périodes de rut par des
glandes sous-cutanées du chevrotin porte-
musc (Moschus moschiferus) vivant en Asie.
Il faut prélever les sécrétions de 40 chevrotins
pour obtenir 1 kg.
Le principe odorant du musc naturel est la
muscone.

NO2
O

O O
O2N O
O O

(-)-(R)-muscone Musk ketone Galaxolide® Helvetolide®

104
 Ambregris

L’ambregris est une sécrétion pathologique

intestinale O du cachalot O (Physeter
macrocephalus) qui est récoltée en mer ou
sur les rivages
O des iles deO Sumatra,
OH OH Oxydation + côtes du Pacifique.
Madagascar, des
Le principe odorant de l’ambregris est
l’ambrox.
H H
H
sclaréol
OH

OH O
Réduction

H H

Ambrox

Ambregris

O O

O O
OH OH Oxydation +

H H
H
sclaréol
OH

OH O
Réduction

H H

Ambrox

105
 Ambregris

O O

O O
OH OH Oxydation +
Produit naturel extrait de la sauge sclarée (Salvia
sclarea L.).
H H
H
sclaréol
OH

OH O
Réduction

H H

Ambrox

Musc et ambregris

106
 Histoire du taxol® et du taxotere®

Tests haut débit

Extrait d’écorce
anti-cancer

Taxus brevifolia
(If du pacifique)
O
Ph Ph AcO O OH
38 000 arbres = 25 kg N
H
O

HO O

H O
Paclitaxel HO AcO
(Taxol®) OBz

Histoire du taxol® et du taxotere®

Françoise
Gueritte
Pierre Potier
HO O OH
Extrait des feuilles
HO

H O
3000 kg 1 kg HO
OBz
AcO

10-deacetylbaccatin III
Taxus baccata
(If commun)
O
O Ph Ph AcO O OH
O Ph N O
HO O OH H
N O
H HO O
HO O O
H
O
Paclitaxel HO AcO
Docetaxel HO
H
AcO (Taxol®) OBz
(Taxotere®) OBz

107
 Histoire du taxol® et du taxotere®

Françoise
Gueritte
Pierre Potier
Institut de Chimie des Substances Naturelles
CNRS

O
O Ph HO O OH ♦ Cancer du sein, cancer des
N O
H poumons
HO O ♦ Chiffre d’affaire mondial en
Docetaxel H O 2005 : 1 609 M$
HO AcO
(Taxotere®) OBz

6. Economie d’atomes

108
 Masse molaire du produit
%Economie d’atomes=
Masse molaire des réactifs

Exemples de réactions à économie d’atomes

Cycloaddition, ex. : Diels-Alder

z z

Isomérisation, ex. : cycloisomerisation

+
[M] - H+ ou + NuH
ou Nu

109
Synthèse totale sans groupes protecteurs ?

I
F

FIN
FI

110