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Aspects neurologiques
de l’addiction
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En un temps où la littérature médicale, à force pour aborder non seulement les drogues à
de se renouveler sans cesse, devient pratique- usage premièrement médical – opioïdes, séda-
ment jetable, la première édition de cet tifs, hypnotiques, anticholinergiques – mais
ouvrage a su résister onze ans avant qu’une également celles en vente « sur le trottoir » :
deuxième s’avère nécessaire. C’est la traduc- psychostimulants, cocaïne, cannabis, halluci-
tion de cette dernière que vous avez entre les nogènes, phencyclidine, ainsi que les substan-
mains : elle devrait y rester encore très long- ces éminemment « sociales » comme le tabac,
temps, vivace et utile – avec quelques le café et l’alcool. Le chapitre dédié à ce dernier
moments de repos sur vos étagères – pour peu est à lui tout seul un ouvrage complet, compor-
que votre travail vous mène à considérer de tant plus de 1300 références.
près ou de loin le domaine des substances à
potentiel addictif. En dehors de ses qualités en rapport avec le
thème principal, cet ouvrage permet une
Le livre du Dr Brust couvre de façon
remise en perspective de concepts neuro-
exhaustive les aspects neurologiques liés au
biochimiques et neuro-métaboliques de base,
diagnostic et au traitement de la dépendance
habituellement assez défraîchis chez le méde-
aux drogues, médicamenteuses ou récréatives.
cin praticien. Une introduction à l’usage des
Mais il intègre également des éléments cou-
drogues dans l’antiquité, y compris à partir de
vrant les bases neurobiologiques de l’addic-
citations bibliques, et une initiation à l’argot
tion, et est une mine d’informations concer-
nord-américain (skid row alcoholics, kreteks,
nant les aspects historiques, sociétaux,
purple haze) sauront satisfaire les lecteurs les
épidémiologiques et juridiques rarement abor-
plus exigeants en matière de culture générale.
dés par les livres « médicaux ». Cette masse
L’ouvrage remplit ainsi simultanément plu-
impressionnante d’informations, à nos yeux
sieurs vides dans la littérature médicale en
inégalée dans la littérature à ce jour, est pré-
langue française.
sentée de façon claire et directe ; le même
schéma se déroule chapitre après chapitre Luis Garcia-Larrea
Comme avant, pour Meridee, Mary, Frederick et James
Préface à la première édition
originale
Comme « L’apprenti sorcier », nous sommes j’avais écrit pour l’ouvrage Clinical Neuro-
submergés par une énorme quantité de textes logy de Joynt, et je remercie les éditeurs de
médicaux redondants. Néanmoins, mon col- Harper & Roy de m’avoir laissé occasionnel-
lègue le docteur Lewis P. Rowland m’a per- lement plagier mes propres phrases sans
suadé que les neurologues apprécieraient un craindre de violation des droits d’auteur. Je
livre sur l’abus de drogues. Si vous n’êtes pas remercie également le docteur Robert Joynt
d’accord avec cela, c’est à lui qu’il faut en de m’avoir invité à rédiger ce chapitre, sans
vouloir. Si vous êtes d’accord mais que vous lequel je pense que je n’aurais pas eu la force
n’appréciez pas le produit, je suis responsa- de produire le présent ouvrage.
ble. Il me faut également remercier Nancy
Le titre a été soigneusement réfléchi, car Megley, auparavant chez Butterworth, pour
mon opinion est que la plupart des aspects ses encouragements au début de ce projet,
biomédicaux de l’abus de substances sont en Christopher Davis, également un ancien de
fait neurologiques. Cet ouvrage s’intéresse chez Butterworth, dont la joyeuse patience est
donc à la pharmacologie et aux études chez restée constante au fur et à mesure que je
les animaux, au surdosage et au sevrage, aux repoussais la date d’échéance ; Susan Pioli,
complications médicales et neurologiques, chez Butterworth, qui a permis de finaliser
aux effets sur le fœtus ainsi qu’aux pharmaco- l’ouvrage ; Sandra Sands, Jante Rivera et Jef-
thérapies. Le contexte historique et l’épidé- frey Green pour leur aide précieuse avec le
miologie sont également abordés, en partie manuscrit, le docteur Edward B. Healton et
parce que le sujet est souvent tout à fait pas- Ellen Giesow du bureau du doyen de l’Uni-
sionnant, en partie en raison des positions versité de Columbia P&S au Centre hospita-
étranges et contradictoires adoptées par la lier de Harlem pour leur soutien, tangible et
société envers certaines substances, que l’on intangible, et – bien que sa suggestion a eu
comprend mieux à la lumière du contexte pour conséquence de ruiner 52 week-ends
historique. consécutifs – le docteur Lewis P. Rowland.
Une partie de ce travail avait été publié John C.M. Brust, MD
dans un chapitre sur la dépendance que New York, New York
Préface à la deuxième
édition originale
Mode d’utilisation inadapté d’une substance conduisant à une altération du fonctionnement ou à une
souffrance, cliniquement significative, caractérisé par la présence de trois (ou plus) des manifestations
suivantes, à un moment quelconque d’une période continue de 12 mois
1. Tolérance, définie par l’un des symptômes suivants :
a. besoin de quantités notablement plus fortes de la substance pour obtenir une intoxication ou
l’effet désiré
b. effet notablement diminué en cas d’utilisation continue d’une même quantité de la substance
2. Sevrage, caractérisé par l’une ou l’autre des manifestations suivantes :
a. syndrome de sevrage caractéristique de la substance
b. la même substance (ou une substance très proche) est prise pour soulager ou éviter les
symptômes de sevrage
3. La substance est souvent prise en quantité plus importante ou pendant une période plus prolongée
que prévu
4. Il y a un désir persistant, ou des efforts infructueux, pour diminuer ou contrôler l’utilisation de la
substance
5. Beaucoup de temps est passé à des activités nécessaires pour obtenir la substance (par exemple,
consultation de nombreux médecins ou déplacement sur de longues distances), à utiliser le produit
(par exemple, fumer sans discontinuer), ou à récupérer de ses effets
6. Des activités sociales, professionnelles ou de loisirs importantes sont abandonnées ou réduites à
cause de l’utilisation de la substance
7. L’utilisation de la substance est poursuivie bien que la personne sache avoir un problème
psychologique ou physique persistant ou récurrent susceptible d’avoir été causé ou exacerbé par la
substance (par exemple, poursuite de la prise de cocaïne bien que la personne admette une
dépression liée à la cocaïne, ou poursuite de la prise de boissons alcoolisées bien que le sujet
reconnaisse l’aggravation d’un ulcère du fait de la consommation d’alcool)
Spécifier :
– avec dépendance physique : présence d’une tolérance ou d’un sevrage (c’est-à-dire des items 1 ou 2)
– sans dépendance physique : absence de tolérance ou de sevrage (c’est-à-dire tant de l’item 1 que de
l’item 2)
tion américaine de psychiatrie possède son neraient l’appétence (craving), qui enfin à
propre système de critères pour classer la son tour entraînerait la recherche de drogue.
dépendance et l’abus (tableaux 1.1 et 1.2) [3]. Cette suite d’événements est supposée se pro-
Cependant, les premières définitions des duire, que la drogue soit autoadministrée
dépendances physique et psychique sont (par un animal ou un être humain) ou admi-
encore majoritairement utilisées. nistrée de façon passive (par un investigateur
L’addiction est une dépendance psychi- ou une infirmière). En fait, parmi les patients
que. Le terme anglais addict, que l’on pour- qui reçoivent de la morphine sous un mode
rait traduire par accro, désigne une personne d’administration passif pour lutter contre la
dont la dépendance psychique, associée ou douleur, beaucoup présentent d’importants
non à une dépendance physique, fait de la symptômes de sevrage tout en ne ressentant
recherche de drogue une préoccupation quo- qu’une légère appétence envers la drogue,
tidienne. On a cru par le passé que le phéno- voire pas d’appétence du tout. A contrario,
mène d’addiction avait un lien avec la dépen- les fumeurs en sevrage tabagique ressentent
dance physique : l’exposition prolongée des souvent une appétence très forte mais qui ne
neurones à une drogue entraînerait des s’accompagne d’aucun signe physique. Le
réponses adaptatives qui à leur tour entraî- conditionnement et l’apprentissage sont
Questions et définitions 3
essentiels dans le processus d’apparition ce geste entraîne une souffrance chez l’indi-
d’une addiction [4], comme l’a souligné le vidu lui-même, comme dans le cas de la
directeur du Service général de la santé cocaïne, ou chez autrui, comme pour l’étha-
publique américaine en 1988, lorsqu’il a nol. À l’inverse, et bien que selon cette défini-
déclaré que le tabac était une substance tion la caféine soit une substance addictive, le
addictive [5]. fait qu’elle soit licite et non perçue comme
nocive permet aux consommateurs de café
Le terme d’abus des drogues est un juge- d’éviter d’être montrés du doigt. Comme nous
ment social. On peut estimer qu’une personne le verrons un peu plus loin, ni la notion de ris-
abuse des drogues lorsqu’elle fait usage d’une que d’addiction ni celle de souffrance physi-
substance illicite (par exemple l’héroïne ou la que n’ont aux États-Unis une quelconque
cocaïne), lorsqu’elle fait usage d’une subs- influence sur le statut légal d’une drogue.
tance licite en quantité considérée comme
excessive par d’autres personnes (par exemple
l’éthanol) ou lorsqu’elle consomme une subs-
tance licite, quelle qu’en soit la quantité (par Qu’est-ce que la tolérance
exemple le tabac). Les pharmacologues utili-
sent souvent le terme de substances à risque et quel est son lien avec
d’abus, qui indique le potentiel d’une drogue à la dépendance physique
provoquer un comportement addictif. Ce et l’addiction ?
concept constitue d’ailleurs le fondement du
programme pour les drogues de l’organisme La tolérance est « [...] un état d’adaptation
américain DEA (Drug Enforcement Adminis- caractérisé par une diminution de la réponse
tration) régi par le Controlled Substance Act pour une même quantité de drogue ou par le
(tableau 1.3). Dans la pratique clinique, fait qu’une dose plus grande est nécessaire
cependant, l’abus n’est pas la même chose que pour obtenir un effet pharmacodynamique de
l’addiction. Faire usage d’une drogue même même intensité ». Il existe plusieurs types de
une seule fois représente un abus dès lors que tolérance. D’un côté, la tolérance métaboli-
4 Aspects neurologiques de l’addiction
Tableau 1.4. Proportion d’Américains âgés de Tableau 1.5. Proportion d’Américains âgés de
12 ans et plus ayant fait usage de drogues illicites 19 à 28 ans ayant fait usage de drogues illicites
au cours du mois précédent au cours du mois précédent (2001)
22,4
20,0
17,8
16,3
15,0
10,9 11,4
10,0
7,5
6,9
6,0 5,3
5,0
3,8
2,4
1,4 0,6 0,6
0,0
Âge (années)
Figure 1.1. Usage de drogues illicites au cours du mois précédent, par âge : 2001. (Données issues
du département chargé de l’abus de substances et des services de santé mentale. Résultats de
l’enquête NHSDA de 2001. National Household Survey on Drug Abuse : Vol. I. Summary of National
Findings, Rockville, MD : Office of Applied Studies, NHSDA Series H-17, DHHS Publication
no SMA 02-3758, 2002.)
70,0
Proportion de la consommation au cours du mois précédent (%)
60,0
50,0
40,0
30,0
20,0
10,0
0,0
Âge (années)
Figure 1.2. Consommation d’alcool au cours du mois précédent, par âge : 2001. (Données issues du
département chargé de l’abus de substances et des services de santé mentale. Résultats de
l’enquête NHSDA de 2001. National Household Survey on Drug Abuse : Vol. I. Summary of National
Findings, Rockville, MD : Office of Applied Studies, NHSDA Series H-17, DHHS Publication
no SMA 02-3758, 2002.)
Blancs 31,2
Noirs 19,2
Amérindiens/
Indiens d'Alaska 25,8
Sous-groupes
asiatiques
Chinois 15,1
Philippins 15,5
Coréens 18,6
Vietnamiens 10,5
Sous-groupes
hispaniques
Mexicains 25,6
Portoricains 22,8
Centre/
Sud-Américains 23,1
Cubains 26,9
Figure 1.3. Consommation d’alcool au cours du mois précédent chez les jeunes âgés de 12 à 20 ans,
par groupe ethnique : 2000-2001, moyennes annuelles. (Données issues du département chargé de
l’abus de substances et des services de santé mentale. Résultats de l’enquête NHSDA de 2001.
National Household Survey on Drug Abuse : Vol. I. Summary of National Findings, Rockville, MD :
Office of Applied Studies, NHSDA Series H-17, DHHS Publication no SMA 02-3758, 2002.)
La personnalité addictive
est-elle une réalité ? substance très addictive comme la cocaïne est
mise à la disposition des sujets, la plupart
d’entre eux se l’autoadministrent [28]. De la
Bien que, en dépit de leurs propriétés dispara- même façon, la mise à disposition subite
tes, les drogues entraînant une addiction aient d’une drogue peut causer des épidémies
en commun un effet neuropharmacologique – d’usage abusif chez les humains, comme ce
à savoir de faciliter la libération, par les neu- fut le cas par exemple dans les années qua-
rones dopaminergiques de l’aire mésencépha- rante au Japon avec la méthamphétamine et
lique tegmentale ventrale, de dopamine dans dans les années quatre-vingt aux États-Unis
le noyau accumbens (voir le chapitre 2) – la avec la cocaïne. Mais il est également signifi-
réponse à cette question reste « non ». Chez catif que face à des quantités abondantes de
les animaux, les drogues préférées varient drogues aux propriétés renforçantes, certains
entre espèces et souches, mais lorsqu’une animaux ne s’autoadministrent pas ces subs-
12 Aspects neurologiques de l’addiction
50,0
Proportion de la consommation au cours du mois précédent (%)
43,9
40,0 39,1
30,0 29,0
,
24,2
20,0
15,1
13,0
10,4
10,0
5,4 4,3 4,7
2,1 3,0
0,7 1,3 1,0
0,0
Tabac de Cigarettes Tabac Cigares Pipes
tous types non inhalé
Figure 1.4. Consommation de tabac au cours du mois précédent chez des personnes âgées de
12 ans et plus : 2001. (Données issues du département chargé de l’abus de substances et des services
de santé mentale. Résultats de l’enquête NHSDA de 2001. National Household Survey on Drug
Abuse : Vol. I. Summary of National Findings, Rockville, MD : Office of Applied Studies, NHSDA
Series H-17, DHHS Publication no SMA 02-3758, 2002.)
tances et que chez les humains qui le font, la chiatriques par automédication [43-50]. Les
plupart ne sont pas des usagers quotidiens consommateurs à la recherche de la nou-
compulsifs de ces drogues. L’accès aux dro- veauté peuvent également être surreprésentés
gues ne laisse aucunement présager d’une et on constate plus fréquemment que les ani-
addiction. Ce qui néanmoins ne signifie pas maux dont la réponse locomotrice à un envi-
que les humains ou rats dépendants aient une ronnement inconnu est plus grande sont plus
personnalité addictive. susceptibles que d’autres d’avoir un compor-
Aucun test psychologique objectif n’a per- tement d’autoadministration de drogues
mis de définir un profil de personnalité ou un [51,52] (il est d’ailleurs intéressant de noter
état psychopathologique spécifique à l’addic- que chez ces animaux, la libération de dopa-
tion aux drogues en général ou à l’abus d’une mine dans le noyau accumbens augmente en
substance quelconque [29-42]. Ainsi, il existe réponse à la nouveauté, aux amphétamines
chez les consommateurs abusifs de drogues ou à la cocaïne [15]). Certains travailleurs
plusieurs psychopathologies surreprésentées : sociaux ont noté que la majorité des consom-
anxiété, immaturité émotionnelle, personna- mateurs abusifs ou dépendants présentent
lité antisociale ou dépression peuvent entraî- également un second diagnostic d’ordre psy-
ner l’abus de drogues initial et de nombreux chiatrique [53]. Une étude portant sur des
usagers dépendants, tels que les cocaïnoma- adolescents abusant des drogues a révélé que
nes dépressifs, traitent leurs symptômes psy- 82 % d’entre eux présentaient un trouble de
Questions et définitions 13
17,3
15,6
6
15,1 14,9
15,0
13,4
4
13,0
10,0
5,4
4,5 4,3
5,0
2,3 2,1 2,1
0,7 0,8 0,7
0,0
Tabac de Cigarettes Tabac Cigares Pipes
tous types non inhalé
Figure 1.5. Consommation de tabac au cours du mois précédent chez des jeunes âgés de 12 à
17 ans : 1999, 2000 et 2001. (Données issues du département chargé de l’abus de substances et des
services de santé mentale. Résultats de l’enquête NHSDA de 2001. National Household Survey on
Drug Abuse : Vol. I. Summary of National Findings, Rockville, MD : Office of Applied Studies, NHSDA
Series H-17, DHHS Publication no SMA 02-3758, 2002.)
l’axe I et que les trois quarts avaient plus d’un servir ou non de « passerelle » vers des subs-
trouble ; 61 % souffraient de troubles de tances plus dangereuses, mais la raison en est
l’humeur, 54 % de troubles de la conduite et peut-être simplement que par son caractère
43 % de troubles anxieux [54]. Dans une illégal, la marijuana met ses consommateurs
autre étude également réalisée chez des ado- en contact avec des fournisseurs de cocaïne
lescents, 71 % avaient des troubles de la ou d’héroïne. En outre, la prévalence de
conduite, 31 % souffraient de dépression l’abus de drogues dans les « ghettos » où
majeure et 14 % présentaient les deux patho- vivent les minorités ethniques (mais aussi
logies [55]. Pour cette dernière étude, la dans les « ghettos » que sont les banlieues
dépression était plus souvent considérée exclusivement habitées par des Blancs) pour-
comme la conséquence de l’abus de substan- rait être le reflet des propriétés renforçantes
ces que comme sa cause, mais il peut parfois du mode de vie du consommateur, offrant
s’avérer difficile de déterminer si la psychopa- risque et excitation pour tromper l’ennui des
thologie précède ou suit l’usage de drogue. résidents des quartiers stériles ou pour dis-
Par ailleurs, les consommateurs abusifs de traire ceux qui n’ont aucune perspective
drogues ont tendance à être « différents par d’accomplissement personnel.
rapport au citoyen moyen » sur le plan des En plus des aspects de son fonctionnement,
attitudes et des émotions, dans le sens où la l’abus de substances présente des caractéristi-
drogue dont ils abusent est l’objet d’une ques pavloviennes. Les animaux exposés à
« forte désapprobation » [6]. Là encore, ce des stimuli environnementaux préalablement
lien n’implique pas nécessairement l’existence associés à une drogue ont un comportement
d’une personnalité addictive, car la délin- de recherche de drogue [57]. Leurs homo-
quance en elle-même peut conduire aux dro- logues humains sont des consommateurs
gues illicites [56]. Ainsi, la marijuana peut dépendants totalement désintoxiqués qui
14 Aspects neurologiques de l’addiction
Blancs 26,0
Noirs 23,6
Amérindiens/ 40,1
Indiens d'Alaska
Sous-groupes
asiatiques
Chinois 10,2
Philippins 13,1
Japonais 17,7
Coréens 21,0
Vietnamiens 23,8
Sous-groupes
hispaniques
Mexicains 20,1
Portoricains 26,9
Centre/ 20,4
Sud-Américains
Cubains 19,2
rechutent dans ce comportement de recherche drogue vont parfois même jusqu’à présenter
de la drogue dès qu’ils retournent dans leur des signes d’intoxication en l’absence d’admi-
ancien quartier [58]. Au contraire, les nistration de drogue. Leurs homologues
patients rendus dépendants physiquement à humains sont des consommateurs abusifs de
la morphine pendant une hospitalisation ne drogue par voie parentérale qui obtiennent
présentent aucune appétence après leur sortie des effets subjectifs identiques à ceux provo-
[59,60] et la plupart des soldats américains qués par une drogue après s’être autoadminis-
« accros » à l’héroïne pendant la guerre du tré sans le savoir du sérum physiologique
Vietnam n’ont pas eu d’appétence pour la (« dépendance à la seringue »).
drogue après être rentrés chez eux [61]. Pour terminer, Siegel [62] a émis l’hypo-
Comme nous l’avons déjà vu, les animaux thèse que l’« intoxication » aux drogues est
exposés à un environnement associé à une un élément moteur fondamental à la fois chez
Questions et définitions 15
Tableau 1.7. Points limites des différents stupéfiants en fonction des techniques analytiques
S’ils sont laissés sans surveillance, les usagers bénéfique après l’ingestion d’un poison
peuvent substituer une urine « propre » ou du [76] ?) sortent du cadre de ce livre, aussi bien
jus de pomme à leurs urines, ou encore les pour des raisons de temps que de place, et de
altérer en y ajoutant de l’eau, du chlorure de celui de mon expérience propre. De même,
sodium, du vinaigre, de l’ammonium, de bien que j’aborde certaines thérapies chroni-
l’hypochlorite de sodium ou du savon [66]. ques bien spécifiques – la méthadone pour les
La « chaîne de contrôle », c’est-à-dire la héroïnomanes, les antidépresseurs pour les
gestion d’un échantillon de son prélèvement à cocaïnomanes, le disulfirame pour les alcooli-
son analyse, doit être strictement suivie, et ques, les gommes à la nicotine pour les
l’équipement ainsi que les méthodes fumeurs – je conseille aux lecteurs à la recher-
employées doivent faire l’objet d’une sur- che d’un exposé complet sur le traitement de
veillance attentive [74]. Il est clair que ces l’addiction de se diriger vers d’autres ouvra-
problèmes sont importants en médecine ges [77-79].
légale – avec les problèmes de violation de la Néanmoins, deux points méritent d’être
vie privée et le rapport coût/efficacité – et au mis en avant. Le premier est que l’addiction
cœur même du débat autour du dépistage sur aux drogues est une maladie chronique et non
le lieu de travail. aiguë. Les interventions à court terme, comme
la désintoxication, sont de ce fait vouées à
l’échec (un article de révision faisait cette
Qu’en est-il du traitement ? remarque : « Imaginez que l’on applique la
même stratégie au traitement de l’hyperten-
Les différents aspects possibles du traitement sion » [80]). Et le second point est que les
d’un consommateur abusif de drogue sont approches qui ne traitent qu’un seul aspect de
l’overdose, le sevrage, les complications médi- la maladie ont très peu de chances de fonction-
cales et neurologiques ou l’addiction elle- ner, ne serait-ce que parce que les consomma-
même. Ces aspects sont tous traités dans le teurs abusant des drogues se limitent rarement
présent ouvrage, mais de façon sélective et à une seule substance. Une scène familière aux
parfois, par obligation, superficiellement. Les urgences est celle d’un toxicomane intoxiqué
principes généraux de la prise en charge de par plusieurs drogues simultanément ou par
l’empoisonnement ou de l’overdose sont une seule substance alors qu’il est en sevrage
détaillés dans d’autres documents [75], et les pour une autre [81]. Il arrive fréquemment de
controverses telles que celle existant au sujet voir des héroïnomanes sous méthadone deve-
du lavage d’estomac (serait-il plus nocif que nir alcooliques ou dépendants de la cocaïne.
Questions et définitions 17
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C hapitre
2
La neurobiologie
de l’addiction
Mon cas est une sorte de folie, qui est due à une perturbation de la volition, et non des
facultés intellectuelles.
Samuel Taylor Coleridge
phénomène, mais également les voies de trans- tine devient une APC lorsque les doses aug-
duction du signal intracellulaire et les mécanis- mentent, alors que les antagonistes de la nico-
mes de la transcription. tine ne produisent ni PPC ni APC. Concernant
l’éthanol et les sédatifs, les résultats sont
contradictoires : l’éthanol induit à la fois une
Modèles animaux PPC et une APC, le diazépam et le lorazépam
produisent une PPC, le phénobarbital et le
Il existe de nombreux modèles animaux per- pentobarbital produisent une APC et enfin, le
mettant d’étudier l’addiction aux drogues c-hydroxybutyrate produit une PPC. L’anta-
[8-12]. Dans les études de discrimination, les goniste glutamatergique phencyclidine (PCP)
animaux apprennent à distinguer une drogue produit soit une PPC, soit une APC, ou n’a
parmi d’autres (ou par rapport à du sérum aucun effet à ce niveau. Le d-9-tétrahydro-
physiologique) dans le but d’obtenir une cannabinol produit une PPC lorsqu’il est
récompense ; la généralisation d’une drogue à consommé à faible dose et une APC pour des
une autre implique des mécanismes d’action doses plus fortes. Le diéthylamide de l’acide
similaires [9,13,14]. De plus, de nombreux lysergique (LSD) induit une PPC, tout comme
investigateurs sont convaincus que la capacité les solvants volatils [17].
d’une drogue à agir comme stimulus discrimi- De nombreuses études ont été réalisées sur
nant chez les animaux refléterait ses propriétés des associations de drogues, et plus précisé-
subjectives de récompense chez l’humain – ment sur la capacité d’un agent à empêcher un
euphorisantes ou autres. La plupart des dro- autre agent de générer une PPC. Ces études ont
gues ayant un effet addictif chez l’être humain permis de découvrir, par exemple, qu’une PPC
ont la capacité de se comporter comme stimu- induite par les amphétamines était atténuée
lus discriminatoire chez l’animal [8]. par les antagonistes des récepteurs dopaminer-
D’autres modèles révèlent de façon plus giques D1 et D2, tandis qu’une PPC produite
spécifique le caractère « renforçant » ou par la cocaïne était inactivée par un antago-
« inducteur de récompense » d’une drogue. nisme D1 mais pas D2. Il est apparu que la
Dans les modèles de préférence de place condi- naloxone bloquait la PPC induite par les
tionnée (PPC), des injections de drogue et de amphétamines et par la cocaïne, et que les
sérum physiologique sont couplées à divers antagonistes D1 bloquaient la PPC produite
environnements, par exemple l’un des deux par la morphine. Selon certaines études, les
compartiments d’une cage. La préférence d’un antagonistes D2 inactivent la PPC générée par
animal pour l’un ou l’autre des environne- la morphine alors que selon d’autres, il n’en est
ments indique que la drogue qui leur est asso- rien. La PPC produite par les psychostimu-
ciée a activé le circuit de récompense de l’ani- lants est peu influencée par les agonistes et les
mal [2]. Certaines drogues produisent une antagonistes de la sérotonine, alors que la PPC
aversion de place conditionnée (APC) à la induite par la morphine est bloquée de façon
place de la PPC [15-17]. continue par les antagonistes des récep-
Un grand nombre de psychostimulants teurs 5HT3. D’autres études encore se sont
ayant une activité agoniste dopaminergique intéressées à la PPC survenant dans un
D2, tels que la cocaïne, les amphétamines, le contexte particulier, par exemple après l’injec-
méthylphénidate, le bupropion, l’apomor- tion intracrânienne de drogue, lors de lésions
phine et la bromocriptine, produisent une du cerveau, chez différentes souches d’ani-
PPC. Il en est de même pour la morphine, maux, chez des animaux génétiquement modi-
l’héroïne et les autres agonistes des récepteurs fiés, et en relation avec la dose, la tolérance et
opioïdes µ. Les antagonistes des récepteurs µ la sensibilisation [17].
produisent une APC. Les agonistes des récep- Dans d’autres modèles, les évaluations por-
teurs opioïdes d sont moins susceptibles de tent sur la capacité des drogues à abaisser le
provoquer une PPC que les agonistes µ, et les seuil d’autostimulation via des électrodes
agonistes j produisent plus fréquemment une implantées dans les zones de récompense, qui
APC qu’une PPC. La PPC induite par la nico- englobent le circuit allant de l’aire tegmentale
La neurobiologie de l’addiction 25
ventrale (ATV) au noyau accumbens (Acc) [ou tion du taux d’autoadministration qui s’ensuit
NACC] en passant par le faisceau médian du est couramment interprétée comme le reflet
télencéphale (FMT) [18]. d’une diminution de l’effet renforçant : l’aug-
Dans les modèles d’autoadministration, les mentation de l’autoadministration sert à com-
animaux ingèrent ou s’auto-injectent des dro- penser cette baisse. En fait, ce point de vue ne
gues, soit dans l’organisme entier, soit dans fait pas l’unanimité et les différences consta-
diverses zones du cerveau, et en particulier les tées entre les résultats obtenus avec un rapport
zones de récompense [3-5,19]. Sur ces modè- fixe et avec un rapport progressif font douter
les, lorsque l’auto-injection d’une drogue spé- de la fiabilité de l’utilisation du taux de la prise
cifique augmente le taux de réponse obtenue à de drogue comme indicateur des propriétés
d’autres occasions, la réponse est dite opérante renforçantes d’une drogue [22]. En outre, les
et l’injection de drogue est dite renforçante. effets directs des drogues elles-mêmes contri-
Plusieurs schémas de renforcement sont appli- buent à compliquer davantage les études
qués selon que la substance renforçante est d’autoadministration. Ainsi, l’augmentation
administrée après un nombre donné de répon- des taux d’autoadministration de cocaïne
ses (schémas de rapport) ou au terme de pourrait être secondaire à l’augmentation de
l’écoulement d’une durée déterminée après l’activité motrice plutôt que la conséquence
une réponse (schémas d’intervalle) [20]. Dans des propriétés renforçantes de la cocaïne, et la
les schémas de rapport, le nombre de réponses baisse des taux de réponse pourrait se produire
nécessaires pour entraîner une injection peut lorsque la quantité de drogue administrée est
être constant (rapport fixe), augmenter en suffisante pour perturber le comportement. De
fonction du temps (rapport progressif) ou tels effets confondants varient en fonction du
varier de façon irrégulière d’une injection à schéma de renforcement choisi.
l’autre (rapport variable). Dans les schémas de Des études d’autoadministration révèlent
rapport progressif, le nombre de réponses que les animaux s’autoadministrent la plu-
nécessaires pour obtenir la substance à partir part des drogues responsables d’abus chez
duquel les réponses diminuent ou cessent est l’humain : éthanol, opioïdes, amphétamines,
appelé « point de rupture ». cocaïne, barbituriques, benzodiazépines, PCP
Le comportement de recherche de drogue et nicotine. Ils ne s’autoadministrent pas les
comporte deux phases : l’acquisition et la substances hallucinogènes telles que le LSD et
rétention. Pour mesurer l’acquisition, des tests s’autoadministrent des drogues qui ne sont pas
à rapport fixe sont pratiqués afin de détermi- à l’origine d’abus chez l’humain : apomor-
ner à quelle vitesse un animal apprend à phine, kétocyclazocine et procaïne. Les résul-
s’autoadministrer une drogue. La rétention est tats de ces études pour ce qui concerne les can-
quant à elle mesurée par des tests à rapport nabinoïdes, la caféine et le 3,4-méthylènedio-
progressif qui permettent de déterminer l’effet xyméthamphétamine (MDMA, « ecstasy »)
renforçant d’une drogue après installation de sont contradictoires [23].
l’addiction. On définit généralement le risque Il existe des différentes frappantes dans la
d’addiction (addiction liability) en termes façon dont les animaux s’autoadministrent
d’acquisition. Selon ce critère, la cocaïne com- des drogues activant le circuit de récompense.
porte un risque d’addiction plus fort que Par exemple, pour les amphétamines, les
l’héroïne car après 5 j de tests, 70 % des ani- périodes d’autoadministration ont tendance à
maux apprennent à s’autoadministrer la alterner avec des périodes d’abstinence auto-
cocaïne alors qu’ils ne sont que 30 % à s’auto- imposée ; lorsque du sérum physiologique est
administrer l’héroïne. Le risque d’addiction de substitué à la substance, l’autoadministration
l’éthanol est beaucoup moins élevé que celui se poursuit pendant quelques heures pour
de ces deux substances [21]. finalement cesser. Avec la morphine, les doses
Lorsqu’un animal est soumis à un trai- autoadministrées augmentent quotidienne-
tement pharmacologique (par exemple, par un ment et de façon progressive, évitant ainsi la
antagoniste de la dopamine) préalable à toxicité et les signes de sevrage ; en cas de subs-
l’administration d’une drogue, l’augmenta- titution par du sérum physiologique, l’animal
26 Aspects neurologiques de l’addiction
jectif de manière directe, ciblent des stimulus pole), qui sont bien distincts au niveau anato-
prédisant une récompense [4,37-39,39a]. mique et pharmacologique chez les rongeurs
Enfin, les théories de la sensibilisation-moti- [49-52]. Chez l’humain, l’Acc est anatomique-
vation de l’addiction (sensitization-incentive ment situé dans la continuité du striatum et est
theories) suggèrent que les drogues sensibi- souvent identifié par le nom de « striatum ven-
lisent les « substrats mésocorticolimbiques tral ». Dans le domaine de l’abus des drogues,
où la motivation est prépondérante ». En la partie la plus importante de l’Acc est
d’autres mots, une personne dépendante peut l’écorce : l’administration systémique aiguë
« vouloir » une drogue plus qu’elle ne l’« ap- d’une drogue aux propriétés renforçantes chez
précie » [35,40-42a]. l’animal, quelle qu’elle soit, augmente les taux
extracellulaires de dopamine dans cette struc-
ture [53]. Les afférents glutamatergiques de
Structures composant l’Acc proviennent du cortex préfrontal
le circuit de récompense médian, de l’amygdale et de l’hippocampe, et
le circuit de récompense est activé lorsque ces
Aire tegmentale ventrale zones sont stimulées électriquement. Le
L’ATV contient des neurones dopaminergi- contrôle inhibiteur est principalement exercé
ques qui se projettent via le FMT vers l’Acc, le par des interneurones GABAergiques et choli-
tubercule olfactif, le cortex frontal, l’amygdale nergiques ainsi que par les récepteurs opioïdes
et les régions septales. L’activité de ces neuro- post-synaptiques µ et d. Chacune des projec-
nes est modulée par l’influence de nombreux tions efférentes de l’Acc provient des neurones
neurotransmetteurs [43]. La libération soma- moyens épineux GABAergiques [53a]. Une
todendritique de dopamine produit un rétro- voie retourne vers l’ATV, formant ainsi une
contrôle négatif par l’intermédiaire des auto- boucle de rétrocontrôle directe ATV-Acc-
récepteurs dopaminergiques D2, et l’inhibition ATV. Une seconde voie fait synapse dans le
est ensuite fournie par les neurones GABAer- pallidum ventral (PV) qui se projette à son tour
giques au sein de l’ATV. Des afférences du cor- dans l’ATV, formant cette fois une boucle de
tex, du tronc cérébral, du thalamus et d’autres rétrocontrôle indirecte ATV-Acc-PV-ATV
régions limbiques exercent un contrôle inhibi- (figures 2.1 et 2.2) [1,45]. Les neurones
teur et excitateur supplémentaire : il s’agit GABAergiques de l’Acc se projetant directe-
d’afférences sérotoninergique, noradrénergi- ment dans l’ATV contiennent de la dynor-
que, cholinergique, GABAergique, glutama- phine et de la substance P ; les neurones
tergique et peptidique faisant synapse avec les GABAergiques de l’Acc qui se projettent indi-
corps cellulaires dopaminergiques ou les inter- rectement dans l’ATV via le PV contiennent
neurones GABAergiques locaux. En inhibant des enképhalines [53b]. Il existe également des
les interneurones GABAergiques (via les projections vers le noyau pédonculopontin,
récepteurs µ et d mais pas les récepteurs j), les situé dans le mésencéphale, le noyau dorsomé-
opioïdes augmentent de façon indirecte la dian du thalamus, l’aire préoptique et l’hypo-
décharge des neurones dopaminergiques [44]. thalamus latéral. Les zones vers lesquelles les
Les agonistes opioïdes µ et d sont autoadminis- projections sont les moins nombreuses sont le
trés dans l’ATV tandis que la cocaïne et les septum, l’amygdale et le noyau basal de Mey-
amphétamines ne le sont pas [45-47]. L’admi- nert.
nistration dans l’ATV d’agonistes cholinergi- La dopamine envoyée dans l’Acc provient
ques nicotiniques entraîne une récompense, de l’ATV et les drogues addictives ayant des
sans doute en activant des récepteurs nicotini- mécanismes d’action différents facilitent la
ques excitateurs sur les neurones dopaminer- libération de dopamine à partir des neurones
giques [48]. de l’ATV projetant dans l’Acc [53c]. Comme
dans le striatum (où les afférents dopaminergi-
Noyau accumbens ques sont issus de la substance noire [SN] pars
L’Acc se compose de trois parties : l’écorce compacta), l’expression des récepteurs dopa-
(shell), le cœur (core) et le pôle rostral (rostral minergiques D1 dans l’Acc est corrélée à celle
28 Aspects neurologiques de l’addiction
Figure 2.1. Les composants principaux du circuit de la récompense. VTA : ventral tegmental area
= ATV : aire tegmentale ventrale NA : nucleus accumbens = Acc (ou NACC) : noyau accumbens.
mPFC : medial prefrontal cortex = mPFC : cortex préfrontal médian. VP : ventral pallidum = PV :
pallidum ventral. DA : dopamine. Glu : glutamate. GABA : c-aminobutyric acid = GABA : acide
c-aminobutyrique. (Adapté de McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S. Localization of brain
renforcement mechanisms : intracranial self-administration and intracranial place-conditioning
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de la substance P, tandis que l’expression des sent pour entrer en état up, à proximité du
récepteurs D2 est corrélée à l’expression des seuil de production de pics. Dans l’Acc se trou-
enképhalines [54]. Les récepteurs D1 et D2 ne vent des microzones de transitions d’état for-
se situent pas aux mêmes endroits mais les tement corrélées, liées par leur fonction [57].
récepteurs D3 (corrélés à l’expression de la L’activation des récepteurs dopaminergi-
substance P) se trouvent dans des sous- ques D1 interrompt le passage de l’état down
ensembles de neurones exprimant les récep- à l’état up, mais lorsqu’un neurone a atteint
teurs D1 et D2 [55]. Le caractère inhibiteur ou l’état up, l’activation des récepteurs D1 accroît
excitateur des récepteurs dopaminergiques l’apparition de pics, sans doute en augmentant
dans le striatum et l’Acc est depuis longtemps les courants Ca2+ de type L et, de façon
l’objet d’une controverse. En fait, selon l’état indirecte, les potentiels post-synaptiques exci-
du neurone, ils peuvent être l’un ou l’autre tateurs (PPSE) médiés par les récepteurs
[56]. Les neurones moyens épineux GABAer- AMPA (a-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-iso-
giques de l’Acc et du striatum évoluent d’un xazole propionate) et NMDA (N-méthyl-D-
état membranaire à un autre, dénommés états aspartate) du glutamate. Ainsi, la stimulation
up et down. Les neurones qui se trouvent en du récepteur D1 active de façon sélective des
état down sont hyperpolarisés, mais lorsqu’ils ensembles neuronaux recevant un influx exci-
reçoivent une impulsion synaptique excita- tateur fortement convergent et augmente alors
trice temporairement convergente (par exem- le rapport signal/bruit [56]. Cette modulation
ple, de l’hippocampe à l’Acc), ils se dépolari- des cellules cibles en fonction de l’état, générée
La neurobiologie de l’addiction 29
Opioïdes
DA DA
VTA VTA
GABA A _
_
D1/D2
D1/D2
_
AMYG Glu
HIP
mPFC
GABA
+
EAA
_
Neurones épineux
GABAergiques
Opioïdes
Sortie
Figure 2.2. Interactions au sein du noyau accumbens (Acc). Le renforcement survient lorsque les
neurones épineux GABAergiques à projection sont inhibés. L’activation des récepteurs
dopaminergiques sur ces neurones GABAergiques réduit leur fréquence de décharge et entraîne le
début du renforcement. L’activation des récepteurs dopaminergiques sur les influx
glutamatergiques entrant dans l’Acc génère une inhibition supplémentaire indirecte de l’influx
GABAergique sortant. Les opioïdes créent le renforcement en inhibant directement les neurones
GABAergiques à projection. Ils produisent également ce renforcement en inhibant les
interneurones GABAergiques dans l’ATV, désinhibant ainsi les neurones dopaminergiques de l’ATV
et accentuant la libération de dopamine dans l’Acc. AMYG : amygdala = AMYG : amygdale. HIP :
hippocampus = HIP : hippocampe. EAA : excitatory amino acid receptor = AAE : récepteur aux
acides aminés excitateurs. D1/D2 : dopamine receptor = D1/D2 : récepteurs dopaminergiques. Les
récepteurs hachurés sont inhibiteurs, les récepteurs colorés en noir sont excitateurs. (Adapté de
McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S. Localization of brain renforcement mechanisms : intracranial
self-administration and intracranial place-conditioning studies. Behav Brain Res 1999 ; 101 : 129.)
Les neurones moyens épineux GABAer- mPFC, le cortex cingulaire antérieur semble
giques de l’Acc expriment des récep- jouer un rôle significatif dans le conditionne-
teurs opioïdes µ et d et sont inhibés par la ment pavlovien [65].
morphine. Les agonistes opioïdes µ, d, mais
Pallidum ventral
pas j sont autoadministrés dans l’Acc ; cet
effet est indépendant de la dopamine et Comme nous l’avons vu précédemment, le PV
persiste même après que les efférents de reçoit une projection GABAergique inhibitrice
l’ATV vers l’Acc ont été bloqués [58-60]. Les majeure de l’Acc et projette en retour vers
amphétamines et la cocaïne sont elles aussi l’ATV et d’autres zones limbiques, thalami-
autoadministrées dans l’Acc et cette réponse ques et mésencéphaliques comprenant notam-
est dépendante de la dopamine (si les ment le noyau dorsomédian du thalamus, qui
premiers rapports sur le sujet affirmaient que est à son tour lié sur un plan de réciprocité au
la cocaïne n’était pas autoadministrée dans cortex préfrontal [65a]. En plus de moduler la
l’Acc, c’est probablement soit parce que le sortie dopaminergique de l’ATV, le PV trans-
dosage était inadapté, soit parce que l’injec- met également des informations de l’Acc vers
tion se faisait dans le cœur plutôt que dans les systèmes de neurones impliqués dans la
l’écorce) [45]. L’administration de PCP dans réponse motrice, c’est-à-dire le comportement
l’Acc n’est pas dépendante de la dopamine ; il de recherche de drogue. Le PV est nécessaire à
est probable que cette substance bloque l’hyperactivité générée par la drogue. Les ani-
l’excitation glutamatergique des neurones maux autostimulent électriquement leur PV,
moyens épineux [61]. L’effet net de l’adminis- et s’y autoadministrent également les amphé-
tration des opioïdes, des psychostimulants et tamines et la cocaïne [60,66]. Les agents qui,
du PCP semble donc être l’inhibition des effé- de façon directe ou indirecte, inhibent les neu-
rents des neurones épineux GABAergiques rones moyens épineux GABAergiques de l’Acc
(on présume que l’explication du phénomène désinhibent le PV et activent le renforcement
d’activation du circuit de récompense chez les [45,66a].
animaux par la stimulation électrique est que On peut considérer l’ensemble Acc-PV
d’autres éléments de l’Acc que les neurones comme les éléments d’un « système striatopal-
moyens épineux sont activés de manière lidal ventral », analogue au système striato-
préférentielle [31]). pallidal dorsal (putamen, noyau caudé et glo-
bus pallidus). Ils sont d’ailleurs tous deux
adjacents et formés de projections cortico-
Cortex préfrontal médial
striato-pallido-corticales parallèles, et chacun
Le cortex préfrontal médial (medial prefron- est fondamentalement un circuit réentrant
tal cortex [mPFC]) reçoit des afférents dopa- cortico-sous-cortical [65a]. Le système dorsal,
minergiques issus de l’ATV et envoie des effé- principalement lié au cortex moteur et à l’aire
rents glutamatergiques vers l’ATV, l’Acc et motrice supplémentaire, entre en jeu dans la
d’autres zones encore. Les animaux s’autoad- planification motrice, tandis que le système
ministrent la cocaïne dans le mPFC. Ils ventral est principalement lié aux aires pré-
s’administrent également le PCP dans le frontale et limbique et entre en jeu dans les
mPFC, et ces injections augmentent le renou- émotions et les récompenses.
vellement de la dopamine dans l’Acc
[31,61,62]. Étonnamment, les animaux ne Striatum dorsal
s’autoadministrent pas les amphétamines Contrairement à l’Acc (striatum ventral), dont
dans le mPFC [63,63a] et l’injection des les afférences principales sont issues des struc-
opioïdes dans cette zone n’entraîne pas non tures limbiques et du mPFC, le noyau caudé et
plus de récompense [64]. Néanmoins, il faut le putamen (striatum dorsal) reçoivent des
noter que le mPFC n’est pas une structure afférences provenant des cortex sensitivomo-
homogène et que des lésions à divers endroits teur et cérébral associatif. Le striatum ventral
produisent des réponses de PPC et de sensibi- communique avec le striatum dorsal par
lisation différentes à la cocaïne, aux amphéta- l’intermédiaire de relais synaptiques récur-
mines et à la morphine. À l’intérieur du rents dans le mésencéphale (qui comprend les
La neurobiologie de l’addiction 31
dans la région C3, riche en récepteurs opioï- SGPA, la région septale et le système sérotoni-
des. L’hippocampe ne semble pas avoir d’effet nergique du raphé. Les animaux s’autoadmi-
sur la récompense des psychostimulants [60]. nistrent la morphine dans la SGPA et les
lésions septales abaissent le seuil de renforce-
Noyau tegmental pédonculopontin
ment de la cocaïne [60,75].
Le noyau pédonculopontin tegmental (NPPT)
contient des neurones cholinergiques et gluta-
matergiques. Les projections inhibitrices
Circuit de la récompense et mémoire
GABAergiques provenant des ganglions de la
base (striatum), de l’Acc et du PV font synapse Considéré comme une manifestation de
en grande partie avec les cellules non choliner- l’apprentissage, le renforcement des drogues
giques. Le NPPT projette à la fois en direction met en jeu des systèmes séparables de la
rostrale et caudale : les projections cholinergi- mémoire et leurs substrats anatomiques [76].
ques principales sont dirigées vers la SN, le Au moins trois formes de mémoire intervien-
thalamus, l’hypothalamus latéral et l’amyg- nent dans le renforcement. L’apprentissage
dale. Il projette également vers l’ATV, le pons motivationnel (conditionnement pavlovien
postérieur, le bulbe rachidien, le cervelet et la classique aux composants autonomes, activa-
moelle épinière. Il semble donc que le NPPT teurs comportementaux et orienteurs de sti-
serve d’interface supplémentaire entre les mulus) génère des réponses renforçantes ou
informations limbiques/motivationnelles et aversives et dépend de stimulus condition-
les réponses motrices complexes. Des lésions nants, externes (c’est-à-dire l’environnement)
du NPPT élèvent le seuil du renforcement des ou internes (c’est-à-dire l’effet subjectif pro-
opioïdes et des psychostimulants [60,72,73]. duit par une drogue). Cette forme de mémoire
est inconsciente (« implicite ») et requiert
Habenula et faisceau rétroflexe l’intervention de l’amygdale. On pense qu’elle
L’influx principal vers les noyaux de contribue au phénomène d’appétence [77].
l’habenula (médiale et latérale) provient de la L’apprentissage par habitude (conditionne-
strie médullaire, qui contient des projections ment instrumental) fait appel aux réponses
de la région septale (en grande partie choliner- motrices répétitives (par exemple, appuyer sur
giques), la bandelette diagonale de Broca, une barre pour s’autoadministrer une drogue)
l’Acc, l’hypothalamus, le cortex frontal, le glo- réalisées en présence de stimulus liés à la dro-
bus pallidus (principalement GABAergiques), gue (là aussi, internes ou externes). L’appren-
les noyaux du raphé, la substance grise péria- tissage par habitude, qui est également incons-
queducale du mésencéphale (SGPA), l’ATV et cient, implique le noyau caudé et le putamen
la SN. Les influx issus de l’ATV et de la SN sont [78]. Parce qu’ils sont inconscients, les appren-
dopaminergiques. Les projections efférentes tissages motivationnel et par habitude entraî-
de l’habenula traversent le faisceau rétroflexe nent des comportements nécessitant des expli-
et se dirigent vers le noyau interpédonculaire, cations a posteriori. Celles-ci sont fournies par
l’ATV, les noyaux du raphé, la SN et plusieurs la mémoire déclarative, qui évalue les informa-
noyaux thalamiques et hypothalamiques. En tions en rapport avec la drogue (y compris le
toute logique, du fait du vaste réseau de contexte environnemental et les états affectifs)
connexions de l’habenula, des lésions de cette à un niveau de cognition conscient. Pour cer-
dernière entraînent des modifications de tains chercheurs, l’écorce de l’Acc intervient de
l’autostimulation électrique. L’habenula et le façon préférentielle dans l’apprentissage moti-
faisceau rétroflexe semblent être particulière- vationnel tandis que le cœur de l’Acc intervient
ment vulnérables aux dommages infligés par dans l’apprentissage par habitude [79]. L’hip-
l’administration répétée de psychostimulants pocampe joue un rôle déterminant dans le pro-
[74] (voir le chapitre 4). cessus conscient qu’est la mémoire déclarative.
Bien que différentes drogues partagent les
Autres zones mêmes substrats anatomiques, elles n’intera-
Les autres zones susceptibles de participer au gissent pas de la même façon avec ces systèmes
processus de récompense sont, notamment, la de mémoire.
La neurobiologie de l’addiction 33
l’AMPA, qui rend perméables les canaux sodi- du mPFC dorsal, qui envoie des projections
ques, provoque une dépolarisation qui active à glutamatergiques vers l’Acc, empêchent
son tour les récepteurs du NMDA, rendant l’expression de la sensibilisation [125]. Cepen-
ainsi perméables les canaux calciques. Cette dant, les spécialistes ne parviennent pas à
chaîne d’événements entraîne l’influx de cal- s’accorder sur la manière dont le glutamate et
cium et l’activation de différentes kinases (en la dopamine (qui ont tous deux des récepteurs
particulier calcium/calmoduline) et de leurs sur les mêmes neurones moyens épineux inhi-
voies de signalisation. Ces dernières, lors- biteurs GABAergiques projetant à l’extérieur
qu’elles sont activées, conduisent à la phos- de l’Acc) interagissent au niveau cellulaire
phorylation des récepteurs de l’AMPA ainsi pour générer une sensibilisation [116,126].
qu’au recrutement de récepteurs de l’AMPA, L’éthanol inhibe les récepteurs du NMDA
précédemment au repos, à la membrane cellu- et dans les études de discrimination, les ani-
laire post-synaptique. Ceci entraîne une maux substituent les antagonistes du gluta-
réponse accrue des neurones post-synaptiques mate à l’éthanol [127]. Les antagonistes du
au glutamate. L’altération de l’expression NMDA et la nitro-L-arginine, un inhibiteur de
génique (ce point est étudié plus loin) cause la NO synthase, bloquent le développement
probablement une augmentation encore plus d’une tolérance à l’éthanol, ce qui indique que
durable de l’efficacité synaptique [53,119, le phénomène de tolérance impliquerait la PLT
120]. et la DLT [128].
Selon un investigateur, « l’addiction aux Acide c-aminobutyrique
drogues doit être envisagée comme une forme
de plasticité dépendant du glutamate » [121]. Les récepteurs de l’acide c-aminobutyrique
D’autres en revanche, ayant relevé la notion (GABA), qui transmet les informations des
d’accentuation de la sensibilisation aux psy- synapses inhibitrices, sont de deux sortes : le
chostimulants par les antagonistes NMDA, récepteur GABAA, ionotropique, qui active un
ont insisté sur la complexité des interactions canal Cl– , et le récepteur GABAB, métabotro-
entre les drogues étudiées [122]. Ainsi, par pique, qui agit par l’intermédiaire des protéi-
exemple, les antagonistes NMDA préviennent nes G et des systèmes de seconds messagers, et
les incidents cellulaires (augmentation de la dont les effets sont entre autres l’activation
sensibilité des récepteurs D1, diminution de la d’un canal K+ inhibiteur [109]. L’éthanol, les
sensibilité des autorécepteurs D2) associés à la barbituriques et les benzodiazépines potentia-
sensibilisation aux psychostimulants, alors lisent les récepteurs GABAA. Une étude chez
qu’ils en sont la cause lorsqu’ils sont adminis- l’animal a montré une augmentation de la
trés seuls [123]. Une micro-injection de psy- consommation d’éthanol par voie orale causée
chostimulants dans l’ATV entraîne l’installa- par un agoniste GABAA et une diminution de
tion d’une sensibilisation, mais la micro- cette même consommation suite à la prise d’un
injection dans l’Acc est nécessaire pour antagoniste GABAA, mais comme dans toutes
maintenir la sensibilisation ; ce « transfert » de les études d’autoadministration, ces observa-
sensibilisation de l’ATV vers l’Acc, reflétant tions n’établissent pas de façon concluante que
probablement une modification du taux ou du les agonistes ou les antagonistes aient réelle-
rythme de décharge des neurones dopaminer- ment augmenté ou diminué, respectivement,
giques de l’ATV et de l’Acc, requiert un cou- la récompense [129]. Une micro-injection
rant entrant glutamatergique local et fait sans d’antagonistes GABAA dans le noyau central
doute intervenir des récepteurs AMPA et de l’amygdale réduit également l’autoadminis-
métabotropiques, mais également NMDA. tration d’éthanol [130,131]. Selon certaines
L’étude des lésions indique que les projections études utilisant l’agoniste GABAB baclofène,
glutamatergiques issues du mPFC ventral, qui les récepteurs GABAB n’interviennent pas
font synapse sur des cellules dopaminergiques dans la récompense déclenchée par la prise
et non dopaminergiques de l’ATV, jouent un d’éthanol [60].
rôle primordial dans le développement d’une La stimulation du site benzodiazépine pro-
sensibilisation [124]. Au contraire, des lésions voque la récompense ; les animaux s’autoad-
36 Aspects neurologiques de l’addiction
opioïdes ou de l’éthanol, la libération dans drogue, mais pas les agonistes D1. Selon certai-
l’Acc de dopamine basale et induite par la dro- nes études, les agonistes D1 supprimerait
gue diminue, un phénomène se reflétant en l’appétence pour la cocaïne [81]. Il n’existe
toute vraisemblance dans la tolérance et la aucune donnée précise permettant de détermi-
dysphorie provoquée par une abstinence aiguë ner la raison pour laquelle les agonistes D1
[81,161]. Le sevrage aigu est souvent suivi sont renforçants dans d’autres contextes.
d’une courte période durant laquelle les
Les adaptations des récepteurs glutamater-
consommateurs humains dépendants ne
giques AMPA situés sur les neurones dopami-
recherchent plus les drogues et se trouvent
nergiques de l’ATV interviendraient égale-
dans un état d’opposition au renforcement.
ment dans l’augmentation de la libération de
Pendant cette période, chez les animaux, le
dopamine et de la sensibilisation. Dans une
seuil de stimulation électrique du cerveau
étude, une réactivité accrue de ces neurones à
s’élève [162]. Cependant, plus tard, la libéra-
la stimulation des récepteurs glutamatergi-
tion de dopamine basale remonte à un niveau
ques AMPA a été constatée, indiquant peut-
normal et la libération de dopamine induite
être une augmentation de l’expression de sous-
par la drogue augmente [163]. À ce stade, des
unités spécifiques des récepteurs AMPA dans
injections de morphine dans l’ATV ou
les neurones de l’ATV. Dans ce sens, il est
d’amphétamines dans l’Acc restaurent le com-
apparu que des souris génétiquement modi-
portement de recherche de drogue chez les ani-
fiées avec une surexpression de sous-unités
maux ayant des antécédents d’autoadminis-
spécifiques du récepteur AMPA dans l’ATV
tration de drogue [164]. Ces injections
acquéraient une sensibilité aux effets renfor-
accentuent également le renforcement condi-
çants de la morphine [169-171]. D’un autre
tionné de type pavlovien généré par des stimu-
côté, des études décrivent une diminution, et
lus environnementaux associés à une consom-
non une augmentation, de l’activité spontanée
mation antérieure de drogue [165].
des neurones de l’ATV lors de ces mêmes
L’augmentation de la libération de dopamine
périodes, indiquant que des adaptations chro-
se reflète par conséquent dans l’augmentation
niques des neurones de l’ATV et la libération
de la réponse locomotrice et les effets renfor-
de dopamine dans l’Acc ne peuvent à elles seu-
çants des drogues, c’est-à-dire la sensibilisa-
les expliquer totalement la sensibilisation aux
tion, qui est peut-être la base de la prise com-
drogues [81,172].
pulsive de drogue par l’humain lors d’une
rechute. Néanmoins, le mécanisme qui sous- Adaptations aux protéines G et à l’AMPc
tend l’augmentation de la libération de dopa-
mine n’est pas entièrement connu et les études L’administration chronique de drogue (psy-
sur le sujet sont plutôt contradictoires. Selon chostimulants, morphine et éthanol) produit
certaines, l’hyposensibilité des autorécep- une hypersensibilité fonctionnelle des récep-
teurs D2 dans l’ATV, causée par leur stimula- teurs D1 dans l’Acc ne s’accompagnant
tion excessive chronique, conduit à une dimi- d’aucune modification des récepteurs eux-
nution des taux de protéines Gi et Go dans les mêmes, mais au contraire associée à une dimi-
neurones dopaminergiques [166] ; la décharge nution des taux de protéines Gi et Go et à une
de ces neurones devrait en être augmentée. augmentation des taux d’adénylyl cyclase et de
D’autres études décrivent les diminutions protéines kinases liées à l’AMPc [173,174]. La
durables des transporteurs dopaminergiques régulation à la hausse du système de l’AMP
dans l’Acc lors du sevrage [167]. Enfin, il est (up-regulation), lorsqu’elle est provoquée par
apparu dans plusieurs autres études une aug- une injection de toxine cholérique dans l’Acc,
mentation des taux de tyrosine hydroxylase et entraîne une augmentation des réponses loco-
une élévation de la synthèse dopaminergique motrices aux psychostimulants, en d’autres
dans l’ATV [168]. termes à une sensibilisation comportementale
[175]. Cette régulation à la hausse suite à
Chez les animaux sensibilisés, les agonistes l’administration chronique de drogue semble
dopaminergiques D2 restaurent de façon très être une adaptation homéostasique destinée à
marquée le comportement de recherche de la compenser l’inhibition de l’activité de l’AMPc
40 Aspects neurologiques de l’addiction
gèrent que le NF-jB est une cible de DFosB et modérée augmente l’activité locomotrice et la
que les voies de signalisation du NF-jB jouent rotation de l’insecte, et une dose forte produit
un rôle dans l’adaptation à long terme à la des trémulations et une paralysie [204].
cocaïne des neurones de l’Acc [198]. L’exposition répétée crée une sensibilisation
aux réponses locomotrices et stéréotypées qui,
Adaptations structurelles
comme chez les rongeurs, dépend des trans-
L’administration répétée d’opioïdes diminue porteurs des monoamines et des récepteurs
la taille et le calibre des dendrites et du soma dopaminergiques du type D1 [205]. Chez la
des neurones dopaminergiques de l’ATV. Par drosophile, les gènes intervenant dans le
ailleurs, l’administration répétée de cocaïne rythme circadien jouent un rôle dans la sensi-
ou d’amphétamines augmente le nombre de bilisation à la cocaïne. Ainsi, des mouches chez
branches et d’épines dendritiques des neuro- qui les gènes period, clock, cycle ou double-
nes moyens épineux de l’Acc et des cellules time sont manquants ont une réponse initiale
pyramidales du mPFC, qui reçoivent tous normale à la cocaïne mais ne développent
deux un influx dopaminergique [199]. Ces aucune sensibilisation, et les mouches qui ne
modifications, qui durent au moins 1 mois, développent pas de sensibilisation du fait de
constituent peut-être le substrat neural d’une l’absence de ces gènes ne présentent pas
sensibilisation à long terme reflétée par les l’induction de tyrosine décarboxylase généra-
réponses comportementales à ces drogues. lement constatée après une exposition à la
L’exposition chronique aux opioïdes inhibe cocaïne [206].
également la neurogénèse dans l’hippocampe
des rats adultes [200], et l’administration répé-
Protéines G, GRK et tolérance
tée de cocaïne ou de morphine diminue le
niveau des protéines neurofibrillaires dans les La tolérance, c’est-à-dire la diminution de
neurones de l’ATV [201]. l’effet d’une drogue après des expositions
Ces modifications de la structure neurale et répétées, a plusieurs natures. Avec les opioï-
de la neurogenèse impliquent peut-être des des, la tolérance cellulaire (pharmacodynami-
facteurs neurotrophiques. L’administration que) est en toute vraisemblance liée à la désen-
chronique de cocaïne ou d’opioïdes modifie la sibilisation des récepteurs opioïdes couplés
réponse cellulaire au facteur neurotrophique aux protéines G. On attribue ce phénomène à
dérivé du cerveau (BDNF), au facteur neuro- la diminution du nombre de récepteurs, qui
trophique dérivé des cellules gliales (GDNF) et pour sa part serait la conséquence d’une
à d’autres systèmes de facteurs neurotrophi- transcription/ traduction réduite, ou de l’inter-
ques [202]. L’administration chronique de nalisation des récepteurs [207-209]. L’un des
cocaïne élève les taux de kinase 5 cycline- mécanismes possibles de l’augmentation de
dépendante (CDK5) dans l’Acc, et l’inhibition l’internalisation est la régulation à la hausse
locale de la CDK5 empêche l’augmentation de des protéines kinases des récepteurs couplés
densité des épines dendritiques induite par la aux protéines G (G-protein-receptor kinases
cocaïne. La régulation à la hausse par la [GRK]), responsables de la phosphorylation
cocaïne de la CDK5 est transmise via le DFosB de formes de récepteurs liées à un agoniste,
et les modifications structurelles qui en résul- conduisant à leur internalisation. La régula-
tent durent longtemps après la dissipation du tion à la baisse des sous-unités a des protéi-
signal du DFosB [203]. nes Gi, nécessaires au couplage des protéines G
et de leurs récepteurs opioïdes [210,211],
Gènes de la drosophile contribue également probablement à la tolé-
Le rôle de l’altération de l’expression génique rance aux opioïdes, tout comme les modifica-
dans les réponses comportementales aux dro- tions des canaux ioniques induites par les
gues a été étudié chez la mouche du vinaigre, la opioïdes, dont un exemple est l’activation
drosophile, qui présente une modification aiguë du canal K+ à rectification entrante par
comportementale à la cocaïne dépendant de la les opioïdes [212]. Enfin, en plus de leurs pro-
dose : une faible dose entraîne un toilettage priétés inhibitrices (via la signalisation par Gi,
intensif avec une légère locomotion, une dose l’inhibition de l’adénylyl cyclase, l’activation
42 Aspects neurologiques de l’addiction
des canaux K+ et l’inhibition des canaux Ca2+), antagoniste du CRF chez le rat présentant une
les opioïdes ont la capacité d’activer l’adénylyl dépendance à la cocaïne, à la nicotine ou à
cyclase par d’autres protéines G dans certains l’éthanol, inverse les signes comportementaux
types de cellules, et il a été démontré que ces du sevrage ; l’injection d’un antagoniste du
propriétés excitatrices des opioïdes sont régu- CRF dans le noyau central de l’amygdale chez
lées à la hausse après une administration chro- des animaux en sevrage soit de l’éthanol, soit
nique d’opioïdes : elles s’opposent alors aux des opioïdes donne le même résultat [220].
effets inhibiteurs et contribuent au phénomène (Après des mois d’abstinence, des rongeurs
de tolérance [213]. ayant auparavant une consommation abusive
d’éthanol présentent une diminution de la libé-
Autres aspects neurophysiologiques ration de CRF et les récepteurs du CRF sont
du sevrage régulés à la hausse. De la même façon que pour
la plasticité observée avec d’autres systèmes de
Le sevrage d’une drogue est associé à un état neuromodulateurs/neurotransmetteurs expo-
mental aversif, par exemple dysphorie, anxiété sés aux drogues, une adaptation de ce type
ou irritabilité, mais le degré de contribution de pourrait signifier de « nouvelles limites phy-
ces symptômes au renforcement (dans ce cas siologiques hors des valeurs normales », que
un renforcement négatif) et au comportement l’on pourrait appeler « allostasie » ou
de recherche de drogue ne fait pas l’unanimité « homéostasie par le changement » [221].
parmi les spécialistes [81]. Il existe également Comme cela a été abordé précédemment, les
des signes physiques et somatiques, par exem- corticostéroïdes modulent également le ren-
ple des trémulations ou des modifications sym- forcement positif [148].)
pathiques, fortement variables d’une drogue à
l’autre, reflétant l’intervention de différents
circuits anatomiques. Les symptômes somati-
ques du sevrage jouent sans doute un rôle très Addiction et génome
modeste, voire même aucun, dans la motiva-
tion de la consommation de drogues, mais Des études épidémiologiques (portant notam-
constituent des réponses adaptatives [62], tout ment sur la famille, les jumeaux et l’adoption)
comme les modifications adaptatives signifi- ont montré que 40 à 60 % du risque d’addic-
catives sur le plan motivationnel produites au tion encouru par un individu est génétique, et
niveau du circuit de la récompense par l’usage cela que l’addiction concerne la cocaïne, les
chronique de drogue. Les adaptations molécu- opioïdes, les sédatifs, le cannabis ou l’éthanol.
laires du système de seconds messagers AMPc Il semble exister des facteurs de risque pour
du LC pendant l’administration chronique certaines classes de drogue ainsi que pour
d’opioïdes favorisent l’augmentation de l’acti- l’abus de substances en général [222-224].
vité des neurones du LC au moment du sevrage Dans certains cas, différentes réponses subjec-
[81,214,215], bien que le degré de contribu- tives aux drogues pourraient dépendre d’une
tion de cette suractivité aux symptômes soma- variation individuelle d’enzymes particulières
tiques du sevrage des opioïdes reste incertain du métabolisme ou de transporteurs dans le
[215,216]. Il est probable que des modifica- cerveau et de systèmes de récepteurs [225].
tions adaptatives de la SGPA contribuent éga- Contrairement aux troubles héréditaires qui
lement aux symptômes somatiques d’absti- s’expliquent par les mutations d’un gène uni-
nence des opioïdes, tout comme l’axe que, le risque d’addiction semble avoir un héri-
hypothalamo-hypophyso-surrénalien, qui est tage polygénique et, alors que la survenue de
activé lors de l’administration chronique de troubles à hérédité monogénique (par exem-
drogues renforçantes [217]. Le facteur de libé- ple, la maladie de Huntington) est rare, les
ration de la corticotropine extracellulaire troubles à hérédité polygénique (comme
(CRF) augmente dans les structures limbiques l’hypertension, la schizophrénie et le risque
lors du sevrage de la cocaïne, de l’éthanol et du d’addiction) sont fréquents [226]. La maladie
d-tétrahydrocannabinol [218,219], et l’admi- se déclenche lorsque des gènes, peut-être jus-
nistration intracérébroventriculaire d’un qu’à plusieurs douzaines, sont présents sous
La neurobiologie de l’addiction 43
des combinaisons d’allèles spécifiques et que ou score « LOD » (logarithm of the odds). De
ces dispositions géniques particulières intera- ce fait, le gène en question est cartographié
gissent avec des facteurs environnementaux, y mais non identifié.
compris des agents infectieux ou le milieu À la fin des années quatre-vingt-dix, la
social. Les phénotypes sont par conséquent contribution de plus de 50 régions des chro-
distribués de façon plutôt quantitative que mosomes (QTL) aux différentes réponses à
dichotomique, et les effets psychiques et com- l’éthanol, à la morphine, à la cocaïne, aux
portementaux des drogues addictives sont amphétamines et au protoxyde d’azote avait
classés par stades. déjà été démontrée [226,227]. Les réponses
Afin de localiser différents gènes contri- concernées étaient notamment des crises
buant au risque d’addiction, des études ont été convulsives graves ou légères liées au sevrage
réalisées chez l’animal en employant des stra- de l’éthanol et des barbituriques, aversion gus-
tégies permettant de détecter les locus affec- tative conditionnée par l’éthanol, préférence à
tant les caractères quantitatifs (quantitative l’éthanol, crises convulsives causées par la
trait loci [QTL]). Un QTL est une région du cocaïne et préférence à la morphine. Le croise-
chromosome qui contribue aux différences ment d’une souche de souris présentant une
phénotypiques telles qu’elles apparaissent par préférence à l’éthanol avec une souche de sou-
cartographie génétique. Chaque QTL ne ris évitant l’éthanol a permis l’identification,
contribue qu’à une petite proportion du risque dans la progéniture préférant l’éthanol, des
total, mais pris ensemble, plusieurs ou de nom- allèles marqueurs homozygotes qui étaient
breux QTL affectant un caractère (par exem- présents chez les parents préférant l’éthanol ;
ple, la réponse à une drogue) sont responsables ces allèles étaient absents chez la progéniture
de la majeure partie, voire de la totalité, de la évitant l’éthanol. Les QTL de ces allèles ont été
contribution génétique au risque de dévelop- repérés sur les chromosomes 1, 2, 4 et 9 et bien
per le phénotype en question. que, comme nous l’avons vu, les QTL ne défi-
nissent pas les gènes eux-mêmes, le QTL situé
Des méthodes de cartographie font interve-
sur le chromosome 9 contient deux gènes can-
nir des lignées pures de rongeurs chez qui les
didats probables, à savoir Drd2, codant pour
animaux d’un même sexe sont tous, pour des
le récepteur dopaminergique D2 et Htr1b,
raisons pratiques, semblables à des jumeaux
codant pour le récepteur de 5HT1B [228]. Les
monozygotes. Le croisement de deux souches
QTL pour la préférence à la morphine ont été
de ce type produit une génération F1 qui est
identifiés sur les chromosomes 6 et 10 et la
hétérozygote pour l’ensemble des gènes qui
région du chromosome 10 contient un gène
diffèrent chez les parents. Le croisement d’ani-
candidat, Oprm, codant pour le récepteur
maux issus de F1 entre eux pour obtenir une
opioïde µ [226].
génération F2 ou le croisement en retour
d’individus F1 avec la génération des parents L’influence de la génétique sur la réponse
produit une génération ayant des différences aux drogues peut aussi être étudiée à l’aide de
génétiques. De nombreux individus sont souris mutantes qui sous- ou surexpriment des
ensuite examinés et les caractères quantitatifs gènes particuliers. Des stratégies de KO ont
phénotypiques exprimés (par exemple, la pré- créé des souris manquant totalement de récep-
férence à une drogue) sont mis en corrélation teurs 5HT1B. Ces animaux consomment deux
avec des allèles marqueurs spécifiques. Si la fois plus d’éthanol que les souris contrôles et
fréquence d’un allèle marqueur spécifique est sont extrêmement sensibles à la cocaïne. Les
statistiquement corrélée à la fréquence d’un souris ayant un déficit en récepteurs dopami-
caractère particulier, c’est qu’un gène proche nergiques D4 présentent une accentuation de
(lié) modifie probablement le caractère. La la sensibilité aux amphétamines, à la cocaïne
stratégie identifie le voisinage du gène en ques- et à l’éthanol.
tion (le QTL) et la probabilité qu’un gène La résolution de la carte des QTL n’est pas
existe réellement au sein d’une région particu- précise (habituellement entre 10 et 30 centi-
lière est généralement exprimée comme le morgans), et diverses stratégies sont mises en
« logarithme de vraisemblance de la liaison », œuvre pour l’améliorer. Une résolution suffi-
44 Aspects neurologiques de l’addiction
sante (par exemple d’une fraction de centimor- 10. Koob GF, Vaccarino FJ, Amalric M, Serdlow NR.
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La neurobiologie de l’addiction 51
L’opium est dérivé des capsules de graines du structure chimique tout à fait différente de la
pavot Papaver somniferum, indigène du morphine. Pour éviter toute confusion, seul le
Moyen Orient et du sud-est de l’Afrique. Le mot opioïde est utilisé dans cet ouvrage, et il
suc séché (le latex opium) contient plus de fait référence à la fois aux agonistes et aux
20 alcaloïdes, et notamment la morphine et la antagonistes, que leur structure ressemble ou
codéine [1]. Il existe aujourd’hui sur le mar- non à celle de la morphine. Une autre source
ché des opioïdes semisynthétiques et synthéti- de confusion réside dans le terme narcotique,
ques qui peuvent être agonistes, antagonistes qui non seulement ne donne aucune indica-
ou à la fois agonistes et antagonistes tion sur la raison pour laquelle les opioïdes
(tableau 3.1). sont généralement consommés (application
médicale ou usage illégal), mais qui, lorsqu’il
est utilisé par certaines autorités judiciaires,
Pharmacologie englobe également la cocaïne et la marijuana.
et études chez l’animal Certains agonistes-antagonistes (par exem-
ple, la buprénorphine et la nalbuphine) sont
des agonistes partiels, avec des effets agonis-
Récepteurs opioïdes et endorphines tes lorsqu’ils sont administrés seuls ou en pré-
Certains investigateurs utilisent le terme opia- sence de faibles doses d’agonistes puissants,
cés pour désigner les drogues morphiniques mais qui antagonisent ces effets aux fortes
dérivées directement ou indirectement de doses. D’autres agonistes-antagonistes (par
l’opium, et opioïdes pour les drogues ayant exemple, la nalorphine et la cyclazocine) ont
une action du type morphinique mais une des effets agonistes à faible dose mais ils ont
Agonistes
– Poudre d’opium
– Teinture d’opium (laudanum)
– Teinture d’opium camphrée (parégorique)
– Alcaloïdes purifiés d’opium (Pantopon®)
– Morphine (sulfate de morphine injectable ; MS Contin® ; Oramorph®)
– Héroïne (licite uniquement dans un but expérimental)
– Méthadone (Dolophine®)
– Fentanyl (Sublimaze® ; dans Innovar® ; patch Duragesic®)
– Sufentanil (Sufenta®)
– Alfentanil (Alfenta®)
– Oxymorphone (Numorphan®)
– Hydromorphone (Dilaudid®)
– Codéine
– Dihydrocodéine (Synalgos®)
– Oxycodone (Oxycontin®, et dans certains mélanges, par exemple Percodan®, Percocet®, Tylox®)
– Hydrocodone (dans certains mélanges, par exemple Hycodan®, Lortab®, Lorcet®, Tussionex®,
Vicodin®)
– Lévorphanol (Lévo-Dromoran®)
– Péthidine (mépéridine ; Démérol®, Péthadol®)
– Alphaprodine (Nisentil®)
– Propoxyphène (Darvon®, et dans Darvocet®, Wygesic®)
– Diphénoxylate (dans Lomotil®)
– Étorphine (uniquement pour les animaux)
– Apomorphine
Antagonistes
– Naloxone (Narcan®)
– Naltrexone (Trexan®)
– Nalméfène (Revex®)
Agonistes-antagonistes
– Pentazocine (Talwin®, Talwin Nx® – naloxone – et dans Talacen®)
– Butorphanol (Stadol®)
– Buprénorphine (Buprenex®)
– Nalbuphine (Nubain®)
– Cyclazocine (uniquement à usage expérimental)
– Propiram (uniquement à usage expérimental)
– Profadel (uniquement à usage expérimental)
– Meptazinol (uniquement à usage expérimental)
– Dezocine (uniquement à usage expérimental)
Tableau 3.2. Corrélation entre les effets des opiacés et les régions de distribution des récepteurs
opioïdes [7-9,35]
Tableau 3.3. Spécificités des récepteurs des le noyau arqué hypothalamique, le locus
opioïdes naturels et de synthèse [7-9] cœruleus, les aires limbiques et le mésen-
céphale, et son affinité pour les récepteurs µ
µ est plus grande que pour les récepteurs d
b-endorphine [9,10]. La méthionine encéphaline (met-
Morphine
Lévorphanol encéphaline) et la leucine enképhaline (leu-
Fentanyl encéphaline), dérivées de la pro-encéphaline,
[Met] enképhalyl-Arg-Arg-Val-Nh2 sont très présentes dans le cerveau et la moelle
[D-Ala_-NMePhe4, Gly-ol] enképhaline épinière, et plus particulièrement dans l’hypo-
(DAMGO) thalamus, l’amygdale et d’autres aires limbi-
[Met] ques, ainsi que dans les zones du tronc céré-
enképhalyl-Arg-Arg-Val-Gly-Arg-Pro-Glu-Trp-
Trp-Met-Asp-Tyr-Gln (BAM 18)
bral et de la moelle épinière impliquées dans
[Met] le système de la douleur (par exemple, la
enképhalyl-Arg-Phe-Tyr-D-Arg-Phe-Lys-Nh2 substance grise périaqueducale mésencéphali-
D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Thr-Pen-Thr-Nh_ que, le noyau spinal du trijumeau et les cou-
(CTOP) ches I et II de la corne dorsale médullaire) ;
d des enképhalines sont également libérées,
[Leu] enképhaline avec les catécholamines, par la moelle surré-
[Met] enképhaline nale. Elles se lient davantage aux récepteurs d
b-endorphine que µ [8,9]. Les dynorphines, dérivées de la
[D-Ala_-D-Leu5] enképhaline (DADLE) pro-dynorphine, comportent la séquence
[D-Pen_-D-Pen5] enképhaline (DPDPE)
d’acides aminés de la leucine enképhaline à
j une de leurs extrémités et ont pourtant une
Dynorphine A (1-17) affinité avec les récepteurs j, plus importante
Dynorphine B
que pour les récepteurs d et µ dans le cas de la
a-néo-b-néoendorphine
Dynorphine A (1-18) dynorphine A et B [8,11]. Les dynorphines,
[D-Pro18] dynorphine A (1-11) elles aussi présentes en grande quantité dans
U-69, 593 le SNC, partagent les mêmes zones cérébrales
PD 117302 que les enképhalines, mais les groupes neuro-
Kétocyclazocine naux qu’elles occupent au sein de ces zones ne
Pentazocine sont pas les mêmes.
Butorphanol
Nalbuphine En plus de ces endorphines parfaitement
Nalorphine bien connues, le cerveau contient un grand
nombre de fragments de proopiomélano-
cortine, de pro-enképhaline, et de pro-dy-
proopiomélanocortine. Les endroits où sa norphine, dont la signification fonctionnelle
concentration est la plus forte sont la pars n’a pas été établie. Les « endomorphines »
intermedia et la pars distalis de l’hypophyse, sont des ligands endogènes ne contenant que
56 Aspects neurologiques de l’addiction
quatre acides aminés mais qui sont hautement dermorphines, sélectifs des récepteurs µ, et les
sélectifs pour les récepteurs µ [11a]. Le rôle deltorphines, sélectifs des récepteurs d. Il est
physiologique de la morphine, de la codéine intéressant de noter que la substitution d’un
et de la 6-acétylmorphine endogènes est seul acide aminé confère aux deltorphines une
encore plus énigmatique. Ces trois substances haute affinité pour les récepteurs µ sans pour
sont synthétisées dans le foie (selon les mêmes autant réduire leur affinité pour les récepteurs
étapes que l’opium du pavot) puis transpor- d. Cette caractéristique particulière des del-
tées à travers la barrière hématoencéphalique torphines intéresse beaucoup les chercheurs
en agissant probablement en tant qu’hor- [18].
mone périphérique à centrale [12]. Enfin, un Bien qu’étant fortement homologues, les
peptide à 91 acides aminés, la b-lipotropine, gènes codant pour les trois récepteurs opioï-
synthétisé dans l’hypophyse et dérivant égale- des sont présents sur différents chromosomes,
ment de la proopiomélanocortine, dont les indiquant que leur divergence n’est sans
résidus 61 à 65 ont une séquence identique à doute pas récente dans l’histoire de l’évolu-
la méthionine-enképhaline et les résidus 61 à tion [19].
91 une séquence identique à la b-endorphine, Un peptide initialement identifié chez
n’a pourtant lui-même aucune activité les mollusques, le Phe-Met-Arg-Phe-NH2
opioïde [13]. (FMRF-amide), est présent dans le SNC des
Un récepteur en partie homologue avec le mammifères, dans lequel il a des effets antio-
récepteur d a une faible affinité pour les opioï- pioïdes. Les connaissances actuelles ne per-
des mais se lie fortement avec un ligand mettent pas de déterminer son importance
connu sous le nom d’orphanine FQ/noci- physiologique exacte, mais il interviendrait
ceptine (OFQ/N) [14]. Largement présente au niveau de la tolérance et de la dépendance
dans le SNC, l’OFQ/N renverse l’effet analgé- [20]. Les rats recevant des injections intrathé-
sique induit par les opioïdes en agissant sur cales de liquide céphalorachidien (LCR) pré-
des régions sensibles aux opioïdes du tronc levé sur des rats tolérants à la morphine déve-
cérébral et intervenant dans la modulation de loppent une tolérance immédiate aux effets de
la douleur (notamment la substance grise la morphine, et un peptide du type du FMRF-
périaqueducale mésencéphalique et le noyau amide déclenche l’apparition de signes d’un
raphé magnus médullaire). Au niveau de la sevrage d’opioïdes [21].
moelle épinière, l’OFQ/N peut produire une
hyperalgésie ou une analgésie selon l’état de Répartition et fonctionnement des
l’animal [15]. Elle ne provoque pas de dépres- récepteurs et leurs sous-types
sion respiratoire [11a]. Les récepteurs de Les récepteurs opioïdes µ se trouvent en grand
l’OFQ/N, qui jouent probablement un rôle nombre dans le SNC ; les récepteurs d sont
dans le phénomène de dépendance aux dro- principalement limités au cerveau antérieur ;
gues, sont présents en grande quantité dans et les récepteurs j sont situés dans les aires
les aires du circuit de la récompense, et limbiques et du diencéphale, le tronc cérébral
l’OFQ/N libérée dans l’aire tegmentale ven- et la moelle épinière [22-24]. La répartition
trale (ATV) augmente les taux d’acide des récepteurs et de leurs ligands endogènes
c-aminobutyrique (GABA) dans l’ATV et au sein du système mésocorticolimbique de
réduit les taux de dopamine dans le noyau récompense est détaillée au tableau 3.4.
accumbens (Acc). En dépit des résultats L’affinité des récepteurs pour les opioïdes
contradictoires des études sur le sujet, il sem- exogènes est différente d’un récepteur à
blerait que l’OFQ/N, contrairement aux l’autre. Ainsi, par exemple, les récepteurs µ
antagonistes morphiniques, atténue l’effet de ont une affinité plus grande pour la mor-
récompense généré par la morphine sans phine, le lévorphanol et le fentanyl, et des
induire d’aversion ni supprimer la prise de analogues synthétiques ont été élaborés avec
nourriture [16,17]. comme propriété un agonisme sélectif pour
La peau d’un amphibien, la Phyllomedusa, les récepteurs µ, d et j [9,25]. Il existe égale-
contient deux classes d’heptapeptides : les ment des antagonistes sélectifs de ces récep-
Les opioïdes 57
Récepteurs Peptides
Région µ D j POMC Pro-enk Pro-dyn
ATV ++ 0 + ++ ++ +
Acc ++++ ++++ ++++ + +++ ++
PV + + + 0 ++++ +++
HL + 0 ++ +++ ++ +++
AMYG ++++ +++ +++ ++ +++ +
(latérale)
mPFC +++ ++ ++ 0 ++ +
SGPA + 0 ++ ++++ +++ +
NPP ++++ +++ +++ 0 +++ 0
+ ++ + : très forte densité ; + ++ : forte densité ; + + : densité moyenne ; + : faible densité ; 0 : indétectable.
POMC : proopiomélanocortine ; Pro-enk : proenképhaline ; Pro-dyn : prodynorphine ; ATV : aire tegmentale
ventrale ; Acc : noyau accumbens ; PV : pallidum ventral ; HL : hypothalamus latéral ; AMYG : amygdale ;
mPFC : cortex préfrontal médian ; SGPA : substance grise périaqueducale ; NPP : noyau pédonculopontin.
Source : Shippenberg TS, Elmer GI. The neurobiology of opiate reinforcement. Crit Rev Neurobiol 1998 ; 12 :
267. Reproduit avec permission.
(qui est plus spécifique des récepteurs µ que teurs f. Certains effets des opioïdes, cepen-
n’importe quelle autre endorphine) de façon dant, ne sont pas compris en termes de com-
systémique de même que directement dans binaison de récepteurs : on ne sait pas
l’ATV, l’Acc, l’hypothalamus latéral, l’amyg- pourquoi la morphine entraîne une sédation
dale et l’hippocampe, et la manipulation chez certains sujets et pas chez d’autres [2].
génétique de souris dans le but d’augmenter L’existence de multiples types de récep-
la densité en récepteurs µ accentue l’efficacité teurs opioïdes permet également d’expliquer
de la morphine en tant que substance renfor- pourquoi les syndromes de privation de la
çante [31]. Les souris KO déficientes en récep- morphine, de la cyclazocine et de la nalbu-
teurs µ ne sont pas sensibles au conditionne- phine, par exemple, sont différents. Un ago-
ment de préférence de place induit par la niste partiel tel que la nalbuphine soulage les
morphine. Les animaux s’autoadministrent symptômes de privation chez les sujets qui ne
également les agonistes du récepteur d dans reçoivent plus de morphine, en occupant les
l’ATV et l’Acc, et une préférence de place est sites vacants des récepteurs, mais déclenche
induite par les récepteurs d1 ou d2 [32]. En l’abstinence chez les sujets totalement dépen-
revanche, les agonistes des récepteurs j ne dants de la morphine en remplaçant un ago-
sont pas automatiquement autoadministrés, niste puissant par un agoniste faible. Un
que ce soit dans tout le système, dans l’ATV agoniste-antagoniste comme la cyclazocine
ou dans l’Acc, et ils génèrent une aversion déclenche l’abstinence des sujets dépendants
pour l’environnement associé à leur adminis- de drogues en occupant les types de récep-
tration [10]. Les opioïdes mixtes agonistes- teurs pour lesquels il est un antagoniste com-
antagonistes ont eux aussi des effets aversifs pétitif, mais il ne déclenche pas l’abstinence
dans la plupart des études, sans doute à cause lorsqu’il est agoniste des mêmes récepteurs
de leurs propriétés j-agonistes et µ-antagonis- que la drogue dont le sujet est dépendant. On
tes ; l’autoadministration constatée est sans dit qu’ils présentent une tolérance croisée [2].
doute occasionnée par un µ-agonisme à cer-
Les différentes actions des divers opioïdes
taines doses [10].
sont représentées dans l’hippocampe, qui
La naloxone, un opioïde antagoniste non possède des récepteurs µ et d et des enképha-
sélectif, fait perdurer un comportement asso- lines ainsi que des récepteurs j et des dynor-
cié à un renforcement négatif chez les ani- phines. Les enképhalines augmentent les
maux qui ne sont pas dépendants des opioï- réponses excitatrices des cellules pyramidales
des, indiquant la possible existence d’une voie du CA1 de l’hippocampe en inhibant, au
de récompense activée de manière tonique par niveau présynaptique, les interneurones
les opioïdes endogènes, dont la perturbation GABAergiques inhibiteurs. Elles facilitent
entraînerait l’aversion [10]. ainsi la potentialisation à long terme (PLT),
Les récepteurs f ont une affinité pour les qui est absolument essentielle aux fonctions
agonistes-antagonistes, comme la cyclazo- de l’apprentissage et de la mémoire. Par le
cine, ainsi que pour la phencyclidine. Leurs même mécanisme, elles sont également épi-
effets ne sont pas bloqués par la naloxone et leptogènes. En revanche, les dynorphines
ils ne sont pas classés comme récepteurs inhibent la neurotransmission glutamatergi-
opioïdes [33]. D’autres récepteurs ou sous- que excitatrice au niveau de l’extrémité de la
types de récepteurs opioïdes transmettent voie perforante du gyrus denté, dans l’hippo-
l’inhibition de la contraction des muscles lis- campe. Les dynorphines inhibent ainsi la
ses, de l’hypothermie ou de l’hyperthermie, PLT, l’apprentissage et l’épileptogenèse. Les
ainsi que des effets proconvulsivants et anti- opioïdes permettent donc un « réglage » très
convulsivants [34]. Une telle diversité expli- précis de l’excitabilité de l’hippocampe
que les actions complexes de certains opioï- [35,35a].
des. Par exemple, les effets de la nalorphine Les actions opposées des récepteurs µ et j
sont la conséquence d’un antagonisme com- s’observent également dans d’autres régions.
pétitif des récepteurs µ, d’un agonisme partiel Bien que les agonistes des récepteurs j soient
des récepteurs j et d’un agonisme des récep- eux-mêmes des analgésiques faibles, ils inver-
Les opioïdes 59
sent les propriétés analgésiques des agonistes leur. Cette action met en jeu des structures
des récepteurs µ au niveau de la moelle épi- limbiques ; dans les études d’imagerie fonc-
nière et du tronc cérébral. Les agonistes des tionnelle sur des volontaires sains à qui était
récepteurs j, qui n’ont aucun effet renforçant appliquée une douleur continue, une libéra-
(et qui génèrent une dysphorie chez l’être tion d’agonistes endogènes du récepteur µ a
humain), bloquent les effets renforçants de la été observée dans le thalamus, l’amygdale,
morphine dans les modèles d’autoadministra- l’insula et le cortex préfrontal [39]. La dou-
tion et de conditionnement de préférence de leur ressentie est d’au moins deux types :
place et suppriment la tolérance à la mor- phasique ou tonique. La douleur phasique
phine [36]. (brusque, vive) est médiée par le faisceau spi-
nothalamique latéral et est principalement
Opioïdes et contrôle de la douleur relayée dans le cortex sensitif. La douleur
Le contrôle de la douleur par les opioïdes tonique (persistante) est sous-tendue par un
comporte au moins deux éléments anatomi- système plus médian et est pour majorité
ques et fonctionnels. Le premier est en rap- relayée dans les aires limbiques. Les opioïdes
port avec le seuil de perception de la douleur. semblent avoir un effet sur la douleur tonique
Les b-endorphines, les enképhalines et les au niveau limbique plutôt que spinal. Il est
dynorphines sont toutes fortement concen- intéressant de noter que bien que la douleur
trées dans la substance grise périaqueducale phasique soit fortement tolérante aux effets
mésencéphalique, dont la stimulation électri- analgésiques des opioïdes, ce n’est pas du tout
que entraîne une analgésie inversée par la le cas de la douleur tonique [40].
naloxone. L’analgésie survient également
suite à l’injection de morphine dans cette Renforcement et dépendance
zone. La substance grise périaqueducale Comme nous l’avons vu précédemment, les
mésencéphalique fait partie d’un système des- agonistes des récepteurs µ et d sont autoadmi-
cendant dont la finalité est d’inhiber les nistrés directement dans l’ATV et l’Acc. C’est
impulsions nociceptives dans la corne dorsale une preuve du rôle primordial du système de
de la moelle épinière. Il est presque certain récompense mésocorticolimbique sur le ren-
qu’elle contribue aux effets analgésiques asso- forcement positif des opioïdes. Ceux-ci aug-
ciés à l’administration d’un placebo, à l’acu- mentent la décharge des cellules dopaminer-
puncture, à la stimulation nerveuse transcuta- giques de l’ATV en inhibant les interneurones
née, à la peur, ainsi qu’à d’autres sources de GABAergiques inhibiteurs locaux dans
stress comme le combat, l’excitation sexuelle, l’ATV. Le renforcement de l’autoadministra-
la privation de nourriture ou les changements tion dans l’Acc est cependant indépendant des
de température. Les effets analgésiques consé- neurones dopaminergiques de l’ATV et sem-
cutifs à ces situations sont tous réversibles par ble entraîner des actions inhibitrices directes
l’action de la naloxone [11a,37,38]. Les voies sur les neurones GABAergiques à projection
descendantes responsables sont complexes au sein de l’Acc (voir le chapitre 2). Les anta-
sur les plans anatomique et pharmacologi- gonistes dopaminergiques D1, D2 et D1-D2 ne
que, possèdent des relais dans le noyau raphé diminuent pas l’autoadministration d’héroïne
magnus médullaire et font intervenir la séro- chez le rat, et les lésions de l’Acc causées par
tonine, la norépinéphrine, la dopamine, l’acé- la 6-hydroxydopamine (6-OHDA) [qui
tylcholine, l’histamine, la somatostatine, détruit de façon sélective les terminaisons ner-
l’hormone libérant la thyrotropine (TRH), la veuses dopaminergiques] diminue l’autoad-
neurotensine et la cholécystokinine. ministration de cocaïne sans modifier l’auto-
Le second élément du contrôle de la dou- administration d’héroïne. De l’autre côté, les
leur implique une réponse psychologique. antagonistes D1 dopaminergiques et les
L’analgésie induite par la morphine dépend lésions de l’Acc causées par la 6-OHDA
tout autant du soulagement de l’anxiété et de empêchent véritablement l’installation d’un
la tension qui accompagne la douleur que de conditionnement de préférence de place
l’élévation du seuil de perception de la dou- induit par l’héroïne. Il est possible que la
60 Aspects neurologiques de l’addiction
dopamine soit impliquée dans l’acquisition du potentiel d’abus est également constatée
du comportement d’autoadministration des avec plusieurs drogues non opioïdes, et
opioïdes, étant nécessaire à l’attribution d’un notamment les anticholinergiques, les agonis-
« caractère prépondérant » et à l’acquisition tes a2-adrénergiques, les agonistes dopami-
de réponses conditionnées, mais pas à la nergiques D2, les cannabinoïdes et les antago-
rétention du comportement d’autoadminis- nistes de l’adénosine [par exemple, la caféine]
tration des opioïdes une fois que celui-ci est [48]). D’un autre côté, l’antagoniste µ1
établi. Les rôles relatifs de l’écorce et du cœur naloxonazine réduit l’effet analgésique de la
de l’Acc sont tout aussi peu connus [41]. morphine chez les rats sans empêcher l’appa-
Le pallidum ventral (PV), considéré rition d’une dépendance physique, et le
comme une région nécessaire à l’expression naltrindole-5’-isothiocyanate, un antagoniste
motrice du comportement de recherche du récepteur d2, diminue l’autoadministra-
généré par les aires limbiques (voir le chapi- tion d’héroïne mais pas l’antinociception
tre 2), reçoit des projections GABAergiques et [49]. Cette dissociation entre analgésie et
opioïdes en provenance de l’Acc, des projec- dépendance physique a motivé la recherche
tions glutamatergiques venant du cortex pré- d’agonistes plus sélectifs.
frontal et du noyau basolatéral de l’amygdale
ainsi que des projections dopaminergiques La recherche de la récompense et la dépen-
venant de la substance noire et de l’ATV. La dance physique sont également dissociables.
transmission des opioïdes dans l’ATV tend à Les rats s’autoadministrent la morphine
atténuer les influences du GABA et de la directement dans l’ATV à intervalles trop
dopamine tout en potentialisant l’efficacité du longs pour générer des signes de dépendance
glutamate. L’effet global obtenu est une physique [50] et, dans des modèles de préfé-
« diminution de l’influence du renforcement rence de place et d’autoadministration intra-
(ATV et l’Acc) dans la transduction de la veineuse, ils présentent un comportement de
cognition (cortex préfrontal) et des émotions recherche de l’héroïne plusieurs semaines
(amygdale) dans le comportement » [42]. après avoir reçu des doses trop petites pour
entraîner une dépendance physique [51,52].
La récompense induite par les opioïdes a
En revanche, l’injection chronique de
une vaste répartition anatomique. Par exem-
méthionine-enképhaline, de b-endorphine ou
ple, une injection locale d’un antagoniste
de morphine dans la substance grise périaque-
opioïde dans le noyau du lit de la strie termi-
ducale de rongeurs provoque des signes de
nale et des lésions du noyau tegmental pédon-
dépendance physique suite à une compétition
culopontin du tronc cérébral réduisent tous
avec la naloxone, ce qui n’est pas le cas lors
deux la récompense obtenue par l’administra-
de l’injection dans l’ATV [28,50]. Les ani-
tion d’opioïdes [16,43].
maux ne s’autoadministrent pas la morphine
Les agonistes des récepteurs j diminuent dans la substance grise périaqueducale et les
les taux de dopamine extracellulaire dans opioïdes qui y sont injectés de façon passive
l’Acc en activant les récepteurs j au niveau inhibent la récompense plus qu’ils ne la facili-
des terminaisons nerveuses dopaminergiques tent [7]. Des souris KO déficientes en récep-
[44]. Comme d’autres drogues renforçantes, teurs dopaminergiques D2 ne développent pas
l’éthanol, la nicotine et le cannabis augmen- de réponses renforçantes aux opioïdes alors
tent les taux de dopamine dans l’Acc. Ce qu’elles présentent tous les signes d’une
phénomène peut être bloqué par la naloxone dépendance physique : les mécanismes dopa-
ou la naltrexone. Il apparaît donc que ce sont minergiques interviennent donc dans la
des systèmes opioïdes qui sous-tendent la récompense induite par les opioïdes tandis
récompense induite par un grand nombre de que la dépendance physique est contrôlée par
drogues [45-47]. des mécanismes non dopaminergiques
Il n’existe aucun opioïde exogène ou endo- [53,54]. Il est bien évident que le désir de
gène connu ayant des effets analgésiques puis- soulager les symptômes du sevrage peut
sants sans créer de dépendance physique contribuer au comportement de recherche de
(étonnamment, l’association de l’analgésie et drogue, mais les rôles relatifs de la récom-
Les opioïdes 61
pense et de l’abstinence font l’objet d’un ou élevés [62]. Bien que ces observations
débat, qu’il s’agisse des opioïdes ou d’autres impliquent que des perturbations des endor-
drogues [55]. phines ou de leurs récepteurs contribuent aux
Peut-il y avoir une dépendance physique symptômes et aux signes qui se manifestent
aux endorphines endogènes ? C’est en tout chez les utilisateurs des opioïdes, elles présen-
cas ce que suggère la capacité de la naloxone tent rarement un tableau cohérent.
à déclencher un sevrage caractéristique des
opioïdes chez des souris soumises à un stress Interactions
physique [56]. Chez l’humain, l’exercice phy- avec d’autres neurotransmetteurs
sique intense entraîne une hausse des taux et neuromodulateurs
plasmatiques de b-endorphine [38]. Un Parmi les autres systèmes influencés par les
enfant souffrant d’apnée récurrente et ayant opioïdes se trouvent ceux de la norépi-
une élévation des b-endorphines dans le LCR néphrine, de la sérotonine, de l’acétylcholine,
présentait les signes d’un sevrage des opioïdes de l’adénosine, du glutamate, du GABA, de
suite à un traitement par la naltrexone [57]. l’oxyde nitrique et de la cholécystokinine
Les comportements de recherche de dro- (tableau 3.5) [63-67]. Comme très souvent
gue, de tolérance ou de dépendance physique sur ce sujet, les études sont contradictoires.
sont-ils associés à des modifications de la Une attention toute particulière a été portée
concentration des endorphines ou alors du sur la norépinéphrine. Les neurones du locus
nombre ou de la sensibilité des récepteurs cœruleus contiennent de fortes concentra-
opioïdes ? L’administration chronique, mais tions de récepteurs opioïdes et déchargent en
pas aiguë, d’agonistes des récepteurs µ réponse aux stimulus douloureux, un effet
entraîne une régulation à la baisse des récep- bloqué par les opioïdes exo- ou endogènes.
teurs µ, et l’antagoniste opioïde non spécifi- Les cellules du locus cœruleus possèdent éga-
que naltrexone génère une régulation à la lement des récepteurs de la norépinéphrine et
hausse des systèmes opioïdes [38]. Les rats les agonistes a2-adrénergiques du type cloni-
soumis à une administration chronique de dine diminuent la décharge cellulaire. La
morphine ont des taux accrus d’enképhali- naloxone inverse l’effet dépresseur des opioï-
nase dans le cerveau et des taux atténués de des mais pas celui de la clonidine ; le pipe-
b-endorphine et d’enképhalines dans l’hypo- roxan, un antagoniste a2-adrénergique,
physe et le cerveau [58]. Les taux plasmati- inverse l’inhibition induite par la clonidine et
ques de b-endorphine sont plus faibles chez provoque, chez les primates non humains, un
les individus dépendants de l’héroïne et aug- comportement proche de l’abstinence des
mentent lors du sevrage [59]. Chez ces per- opioïdes et imputable à l’hyperactivité nora-
sonnes, les b-endorphines du LCR augmen- drénergique. Des effets similaires suivent
tent également pendant le sevrage et les taux l’électrostimulation du locus cœruleus et peu-
de méthionine-enképhaline du LCR augmen- vent être inversés avec les opioïdes ou la clo-
tent si le sevrage est accompagné de séances nidine. Un phénomène de tolérance s’installe
d’acupuncture [60]. Le rythme circadien de lors de la suppression des neurones du locus
sécrétion des peptides dérivés de la proopio- cœruleus par les opioïdes exogènes [67]. Chez
mélanocortine, de l’ACTH, de la b-lipo- l’être humain, la clonidine provoque une
tropine et des b-endorphines est anormal chez analgésie, un myosis, une sédation et une
les consommateurs d’héroïne [61]. Les taux dépression respiratoire, et l’arrêt brusque de
d’endorphine dans le LCR sont anormale- la consommation génère des symptômes res-
ment élevés chez les humains soumis à une semblant à ceux constatés lors du sevrage des
administration à long terme de méthadone et opioïdes, avec une augmentation des taux
les consommateurs d’héroïne, chez qui ces plasmatiquesde3-méthoxy-4-hydroxyphényl-
taux sont très variables, ont tendance à avoir glycol (MHPG). En outre, la clonidine allège
une réponse plus forte à un traitement de les symptômes de la privation et diminue les
maintenance par la méthadone lorsque les taux de MHPG, augmentés suite au sevrage
taux en prétraitement sont anormalement bas des opioïdes chez l’humain [68]. Le rat et le
62 Aspects neurologiques de l’addiction
Tableau 3.5. Interactions des opioïdes avec les systèmes de neurotransmetteurs et de signalisation
non dopaminergiques
Norépinéphrine
La clonidine réduit les symptômes du sevrage des opioïdes et produit des symptômes similaires
lorsque l’administration est interrompue
Les animaux s’autoadministrent la clonidine
Sérotonine
La sérotonine accélère l’installation de la tolérance à la morphine
La destruction chimique des neurones sérotoninergiques diminue la tolérance à la morphine et
atténue les signes de la dépendance
Acétylcholine
Le sevrage des opioïdes chez le rat dépendant est accentué par les agonistes cholinergiques et allégé
par les antagonistes
Chez le chien non dépendant des opioïdes, l’injection de carbachol dans la substance grise
périaqueducale du mésencéphale entraîne l’apparition de signes indissociables du sevrage des opioïdes
Adénosine
L’adénosine et toutes les substances qui agissent sur le récepteur A1 de l’adénosine suppriment in
vitro les contractions de l’iléon de cobayes dépendants aux opioïdes provoquées par le sevrage
déclenché par la naloxone et, in vivo, les signes du sevrage de la morphine
Les alkylxanthines (théophylline, caféine), qui bloquent le fonctionnement de l’adénosine, antagonisent
l’analgésie de la morphine et déclenchent l’apparition de signes indicatifs d’un sevrage des opioïdes
Glutamate
Le MK-801, qui antagonise les récepteurs au N-méthyle-D-aspartate (NMDA), atténue chez le rat
l’installation de la tolérance aux effets analgésiques de la morphine ainsi que la dépendance physique
à la morphine
L’injection directe de glutamate dans le locus cœruleus déclenche le sevrage chez le rat dépendant de
la morphine
L’injection de CNQX, un antagoniste non NMDA, dans le locus cœruleus ou l’amygdale atténue le
sevrage déclenché par la naloxone
L’acamprosate, qui antagonise les récepteurs NMDA, supprime la sensibilisation induite par la
morphine de l’activité locomotrice
Cannabinoïdes
Les antagonistes du récepteur CB1 ou l’élimination du récepteur CB2 empêchent l’acquisition du
comportement d’autoadministration de la morphine
Acide c-aminobutyrique (GABA)
Les agonistes des récepteurs µ inhibent les neurones GABAergiques dans l’ATV
Les benzodiazépines atténuent la tolérance à l’analgésie de la morphine et suppriment les signes du
sevrage déclenché par la naloxone chez les animaux dépendant de la morphine
Oxyde nitrique
Les inhibiteurs de la NO synthase (NOS) atténuent l’installation de la tolérance à la morphine
L’administration chronique des agonistes des récepteurs µ et j augmente l’activité NOS
Hormone libérant la thyrotropine (TRH)
La TRH antagonise les effets sédatifs et hypothermiques, mais pas analgésiques, de la morphine. Elle
prévient le développement de la tolérance à l’analgésie de la morphine et inhibe le sevrage déclenché
par la naloxone
Peptide dérivé du gène de la calcitonine a (aCGRP)
Les souris KO (–/–) pour le aCGRP présentent une diminution significative des signes du sevrage de
l’héroïne
Substance P
La récompense induite par la morphine et la dépendance physique à la morphine diminuent chez les
souris KO pour le récepteur de la substance P
Cholécystokinine
L’effet analgésique de la morphine appliqué à la moelle épinière du rat est neutralisé par la libération
de cholécystokinine, un neuropeptide, dans la moelle épinière ; cet effet antianalgésique pourrait
jouer un rôle dans la tolérance aux opioïdes
L’administration chronique de morphine régule à la hausse les récepteurs à cholécystokinine situés
dans le noyau supraoptique de l’hypothalamus
Un antagoniste de la cholécystokinine réduit les signes du sevrage chez le rat dépendant de la morphine
Les opioïdes 63
singe s’autoadministrent la clonidine [69,70]. kinases activées par un mitogène (MAP kina-
Rien ne permet cependant d’affirmer avec cer- ses), conforme à leur rôle sur la croissance et
titude que ces observations signifient que le la différenciation ainsi que sur la réponse
locus cœruleus est le substrat principal des immunitaire. Néanmoins, les actions des
signes de sevrage des opioïdes. L’excitabilité opioïdes ne sont évidemment pas simples. Il
des neurones de la substance grise périaque- existe au moins neuf isoformes d’adénylyl
ducale induite par le sevrage est également cyclase et les opioïdes, en fonction du proto-
atténuée par les agonistes a2-adrénergiques cole expérimental, peuvent en stimuler cer-
[71], et l’activation des récepteurs b du noyau tains au lieu de les inhiber. De la même
du lit de la strie terminale, recevant des pro- manière, dans certaines conditions, les ago-
jections adrénergiques en provenance de la nistes des récepteurs j vont stimuler les
moelle du tronc cérébral plutôt que du locus canaux calciques de type L au lieu de les
cœruleus, est nécessaire pour l’expression des inhiber [29]. Les récepteurs µ, d et j agissent
signes de sevrage des opioïdes [72]. malgré tout de façon globalement similaire au
Le grand nombre de récepteurs 5HT com- niveau moléculaire : ils diminuent la produc-
plique les interactions des opioïdes avec la tion d’adénylyl cyclase et d’AMPc, ils inhi-
sérotonine (5HT). Chez le rat, l’inhibiteur de bent les courants calciques et facilitent les
la recapture de 5HT, la dexfenfluramine, sup- courants potassiques. Les effets des agonistes
prime l’autoadministration de l’héroïne ; les des récepteurs µ, d et j s’opposent car dans les
sous-types de récepteur impliqués sont proba- régions du cerveau où ils coexistent, ils agis-
blement les 5HT1 ou 5HT2 [10,73]. La ritan- sent sur différents types de neurones. Par
sérine, un antagoniste 5HT2, atténue cepen- exemple, il est possible que les récepteurs µ
dant le conditionnement de préférence de atténuent la neurotransmission GABAergique
place induit par la morphine, de même que inhibitrice et que les récepteurs j atténuent la
l’ondansétron, un antagoniste du récep- neurotransmission glutamatergique excita-
teur 5HT3 [10]. La morphine augmente la trice [36].
libération de 5HT dans l’Acc ; le mécanisme Dans les cultures de cellules de neuro-
en est probablement l’inhibition des neurones blastomes/gliomes possédant des récepteurs
GABAergiques inhibiteurs dans le noyau opioïdes, la tolérance s’installe suite à la
raphé dorsal du tronc cérébral [74]. réduction des taux d’adénylyl cyclase induite
par les opioïdes, et une augmentation rebond
Opioïdes des taux d’AMPc dépassant les taux mesurés
et signalisation intracellulaire avant administration de la drogue est consta-
Quels que soient les effets des opioïdes sur la tée lors du sevrage [77]. L’injection de toxine
dopamine et d’autres neurotransmetteurs, ils pertussique, qui a pour propriété d’inactiver
sont indirects et n’expliquent pas la totalité les protéines Gi et Go, dans l’ATV ou l’Acc
du fonctionnement des opioïdes. Ceux-ci antagonise l’autoadministration de morphine
induisent une hyperpolarisation membra- [78]. La désensibilisation et la régulation à la
naire et une inhibition neuronale [75]. Les baisse des récepteurs induites par un agoniste
récepteurs opioïdes font partie de la famille sont la conséquence d’une phosphorylation
des récepteurs à sept domaines transmembra- des récepteurs induite par un agoniste. La
naires couplés aux protéines G [10,76]. Les b-arrestine entre alors en compétition avec la
opioïdes, agissant à travers les protéines protéine G pour se lier au récepteur phospho-
membranaires Gi/Go, diminuent la produc- rylé. Le couple b-arrestine-récepteur peut
tion d’adénylyl cyclase et d’AMPc. Leurs ensuite être internalisé, déphosphorylé et
effets inhibiteurs sur l’excitabilité neuronale recyclé dans la membrane [29,79-81].
sont certainement le résultat de l’inhibition Les gènes des récepteurs sont régulés par
des conductances calciques excitatrices et de l’activation de facteurs de transcription
la facilitation des courants potassiques inhibi- comme la protéine de liaison à l’élément de
teurs à rectification entrante. Ils ont égale- réponse de l’AMP cyclique (CREB). Des étu-
ment une fonction de régulation des protéines des sur des souris font intervenir la protéine
64 Aspects neurologiques de l’addiction
Gène Emplacement
Récepteur µ opioïde 6q24-25
Récepteur d opioïde 8q11.2
Récepteur j opioïde 1p34.3-36.1
Proopio-mélanocortine 2p23.3
Enképhaline 8q23-q24
Dynorphine 20p12-pter
CREB dans la tolérance et la dépendance phy- dépendance aux opioïdes (de même que la
sique ; lorsque le gène codant pour la protéine dépendance à l’éthanol et à d’autres drogues).
CREB mute, les signes du sevrage de la mor- La plupart de ces découvertes sont cependant
phine sont considérablement atténués [82]. contradictoires ou négatives [89]. Les études
Les souris KO déficientes en b-arrestine-2 réalisées chez l’homme et chez l’animal ne
(qui se lie aux récepteurs couplés à la protéine sont pas non plus parvenues à impliquer les
G après qu’ils ont été phosphorylés) ne déve- altérations des récepteurs ou transporteurs
loppent pas de tolérance aux effets analgési- dopaminergiques, des récepteurs ou trans-
ques de la morphine bien qu’elles présentent porteurs sérotoninergiques, des récepteurs
malgré tout une dépendance physique [83]. GABAergiques ou des récepteurs cannabi-
noïdes [90]. Dans une étude, l’allèle TaqIA(1)
du récepteur D2 de la dopamine, dont l’asso-
Génétique ciation avec l’alcoolisme et d’autres com-
portements addictifs ne fait pas l’unanimité
Des études réalisées sur des jumeaux mon- chez les spécialistes, est associé chez les
trent que l’héritabilité de l’utilisation personnes dépendantes de l’héroïne à une
d’héroïne est de 0,54, mais qu’elle ne partage mauvaise réponse au traitement de maintien
pas les facteurs de vulnérabilité génétique des à la méthadone [91]. Une association a égale-
autres drogues à risque d’abus [87]. Des sou- ment été décrite entre l’addiction à l’héroïne
ches pures de souris présentent des différences et un polymorphisme particulier du gène
importantes de sensibilité et de préférence codant pour la catéchol-O-méthyltransférase
pour la morphine [88]. La base moléculaire (COMT) [92].
de ces influences génétiques est inconnue. Une enzyme du cytochrome, la CYP2D6,
Les gènes codant pour les récepteurs et est nécessaire à la transformation de codéine,
ligands principaux des opioïdes ont été iden- d’oxycodone et d’hydrocodone en morphine,
tifiés et clonés (tableau 3.6) . Pour chacun oxymorphone et hydromorphone, et des indi-
d’entre eux, différents polymorphismes ont vidus homozygotes ou hétérozygotes pour les
été repérés et des corrélations ont été recher- allèles défectueux de ce gène ont une réponse
chées entre des polymorphismes particuliers moindre à ces analgésiques. Il est également
et des propriétés pharmacologiques. Par possible qu’ils soient moins à risque de deve-
exemple, un polymorphisme du gène codant nir dépendants de ces opioïdes oraux [93].
pour le récepteur µ est associé à une augmen-
tation par trois de ses liaisons avec la b-endor-
phine. Des études ont également tenté de cor- Contexte historique
réler ces polymorphismes à la probabilité de et épidémiologie
l’addiction aux opioïdes. Ainsi, plusieurs étu-
des ont découvert une association entre des Le pavot est cultivé depuis plus de 6000 ans
allèles spécifiques du gène du récepteur µ et la pour les opioïdes qu’il contient. Apparu dans
Les opioïdes 65
l’art assyrien et égyptien ancien, il était utilisé était des femmes blanches, appartenant à la
pour ses vertus analgésiques. Nous ne savons classe moyenne et qui prenaient l’opium soit
cependant pas si cette utilisation initiale était dans des médicaments brevetés, soit sous la
également récréative [5,94]. Au ve siècle avant forme de morphine injectable [100] (une
notre ère, Hérodote, alors qu’il rendait visite explication possible de cette population de
aux Massagètes au nord de la mer Caspienne, consommateurs à majorité féminine est que
décrit leur coutume de faire brûler des têtes de les femmes n’étaient pas admises dans les
pavot pour en inhaler la fumée dans le but saloons). Dans les années 1890, l’héroïne fut
d’induire l’euphorie [95]. L’opium a été proposée comme une alternative opioïde
importé en Europe par les croisés, et son uti- « non addictive » pour traiter la dépendance
lisation s’est répandue au milieu du xvie siè- à la morphine et comme antitussif en vente
cle ; on dit que c’est Paracelse qui mit au point libre [101,102].
le laudanum (une teinture d’opium contenant Un toxicomane notable de cette époque
souvent d’autres composants tels que le était le chirurgien William Halsted, qui « soi-
safran, le clou de girofle ou la cannelle), et les gna » son addiction aliénante à la cocaïne en
médecins du xviiie siècle en avaient détecté le substituant à cette dernière de la morphine ;
potentiel de dépendance [1,96]. Dès le avec une administration quotidienne de
xixe siècle, l’opium était populaire dans de 180 mg, il parvint à maintenir une activité
nombreux pays pour ses propriétés euphori- professionnelle productive et à rester menta-
santes [97,98]. En 1839, les Britanniques lement et physiquement sain aux yeux de ses
entamèrent une campagne militaire contre la collègues et amis pendant plus de 30 ans
Chine, la « guerre de l’opium », afin de pré- [103]. À cette époque, il était très courant
server le commerce fructueux de l’opium, et à d’essayer de convertir les alcooliques à la
la même époque, en Europe, le laudanum morphine.
était librement accessible. Certains de ses
consommateurs ont été célébrés : Thomas de Les premières étapes vers une prohibition
Quincey et Samuel Taylor Coleridge (ces des opioïdes aux États-Unis ont été motivées
« mangeurs d’opium », comme ils se quali- par des raisons raciales : les ouvriers immigrés
fiaient eux-mêmes, étaient en fait des chinois avaient apporté avec eux leur cou-
« buveurs d’opium »). tume de fumer l’opium dans leurs établisse-
ments, et de nombreuses localités, pendant les
C’est pendant et après la guerre de Séces- années 1880, ont interdit ces établissements
sion que l’utilisation des opioïdes s’est répan- et ont limité les préparations d’opium à inha-
due aux États-Unis. La morphine était dispo- ler. Le résultat fut un report à grande échelle
nible avec ou sans ordonnance et l’opium de la consommation sur la morphine [99]. En
entrait dans la composition de produits médi- 1914, le Harrison Narcotics Act restreignit le
caux en vente libre tels que Dover’s Powder®, droit des médecins à prescrire des opioïdes
Godfrey’s Cordial®, Darby’s Carminative® et aux personnes dépendantes, interdit leur
Mrs Winslow’s Soothing Syrup®. L’invention vente pour un usage autre que médical et
de la seringue hypodermique conduisit à la réglementa leur fabrication et mise en vente.
mise au point de morphine injectable, permet- Déterminer si cette loi a permis de réduire
tant d’obtenir des effets plus rapides et plus l’addiction aux opioïdes dépend des chiffres
intenses qu’avec tous les autres types de pré- que l’on retient pour le nombre de personnes
paration orale. L’opium continuait d’être dépendantes avant qu’elle soit votée. En
importé légalement, la morphine légalement 1918, le nombre d’Américains dépendants de
fabriquée à partir de l’opium et les pavots à l’opium était estimé à 238 000. Au moins
opium légalement cultivés [99]. Le nombre 12 000 d’entre eux recevaient quotidienne-
d’Américains dépendants des opioïdes à la fin ment et en toute légalité de la morphine dans
de xixe siècle n’est pas établi avec certitude : des centres médicaux mis en place par les
les estimations vont de 200 000 à plus de services de santé locaux. Néanmoins, en
1 million de personnes (soit 4 % de la popu- 1924, le ministère des Finances américain
lation). La majorité de ces consommateurs décida de fermer ces établissements, et, à la
66 Aspects neurologiques de l’addiction
suite de cette mesure, l’addiction aux opioïdes de Chine », China Cat) était également
fut considérée comme un acte criminel [104] importée du triangle d’or en Asie du Sud-Est
(en 1952, la Cour suprême des États-Unis (à la jonction des frontières de la Thaïlande,
jugea qu’une peine d’emprisonnement pour le du Laos et de la Birmanie). Dans la ville de
seul fait d’être dépendant était une « punition New York, en 1991, la pureté de l’héroïne
cruelle et inhabituelle » et de ce fait inconsti- dans la rue était généralement de 40 à 45 % et
tutionnelle ; l’« achat » et la « possession » son prix avait considérablement baissé [110].
étaient toujours passibles d’une peine de pri- Au milieu des années quatre-vingt-dix,
son, et il était ainsi difficile de devenir dépen- l’héroïne importée du Moyen-Orient et de
dant des opioïdes illicites sans enfreindre la l’Asie du Sud-Est a été remplacée par l’impor-
loi [99]). tation d’une héroïne encore plus puissante,
Dans les années trente, la plupart des per- provenant d’Amérique du Sud et du Mexique
sonnes abusant des opioïdes fumaient [111,112]. Pendant les années quatre-vingt-
l’opium. Seuls 13 % d’entre elles s’injectaient dix, alors que le prix de l’héroïne achetée
de l’héroïne et 17 % seulement de ces person- dans les rues baissait de 220 000 dollars à
nes étaient des Noirs [105]. Après la Seconde 60 000 dollars par kilo, le nombre de
Guerre mondiale, une épidémie de consom- consommateurs réguliers aux États-Unis
mation d’héroïne s’est répandue dans les passait de 600 000 à près de 1 million de
communautés noires, par exemple à Chicago personnes. Dès 2003, la majeure partie de
dans les années quarante, et touchait en l’héroïne vendue à l’est du Mississippi était
grande majorité des adolescents non délin- de la Colombian white, (« blanche colom-
quants. Pendant les années cinquante, le nom- bienne »), d’une pureté excédant souvent
bre de décès liés à l’héroïne a augmenté de 90 %. En revanche, l’héroïne circulant à
façon constante dans la ville de New York, l’ouest du Mississippi était principalement de
passant de 50 décès en 1950 à 311 en 1961, et la Mexican brown, habituellement moins
c’est au sein de la minorité noire que plus de pure (et appelée black tar, « goudron noir »,
la moitié des décès ont eu lieu. Au milieu des ou Mexican mud lorsqu’elle est de mauvaise
années soixante, l’usage d’opioïdes dans les qualité). Le marché américain de l’héroïne se
minorités s’est répandu, et plus particulière- divise grossièrement en trois régions contrô-
ment parmi les jeunes hommes sans travail lées chacune par une ethnie différente : les
ayant eu une activité criminelle avant de Mexicains, au sud de la Californie, les Nigé-
consommer des drogues. En 1972, on esti- riens, basés à Chicago, et les Dominicains
mait le nombre d’héroïnomanes aux États- (servant de façade aux Colombiens) à New
Unis à plus de 600 000, dont plus de la moitié York. Des gangs chinois de petite taille sont
vivaient dans la ville de New York [106]. À la encore en activité à New York et à San Fran-
fin des années quatre-vingt, une étude esti- cisco [113,114].
mait que plus de 2 millions d’Américains Ces transferts économiques ont été accom-
avaient consommé au moins une fois de pagnés de modifications des habitudes de
l’héroïne, parmi lesquels 1,3 % d’adolescents consommation [115]. Les utilisateurs les plus
en classe de terminale [107,108]. âgés, habitant les centres-villes, ont arrêté de
Au début des années soixante-dix, lorsque s’injecter l’héroïne et préfèrent la priser ou la
la Turquie décida de diminuer sa production fumer [116]. Parallèlement, l’usage d’héroïne
d’opium (estimée à environ 80 t en 1960), la est devenu une véritable épidémie parmi la
pureté de l’héroïne que l’on pouvait se procu- classe moyenne des banlieues et les commu-
rer dans la rue était en moyenne de 3 à 5 %. nautés rurales, et la proportion d’utilisateurs
Quelques années plus tard, avec l’augmenta- par injection augmente de façon constante
tion de la production d’opium en Iran, en [117,118]. La multiplication par deux du
Afghanistan et au Pakistan, l’héroïne qui cir- nombre de consommateurs d’héroïne au
culait dans les rues de New York était pure à cours de la décennie 1990 concerne principa-
17 % [109]. Pendant cette même période, de lement les jeunes adultes et les adolescents
l’héroïne très pure (China White ou « blanche [119].
Les opioïdes 67
En 1998, sur 198 000 écoliers de la cin- sente que 2 % de la production mondiale
quième à la terminale, à Long Island aux d’opium, une quantité ne nécessitant pas plus
États-Unis, ayant répondu à une enquête, de 40 km_ de culture de pavot [104]. Des pays
3,5 % ont admis consommer de l’héroïne et comme la Birmanie et l’Afghanistan produi-
1 % étaient de gros consommateurs réguliers sent plusieurs fois la quantité nécessaire à
[120]. Selon l’enquête fédérale National Hou- l’ensemble du marché américain de l’héroïne.
sehold Survey on Drug Abuse, le nombre de Le procédé de fabrication de l’héroïne est très
jeunes de 18 à 25 ans ayant consommé de simple et seule une faible proportion de
l’héroïne au cours du mois précédent est passé l’héroïne arrivant illégalement aux États-Unis
de 26 000 en 2000 à 67 000 en 2001 [114]. est saisie [127].
Les décès par surdosage ont augmenté de
façon similaire [121,122]. On oublie trop souvent que la majorité des
utilisateurs d’héroïne n’ont pas une consom-
En 1996, le coût de l’addiction à l’héroïne
mation quotidienne. La plupart en font l’expé-
aux États-Unis était estimé à 21,9 milliards de
rience pendant quelques mois avant qu’une
dollars (perte de productivité : 11,5 milliards
dépendance nette ne s’installe et interrompent
de dollars ; activités criminelles : 5,2 milliards
leur consommation à plusieurs reprises – par-
de dollars ; soins médicaux : 5 milliards de
fois pendant plus de 1 an – après être devenus
dollars ; aide sociale : 0,1 milliard de dollars)
physiquement dépendants [128,129]. La com-
[123].
pétition avec la naloxone révèle que de nom-
Une reprise de l’utilisation d’héroïne a éga- breux candidats aux programmes de mainte-
lement frappé l’Europe dans les années nance par la méthadone ne dépendent pas
quatre-vingt-dix, avec l’Afghanistan pour physiquement des opioïdes [130]. En fait, on
fournisseur principal [124]. En 2000, sous le estime que la prévalence américaine des
régime taliban, la culture du pavot a été inter- consommateurs ayant une consommation
dite dans ce pays et pendant toute l’année qui intermittente ou « contrôlée » d’héroïne
a suivi cette interdiction, la production (appelés chippers ou joy poppers aux États-
d’opium afghan est tombée de plus de 4000 t Unis) est de 4 millions [131]. Contrairement
(70 % de tout l’opium produit dans le aux consommateurs abusifs de psychostimu-
monde) à 82 tonnes (provenant en majorité lants, qui se « consument » souvent et arrêtent
de pavots cultivés dans la partie du pays sous tout usage au terme de plusieurs années, les
le contrôle de l’Alliance du Nord) [125]. consommateurs d’héroïne sont plus suscepti-
Néanmoins, ni le traitement ni le trafic bles d’avoir un rythme de consommation sta-
n’étaient interdits, et ainsi de larges stocks de ble sur plusieurs années. Dans une étude de
réserve ont permis de maintenir les prix de suivi réalisée chez des héroïnomanes de sexe
l’héroïne à un niveau stable en Grande- masculin ayant reçu un traitement obligatoire
Bretagne, en Allemagne et dans d’autres pays par drogue 33 ans auparavant, 40,5 % signa-
européens. Bien qu’une interdiction de culti- laient un usage d’héroïne au cours de l’année
ver et de traiter le pavot ainsi que d’en faire le précédente [132]. La relation existant entre
trafic ait été instaurée en 2002 par le gouver- usage d’opioïdes et crime est complexe, bien
nement afghan ayant succédé aux talibans, il qu’il soit établi que les taux de criminalité
s’est avéré impossible de la faire respecter urbaine augmentent parallèlement au prix de
[126]. Dès 2003, la production d’opium dans l’héroïne dans la rue [133,134]. Les héroïno-
ce pays avait été multipliée par 19 et représen- manes vivant en centre-ville commettent quo-
tait la principale source d’héroïne au monde tidiennement des délits (autres que le trafic ou
[126a]. l’utilisation de drogue), principalement des
Les tentatives des gouvernements des vols, des falsifications de chèques ou de la
États-Unis de faire cesser l’utilisation de prostitution. Cependant, l’activité criminelle
l’héroïne en court-circuitant l’approvisionne- précède souvent l’usage d’héroïne [135], et les
ment en opium venant de l’étranger se justi- crimes violents liés à la drogue, y compris les
fient par le fait que la quantité d’héroïne homicides, impliquent fréquemment des utili-
entrant tous les ans aux États-Unis ne repré- sateurs et des revendeurs (dealers) [106,128].
68 Aspects neurologiques de l’addiction
d’héroïne). Parmi les autres adultérants phar- cette technique semble être la conséquence de
macologiquement actifs, on trouve de façon l’émergence d’une héroïne « brune » impure,
variable : diazépam, lidocaïne, procaïne, difficile à dissoudre pour être injectée
éphédrine, théophylline, caféine, diphénhy- [147,148].)
dramine, thioridazine, tripolidine, phényl- L’opium peut aussi être consommé sous
propanolanine, thiamine, nicotinamide, ami- forme de latex séché, qui est prisé ou fumé, et
nopyrine, acétaminophène, hydroxyzine, sous forme de thé fabriqué à partir d’opium
amitriptyline, méthylparaben, aspirine et ou de graines de pavot [149]. L’opium, qui ne
strychnine. Certains adultérants inertes sont peut être injecté, est fumé ou mangé depuis
également adjoints aux préparations des millénaires en Chine, en Asie du Sud-Est
d’héroïne : mannitol, amidon, lactose, cellu- et dans le sous-continent indien. Toutes les
lose, chlorure de sodium et dextrose ; de la tentatives faites par les gouvernements de ces
poudre de curry et des produits ménagers de pays pour éradiquer l’utilisation d’opium se
type Cif® ou Ajax® ont même été retrouvés sont soldées par une substitution massive de
dans certains cas [115,142,143]. L’augmen- l’opium par l’héroïne et une propagation
tation rapide du nombre de consommateurs rapide du virus de l’immunodéficience
d’héroïne aux États-Unis et en Europe a eu humaine (VIH). L’augmentation de l’intérêt
pour conséquence une diversification de la pour l’opium en Amérique du Nord est asso-
« clientèle », dont font désormais partie des ciée aux réfugiés asiatiques, et en particulier
salariés travaillant en ville, des adolescents laotiens [150].
des quartiers aisés et des résidents du centre- Une pratique consiste également à inhaler
ville. La réponse des trafiquants a été de pro- de la fumée puis à l’insuffler dans la bouche
poser une offre ciblée en commercialisant des d’une autre personne (« soufflette ») [151].
flacons (ou, pour l’injection, des capsules de
gel) comportant des codes de couleur pour
indiquer la quantité, la pureté et le prix du Effets aigus
produit vendu [113].
Après avoir été versée dans une capsule de Effets produits aux doses prévues
bouteille ou une cuillère puis dissoute dans de L’héroïne et la morphine entraînent une som-
l’eau non stérile et chauffée avec une allu- nolence, des difficultés à se concentrer et une
mette, l’héroïne est aspirée à l’aide d’une euphorie, bien qu’elles provoquent parfois la
pipette ou d’une seringue à travers un mor- peur ou l’anxiété, surtout chez les sujets non
ceau de coton (dont les utilisateurs pensent dépendants et ne souffrant d’aucune douleur
qu’il permet de filtrer les impuretés) puis (tableau 3.7) [des effets psychotomimétiques
injectée par voie intraveineuse (mainlining) et des hallucinations visuelles peuvent se pro-
ou sous-cutanée (skinpopping). Les consom- duire après l’administration de morphine ou
mateurs qui fument ou sniffent (prisent) d’héroïne, mais ils sont plus souvent associés
l’héroïne présentent un risque moins impor- aux agonistes-antagonistes tels que la penta-
tant de devenir des utilisateurs quotidiens zocine (152)]. L’effet analgésique se fait
compulsifs que les utilisateurs de drogues davantage ressentir en cas de fortes douleurs
injectables, bien que certains puissent devenir que de légère gêne ; le seuil de perception de la
fortement dépendants sans même s’injecter la douleur et la capacité à tolérer la douleur
substance [144,145]. Un autre avantage de ce augmentent tous deux. Des nausées et vomis-
type de consommation est la quasi- sements surviennent moins souvent chez le
impossibilité d’être victime d’un surdosage. sujet dépendant que chez le consommateur
(À l’échelle mondiale, un nombre croissant de naïf, mais peuvent s’avérer graves chez les
consommateurs « chassent le dragon » : ils utilisateurs quotidiens qui ne voient pas cela
placent la drogue sur du papier aluminium et comme une gêne, mais plutôt comme une
la chauffent par-dessous ; la vapeur ainsi pro- « bonne maladie » [153]. Le myosis peut être
duite est chassée et inhalée à l’aide d’une tellement marqué (« tête d’épingle ») que le
paille ou d’un tube [146]. La popularité de réflexe pupillaire – qui n’est pas interrompu
70 Aspects neurologiques de l’addiction
Tableau 3.7. Effets aigus de l’héroïne bien que les premiers stades de la dépendance
soient parfois caractérisés par une augmenta-
« Montée » tion de la capacité sexuelle [163,164]. La
Euphorie ou dysphorie réponse insulinique au glucose est réduite et
Somnolence, action de « piquer du nez »
les altérations des plaquettes et de la coagula-
Analgésie
Nausées et vomissements tion ressemblent à celles qui se manifestent
Myosis chez les diabétiques [165-167].
Sécheresse buccale L’administration d’héroïne par voie paren-
Prurit térale produit un « flash », un sentiment
Sueurs
Suppression du réflexe de toux
d’extase, durant environ 1 min, souvent com-
Dépression respiratoire paré à l’orgasme mais dont le centre serait le
Hypothermie ventre, et qui s’accompagne de démangeai-
Hypotension orthostatique sons et d’un érythème. Il arrive alors que le
Constipation consommateur « pique du nez », littérale-
Spasmes de la voie biliaire ment, et entre dans une phase de somnolence
Diminution de la sécrétion d’acide gastrique
rêveuse agréable, alternant entre sommeil et
Rétention urinaire
Suppression de la phase de sommeil à réveil ; la tension des muscles squelettiques du
mouvement oculaire cou et du visage diminue, et le sujet semble
dormir debout (les brûlures de cigarette sur la
poitrine sont le signe pathognomonique d’un
par les opioïdes – est difficilement détectable consommateur qui « pique du nez »). L’utili-
(le myosis induit par les opioïdes est générale- sateur peut au contraire se retrouver dans un
ment attribué à une désinhibition des neuro- état d’excitation, avec une augmentation de
nes responsables de la constriction pupillaire l’activité psychomotrice et une loquacité van-
dans le noyau d’Edinger-Westphal ; dans une tarde (« harangueur de foules »).
étude, cependant, une instillation de
naloxone dans la conjonctive a produit une Une tolérance significative s’installe pour
dilatation pupillaire chez les sujets dépen- l’euphorie, l’analgésie et la dépression respi-
dants des opioïdes mais pas chez les sujets de ratoire ; l’administration quotidienne de mor-
contrôle [154]). Les autres effets aigus sont phine atteint des doses de 500 mg en seule-
notamment : sécheresse buccale, prurit, suda- ment 10 j et des personnes dépendantes ont
tion, suppression du réflexe de toux, dépres- pu recevoir jusqu’à 5000 mg de morphine
sion respiratoire, hypothermie, hypotension sans conséquence grave. La tolérance pour les
orthostatique, constipation (conséquence effets des muscles lisses est moindre (par
d’une augmentation du tonus du sphincter exemple : constipation et myosis) [104,168,
anal et d’une diminution du péristaltisme 169]. La plupart du temps, les utilisateurs
intestinal), diminution de la sécrétion d’acide dépendants ont tendance être dysphoriques,
gastrique, spasme biliaire et rétention uri- déprimés, hypocondriaques, irritables et en
naire. Le tracé électroencéphalographique est marge de la société, sauf dans les instants qui
ralenti, comme pendant le sommeil naturel, suivent une injection, et la tolérance pour
mais le temps passé en phase de mouvement l’excitation est plus grande que pour l’effet
oculaire (REM) (ou rapid eye movement) est « piquer du nez » [170].
plus court [155]. Avec des doses élevées,
Surdosage
l’électroencéphalogramme peut présenter des
caractéristiques irritatives, et des myoclonies Le surdosage provoque un coma avec myosis
multifocales ou des crises convulsives se – mais les pupilles restent réactives –, dépres-
manifestent plus rarement [136,156-158]. sion respiratoire ou apnée [171-173]. Des
La production d’hormone antidiurétique lésions cérébrales anoxiques peuvent cepen-
(ADH), de prolactine et de calcitonine aug- dant entraîner la dilatation des pupilles, qui
mente tandis que la sécrétion d’ACTH, d’hor- ne réagissent plus. Des décès suite à un surdo-
mone lutéinisante et d’hormone de croissance sage ont été constatés après des administra-
diminue [1,104,159-162]. La libido diminue, tions parentérales (y compris l’injection dans
Les opioïdes 71
Assistance respiratoire
Si l’hypotension ne répond pas rapidement à la ventilation, injection de fluides en intraveineuse
(l’utilisation d’hypertenseurs est rarement nécessaire)
Envisager l’intubation préventive
En cas de dépression respiratoire, naloxone, 2 mg en intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutané,
puis plusieurs administrations de 2 à 4 mg jusqu’à 20 mg au maximum. Si absence de dépression
respiratoire, naloxone, 0,4 à 0,8 mg en intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutané, et si le patient
ne répond pas, plusieurs administrations de 2 mg, autant qu’il est nécessaire
Hospitalisation et observation constante, avec naloxone supplémentaire si nécessaire
Envisager le surdosage d’autres drogues, en particulier de la cocaïne et de l’éthanol
Source : Nelson LS. Opioids. In : Goldfrank LR, Flomenbaum NE, Levin NA, et al., éds Toxicologic
Emergencies, 6e édition. Stamford, CT : Appleton & Lange, 1998 ; 975.
le pénis [174]) mais pas uniquement : inhaler, veine adéquate et qui ne sont pas hypotendus
priser et ingérer la drogue peut également peuvent recevoir la naloxone par voie intra-
causer le décès [175]. Même s’il est presque musculaire ou sous-cutanée. Les patients
impossible d’arriver à un surdosage par inha- dont la sensibilité est réduite mais qui respi-
lation (cf. section précédente), des consom- rent normalement doivent recevoir des doses
mateurs se sont suicidés après avoir prisé de initiales plus faibles pour éviter de dépasser la
l’héroïne [176]. dose nécessaire et de déclencher l’apparition
Le traitement d’un surdosage commence de signes de manque ; on donne tout d’abord
par la prise en charge de l’apnée ou du choc 0,4 à 0,8 mg de naloxone et, si aucune
(tableau 3.8) . Chez les patients dépendants réponse ne se produit, on augmente la dose à
d’une assistance respiratoire par stimulus 2 mg, que l’on administre toutes les 2 à 3 min.
hypoxique, l’utilisation d’oxygène doit être L’effet maximal obtenu avec la naloxone sur-
surveillée attentivement, car les opioïdes vient entre 2 et 3 min après l’administration
réduisent la sensibilité au dioxyde de carbone intraveineuse, mais seulement 15 min après
du tronc cérébral [1]. L’hypotension répond les injections intramusculaire et sous-cutanée.
habituellement rapidement à une correction Certains centres pratiquent l’intubation
de l’hypoxie et à l’administration de fluides endotrachéale de façon quasi systématique
(qui doit cependant être réalisée avec précau- avant l’administration de naloxone à cause
tion du fait de la présence éventuelle d’un des vomissements qu’elle provoque. Bien
œdème pulmonaire dû à l’héroïne) ; l’utilisa- qu’un excès de naloxone puisse déclencher
tion de vasopresseurs et de substituts du l’apparition de symptômes de sevrage des
plasma est rarement nécessaire [171]. opioïdes, son action est beaucoup plus brève
Dans les cas de dépression respiratoire, la que celle de la plupart des opioïdes, et des
naloxone est administrée à une dose initiale patients ne bénéficiant pas d’une surveillance
de 2 mg par injection intraveineuse [172]. Si attentive risquent de sombrer de nouveau
les signes de dépression respiratoire ne dispa- dans le coma et l’apnée. Il est impératif de
raissent pas rapidement, des bolus de 2 à suivre de près les patients pendant au moins
4 mg sont administrés à plusieurs reprises 24 h pour un surdosage de morphine ou
pour une dose totale de 20 mg. De fortes d’héroïne, et 72 h pour la méthadone ou le
doses peuvent être nécessaires en cas de sur- propoxyphène, et il peut s’avérer utile
dosage de propoxyphène, pentazocine, diphé- d’administrer la naloxone pendant cette
noxylate, nalbuphine, butorphanol ou bupré- période soit par bolus de 5 mg toutes les
norphine, mais en cas de non-réponse à une heures soit par perfusion (la perfusion de
dose de 20 mg, il faut chercher d’autres dia- naloxone peut être réglée sur un débit par
gnostics, la présence de lésions cérébrales heure des deux tiers de la dose nécessaire,
anoxo-ischémiques ou d’autres drogues. Les quelle qu’elle soit, pour inverser la dépression
patients chez qui il est difficile de trouver une respiratoire ; le débit pourra ensuite être
72 Aspects neurologiques de l’addiction
adapté en fonction de la résurgence de la ou l’autre drogue est utilisée seule ; cette com-
dépression respiratoire ou de l’apparition de binaison synergique hausse le taux de dopa-
signes de sevrage). Des rapports mineurs font mine extracellulaire dans l’Acc [182,183]).
état de crises convulsives, d’arythmie cardia- Les opioïdes, lorsqu’ils sont pris avec des bar-
que et d’agitation sévère parmi les complica- bituriques, des benzodiazépines, des antidé-
tions rares des doses classiques de naloxone presseurs ou de l’éthanol, génèrent des signes
[173]. atypiques tels qu’un coma ne répondant pas à
Le nalmefène, un antagoniste des opioïdes la naloxone [184-187]. En revanche, des rap-
possédant une longue demi-vie, ne rétablit ports indiquent que la naloxone peut inverser
pas une ventilation normale aussi vite que la les signes d’une intoxication à l’éthanol, peut-
naloxone, et peut entraîner l’apparition de être en inhibant le GABA ; il est donc possible
symptômes de sevrage imprévus et durables que la réponse obtenue ne soit pas spécifique
[173,177]. des opioïdes (voir le chapitre 12) [188]. Le
cannabis et la scopolamine sont parfois ajou-
Une des caractéristiques typiques (entre 10
tés à l’héroïne (polo, super Buick, homicide)
et 15 % des cas) d’un surdosage des opioïdes
[189-190].
est l’œdème pulmonaire non cardiogénique,
qui se manifeste dès le début ou au cours
des 24 premières heures d’hospitalisation. Il
peut être consécutif à une administration Dépendance et sevrage
d’héroïne parentérale ou intranasale et son
étiologie n’est pas entièrement connue. Il est Abstinence aiguë et continue
possible qu’il soit le résultat d’une réaction
anaphylactique, d’une hypoxie ou de lésions Une dépendance psychique et physique ainsi
vasculaires provoquées par l’ajout d’un adul- que des signes et symptômes de sevrage
térant à la préparation achetée dans la rue, en accompagnent la tolérance aux opioïdes
particulier de la quinine [178]. L’aspiration (tableau 3.9) [104,191,192]. Le phénomène
complique encore davantage le tableau clini- d’appétence (craving) apparaît 4 à 6 h après
que. Le traitement se fait par ventilation en l’administration de la dernière dose d’héroïne.
pression positive et à l’oxygène, sans digi- Entre 8 et 12 h après la dernière dose, l’irrita-
taliques, diurétiques ni morphine [1,172]. Tableau 3.9. Symptômes et signes du sevrage
Des études ont montré que la naloxone pou- des opioïdes
vait provoquer un œdème pulmonaire non
cardiogénique en inversant la vasodilatation Appétence pour la drogue
et le pooling veineux induits par les opioïdes, Irritabilité, anxiété
avec une augmentation du retour veineux Larmoiements
vers les poumons. C’est pourquoi certains Rhinorrhée
soignants estiment que l’administration de Sueurs
naloxone chez des patients en surdosage pré- Bâillements
sentant un bilan hémodynamique stable doit Myalgie
Mydriase
être évitée [179].
Horripilation
Lorsque l’héroïne est associée à une injec- Anorexie, nausées et vomissement
tion parentérale de cocaïne ou d’amphétami- Diarrhée
nes (speedball), une psychose paranoïaque Bouffées de chaleur
peut dominer le tableau clinique ou être révé- Fièvre
lée par la prise de naloxone [180]. L’héroïne Tachypnée
peut être fumée avec de la cocaïne sous forme Toux productive
Tachycardie
de « crack » ou de la phencyclidine [181]
Hypertension
(dans les études d’autoadministration chez Crampes abdominales
l’animal, la combinaison héroïne-cocaïne Spasmes musculaires
entraîne une activation plus importante du Érection, orgasme
système de la récompense que lorsque l’une
Les opioïdes 73
Tableau 3.10. Sevrage des opioïdes chez le signes se manifestent au 2e ou 3e jour de vie,
nouveau-né durent plus longtemps et, selon certains cher-
cheurs, sont plus graves que pour l’héroïne ;
Irritabilité des crises convulsives sont rapportées chez 5 à
Trémulations, agitation 20 % de ces nourrissons [230,231,234,
Augmentation de la tonicité musculaire et des
238,239].
réflexes tendineux
Cris Le traitement recommandé comprend des
Éternuements barbituriques, des benzodiazépines, des phé-
Bâillements nothiazines, de la méthadone et de l’élixir
Larmoiements parégorique (une teinture d’opium camphrée,
Sueurs avec une concentration de 45 % d’éthanol)
Peau pâle ou tachetée
[232,240]. Sur la base d’un seul essai rando-
Fièvre
Tachypnée et détresse respiratoire misé prospectif comparant les opioïdes aux
Tachycardie sédatifs [241] – ainsi que des considérations
Vomissements théoriques de tolérance croisée – le Center for
Diarrhée Substance Abuse Treatment a recommandé
Myoclonie, crises convulsives (?) en 1992 de privilégier l’utilisation de l’élixir
parégorique [231]. Une analyse du centre
Cochrane datant de 2002 a établi que le trai-
tement par les opioïdes était préférable à une
ciles à différencier d’une agitation sévère, sur- thérapie par sédatifs dans le cadre du traite-
viennent probablement chez 1 à 4 % des ment du sevrage des opioïdes chez le
bébés exposés à l’héroïne, la plupart du temps nouveau-né. Le phénobarbital est même
au cours de la 1re ou de la 2e semaine de vie apparu plus efficace qu’un traitement global
[230,231]. Sans traitement, la mortalité peut de soutien [241a]. Au moment où cette ana-
atteindre 90 % et les signes sont similaires lyse a été réalisée, une étude était conduite
aux signes associés à une hypoglycémie néo- pour déterminer l’efficacité du phénobarbital
natale, une hypocalcémie, une hémorragie associé à un opioïde. Dans le même temps, le
intracrânienne, une méningite ou une septicé- phénobarbital intraveineux est indiqué pour
mie, qui pourraient chacune être concomi- le traitement des crises convulsives de sevrage
tante [232-234]. Les signes de sevrage sont en série.
particulièrement graves chez les nouveau-nés Ces nourrissons ont généralement un poids
de mères prenant de l’héroïne et de la cocaïne de naissance faible et sont petits pour leur âge
[235]. Les troubles du sommeil et de la respi- gestationnel [242]. Le réflexe de Moro est
ration peuvent persister pendant plusieurs hyperactif et persiste après les 20 semaines
semaines ou plusieurs mois. habituelles [243]. La présence d’un syndrome
Le sevrage brutal des opioïdes durant la de détresse respiratoire est courante et la fré-
grossesse comporte un risque élevé de travail quence de la mort subite du nourrisson est
prématuré, de détresse fœtale, d’inhalation plus de cinq fois supérieure à celle des bébés
du méconium et de mort fœtale [236,237]. n’ayant pas été exposés aux opioïdes
Un sevrage progressif par la méthadone ou [244,245]. Plus tard dans la vie, les enfants
d’autres agents est impossible à mettre en souffrent d’hyperactivité, de troubles du som-
place lorsque, comme cela est bien souvent le meil ou de déficits cognitifs [245,246]. Chez
cas, la mère se présente pour la première fois l’animal, l’exposition intra-utérine aux opioï-
dans un établissement médical alors que le des provoque un petit poids à la naissance et
travail a déjà commencé. Même si une désin- des anomalies comportementales. Les rats
toxication lente est réalisée plus tôt au cours exposés à la morphine dans l’utérus ont une
de la grossesse, il est peu probable que la mère densité neuronale inférieure aux autres rats
parvienne à l’abstinence jusqu’au terme. Un ainsi qu’une diminution des connexions axo-
traitement de maintenance par la méthadone nales et de l’arborisation dendritique, alors
entraîne son propre syndrome de sevrage. Les qu’une exposition intra-utérine à la naloxone
Les opioïdes 77
Tableau 3.11. Complications médicales non La plupart des patients qui décèdent suite à
infectieuses de la consommation d’héroïne une administration aiguë d’héroïne ont des
taux sanguins d’éthanol ou de benzodiazé-
Mort subite non provoquée par un surdosage : pines significatifs [173]. L’héroïne et l’éthanol
– œdème pulmonaire sont également associés, individuellement,
– asthme
– toxicité cardiaque de la quinine à l’arythmie cardiaque, et une synergie entre
Thrombophlébite, embolie pulmonaire héroïne, éthanol et quinine pourrait sous-
Hypertension pulmonaire tendre une mort subite due à l’héroïne [267,
Hépatotoxicité 270,281-283]. Des réactions d’hypersensibi-
Pseudo-occlusion intestinale lité ou un asthme secondaire à une libération
Myalgie/périarthrite d’histamine sont également possibles [178,
Néphropathie :
– immune
263,267,284]. L’inhalation d’héroïne peut
– amyloïde déclencher un état de mal asthmatique, qui
Diminution de la tolérance au glucose s’avère parfois fatal [285]. La manœuvre de
Thrombocytopénie Valsalva pratiquée lors d’une inhalation
d’héroïne peut causer un pneumomédiastin
[286].
tifs remplis d’héroïne [276]. Certains pas-
seurs ont été retrouvés morts à proximité Un décès a été provoqué par l’injection
d’aéroports internationaux, éventrés dans le intraveineuse de speedball ; l’autopsie a révélé
but de récupérer l’héroïne dans leur abdomen la présence d’une aiguille épidermique cassée
[277]. ayant cheminé jusqu’au ventricule droit, où
La forte augmentation du nombre de sur- elle a provoqué une embolie [287].
dosages ayant entraîné la mort au Nouveau
Mexique en 1985 a été imputée à la circula-
tion d’une héroïne mexicaine appelée black Lésions diverses des organes
tar (« goudron noir »), difficile à diluer à des Les autres complications médicales qui sur-
niveaux sublétaux [278]. viennent chez les consommateurs d’héroïne
Certains patients dans le coma ou décédés sont notamment une thrombophlébite et une
suite à la prise d’opioïdes ne sont pas victimes embolie pulmonaire [285] ; une hypertension
d’un surdosage réel (tableau 3.11) . L’aiguille pulmonaire causée par l’injection de talc,
peut être encore fichée dans la veine, indi- à l’origine d’un embole [286] ; une hépato-
quant une mort subite. L’œdème pulmonaire toxicité [287] ; des douleurs abdominales
est fréquent, et, même en l’absence d’autres chroniques et une pseudo-occlusion intesti-
drogues ou de lésions cérébrales anoxiques/ nale [288] ; et un syndrome de fièvre, myalgie
ischémiques, il est possible que le coma ne et périarthrite [289]. La néphropathie induite
réponde pas à la naloxone [267]. De très par l’héroïne, probablement un trouble
petites quantités d’héroïne et même une prise d’ordre immunologique (peut-être lié aux
de méthadone ont été responsables de décès adultérants plus qu’à l’héroïne elle-même),
[279], et les taux d’opioïdes sanguins voire peut entraîner des maladies neurologiques ou
cérébraux ne sont parfois pas plus élevés que non, y compris une urémie, une hypertension
ceux mesurés chez les consommateurs maligne, une encéphalopathie hypertensive
d’héroïne décédés pour d’autres raisons. Les ou un accident vasculaire cérébral (AVC)
opioïdes seuls peuvent provoquer un œdème hémorragique [290,291]. Des lésions rénales
pulmonaire (comme l’a découvert Osler il y a secondaires à une amyloïdose ou à une glo-
plus d’un siècle) [280] ; d’autres adultérants mérulonéphrite à immunocomplexes d’endo-
endommagent les capillaires pulmonaires et cardite bactérienne sont également possibles
la quinine entraîne des anomalies de la [292]. La fonction pulmonaire est couram-
conduction cardiaque, une vasodilatation ment modifiée chez les consommateurs
périphérique et une fibrillation ventriculaire. d’héroïne et, comme nous l’avons souligné,
Une toxicité liée à la quinine a été constatée l’inhalation d’héroïne a parfois déclenché un
chez des consommateurs d’héroïne [281]. asthme entraînant le décès. Les utilisateurs
Les opioïdes 79
Tableau 3.12. Complications infectieuses non [298]. Au début des années quatre-vingt, un
VIH de la consommation d’héroïne lien a été établi entre l’épidémie d’hépatite A
qui a sévi dans la ville de Portland, dans l’État
Hépatite américain de l’Oregon, et l’utilisation abusive
Abcès cutané, cellulite de drogue par voie intraveineuse [299]. En
Pyomyosite
2000, une flambée de cas d’hépatite B a tou-
Fasciite
Pneumonie
ché 60 utilisateurs de drogues injectables dans
Septicémie l’État de Washington, aux États-Unis, et trois
Pseudoanévrisme veineux infecté d’entre eux, co-infectés par le virus de l’hépa-
Endophtalmie tite D, en sont morts [300].
Choriorétinite Dès 2001, près de 4 millions de personnes
Épisclérite aux États-Unis avaient une infection chroni-
Arthrite, y compris sacro-iliite pyogène et
que par le virus de l’hépatite C (VHC) [301].
chondrite sternale et costale
Ostéomyélite, dont vertébrale L’utilisation de drogue était responsable de
Endocardite 50 % de ces infections chroniques et de près
Paludisme des deux tiers de tous les nouveaux cas. De 80
Fièvre récurrente à tiques à 95 % des 1,5 millions d’Américains qui
Tétanos s’injectent des drogues sont infectés par le
Botulisme VHC [302,303]. Une cirrhose apparaît dans
Candidose, y compris cardiaque et disséminée 20 % des cas d’infection chronique par le
Nocardiose VHC, entraînant de 8000 à 10 000 décès tous
Mucormycose les ans aux États-Unis et jusqu’à près de 10 %
Tuberculose
des décès de patients new-yorkais sous traite-
ment de maintenance par la méthadone
[301,304]. On prédit que d’ici plusieurs
d’héroïne ont une tolérance moins grande au années, chez ces patients, les décès dus à
glucose. Une thrombocytopénie est associée l’infection par le VHC seront plus nombreux
aux anticorps antiplaquettes. que ceux liés au sida [304].
Infection Les différentes approches de traitement
adoptées pour les toxicomanes infectés par le
Hépatite VHC sont souvent critiquées. En 1997, une
Avant l’épidémie de sida, les infections repré- recommandation émise par le National Insti-
sentaient 5 % des décès parmi les héroïnoma- tute of Health préconisait de retirer au patient
nes new-yorkais (tableau 3.12) . L’infection la son traitement – l’association interféron/a-
plus courante était l’hépatite virale. Une ribavirine – jusqu’à l’interruption de l’usage
enquête, réalisée en 1989 sur une population de drogues illicites pendant au moins 6 mois
d’utilisateurs de drogues injectables new- [301]. Les justifications d’une telle mesure
yorkais, a trouvé chez 86 % d’entre eux les étaient la probabilité de faible observance, la
signes d’une infection par le virus de l’hépa- forte prévalence dans cette population de
tite B [296], et dans une autre enquête, réali- patients de troubles psychiatriques comorbi-
sée cette fois aux Pays-Bas au sein d’une des considérés comme une contre-indication
population identique à la précédente, 74 % au traitement par interféron, un abus d’étha-
des toxicomanes étaient séropositifs pour le nol concomitant et l’accès aux aiguilles. Il est
virus de l’hépatite C [297]. Sur 110 héroïno- inutile de dire que cette recommandation
manes espagnols souffrant d’une hépatite continue de faire l’objet de critiques violentes
aiguë, 35 étaient atteints d’hépatite C et 63 [304a,304b].
d’hépatite B ; près de la moitié de ces derniers
étaient également infectés par le virus de Bactéries, mycoses, paludisme
l’hépatite D. Tous les patients atteints d’hépa- Les infections bactériennes dont souffrent les
tite C et 75 % de ceux atteints d’hépatite D utilisateurs abusifs de drogues injectables
ont développé une hépatopathie chronique touchent pratiquement tous les organes et
80 Aspects neurologiques de l’addiction
sont souvent dues à des organismes « exoti- Des épidémies de bactériémies nosocomia-
ques ». Les consommateurs par voie sous- les à P. picketti et Serratia marcescens ont été
cutanée souffrent d’abcès, de cellulite et de attribuées à une contamination de stocks hos-
pyomyosite, tandis que les consommateurs de pitaliers de fentanyl, utilisé de façon illicite
drogues injectables de tous types encourent par les employés de l’hôpital [320,321].
un risque permanent de septicémie et de
pneumonie, et sont les hôtes d’infections Complications des infections
directes ou transmises par le sang [305]. dans le système nerveux
La survenue d’une endocardite est fré-
quente et touche de façon égale les valvules De telles infections touchent le système ner-
mitrale, aortique et tricuspide, et sa cause est la veux de façon directe ou indirecte. L’hépatite
plupart du temps le Staphylococcus aureus, infectieuse ou la cirrhose provoquent une
que les antibiotiques achetés dans la rue ont encéphalopathie et, lorsque des troubles de la
rendu résistant à la méticilline et à l’oxacilline coagulation surviennent, prédisposent aux
[263,306-308]. La source de l’organisme n’est hémorragies intracrâniennes traumatiques ou
ni la drogue elle-même ni le matériel servant à même spontanées.
l’injection ; celui-ci est véhiculé par le nez L’ostéomyélite vertébrale cause des dou-
[309]. Les autres organismes fréquemment leurs dorsales ou cervicales, une radiculopa-
retrouvés sont notamment les Pseudomonas thie, et parfois une compression médullaire
(qui peuvent s’établir dans une zone de fibrose [322-324]. Les infections cervicales sont par-
valvulaire cardiaque causée par les additifs ticulièrement fréquentes chez les toxicoma-
présents dans les préparations d’héroïne « de nes qui s’injectent leur produit dans la veine
rue ») [310] et le Candida (qui peut rendre jugulaire [325]. Les symptômes précèdent
nécessaire le remplacement chirurgical d’une généralement le diagnostic de plusieurs
valve) [311], ainsi que des organismes plus semaines. Dans les premiers temps de la
rares comme Neisseria subflava, Wangiella et maladie, la radiographie cervicale standard
Gemella morbillorum [312-314]. ne présente bien souvent aucune anomalie ;
La trace d’une épidémie de paludisme qui la tomodensitométrie et l’imagerie par réso-
s’est déclarée chez des consommateurs nance magnétique (IRM) offrent une meil-
d’héroïne en Californie a pu être remontée jus- leure sensibilité. Sur une série de 14 infec-
qu’à un vétéran de la guerre du Vietnam [315]. tions, le S. aureus a été incriminé dans 10 cas
Des cas semblables en Espagne ont été attri- [326], tandis que pour d’autres, les organis-
bués à un voyageur en provenance d’Afrique mes prépondérants étaient des bactéries à
[316]. Gram négatif, surtout Pseudomonas [327-
Au cours d’un seul été, quatre consomma- 329]. Une tétraplégie subaiguë est survenue
teurs d’héroïne ont été admis dans le même chez un utilisateur d’héroïne par voie intra-
hôpital à Séville, en Espagne, avec une fièvre veineuse suite à un abcès intramédullaire de
récurrente à tiques (borreliose) [317]. la colonne vertébrale causé par S. aureus
En 2000, 35 utilisateurs d’héroïne au [330]. Une paraparésie qui s’est déclenchée
Royaume-Uni et en Irlande sont morts des chez un autre consommateur d’héroïne par
suites d’une gangrène gazeuse et d’une septi- intraveineuse était le résultat d’une spondylo-
cémie provoquées par Clostridium novyi. discite et d’un abcès épidural causés par
Il s’agissait dans chaque cas de personnes C. albicans [331].
s’injectant en intramusculaire un mélange Les endocardites sont responsables d’abcès
d’héroïne et d’acide citrique, connu pour favo- du cerveau ou de la moelle épinière intra-
riser la survie de cet organisme anaérobie ou extraparenchymateux, de méningites,
[318]. d’infarctus cérébraux, de vascularites diffuses
Un consommateur d’héroïne par voie sous- et d’hémorragies sous-arachnoïdiennes dues à
cutanée a été atteint d’un anthrax cutané la rupture d’un anévrisme septique (« mycoti-
localisé accompagné d’un choc septique et que ») [332-335]. Des symptômes neurolo-
d’une méningite [319]. giques ou systémiques discrets ou évoluant
Les opioïdes 81
Source : Brust JCM, Dickinson PCT, Hughes JEO, Holtzman RHH. The diagnosis and treatment of cerebral
mycotic aneurysm. Ann Neurol 1999 ; 27 : 238.
méthadone avaient des anticorps anti-VIH ; vingt-dix. Le lien entre sida et toxicomanie
2 ans plus tard, cette proportion était de existant au niveau mondial s’est manifesté
87 % [375], et 75 % des consommateurs par des flambées d’infections au VIH entre
abusifs de drogue par voie parentérale hos- l’Inde et la Chine, le long des routes emprun-
pitalisés présentaient une inversion du rap- tées pour le trafic de l’héroïne provenant de la
port lymphocytes T auxiliaires/suppresseurs Birmanie et du Laos [383].
[376]. Une enquête réalisée en 1989 sur Étant donné que le sida est une maladie
242 héroïnomanes en Italie du Nord a révélé sexuellement transmissible qui touche les par-
que 76 % d’entre eux étaient séropositifs tenaires hétérosexuels des personnes infectées
[377]. La prévalence de l’infection par le VIH et qu’un tiers des femmes traitées pour abus
est particulièrement élevée dans les commu- d’opioïdes se prostituent, les victimes de cette
nautés dans lesquelles les aiguilles sont parta- maladie ne présentent pas les facteurs de ris-
gées ; dans les « shooting galleries », les toxi- ques habituels [384]. Aux États-Unis, le sida
comanes empruntent des ustensiles non se déclare chez 13 à 30 % des enfants nés de
stérilisés et ayant déjà servi [378,379]. Ces mère séropositive au VIH, ces mères étant
pratiques contribuent à la plus grande inci- pour la plupart soit toxicomanes par voie
dence du sida chez les toxicomanes hommes parentérale soit les partenaires sexuels de
que chez les femmes. toxicomanes par voie parentérale [373].
Petit à petit, les toxicomanes habitués à Les complications neurologiques de
partager leur matériel ont commencé à le l’infection par le VIH constatées chez les uti-
nettoyer à l’eau de Javel, et les programmes lisateurs de drogues injectables sont les
d’échange d’aiguilles en Europe et aux États- mêmes que pour les autres groupes à risque,
Unis ont contribué à diminuer le recours et comprennent infections opportunistes du
au partage [380-382]. En 1999, une enquête SNC, néoplasmes, AVC, neuropathie péri-
réalisée sur 110 programmes d’échange phérique, myélopathie vacuolaire et encépha-
d’aiguilles aux États-Unis a montré qu’au lopathie primaire à VIH (tableau 3.15) . Les
cours de l’année précédente, près de 20 mil- inquiétudes portent principalement sur la
lions de seringues ont été échangées ; les cen- tuberculose, dont la prévalence a connu une
tres de distribution ont fourni en plus de l’eau diminution constante aux États-Unis puis a
de Javel et des préservatifs, ont envoyé les recommencé à augmenter fortement à la fin
toxicomanes en cure, ont pratiqué des tests de des années quatre-vingt [385]. Une tubercu-
VIH et d’hépatite B et C et ont recherché lose avec signes cliniques apparents survient
toutes traces de tuberculose et de maladie chez 10 % des patients infectés par le VIH, et
sexuellement transmissible. L’idéologie poli- les consommateurs de drogues injectables
tique représente un obstacle au développe- présentent un risque tout particulier ; la
ment de tels programmes. tuberculose extrapulmonaire – y compris la
Pour de nombreuses raisons – saturation méningite, le mal de Pott et le tuberculome ou
des groupes ayant un comportement à haut l’abcès du SNC – se rencontre beaucoup plus
risque, retrait de toxicomanes séropositifs au fréquemment que chez les tuberculeux VIH-
VIH de la population de toxicomanes actifs, négatifs [386-389]. Les tests à la tuberculine
entrée de nouveaux toxicomanes séronégatifs PPD (purified protein derivative, dérivé pro-
au VIH dans cette population et diminution téinique purifié) s’avèrent fréquemment néga-
consciente des comportements à risque – la tifs chez les utilisateurs de drogues injecta-
séroprévalence du VIH semblait s’être stabili- bles, qui doivent être considérés comme
sée en 1987 à environ 60 % chez les utilisa- positifs lorsque l’induration atteint 2 mm (et
teurs de drogues injectables new-yorkais non les 5 mm habituels) ; une anergie doit
[382a]. Ce phénomène a également été cons- également être recherchée [390]. Comme si
taté dans d’autres villes américaines et en l’immunodépression n’était pas suffisante,
Europe, malgré le fait que d’autres commu- au début des années quatre-vingt-dix, les
nautés aient commencé à être touchées par patients atteints de sida ont été de plus en plus
l’épidémie de sida dans les années quatre- nombreux à être infectés par un bacille tuber-
84 Aspects neurologiques de l’addiction
Une étude canadienne a déterminé que 25 patients souffrant d’une myélopathie asso-
« l’utilisation de diverses drogues récréati- ciée au virus HTLV-I déclarés auprès du CDC
ves » n’augmentait pas le risque de déclarer le entre 1988 et 1990, trois seulement étaient
sida pour les hommes séropositifs au VIH des consommateurs de drogues par voie
[413], et une étude à Baltimore a montré parentérale [428].
qu’au-delà d’une période de 18 mois, le
compte des CD4 ne diminue pas plus vite Accident vasculaire cérébral
chez les toxicomanes par voie parentérale
porteurs du VIH que chez les autres groupes Observations
de porteurs [414]. Une étude dans la ville de
Les héroïnomanes ont une prédisposition aux
New York n’a trouvé aucune différence entre
AVC sans rapport avec une hépatopathie ou
le taux de déclaration du sida chez les toxico-
une néphropathie, une endocardite ou le sida.
manes par voie parentérale séropositifs au
Le centre hospitalier de Harlem a établi un
VIH par rapport aux non-toxicomanes ;
rapport sur six patients âgés de 25 à 38 ans
néanmoins, la morbimortalité antérieure au
[429]. Quatre d’entre eux, tous normotendus,
sida, et en particulier par infection bacté-
ont souffert d’un infarctus cérébral associé à
rienne, était plus élevée chez les toxicomanes
une perte de conscience après l’injection
[415].
intraveineuse d’héroïne. Pour l’un d’entre
Deux toxicomanes par voie intraveineuse eux, l’angiographie cérébrale ne présentait
ont été victimes d’une co-infection par le VIH aucune anomalie. Un autre patient avait une
et le cytomégalovirus, probablement inoculés sténose du siphon carotidien et de l’origine de
tous deux par un partage d’aiguilles. Il est l’artère cérébrale antérieure, ainsi qu’une
possible que la maladie de type mononucléose occlusion de l’artère cérébrale moyenne ; les
qui s’ensuivit ait été le résultat d’une accen- modifications indiquaient plus une angiopa-
tuation de la réplication de chaque virus par thie primaire que la présence d’emboles.
l’autre [416]. Deux autres consommateurs actifs d’héroïne
ont été victimes d’un AVC occlusif non
HTLV-1 et HTLV-2 consécutif à un surdosage ni même à une
Les utilisateurs abusifs de drogues par voie injection récente. Chez un patient normo-
parentérale sont également sujets à des infec- tendu, l’angiographie cérébrale semblait
tions à l’un ou l’autre des rétrovirus HTLV-I confirmer la présence d’une artérite diffuse
ou II (virus T-lymphotrope humain) [417- des petits vaisseaux. Deux patients parais-
420]. Dans une enquête du CDC portant sur saient souffrir d’hypersensibilité : l’un avait
3217 toxicomanes par voie parentérale répar- une éosinophilie sanguine, une hypergamma-
tis dans 29 centres de traitement américains, globulinémie et un résultat positif au test de
les taux de séroprévalence du HTLV étaient Coombs direct, et l’autre avait une vitesse de
compris entre 0,4 % et 18 %, le maximum sédimentation érythrocytaire élevée et une
étant atteint par les villes de Los Angeles, La fixation positive au latex.
Nouvelle-Orléans et Seattle ; 84 % des échan- D’autres rapports faisant état d’AVC
tillons positifs l’étaient au HTLV-II [420]. occlusifs chez des utilisateurs d’héroïne
Une prévalence et une prépondérance du incluent un jeune homme de 19 ans ayant
HTLV-II semblables ont été observées dans consommé de l’héroïne par voie intraveineuse
une population d’utilisateurs de drogues pendant 1 an ainsi que le diéthylamide de
injectables en Italie du Nord [421]. Des cas de l’acide lysergique (LSD), et chez qui une
myélopathie à l’évidence due au HTLV-I ont aphasie globale s’est installée de façon sou-
été rapportés chez plusieurs utilisateurs de daine ; l’angiographie cérébrale indiquait une
drogues par voie parentérale en Louisiane, en angéite diffuse [430]. Une femme de 21 ans a
Floride et à Washington D.C. [422-426]. Une été victime d’une hémiparésie 2 semaines
myélopathie associée au HTLV-II a été obser- après le début d’une prise quotidienne
vée chez un utilisateur de drogues injectables d’héroïne et 6 h après une injection intravei-
de Baltimore [427]. En revanche, sur neuse ; les symptômes concomitants suggé-
86 Aspects neurologiques de l’addiction
raient une anaphylaxie, avec une éosinophilie Tableau 3.16. Causes possibles d’AVC chez les
et des modifications à l’angiographie corres- héroïnomanes
pondant à une artérite cérébrale [431]. Un
infarcissement cérébral a suivi la première Hypertension (néphropathie)
injection d’héroïne après plusieurs mois Troubles de la coagulation (hépatopathie,
thrombocytopénie)
d’abstinence d’un homme de 20 ans qui pré-
Endocardite (infarctus embolique, rupture
sentait une tortuosité artérielle à l’angiogra- d’anévrisme mycotique)
phie cérébrale [432]. Un homme de 34 ans a Surdosage, hypoperfusion
été victime d’une hémiparésie alors qu’il pri- Embolie d’une particule
sait de l’héroïne ; l’angiographie cérébrale Vascularite allergique
était normale [433]. Un autre jeune homme a Vascularite toxique
souffert d’un infarctus dans le territoire de
l’artère choroïdienne antérieure gauche après
(tableau 3.16) [142,442]. L’hypoventilation
avoir prisé de l’héroïne [434]. Deux patients
entraîne une hypotension et une diminution
danois âgés de 30 et 35 ans se sont réveillés
de la perfusion cérébrale, et un infarcissement
après un surdosage présumé en souffrant
du globus pallidus se rencontre fréquemment
d’une aphasie et d’une hémiparésie droite ;
lors des autopsies d’héroïnomanes [443,444].
l’angiographie cérébrale était normale dans
Une hémiplégie est apparue chez un patient
chaque cas [435]. Une injection intra-
qui se réveillait d’un coma répondant à la
artérielle d’héroïne a été suivie chez un
nalorphine et dans certains cas, le surdosage a
patient par une ataxie cérébelleuse sévère
provoqué une démence, une quadriparésie
aiguë [436]. Une hémorragie intracérébrale
spastique, une surdité, des crises convulsives,
s’est déclarée chez un jeune Allemand dans les
une dystonie et un ballisme [445,446]. L’IRM
minutes qui ont suivi une injection intravei-
a révélé un infarcissement en zone frontière
neuse d’héroïne [437]. Une femme d’âge
dans le cerveau et la moelle épinière [446a].
moyen ayant consommé de l’héroïne pendant
Dans certains cas, une position anormale du
de nombreuses années par voie nasale a
cou lors d’un coma dû au surdosage peut
connu une rupture d’une malformation vas-
avoir tordu l’artère carotide, diminuant ainsi
culaire cérébelleuse [438]. D’autres infarctus
davantage la perfusion cérébrale [435]. Une
associés à la prise d’héroïne ont entraîné une
encéphalopathie postanoxique à retardement
aphasie et une cécité corticale [439,440]. Un
peut également survenir [447].
jeune consommateur d’héroïne avec infarctus
en zone frontière a présenté une maladie Des particules réfringentes sont visibles
occlusive des artères cérébrales basilaires et dans la peau des héroïnomanes, et même s’il
des artères collatérales d’aspect Moya-Moya ; arrive parfois que ceux qui s’injectent
il a été estimé que l’événement primaire était l’héroïne directement dans la veine jugulaire
une vascularite [446a]. atteignent accidentellement l’artère carotide,
il existe peu de sources mentionnant l’embo-
Un homme consommant de l’héroïne par lisation de corps étrangers vers le cerveau
intraveineuse après 2 années d’abstinence a chez les consommateurs d’héroïne [448,449].
été victime d’un coma et d’une apnée réagis- Ce sont plutôt les toxicomanes par voie
sant à la nalorphine puis une quadriparésie parentérale utilisant d’autres substances qui
progressive, une anarthrie, une dysphagie et sont concernés [141,450]. Dans les années
une perte sensorielle se sont installées en plu- soixante-dix, l’usage abusif de pentazocine
sieurs heures, indiquant la présence d’une (Talwin®) et de tripelennamine (Pyribenza-
lésion pontine ventrale ; l’étiologie vasculaire mine®) – T’s and blues – était largement
n’a pas pu être établie avec certitude [441]. répandu à Chicago et dans d’autres villes du
Midwest américain [451,452]. Les compri-
Mécanismes de l’accident vasculaire més oraux étaient réduits en miettes puis dis-
cérébral sous dans l’eau avant d’être filtrés à travers un
Plusieurs mécanismes peuvent être à l’ori- morceau de coton ou de filtre à cigarette, afin
gine d’un AVC lors de la prise d’héroïne d’être injectés par la voie intraveineuse,
Les opioïdes 87
Bretagne et en Irlande, à une période durant ridine (MPTP) [541-544]. Également utilisé
laquelle « chasser le dragon » était devenue la en chimie comme produit intermédiaire, le
méthode de consommation de l’héroïne la MPTP a lui aussi entraîné des cas de parkin-
plus répandue dans le monde [530-536]. sonisme chez des techniciens de laboratoire
contaminés accidentellement par inhalation
Deux « chasseurs de dragons » new- ou contact cutané [545]. La bradykinésie et la
yorkais ont été atteints d’ataxie, de dysmétrie raideur sont sévères et accompagnées d’une
et de dysarthrie, et pour l’un d’eux les trou- mutité et d’une incapacité à déglutir ; un
bles ont évolués vers un mutisme akinétique, patient pouvait bouger uniquement ses yeux
un état de décortication, puis une quadriparé- [541,546]. Cependant, ni démence, ni trou-
sie spastique [536]. L’IRM a révélé une leu- bles autonomes ne sont survenus. Les symp-
coencéphalopathie typique dans les hémis- tômes apparaissent dans les jours qui suivent
phères cérébral et cérébelleux ainsi que dans la prise de la substance et évoluent parfois
le bras postérieur de la capsule interne et pendant plusieurs jours après l’arrêt de l’uti-
certaines zones du tronc cérébral. La spec- lisation de la drogue [541]. Il est rare d’assis-
troscopie par résonance magnétique a dévoilé ter à une amélioration mais le lévodopa/
une augmentation des lactates cérébraux. carbidopa et la bromocriptine permettent de
Suite à un traitement par antioxydants, dont soulager le patient, parfois de façon surpre-
le coenzyme Q, l’état clinique du patient s’est nante, et lui sauvent même la vie dans certains
amélioré, indiquant un dysfonctionnement cas [545,547]. Certains des effets secondaires
mitochondrial. Nous ne savons pas exacte- caractéristiques de ce traitement sont une
ment dans quelle mesure le métal sur lequel dyskinésie, un phénomène « on/off » et des
l’héroïne est chauffée contribue aux lésions symptômes psychiatriques, et les tentatives de
pathologiques de la myéline observées ; c’est sevrage de certains patients après plus de 1 an
une feuille d’aluminium et du papier d’étain de traitement au lévodopa/carbidopa se sont
qui ont été utilisés. De plus, une leu- révélées infructueuses [548].
coencéphalopathie a également été rapportée
après une injection d’héroïne intraveineuse Le LCR des patients atteints contient des
[537,538] ainsi que chez un enfant de 2 ans taux de protéines plus élevés et, comme dans
dont la voie d’administration a probablement la maladie de Parkinson, un taux d’acide
été la voie orale [539]. homovanillique abaissé. Cependant, contrai-
rement à la maladie de Parkinson, le taux de
MHPG dans le LCR est normal, ce qui signi-
MPTP et parkinsonisme fie que les systèmes noradrénergiques ne sont
Un cas grave de parkinsonisme a été rapporté pas touchés [547]. Chez les singes recevant du
en 1979 : il s’agissait d’un jeune licencié du MPTP, la toxicité se limite aux neurones
Maryland qui fabriquait et s’injectait un ana- dopaminergiques du système nigro-strié
logue de la péthidine, le propionate de [548-550].
méthyl-1 phényl-4 pipéridinyle-4 (MPPP) Les héroïnomanes exposés à des doses
[540]. Il est mort par la suite d’un surdosage uniques de MPTP n’ont pas présenté de
et l’autopsie a révélé les signes évidents d’une symptômes parkinsoniens, mais la maladie
destruction de la substance noire compacte ; risque d’apparaître à l’approche de la vieil-
les autres zones généralement touchées par la lesse, avec la diminution « normale » de
maladie de Parkinson, comme le locus cœru- l’activité dopaminergique [549]. Des symptô-
leus ou le noyau dorsal moteur du vague, mes se sont manifestés chez des patients qui
étaient épargnées. Le parkinsonisme est alors étaient jusqu’alors asymptomatiques [545,
apparu dans la région de la baie de San Fran- 548] et les examens pratiqués par tomogra-
cisco chez les utilisateurs de MPPP vendu phie par émission de positons (TEP), en uti-
sous l’appellation « héroïne de synthèse » lisant le 18F-dopa, sur des toxicomanes
et la toxine responsable a pu être identifiée : asymptomatiques ont montré une diminution
un sous-produit de la synthèse du MPPP, du nombre de neurones contenant de la dopa-
le 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropy- mine [551].
Les opioïdes 91
Le parkinsonisme induit par la prise de vants ou même les deux, et sont susceptibles
MPTP n’a pas que des répercussions dans le de modifier les phénomènes post-critiques ;
domaine de la toxicomanie. Bien que les ces effets sont bloqués ou non de façon varia-
signes neurologiques générés par le MPTP ble par les antagonistes des opioïdes. Les
varient fortement selon les espèces, les prima- effets dépendent de la substance opioïde utili-
tes étant les plus atteints, chaque animal sée ainsi que de la dose, de la voie d’adminis-
étudié présente une diminution de la dopa- tration, du type de crise convulsive et du sous-
mine du striatum : le rat, la souris, le cobaye type du récepteur opioïde [556-564].
et la grenouille [548]. Le MPTP est métabo-
lisé en 1-méthyl-4-phénylpyridinium (MPP+) Syndrome de Gilles de la Tourette
[552]. Cette réaction et la capacité du MPTP Quelques mois après avoir fumé de l’héroïne
à diminuer la dopamine, détruire les neurones pour la première fois, une femme souffrant du
et provoquer le parkinsonisme se trouvent syndrome de Gilles de la Tourette a déve-
bloquées par les inhibiteurs de la monoamine loppé une coprolalie grave, réfractaire à tout
oxydase (MAO) de type B que sont la pargy- traitement et qui n’a pas régressé à l’arrêt de
line et le déprényl [553]. Le MPP+, mais pas la consommation [568a].
le MPTP, entre de façon sélective dans les
neurones dopaminergiques ; il est probable Effets sur la cognition
que le MPTP pénètre dans la glie (dont le
récepteur est la MAO) où il est métabolisé en Comme pour toutes les drogues entraînant
MPP+, qui peut ensuite entrer dans les neuro- l’abus, les effets de la prise chronique d’opioï-
nes dopaminergiques de la substance noire des sur la cognition sont difficilement quanti-
par l’intermédiaire du système de recapture fiables : les données en base de référence pré-
de la dopamine. Le MPP+ inhibe la produc- morbide sont limitées et les facteurs
tion d’ATP et stimule la formation de radi- confondants sont nombreux – trouble psy-
caux superoxydes qui réagissent avec l’oxyde chiatrique concomitant, polytoxicomanie (y
nitrique pour former du péroxynitrite, lequel, compris l’éthanol), adultérants dans les pré-
à son tour, par oxydation et nitration, parations « de rue » et antécédents de surdo-
endommage les protéines – notamment la sage. Les tests neuropsychologiques indi-
tyrosine hydroxylase (l’enzyme limitante de la quent que les caractéristiques des troubles
synthèse de la dopamine) et l’a-synucléine (un cognitifs sont différentes chez les utilisateurs
composant essentiel des corps de Lewy de la chroniques d’héroïne par rapport aux
maladie de Parkinson). Le MPP+ active égale- consommateurs de psychostimulants [565].
ment les programmes génétiques de mort Douze héroïnomanes, dont la plupart utilisait
cellulaire [554]. Ainsi, l’apparence attrayante d’autres drogues et notamment l’éthanol, pré-
d’une drogue « à la carte » de la côte ouest sentaient une diminution des taux de
des États-Unis a ouvert de nouvelles voies sur N-acétylaspartate (un marqueur de viabilité
la possible pathophysiologie de la maladie de neuronale) dans le cortex frontal [566]. Chez
Parkinson. le rat adulte, l’administration chronique de
morphine ou d’héroïne inhibe la neurogenèse
dans l’hippocampe [567]. Le nombre de pro-
Crises convulsives téines des neurofilaments était réduit et elles
Une étude contrôlée réalisée au centre hospi- étaient anormalement phosphorylées dans le
talier de Harlem a permis de découvrir que la cortex préfrontal de toxicomanes humains
consommation d’héroïne, passée ou présente, suite à un surdosage d’héroïne ou de métha-
est un facteur de risque pour les crises convul- done [568]. La signification clinique de ces
sives d’apparition récente indépendamment observations reste incertaine. L’apparente
d’un surdosage, d’une blessure à la tête, d’une normalité de la cognition et de la productivité
infection, d’un AVC, de la prise d’alcool ou des toxicomanes auparavant sous traitement
d’autres drogues illicites [555]. Chez l’ani- de maintenance par la morphine et
mal, les opioïdes peuvent se comporter aujourd’hui à la méthadone semble corrobo-
comme des convulsivants, des anticonvulsi- rer le fait qu’il existe à ce jour peu d’éléments
92 Aspects neurologiques de l’addiction
Péthidine Propoxyphène
La péthidine (Démérol®) a d’abord été pré- Bien qu’étant une substance à faible potentiel
sentée (de la même manière que l’héroïne) d’abus, le propoxyphène (Darvon®), un anal-
94 Aspects neurologiques de l’addiction
gésique à peu près aussi puissant que l’aspi- doses élevées d’hydromorphone causent des
rine, est cependant facilement accessible. hallucinations visuelles intenses non accom-
C’est pourquoi en 1980, la FDA, inquiète de pagnées de délire ni d’autres symptômes
l’utilisation illicite qui en était faite, a recom- caractéristiques du surdosage [614]. À New
mandé que les délivrances par ordonnance ne York, en 2000, un médecin et deux pharma-
puissent pas être renouvelées [596-599]. ciens ont été arrêtés pour avoir détourné des
L’abus peut se faire par voie orale ou intravei- quantités considérables de Dilaudid® (dont le
neuse [600]. Le propoxyphène est souvent prix de gros était compris entre 3 et 5 dollars
impliqué dans les décès liés aux drogues, en américains) à destination de l’État de Virginie
particulier lorsqu’il est associé à l’éthanol ou (où il était revendu dans la rue au prix de 25 à
aux tranquillisants, mais sa prévalence en 60 dollars le comprimé) [615].
tant que drogue « de rue » reste incertaine
[601-603]. On retrouve souvent chez les ado- Codéine
lescents arrêtés pour délits commis sous Pendant les années quatre-vingt, les villes de
l’influence d’alcool un abus de propoxy- New York et de Los Angeles et les États du
phène, mais il s’accompagne généralement New Jersey et de Pennsylvanie ont connu une
d’autres drogues [604]. De la même façon, la augmentation de la popularité de l’utilisation
présence de propoxyphène ou de ses métabo- du glutéthimide associé à la codéine (hits,
lites a fréquemment été constatée lors sets, loads) ou à l’acétaminophène et à la
d’autopsies, mais lorsque le décès était attri- codéine (4’s and doors) [616-618]. L’effet
bué à l’intoxication, de nombreuses autres euphorisant de ces associations ressemble à
substances ont également été retrouvées dans celui que procure l’héroïne, mais sa durée est
89 % des cas (par exemple, les benzodiazépi- plus longue. En 1980–1981, dans le nord-est
nes, les barbituriques, l’amitriptyline ou de l’État du New Jersey, 236 décès ont été
l’éthanol) ; bien que 30 % des personnes attribués au hits, contre 126 pour l’héroïne et
décédées eussent des antécédents d’abus 46 pour la méthadone [619]. Entre 1985 et
d’éthanol ou de substances, seules 1,8 % abu- 1987, neuf décès imputés au hits ont été
saient uniquement du propoxyphène [605, déclarés dans la ville de Eerie, en Pennsylva-
606]. Ce phénomène semble se produire géné- nie [620]. Le potentiel d’abus de la codéine
ralement chez des patients qui l’utilisent à seule est très faible ; elle supprime en partie
l’origine pour soulager des douleurs puis qui les symptômes de sevrage de la morphine, et
augmentent graduellement la dose [599]. Une de fortes doses (1200 à 1800 mg par jour)
gêne subjective ainsi qu’une appétence intolé- génèrent un léger syndrome de privation
rables peuvent s’avérer résistantes même à un [621]. Une injection intra-artérielle de com-
sevrage progressif [607]. Le surdosage primés de codéine pulvérisés a été suivie d’une
entraîne des délires, des hallucinations et des gangrène des extrémités supérieures [622].
crises convulsives, et le décès est souvent pré- Des cas d’abus de sirop de codéine, un
cédé d’une dépression cardiaque résistante à mélange de phosphate de codéine et de vinai-
la naloxone ou d’un œdème pulmonaire gre de scille, qui est un glycoside cardiaque,
[1,171,602,608-610]. Des doses élevées pro- ont été rapportés en Australie ; les complica-
voquent une surdité périphérique [611]. tions possibles comprennent notamment une
myopathie diffuse présentant des caractéristi-
Hydromorphone ques myasthéniques et une dissociation auri-
L’abus d’hydromorphone (Dilaudid®), sou- culoventriculaire [623-625].
vent par voie parentérale, s’est lui aussi
répandu à la fin des années soixante-dix Oxycodone
[612]. En 1987, la ville de Washington a L’oxycodone est le composant principal de
connu une forte croissance du nombre de plusieurs analgésiques combinés tels que le
décès liés à l’hydromorphone, qui se présen- Percocet® et le Tylox® (aux États-Unis), qui
tait sous forme de comprimés pulvérisés et sont des drogues récréatives par voie orale ou
vendus comme étant de l’héroïne [613]. Des nasale populaires dans les campagnes améri-
Les opioïdes 95
caines. En France, l’oxydocone est le compo- DAWN concernant les cas d’urgence liés à
sant unique de l’oxycontin et de l’oxynorm. l’hydrocodone ont augmenté de 31 % entre
En 1996, l’Oxycontin® a été mis en vente en 1999 et 2000 [630a].
tant qu’analgésique à libération prolongée
ayant un faible potentiel d’abus. Alors que le Méthadone
Tylox® contient 5 mg d’oxycodone, les com-
primés d’Oxycontin® en contiennent 20 mg, Le détournement illégal de la méthadone déli-
40 mg ou 80 mg. Très vite, il a été découvert vrée dans les programmes de traitement de
qu’en pulvérisant les comprimés d’Oxycon- maintenance par la méthadone est un sujet
tin®, la matrice à libération prolongée était d’inquiétude depuis plusieurs années (abordé
détruite, et que la poudre obtenue pouvait plus loin). Jusqu’à récemment, cependant, on
être inhalée, et même injectée après dilution considérait que la méthadone avait un faible
dans l’eau. Après la mise sur le marché de potentiel d’abus ; existant sous la forme de
l’Oxycontin®, ses prescriptions ont doublé comprimés de 5 ou 10 mg pour l’analgésie ou
tous les ans ; en 2000, 6,5 millions d’ordon- sous formulation liquide pour traiter l’addic-
nances pour de l’Oxycontin® ont été rédigées. tion, la méthadone a une action retardée qui
L’utilisation abusive du produit, qui avait empêche toute euphorie (high) intense. Il est
débuté parmi les héroïnomanes des Appala- néanmoins possible d’écraser les comprimés
ches, s’est rapidement répandue dans tous les puis de les inhaler ou de les dissoudre dans de
États-Unis, avec plus de 200 000 personnes l’eau pour les injecter, et les doses de métha-
dépendantes, dont la plupart sont ensuite pas- done délivrées dans le cadre d’un traitement
sées à l’héroïne. En 2002, la FDA a identifié de maintenance et prévues pour être prises au
464 décès dus à un surdosage d’Oxycontin® domicile du patient peuvent être revendues
au cours des 2 années précédentes, et en Flo- dans la rue. À la fin des années quatre-vingt-
ride un médecin qui avait prescrit de l’Oxy- dix, à une époque où l’utilisation des opioïdes
contin® à des centaines de patients a été pour soulager les douleurs chroniques deve-
déclaré coupable d’homicide [626-628]. En nait de mieux en mieux acceptée (et alors que
2004, un tribunal fédéral de première ins- les dangers de l’oxycodone étaient mieux
tance a conclu que la société Purdue Pharma, connus et que les médecins étaient plus réti-
qui fabrique l’Oxycontin®, avait délibéré- cents à le prescrire), l’emploi de la méthadone
ment trompé les autorités fédérales afin comme analgésique se répandit. Au même
d’obtenir des brevets protégeant la drogue moment, l’épidémie d’addiction à l’héroïne
[628a]. conduisit à la création d’un grand nombre de
programmes de traitement de maintenance
En toute logique, d’autres analgésiques par la méthadone. Comme l’oxycodone,
opioïdes à action prolongée – notamment le l’abus de méthadone à grande échelle a
sulfate de morphine et la méthadone à libéra- débuté dans les campagnes américaines des
tion contrôlée –, lorsqu’ils sont prescrits dans Appalaches et du Maine notamment. En
le cadre de troubles tels que des céphalées Caroline du Nord, les décès causés par la
chroniques quotidiennes, présentent eux méthadone sont passés de 7 en 1997 à 58 en
aussi un risque d’escalade des doses et de 2001. En Floride, les décès liés à la métha-
dépendance psychique et physique [629]. done sont passés de 209 en 2000 à 357 en
2001, puis à 254 dans les 6 premiers mois de
l’année 2002. D’après le DAWN, il y a eu
Hydrocodone 10 725 visites en service d’urgence à cause de
L’hydrocodone, dont le pouvoir analgésique l’abus de méthadone en 2001, près de deux
est comparable à celui de la codéine, com- fois plus qu’en 1999 [630a,630b]. Un des
porte un risque d’addiction plus important. dangers spécifiques de la méthadone orale est
Deux patients migraineux devenus dépen- qu’au moment où son action retardée atteint
dants à un mélange d’hydrocodone et d’acéta- un pic, les utilisateurs ont de grandes chances
minophène (Vicodin®) ont été atteints de sur- d’avoir quitté l’endroit où la prise a eu lieu
dité périphérique [630]. Les rapports issus du (par exemple, une soirée) et de se trouver
96 Aspects neurologiques de l’addiction
seuls lors du collapsus. L’une des complica- pour 200 dollars américains de produits chi-
tions de l’injection de comprimés pulvérisés miques et de matériel pour produire l’équiva-
est la pneumopathie granulomateuse [630c]. lent de 2 millions de dollars de drogue vendue
dans la rue [636]. Il existe plus de 1400 analo-
Opioïdes antidiarrhéiques gues possibles du fentanyl et au moins 10
Une femme est devenue dépendante d’une d’entre eux, dont certains sont plusieurs mil-
préparation antidiarrhéique composée de liers de fois plus puissants que l’héroïne, sont
kaolin et de morphine et a été atteinte d’une apparus dans les rues et sont responsables de
nécrose myocardique hypokaliémique ayant nombreux décès par surdosage [637]. Ils sont
entraîné son décès [631]. Des doses élevées de généralement consommés par intraveineuse
l’opioïde antidiarrhéique diphénoxylate pro- mais sont également parfois sniffés. Les utili-
voquent l’euphorie et créent une dépendance sateurs décrivent des effets différents de ceux
physique, mais sa mauvaise solubilité dans de l’héroïne : une « montée » moins rapide,
l’eau évite tout risque d’abus par voie paren- une « descente » plus progressive, et entre
térale. Le lopéramide est encore moins sus- deux, les consommateurs « piquent du nez »
ceptible d’être consommé de façon abusive, plus longtemps [636]. On estime qu’au milieu
car il ne cause aucune euphorie et n’est pas des années quatre-vingt, les drogues « à la
soluble dans l’eau [1]. carte » analogues au fentanyl étaient consom-
mées par 20 % des 100 000 héroïnomanes
Fentanyl californiens, en particulier dans les banlieues.
Leur utilisation a ensuite diminué fortement
En 1979, des décès sont survenus parmi une
sur la côte ouest des États-Unis pour mieux
population de toxicomanes sud-californiens
émerger à l’est [638-641]. Pendant l’année
qui pensaient consommer une héroïne « blan-
1988, 16 décès dus au méthyl-fentanyl ont été
che de Chine » d’excellente qualité, alors qu’il
déclarés uniquement à Pittsburgh et lors d’un
s’agissait en fait d’a-méthyl-fentanyl, un ana-
seul week-end, en 1991, plus de 100 cas de
logue du fentanyl (figure 3.4) [632]. Utilisé
surdosage au méthyl-fentanyl (surnommés
comme analgésiant dans la plupart des inter-
Tango and Cash) ont été pris en charge dans la
ventions chirurgicales, le fentanyl est parfois
ville de New York et dans les États du New
l’objet d’un abus de la part du personnel soi-
Jersey et du Connecticut ; au moins 12 patients
gnant [320,321,633-635]. Il existe des dérivés
sont décédés [642].
disponibles à la vente, dont le sufentanil,
l’alfentanil et l’Innovar® (fentanyl et dropéri- Des cas de myoclonie ont été constatés
dol, qui est un neuroleptique). L’abus d’a- chez des patients en sevrage du fentanyl par
méthyl-fentanyl s’est propagé le long de la côte voie transdermique [641a].
californienne ainsi que vers l’est (Arizona) ;
Lefétamine
lorsque la substance a fait son apparition, elle
était tout à fait licite, n’étant pas classée dans Dans les années cinquante, la lefétamine, une
les annexes du Controlled Substance Act. Tout drogue qui semble combiner les effets des
comme d’autres analogues du fentanyl du opioïdes et des amphétamines, faisait l’objet
même type, elle peut être synthétisée très faci- d’une importante consommation abusive au
lement et pour un faible coût ; il faut environ Japon. En 1989, des rapports ont fait état de
cas d’abus de lefétamine en Italie [643]. Cette
substance pourrait être un agoniste partiel ;
elle soulage les symptômes du sevrage des
opioïdes, ses effets sont inversés par la
naloxone et elle peut être remplacée par la
pentazocine.
Opium
La popularité de l’opium, fumé ou ingéré,
Figure 3.4. Fentanyl. s’est développée aux États-Unis et en Europe
Les opioïdes 97
nées en faveur d’une telle approche sont peu disponibles à leur sujet décrivent un taux de
engageantes, ou difficiles à obtenir. Une rechute extrêmement élevé à la sortie du pro-
grande majorité des personnes dépendantes gramme [89,678,679].
aux opioïdes rechutent irrémédiablement Les études sur l’utilisation de l’acupunc-
après une hospitalisation volontaire ou une ture pour traiter l’addiction aux opioïdes sont
période d’emprisonnement (appelée « pro- soit négatives, soit mal conçues [680].
grammes d’internement civil » par euphé- Bien que la consommation chronique
misme) [661-663]. d’opioïdes marginalise les individus et
Quel que soit le rôle joué par les facteurs contribue à réduire leur activité physique,
psychologiques, la plupart des travailleurs elle épargne totalement leurs performances
sociaux s’accordent sur le fait que la psycho- mentales. La légalisation de la morphine ou
thérapie, que ce soit la « thérapie comporte- de l’héroïne, pratiquée aux États-Unis avant
mentale et cognitive » ou la « thérapie de le durcissement de la législation et plus récem-
facilitation de la motivation », ainsi que les ment en Grande-Bretagne, a démontré que
stratégies telles que les « contrats d’objec- des doses quotidiennes stables d’héroïne ou
tifs », n’interviennent que de façon secon- de morphine sont compatibles avec une pro-
daire dans le traitement de l’abus des opioïdes ductivité sociale [104,681-684]. Pour des rai-
[654,664-667]. Comme pour les toxicomanes sons que nous aborderons plus loin, cepen-
en général, il n’existe aucune « personnalité dant, la plupart des consommateurs bri-
addictive » qui définisse les consommateurs tanniques d’opioïdes participant à des pro-
des opioïdes, bien que certains troubles psy- grammes gouvernementaux prennent de la
chiatriques soient fréquemment présents chez méthadone [685-687].
eux, en particulier un trouble dépressif
majeur et une personnalité antisociale [668- Traitement par les antagonistes
671]. Il est cependant difficile de déterminer si des opioïdes
la maladie psychiatrique précède ou suit Pour les partisans du traitement aux antago-
l’abus d’opioïdes ; en toute logique, la pré- nistes des opioïdes, l’abus des opioïdes est une
sence d’un trouble psychiatrique est prédic- maladie chronique où les rechutes sont inévi-
tive d’une faible réponse au traitement quel tables et au cours de laquelle le toxicomane
qu’il soit. est capable d’interrompre temporairement sa
Comme nous l’avons vu précédemment consommation de lui-même. Lorsqu’elle est
ainsi que dans le chapitre 2, des études por- prise par voie orale, la naloxone, un antago-
tant sur la famille, la gémellité et l’adoption niste pur, est peu efficace et sa durée d’action
ont révélé que la dépendance aux drogues en est courte. Un autre antagoniste pur, la nal-
général, et aux opioïdes en particulier, a des trexone, est efficace par voie orale et peut
origines génétiques. De même que pour bloquer les effets de l’héroïne pendant 72 h à
d’autres troubles complexes, les gènes qui une dose de 150 mg par jour [688,689]. En
interviennent dans la dépendance sont proba- 1984, la FDA a autorisé l’utilisation de nal-
blement très nombreux et n’ont pour le trexone pour le traitement de maintenance de
moment pas été identifiés. Néanmoins, même la dépendance aux opioïdes. Prise à raison de
si les rôles respectifs des gènes et de l’environ- trois fois par semaine, la naltrexone déclen-
nement dans la dépendance des opioïdes sont che le sevrage chez des patients qui n’avaient
acceptés et reconnus, aucune innovation dans pas été abstinents depuis au moins 7 j. Ses
les traitements proposés n’a encore été faite effets secondaires incluent des nausées, des
[87,672-677]. douleurs épigastriques et des céphalées, ner-
vosité, fatigue et insomnie. Des doses élevées
Les communautés « démédicalisées » peuvent être toxiques pour le foie. La régula-
comme Synanon, Daytop, Odyssey House et tion à la hausse des récepteurs opioïdes lors
Phoenix House (ou le Patriarche, en France) d’une thérapie chronique à la naltrexone aug-
ne s’adressent qu’à un nombre limité de toxi- mente le risque de surdosage, même plusieurs
comanes et coûtent cher. Les rares données jours après l’arrêt du traitement [690].
Les opioïdes 99
phie et Baltimore a montré que la consomma- toxicomanie n’impliquant pas les opioïdes,
tion de drogues injectables n’était plus que de les autres maladies mentales, le chômage ou le
29 % au bout de 4 années chez les patients comportement antisocial sont des problèmes
qui poursuivaient le traitement, contre 82 % distincts qui nécessitent l’aide de services sup-
chez les autres [689]. Un autre rapport impli- plémentaires, dont l’intervention est entravée
quant 727 patients décrit une forte diminu- par les réglementations des différents gouver-
tion de la consommation hebdomadaire nements (comme l’a dit Jaffe : « Le mieux que
d’héroïne, passant de 89 % avant le traite- nous puissions faire c’est de faire en sorte
ment à 28 % 1 an après le début du traite- qu’une personne devienne ce qu’elle aurait été
ment [703]. Dans une étude randomisée et si elle n’était jamais devenue héroïnomane »
contrôlée contre placebo, les patients soumis [708]). Une étude américaine sur le besoin de
à un traitement de maintenance par la métha- soins médicaux complets a démontré – en
done avait un taux de rétention au traitement suivant une pratique établie en Grande-
plus important et les taux de consommation Bretagne – que des patients sélectionnés et
d’héroïne étaient plus faibles que chez les traités par substitution à la méthadone peu-
patients ayant subi une désintoxication asso- vent être suivis chez un médecin généraliste,
ciée à une thérapie psychosociale intensive avec des visites mensuelles et un traitement à
[704]. La maintenance par la méthadone est prendre chez eux [718,719]. Concernant
associée à une réduction des activités illégales l’utilisation d’autres drogues illicites, des
et du comportement à risque de contracter le rapports d’études réalisées à New York et à
VIH [703-706]. Baltimore sur la consommation de cocaïne
Plus de 900 traitements de maintenance montrent que celle-ci diminue chez les héroï-
par la méthadone existent aux États-Unis, et nomanes après le début de la maintenance par
plus de 150 000 Américains suivent actuelle- la méthadone [720,721]. Cependant, il arrive
ment un traitement de maintenance par subs- que des patients continuent ou commencent à
titution à la méthadone, et pourtant cette prendre de la cocaïne, notamment les dépres-
approche reste controversée [707-710]. Les sifs [722], et des études ont montré que chez
critiques formulées à l’encontre de cette thé- l’animal, la méthadone augmente la préfé-
rapie sont notamment l’objection de mainte- rence de place conditionnée à la cocaïne, indi-
nir une personne sous dépendance physique ; quant une accentuation du renforcement de la
le fait que certains des sujets qui reçoivent de cocaïne [723]. L’utilisation illicite de benzo-
la méthadone continuent à prendre de diazépines – et en particulier du diazépam, du
l’héroïne et sans doute aussi d’autres drogues lorazépam et de l’alprazolam – est elle aussi
illicites (principalement la cocaïne, le canna- fréquemment observée chez les patients trai-
bis et les benzodiazépines) ou deviennent tés à la méthadone, et l’abus d’éthanol n’est
dépendants de l’éthanol [711-713] ; la surve- pas rare [724-726] (l’alcoolisme chez un
nue de modifications psychiatriques chez les ancien héroïnomane est tristement ironique :
patients, telles qu’une apathie, une somno- d’un point de vue strictement médical, l’étha-
lence diurne (ils « piquent du nez »), une nol est une drogue beaucoup plus nocive que
hypocondrie et une appétence pour la drogue, l’héroïne).
ainsi qu’une diminution des performances Ensuite, l’abus d’héroïne chez ces patients
sexuelles chez l’homme ; l’ingestion acciden- est souvent, bien que pas toujours, dû à un
telle par les enfants ; le fait que la méthadone dosage inadéquat de la méthadone (c’est-à-
ne prenne pas en compte les facteurs socioé- dire moins de 50 mg par jour), qui n’est pas
conomiques ni psychologiques ; et enfin le suffisant pour atteindre la concentration san-
détournement de la méthadone pour une uti- guine de 200 mg/ml nécessaire pour un blo-
lisation illicite [711-717]. cage adapté [667,726-728]. Un faible dosage
Ces critiques appellent les réponses suivan- – qui semble plutôt basé sur des critères
tes. Tout d’abord, la maintenance par la moraux que sur des données médicales
méthadone est un traitement spécifiquement [729,730,730a] – entraîne l’abandon du trai-
destiné à l’abus des opioïdes. Les types de tement et la récidive. Dans un essai randomisé
Les opioïdes 101
en double insu d’une durée de 40 semaines, il qu’elle était censée faire réaliser à l’État ont
est apparu que pour les patients dont les été totalement englouties dans le coût des
doses quotidiennes de méthadone étaient incarcérations, du suivi juridique et du traite-
comprises entre 80 et 100 mg, la proportion ment médical [735]).
d’échantillons urinaires mesurés positifs aux
opioïdes (53 %) était plus basse que pour les Concernant le détournement de la métha-
patients recevant entre 40 et 50 mg par jour done vers la rue, il s’agit souvent de métha-
(62 %) [731]. Chez certains patients, les done prise par voie orale par les patients eux-
concentrations sanguines étaient inappro- mêmes pour éviter le sevrage ou se
priées, même lorsque le dosage administré désintoxiquer [736]. Bien sûr, il arrive que de
était le plus élevé des doses classiques admi- la méthadone soit vendue dans la rue, et peut-
ses. Parmi 500 patients sous méthadone par- être de plus en plus depuis la fin des années
ticipant à une étude, 18 ont continué à quatre-vingt-dix, à l’époque où les lois exi-
consommer de l’héroïne malgré une dose geant des consultations quotidiennes ont été
quotidienne de méthadone comprise entre 80 assouplies. La méthadone « à emporter » est
et 100 mg ; les taux sériques de méthadone de associée à une meilleure observance du pro-
ces patients étaient particulièrement bas, ce gramme ainsi qu’à une réadaptation profes-
qui indique une perturbation métabolique et sionnelle [630a]. Par exemple, une étude qui
explique le besoin de doses plus élevées ou comparait non seulement les doses adminis-
d’un autre traitement [732]. Les patients pré- trées mais aussi les exigences en matière de
sentant une comorbidité psychiatrique de présence en clinique a découvert que les
l’axe I nécessitent souvent des doses particu- patients recevant une dose quotidienne de
lièrement fortes, allant parfois jusqu’à plus de 80 mg s’en sortaient mieux que ceux qui ne
150 mg par jour [733]. recevaient que 50 mg par jour, et qu’à ces
deux doses, les patients qui se rendaient en
Non seulement les patients ont besoin de clinique deux fois par semaine s’en sortaient
doses de méthadone adaptées, mais il est en mieux que ceux qui s’y rendaient cinq fois par
plus impératif pour la majorité d’entre eux de semaine [737]. En se basant sur le fait que la
continuer la thérapie de maintenance à vie. méthadone est « rarement détournée pour
Comme Dole l’a souligné, le traitement est une utilisation récréative ou occasionnelle,
« correctif et non curatif », et le taux de réci- mais [qu’]elle l’est plutôt par des personnes
dive chez les toxicomanes qui tentent d’arrê- dépendant des opioïdes n’ayant pas accès aux
ter ou de diminuer progressivement la métha- programmes de traitement de maintenance
done atteint 70 à 80 % [693,707]. D’après par la méthadone », un Comité national de
Newman, évaluer l’efficacité d’un traitement concertation soutenu par l’Institut national
de maintenance par la méthadone en comp- pour la santé (National Institutes of Health) a
tant le nombre de toxicomanes qui rechutent demandé en 1998 un allégement des lois
après la diminution du dosage ou l’arrêt du régissant les programmes de maintenance par
traitement revient à la même chose qu’évaluer la méthadone afin de permettre à tous ceux
l’efficacité d’une pilule contraceptive en qui en ont besoin d’y avoir accès [736]. Suite
comptant le nombre de grossesses survenues à cette recommandation, l’administration
après l’arrêt du traitement [734]. L’objectif chargée de l’abus de substances et des services
du traitement de maintenance par la métha- de santé mentale a décidé, en 2001, d’aug-
done est la « réadaptation, et non l’absti- menter le nombre de doses quotidiennes que
nence » [707] (en 1984, à cause de restric- les patients sélectionnés pouvaient emporter
tions budgétaires, l’État de la Californie a chez eux. Nous ne savons pas exactement
décidé de limiter à 2 ans le traitement de dans quelle mesure cette décision a contribué
maintenance par la méthadone pour les au bond de l’utilisation illicite de méthadone
patients n’ayant pas les moyens de payer sur l’ensemble du territoire américain. Cepen-
200 dollars par mois. Cette mesure a entraîné dant, il semble que la grande majorité des
une forte augmentation prévisible du taux de personnes qui consomment depuis peu la
rechute dans l’héroïne, et les économies méthadone de façon récréative utilisent la for-
102 Aspects neurologiques de l’addiction
orale et injectable, et peut être pris tous les 2 à rée à la méthadone ou au LAAM sont moins
3 j. Une méta-analyse portant sur 14 essais concluants, et ont trouvé que l’efficacité est
randomisés avec contrôles comparant la moindre, identique ou supérieure. Comme
maintenance par le LAAM avec la méthadone pour la méthadone, il est essentiel de respec-
a révélé que le LAAM tendait à réduire de ter un dosage approprié [766,768-771,711a].
façon plus importante la consommation de Ses effets secondaires sont notamment la
drogues illicites [759]. Comme pour la sédation, l’anxiété, la nausée, la constipation
méthadone, l’efficacité clinique dépend d’un et les céphalées. Le surdosage entraîne une
dosage adéquat [760]. Par rapport à la dépression respiratoire et du fait de sa qualité
méthadone, le LAAM présente l’inconvénient d’agoniste µ partiel, les effets de la buprénor-
de nécessiter plus de temps pour atteindre la phine ne peuvent pas être inversés par la
dose de maintenance ciblée (9 j contre 5 j naloxone. L’existence de cas d’hépatotoxicité
pour la méthadone), ce qui augmente le taux peut très bien indiquer ou non une relation de
d’abandon dans les premiers jours du traite- cause à effet [771a].
ment [761]. Dans une étude, une hausse trop Nous ne savons pas encore si la buprénor-
rapide de la dose a entraîné une dépression phine est plus efficace que les autres agents
respiratoire [762]. Des doses élevées de pour traiter l’abus concomitant d’héroïne et
LAAM ont fait apparaître les signes électro- de cocaïne (speedball) [768,772,773]. Une
cardiographiques (ECG) caractéristiques de étude a montré que chez le singe, la buprénor-
torsades de pointes [763]. Il semble que le phine supprime l’autoadministration de la
LAAM ne supprime pas les taux plasmatiques cocaïne et de l’opioïde alfentanil, mais des
de testostérone [764]. Pour la plupart des doses beaucoup plus élevées sont nécessaires
patients, les avantages du LAAM dépassent pour supprimer le renforcement de la cocaïne
largement ses inconvénients, et s’il n’est que [774]. D’autres études ont également constaté
peu utilisé dans les programmes américains, la suppression de l’autoadministration de
c’est principalement pour des raisons admi- cocaïne par la buprénorphine chez le singe
nistratives [689]. [775], mais il est possible que le taux d’auto-
administration diminue parce que la bupré-
Buprénorphine norphine et la cocaïne induisent une récom-
pense supplémentaire [776].
La buprénorphine est un agoniste partiel des
récepteurs µ opioïdes et un antagoniste faible On estime que la buprénorphine comporte
des récepteurs j, et sa vitesse de dissociation un risque faible de dépendance et que les
des récepteurs opioïdes est lente, avec pour symptômes de l’abstinence sont légers, mais
conséquence une durée d’action longue, des des rapports mentionnent des cas d’abus et de
symptômes de sevrage légers, un risque moins sevrage difficile [777-789]. Dans une étude
important de dépression respiratoire ou de réalisée sur le rat, la buprénorphine a diminué
surdosage et un faible potentiel d’abus [689]. le seuil nécessaire pour induire une récom-
En France, où la buprénorphine est utilisée pense par autostimulation du cerveau [790].
depuis 1996 dans le traitement de l’addiction Chez le babouin, la buprénorphine a un léger
aux opioïdes, elle existe sous deux formes de effet renforçant et maintient des taux légers
comprimés sublinguaux, dont une contenant d’auto-injection chez certains individus mais
également de la naloxone (la naloxone n’est pas chez d’autres [791]. Enfin, chez le singe,
pas absorbée par voie sublinguale mais au cas la buprénorphine est renforçante mais,
où les comprimés seraient écrasés puis injec- comme pour la méthadone, elle ne l’est pas
tés, elle déclencherait le sevrage [765]). autant que l’héroïne [792].
Comme dans le traitement de maintenance Un homme qui avait pris une seule dose de
par le LAAM, la buprénorphine peut être buprénorphine contre la douleur a souffert
administrée jusqu’à trois fois par semaine d’hallucinations auditives et a tenté de se sui-
[766,767]. Des essais sur la buprénorphine cider [793].
réalisés contre placebo ont démontré son effi- Malgré l’existence de près de 900 centres
cacité ; les essais sur la buprénorphine compa- de maintenance par la méthadone aux États-
104 Aspects neurologiques de l’addiction
Unis, seuls 14 % des patients dépendants des le dosage idéal évalué par les patients varie
opioïdes bénéficient de cette thérapie. L’accès grandement d’une personne à une autre,
au traitement est limité par des contraintes conduisant à des achats fréquents d’héroïne
géographiques et le manque de volonté politi- illicite pour compléter la dose [683]. Avec la
que [794]. Un exemple particulièrement frap- flambée de l’abus d’héroïne aux États-Unis et
pant nous est donné par la ville de New York en Europe dans les années soixante, la
dont le maire, Rudolf Giulianni, a essayé en majeure partie de l’héroïne prescrite dans un
1998 de faire fermer l’ensemble des centres de cadre thérapeutique se retrouvait vendue au
traitement de maintenance par la méthadone marché noir ; en conséquence, le Royaume-
des 11 hôpitaux publics de son secteur. Grâce Uni décida de placer des restrictions sur les
à un rapport du National Institutes of Health personnes autorisées à la prescrire et les
Consensus Panel publié à temps et fortement endroits autorisés à la délivrer aux patients.
médiatisé, qui attestait des avantages de ce Vers le milieu des années quatre-vingt-dix,
type de thérapie, le maire a finalement changé seulement 1 % des 16 500 patients britanni-
d’avis [689,766,794,797]. Des études ont ques recevant un traitement pharmacologi-
montré que les programmes de maintenance que pour leur dépendance aux opioïdes béné-
gérés au niveau des cabinets des médecins ficiaient de l’héroïne [799]. La méthadone
généralistes contribuent à augmenter la parti- était généralement prescrite pour la plupart
cipation des toxicomanes et leur maintien des patients [800].
dans le programme. En octobre 2000, le
Congrès américain a passé une loi intitulée Toujours est-il que l’impossibilité de nom-
Drug Addiction Treatment Act autorisant les breux « accros » à être traités par la métha-
médecins généralistes à prescrire des médica- done ou par d’autres approches a ravivé
ments indiqués pour la désintoxication et le l’intérêt des médecins pour l’utilisation
traitement de la dépendance aux opioïdes ins- d’héroïne dans un but thérapeutique. Pendant
crits aux annexes III, IV et V du Controlled les années quatre-vingt-dix, 1035 patients
Substance Act. En se basant sur des essais suisses présentant une dépendance à l’héroïne
randomisés contre placebo qui démontraient réfractaire au traitement ont reçu jusqu’à
l’efficacité de la buprénorphine (Subutex®) et trois injections d’héroïne quotidiennes, sou-
de l’association buprénorphine/naloxone vent en association avec de la méthadone
(Suboxone®), la FDA les a inscrites en 2000 orale à emporter avec eux. Les patients ont
dans l’annexe III du Controlled Substance Act été stabilisés à une dose de 500–600 mg
[797a-d]. Ces deux produits existent sous d’héroïne par jour sans montrer de signes
forme de comprimés sublinguaux de 2 mg ou d’une aggravation de la tolérance. À 6 mois,
de 8 mg. le taux de maintien dans l’étude était de
89 % ; à 18 mois, il était de 69 %. L’utilisa-
tion d’autres drogues n’a été que peu, voire
Thérapie de maintenance pas du tout influencée. Le taux annuel de
par l’héroïne décès était de 1 %, mais aucun des décès
Parallèlement à la fermeture des programmes n’était lié à un surdosage d’héroïne. Contre
de maintenance par la morphine aux États- toute attente, 12 mois après la fin du pro-
Unis (avec l’accord de l’American Medical gramme, 60 % des patients ont intégré
Association), la commission Rolleston au d’autres programmes de traitement, y com-
Royaume-Uni autorisait les médecins à pres- pris des programmes de maintenance par la
crire des opioïdes dans un objectif de mainte- méthadone (37 %) ou démédicalisés (22 %)
nance, héroïne comprise, pour les patients [801]. L’extension d’une étude dans laquelle
dépendants [798]. L’héroïne doit être prise 1969 patients recevaient de l’héroïne a eu des
deux à trois fois par jour, et pour obtenir une résultats tout aussi favorables, avec un taux
efficacité optimale par voie orale, de fortes de maintien à 18 mois dans le programme de
doses sont nécessaires [207]. Un traitement de 75 % [802].
maintenance par l’héroïne a tendance à pro- Cette étude ne comportait pas de sujets de
duire léthargie, irritabilité et hypocondrie, et contrôle, car l’ensemble de la population de
Les opioïdes 105
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C hapitre
4
Amphétamine
et autres psychostimulants
J’aime le café ! J’aime le thé ! J’aime le swing du kawa, et il m’aime aussi !
The Ink Spots
Speed kills.
Slogan de la DEA (Drug Enforcement Administration, Bureau fédéral de lutte contre la
drogue)
Ce chapitre aborde les drogues qui sont produits en quantités énormes, de façon
consommées pour leurs effets psychostimu- légale aussi bien qu’illégale (tableau 4.1,
lants, et plus particulièrement l’amphétamine figure 4.1).
et les agonistes indirects des bioamines liés
[1,2], mais également d’autres substances aux
Pharmacologie
propriétés pharmacologiques différentes (la
cocaïne est traitée séparément au chapitre 5, et études sur les animaux
car elle représente une préoccupation majeure
des États-Unis depuis les années quatre- Effets aigus et autoadministration
vingt). Des drogues aux effets semblables à L’amphétamine est à la fois un stimulant du
ceux de l’amphétamine (amphetamine-like) système nerveux central (SNC) et un sympa-
sont utilisées pour le traitement de la narco- thomimétique périphérique. Chez les ani-
lepsie et du trouble de déficit de l’attention. maux, elle augmente les pressions artérielles
On pensait depuis longtemps que leurs effets systolique et diastolique. Des doses faibles
anorexigènes se dissipaient en quelques produisent un ralentissement réflexe de la fré-
semaines, mais une étude réalisée en 1992 a quence cardiaque ; des doses plus élevées pro-
découvert que la perte de poids se poursuivait voquent une tachycardie ou une arythmie car-
tant que la drogue était consommée [3]. Leur diaque. La stimulation du centre respiratoire
efficacité dans le traitement des troubles bulbaire augmente la fréquence et l’amplitude
dépressifs n’est pas concluante. Malgré respiratoires, et les actions excitatrices exer-
l’adoption de lois visant à réglementer ces cées sur le tronc cérébral, le diencéphale et le
substances dans les années soixante et cerveau contribuent à augmenter l’activité
soixante-dix (aux États-Unis) [4] et la baisse motrice et la température corporelle et cau-
de fabrication qui s’est ensuivie, les psychos- sent des insomnies [2,5]. L’administration de
timulants amphetamine-like sont toujours doses plus fortes ou à répétition entraîne un
Amphétamine (Benzédrine®)
Dextroamphétamine (Dexedrine®)
Amphétamine et dextroamphétamine (Biphetamine®)
Méthamphétamine (Methedrine®, Desoxyn®, Fetamin®)
Éphédrine
Pseudoéphédrine
Méthylphénidate (Ritaline®)
Pémoline (Cylert®)
Phenmétrazine (Preludin®, Prelu-2®)
Diéthylpropion (Tenuate®, Tepanil®)
Benzfétamine (Didrex®)
Fenfluramine (Pondimin®) [retiré]
Dexfenfluramine (Redux®) [retiré]
Phendimétrazine (Plegine®, Bontril®)
Phentermine (Ionamin®, Wilpo®, Adipex-P®, Fastin®)
Mazindol (Sanorex®, Mazanor®)
Phénylpropanolamine (Propadrine®, Propagest® ; ainsi que dans des décongestionnants et des pilules
de régime) [retiré]
Propylhexédrine (inhalateur nasal Benzedrex®)
Naphzoline (solution nasale Privine®, solution ophtalmique Naphcon®)
Tétrahydrozoline (solution nasale Tyzine®, solution ophtalmique Visine®)
Oxymétazolie (solution nasale Afrin®, solution ophtalmique Ococlear®)
Xylométazoline (solution nasale Otrivin®)
Phénoxazoline (solutions nasales)
Figure 4.1. Amphétamine (a), méthamphétamine (b), diéthylpropion (c), fenfluramine (d),
phenmétrazine (e) et méthylphénidate (f).
Amphétamine et autres psychostimulants 131
huang (Ephedra vulgaris), utilisée en Chine Toutes les recherches visant à atténuer
dans ce but depuis plusieurs siècles. En 1932, l’effet stimulant de l’amphétamine en l’asso-
l’analogue de synthèse de l’éphédrine, ciant à un sédatif se sont révélées infructueu-
l’amphétamine, fut créé et mis en vente sans ses. En Grande-Bretagne, pendant les années
ordonnance sous forme d’inhalateurs de ben- cinquante, un mélange d’amphétamine et
zédrine ; chaque tampon de coton contenait d’amobarbital (Drinamyl®, purple hearts) a
250 mg de drogue. Il fut vite reconnu que fait l’objet d’une utilisation abusive à grande
l’amphétamine avait la capacité de repousser échelle.
la fatigue et d’améliorer l’humeur, et ses Aux États-Unis, l’amphétamine était en
consommateurs apprirent à extraire la drogue vente libre jusqu’en 1954, année après
du tampon de coton ou à ingérer ce dernier laquelle sa popularité n’a pas faibli, avec ou
[45,46]. À la fin des années trente, des aver- sans ordonnance, chez les étudiants et les
tissements sur le potentiel d’abus de l’amphé- chauffeurs routiers qui l’utilisaient pour res-
tamine commencèrent à apparaître dans les ter vigilants, chez les athlètes cherchant à
revues médicales [47]. Au cours de la Seconde améliorer leur endurance, et chez les adeptes
Guerre mondiale, les soldats des deux camps des régimes qui recherchaient ses propriétés
reçurent de l’amphétamine, de même que la thymorégulatrices et l’associaient fréquem-
population japonaise (le plus célèbre ment aux sédatifs ou à l’éthanol [50-53].
« accro » à l’amphétamine durant cette Cette consommation s’accompagnait d’une
guerre était Adolf Hitler lui-même, qui intoxication aiguë à long terme [54-56]. Les
consomma également de la cocaïne quoti- amphétamines sous forme orale étaient égale-
diennement suite à la tentative d’assassinat ment présentes sur le marché des drogues illi-
dont il fut l’objet [48]). Après la guerre, les cites (uppers, ups, amphé, bennies, black
laboratoires pharmaceutiques japonais conti- beauties, dexies, pep pills, jelly beans).
nuèrent à promouvoir la drogue, ce qui
conduisit à une épidémie d’abus d’amphéta- L’utilisation de l’amphétamine par voie
mine, au cours de laquelle 5 % des Japonais intraveineuse a été observée pour la première
âgés de 16 à 25 ans devinrent physiquement fois au début des années cinquante, chez des
dépendants de cette drogue [45]. L’épidémie militaires américains en poste en Corée et au
se calma avec l’adoption de lois instituant un Japon. Elle était souvent associée à l’héroïne,
contrôle très strict. un mode de consommation que l’on retrouve
aujourd’hui sous l’appellation speedball.
Pendant les années cinquante, les labora- Cette nouvelle façon de consommer l’amphé-
toires pharmaceutiques tentèrent de mettre au tamine s’est ensuite propagée dans la baie de
point des analogues de l’amphétamine aux San Francisco où, en outre, l’amphétamine en
effets sélectifs, soit de stimulation sans sup- intraveineuse était prescrite illégalement par
pression de l’appétit (par exemple, le méthyl- les médecins pour « soigner » l’addiction à
phénidate), soit de suppression de l’appétit l’héroïne. Dès les années soixante, l’utilisa-
sans stimulation (par exemple, le phenmétra- tion d’amphétamine et de méthamphétamine
zine, le diéthylpropion ou la phendimétra- injectables (speed, crank, crystal meth, tina)
zine). Dans ce dernier groupe, l’action sélec- représenta un véritable problème très média-
tive s’est avérée moins importante que tisé aux États-Unis, qui conduisit au retrait
prévue. Pendant cette période, en Suède, des ampoules de Desoxyn® du marché et à la
l’usage de l’amphétamine fut réglementé, restriction des ampoules de Méthédrine® à
contrairement à celui du phenmétrazine, ce l’usage hospitalier [57]. En 1965, des amen-
qui conduisit à une propagation de l’utilisa- dements apportés aux lois fédérales américai-
tion abusive de cette substance, qui décida les nes contrôlant l’abus de substance (Federal
autorités à retirer la drogue du marché [49] Drug Abuse Control) imposèrent des
(un autre analogue de l’amphétamine, le fen- contraintes supplémentaires pour la fabrica-
fluramine, supprime l’appétit sans stimuler le tion et la distribution des amphétamines, et
SNC, ce qui expliquerait qu’il n’ait jamais été l’essentiel de l’approvisionnement fut alors
très apprécié des personnes obèses). assuré par des voies illicites (speed labs).
Amphétamine et autres psychostimulants 135
sédatifs sont parfois consommés pour provo- une hypotension, une vasoconstriction hépa-
quer le sommeil, mais la somnolence survient tique, une vascularite et une hépatite virale
d’elle-même quelques heures après le dernier [105].
fix et il est impossible pour le sujet de lui L’infarctus du myocarde est moins souvent
résister sans prendre de stimulants. Plus les associé à l’amphétamine qu’à la cocaïne. Des
« séries » sont longues, plus le sommeil dure cas sont survenus chez des hommes jeunes et
longtemps, parfois plusieurs jours. Les symp- en bonne santé consommant l’amphétamine
tômes psychotiques sont généralement seule ou avec de l’héroïne [106,107], ainsi
absents au réveil, mais le sujet a faim (il est qu’après que la méthamphétamine a été snif-
même souvent affamé), il est léthargique et fée [108,109]. Une cardiomyopathie aiguë
dépressif. Il reprend alors les injections et une associée à une angiographie coronaire nor-
nouvelle « série » commence. male s’est déclarée consécutivement à l’utili-
Les symptômes du sevrage ne mettent pas sation d’amphétamine par voie intraveineuse
en péril le pronostic vital, mais la dépression, [110], et une cardiomyopathie congestive a
comportant parfois un aspect suicidaire, peut suivi la consommation chronique d’amphéta-
persister plusieurs semaines, et nécessiter une mine per os [111]. Une étude de plusieurs
hospitalisation ainsi qu’une prise en charge autopsies indique que l’utilisation chronique
médicamenteuse à base d’antidépresseurs tri- de méthamphétamine augmente le risque
cycliques. Une appétence pour la drogue et d’athérosclérose artérocoronarienne [89].
une dysphorie peuvent survenir par inter-
mittence pendant plusieurs mois [36]. Accident vasculaire cérébral
Contrairement aux personnes dépendantes
L’une des complications fréquentes de l’abus
aux opioïdes, les consommateurs abusifs
d’amphétamine est l’accident vasculaire céré-
d’amphétamine ont tendance à se « consu-
bral (AVC), qu’il soit occlusif ou hémorragi-
mer » au bout de quelques années [71].
que. Plus de 50 patients, âgés de 16 à 60 ans,
ont présenté une hémorragie intracrânienne
après l’utilisation d’amphétamine [89,109,
Complications médicales 112-150]. Les voies d’administration utilisées
et neurologiques par ces patients étaient les voies orale, intra-
veineuse ou nasale. La plupart de ces patients
Toxicité systémique étaient des consommateurs chroniques, mais
L’utilisation de psychostimulants injectables pour cinq d’entre eux, l’AVC est survenu
cause en grande partie les mêmes séquelles après la première exposition. Le dosage est
que celles dont souffrent les utilisateurs abu- inconnu pour tous les patients sauf un, dont
sifs d’autres drogues injectables. Les infec- on sait qu’il consommait moins de 80 mg par
tions sont souvent dues à des organismes prise. Certains prenaient également du
inhabituels et ciblent le système nerveux méthylphénidate, du phenmétrazine, du LSD,
[102,103]. Il existe également un risque de du DOM, de la cocaïne, de l’héroïne ou des
contracter le virus de l’immunodéficience barbituriques. En général, les symptômes ont
humaine (VIH), que ce soit du fait des injec- commencé par des céphalées sévères dans les
tions ou d’une conduite sexuelle à risque pen- minutes suivant la prise de drogue. La pres-
dant l’intoxication [62]. sion artérielle était élevée chez plus de la moi-
tié, avec une pression diastolique parfois
Après avoir sniffé de l’amphétamine, un jusqu’à 120 mm Hg. La tomodensitométrie
adolescent de 19 ans a été atteint d’un pneu- (TDM) a révélé des hémorragies intracéré-
momédiastin [104]. brales (souvent lobaires), intraventriculaires
La consommation d’amphétamine, chroni- et sous-arachnoïdiennes, ou bien aucune
que ou aiguë, a été associée à une toxicité anomalie. L’angiographie cérébrale de
hépatocellulaire. Certains des mécanismes 12 patients présentait des rétrécissements
suggérés étaient un effet toxique direct, la irréguliers (« tortuosités ») des vaisseaux
présence de contaminants hépatotoxiques, cérébraux distaux, suggérant une vascularite
140 Aspects neurologiques de l’addiction
que l’autopsie a ensuite confirmé chez plu- Des lésions cérébrales similaires ont été
sieurs d’entre eux [149]. Chez d’autres observées chez d’autres consommateurs abu-
patients, l’angiographie, la TDM ou l’autop- sifs d’amphétamine ou de méthamphétamine
sie ont montré une malformation vasculaire [126,149,154,155]. Néanmoins, l’artérite
cérébrale ou un anévrisme sacculaire cérébrale a parfois été présumée sur la base de
[89,150]. l’angiographie cérébrale, et le lien à l’amphé-
tamine n’était pas toujours évident [118-
Aucun des patients ne présentait de fièvre
120,124,125,131]. Des tortuosités ont été
élevée ni de troubles de la coagulation. Cer-
observées par angiographie sur de nombreu-
taines des hémorragies semblaient être consé-
ses artères cérébrales chez 19 jeunes utilisa-
cutives à une hypertension aiguë, d’autres à
teurs abusifs (principalement de méthamphé-
une vascularite, et d’autres encore à une
tamine par voie intraveineuse) admis pour un
combinaison des deux, mais chez certains,
coma ou un AVC [156]. L’inhalation intrana-
aucune de ces caractéristiques n’était mani-
sale de méthamphétamine a été suivie d’un
feste. En outre, il est possible que l’hyperten-
AVC ischémique, avec des distances de 12 h à
sion aiguë ait été la cause ou le résultat
2 semaines entre la dernière prise et la surve-
temporaire de l’AVC, et des élévations passa-
nue de l’AVC. Parmi ces vaisseaux occlus ou
gères de la pression artérielle ont pu passer
« tortueux » se trouvaient l’artère carotide
inaperçues. interne supraclinoïdienne et extracrânienne,
La vascularite cérébrale induite par l’artère cérébrale moyenne distale, les artères
l’amphétamine a entraîné des AVC ischémi- lenticulostriées et thalam-perforantes [157,
ques et hémorragiques et semble être de plu- 158].
sieurs types. À Los Angeles, quatorze poly- Des singes ayant reçu de la méthamphéta-
consommateurs abusifs ont souffert d’angéite mine par voie intraveineuse ont été soumis à
nécrosante ; les drogues consommées étaient une série d’angiographies [159]. Chez cer-
notamment l’amphétamine, la méthamphéta- tains, de petits vaisseaux cérébraux présen-
mine, les barbituriques, le chlordiazépoxide, taient des tortuosités après 10 min, avec un
le diazépam, le cannabis, l’hydroxyzine, le retour à la normale en 24 h. Chez d’autres, les
LSD, l’héroïne, la mépéridine, la mescaline, petits et les grands vaisseaux étaient touchés,
l’oxycodone, l’oxymorphone, le DOM et la et les modifications ont duré ou évolué pen-
strychnine [151]. À l’exception de deux pa- dant une période de 2 semaines. Sur le plan
tients, tous consommaient de la méthamphé- clinique, les animaux étaient hypertendus et
tamine, qui était même la seule drogue utilisée subissaient des changements comportemen-
par l’un d’entre eux. Cinq patients étaient taux. L’autopsie de quelques individus a
asymptomatiques et les autres présentaient révélé une hémorragie sous-arachnoïdienne
divers signes et symptômes systémiques, avec pétéchies cérébrales, infarcissements,
notamment un exanthème, une anémie, une microanévrismes et manchons leucocytaires
hypertension, une arthralgie, une pneumo- périvasculaires. Des modifications plus graves
nite, une insuffisance rénale et une neuropa- de type vascularite ont été observées au cours
thie périphérique. L’autopsie d’un patient d’une étude ultérieure portant sur des singes
souffrant d’« encéphalopathie évolutive » a recevant des injections intraveineuses de
révélé une vascularite touchant les artérioles méthamphétamine trois fois par semaine jus-
cérébelleuses. Un autre patient, atteint qu’à 1 an [160]. L’analyse au microscope
d’« obnubilation », avait une vascularite électronique de rats ayant reçu des injections
cérébrale avec des infarcissements dans le cer- de méthamphétamine intraveineuse a montré
veau et le tronc cérébral ainsi que des hémor- des modifications des cellules endothéliales de
ragies cérébelleuses. Les modifications vascu- vaisseaux trop petits (inférieurs à 100 µm)
laires ne concernaient que les artères et pour apparaître à l’angiographie. Des modifi-
artérioles musculaires et étaient considérées cations angiographiques et histologiques sont
comme caractéristiques de la polyartérite également survenues chez des singes et des
noueuse, sans lien cependant avec l’antigène rats recevant du méthylphénidate intravei-
Australia [152,153]. neux [160].
Amphétamine et autres psychostimulants 141
Ces lésions sont différentes de celles de la diagnostiquée à tort comme étant une hépa-
polyartérite noueuse, qui épargnent les artè- tite infectieuse ; l’autre présentait une
res, capillaires et veines élastiques. Il n’est pas faiblesse, des malaises, des céphalées, des
établi qu’elles résultent d’une hypersensibilité douleurs abdominales, des myalgies, des fris-
ou d’une toxicité directe, ni qu’elles soient en sons, des sueurs et une perte de poids. De
partie causées par les hémorragies sous- l’acétate de plomb avait été utilisé dans le
arachnoïdiennes elles-mêmes. processus de fabrication illicite de la drogue
Un jeune homme a été atteint du syndrome [166].
de Brown-Sequard après avoir tenté de
s’injecter de la méthamphétamine dans la Neurotoxicité chronique
veine jugulaire sans y parvenir. Le mécanisme Comme les animaux exposés de façon chroni-
impliqué ici est sans doute l’injection directe que à la méthamphétamine, les utilisateurs
dans une artère alimentant la moelle cervi- humains de cette substance ont souffert
cale, la drogue ayant une action soit scléro- d’altérations cérébrales indiquant une neuro-
sante, soit vasoconstrictrice [160a]. toxicité à long terme [36]. L’étude d’autopsies
a révélé une diminution des taux de dopamine
Vasculopathie systémique et de transporteur de la dopamine (DAT)
Chez un adolescent consommant de façon dans le striatum [167]. Les études réalisées au
abusive de l’amphétamine et atteint de mono- moyen de la tomographie par émission de
neuropathie multiple, la biopsie du nerf sural positons (TEP) ont également montré que les
a montré une angéite d’hypersensibilité appa- liaisons au DAT dans le striatum étaient
rente des artères, artérioles, veinules et veines réduites [168]. Une étude a même révélé une
de petit et moyen calibre ; le patient ne pré- telle diminution après 3 ans d’abstinence
sentait aucun symptôme d’atteinte du SNC [169]. Les utilisateurs chroniques présentent
[161]. L’angéite induite par l’amphétamine également une baisse du métabolisme glucidi-
est également à l’origine d’une insuffisance que dans le thalamus et le striatum ; en revan-
rénale. Les autres vasculopathies observées che, le métabolisme glucidique dans le cortex
étaient notamment une dissection de l’aorte et cérébral augmente [170]. Des études utilisant
une colite ischémique [96,150]. la spectroscopie à résonance magnétique
(SRM) ont mis en évidence des anomalies
Troubles moteurs métaboliques alors que l’imagerie par réso-
Le syndrome de Gilles de la Tourette est nance magnétique (IRM) structurelle était
aggravé ou déclenché par la prise d’amphéta- normale [171]. Il n’est pas certain que ces
mine, de méthylphénidate et de pémoline, et altérations provoquent des anomalies cogniti-
bien que l’interruption de la prise de drogue ves ou comportementales cliniquement signi-
puisse faire disparaître la maladie, celle-ci ficatives. La plupart des rapports sont essen-
persiste dans certains cas [163-165]. Le tiellement anecdotiques, et les rares études
bruxisme et les mouvements choréiformes, concernant des séries comportaient des insuf-
qui apparaissent lors d’une consommation fisances méthodologiques [172].
chronique d’amphétamine, sont également Nous ignorons également si les anomalies
parfois persistants [74]. Une personne dépen- du striatum induites par la méthamphétamine
dant de l’amphétamine souffrant de bruxisme augmentent le risque de souffrir de maladie de
réfractaire a pu être soignée grâce à la toxine Parkinson lors du vieillissement [36,173,
botulique [75a]. 173a].
Saturnisme
Dans l’Oregon, aux États-Unis, deux Aspects obstétriques
consommateurs de méthamphétamine ont été et pédiatriques
empoisonnés au plomb. L’un a souffert
d’hallucinations, de constipation, de douleurs Au sein du Presbyterian Hospital de New
hépatiques et d’une jaunisse initialement York, des métabolites de l’amphétamine ont
142 Aspects neurologiques de l’addiction
été détectés chez 13 % des plus de 500 fem- boliques dans le striatum, sans aucune ano-
mes admises pour un accouchement (par rap- malie visible à l’IRM [183]. Les facteurs
port à 10 % pour la cocaïne). Les dépistages confondants de ces rapports sont notamment
effectués ne faisaient pas la distinction entre des soins prénataux inappropriés, l’utilisation
les métabolites de l’amphétamine et de médi- d’autres substances et l’environnement social.
caments comme les traitements contre le Ainsi, dans l’étude suédoise, 80 % des mères
rhume. L’anamnèse des patientes ne prédisait consommaient également de l’éthanol, du
aucun des résultats positifs à l’amphétamine tabac, ou les deux.
[174].
La fente labiale, les anomalies cardiaques
Les nouveau-nés de mère utilisant de et les retards de croissance ont pu être repro-
l’amphétamine ont un rythme de sommeil duits dans les études réalisées chez l’animal
anormal, se nourrissent mal, souffrent de tré- (rat, souris, lapin et poussin), dont certaines
mulations et d’hypertonie, leur taux de pré- ont eu recours aux contrôles appariés pour la
maturité est plus élevé que prévu, ils présen- nourriture (particulièrement appropriés pour
tent un retard de croissance intra-utérin et l’étude des drogues anorexigènes). Des ano-
leur périmètre crânien est inférieur à celui des malies de la notocorde et du tube neural, des
autres bébés [175,176]. Un rapport mineur exencéphalies et des malformations des
décrit un cas de dysgénésie du corps calleux membres et des yeux ont également été obser-
suite à l’exposition in utero à l’amphétamine vées [179]. Chez le rat, la diminution à long
et de dysplasie septo-optique consécutive à terme des transporteurs dopaminergiques et
l’exposition in utero à un agent amphe- sérotoninergiques explique peut-être le déficit
tamine-like, le phénylpropanolamine [177]. de performance motrice et d’apprentissage
Lors d’une autre étude, l’examen échoencé- [184,185]. Les voies monoaminergiques
phalographique de 24 nouveau-nés exposés à centrales se développent au début de l’ontoge-
la méthamphétamine a montré des anomalies nèse et modulent en toute vraisemblance le
chez neuf d’entre eux, et notamment : perte développement d’autres éléments nerveux
de substance blanche (1), augmentation de [45]. De jeunes gerbilles (âge correspondant à
densité de la substance blanche (3), hémorra- la fin de la gestation chez l’être humain) ayant
gie intraventriculaire (4), hémorragie sous- reçu des doses uniques d’amphétamine
arachnoïdienne (4), hémorragie sous- présentaient une diminution du nombre de
épendymaire (3) et hypertrophie ventriculaire cellules granulaires de l’hippocampe, une
(2) [178]. D’autres rapports anecdotiques modification des circuits du cortex préfrontal
mentionnent également les anomalies et et des déficits cognitifs à l’âge adulte [186].
issues indésirables suivantes : fente labiale, Chez le mouton, la méthamphétamine
anomalies cardiaques, faible poids de nais- entraîne une vasoconstriction des vaisseaux
sance, petit périmètre crânien, atrésie des utérins et placentaires ainsi qu’une hyperten-
voies biliaires, prématurité, mortinatalité, sion fœtale [187]. Ces études sur les animaux
hyperbilirubinémie et cryptorchidie [179]. confirment la validité des études chez l’être
L’amphétamine a déclenché une éclampsie humain.
chez une jeune femme de 19 ans [180]. Un
déficit visuel et cognitif permanent ainsi
qu’une modification du comportement ont
été observés chez des enfants exposés à Autres agents
l’amphétamine in utero lors d’une étude sué-
doise de suivi à 14 ans [181]. Des nouveau-
nés exposés à la méthamphétamine, comparés
Phénylpropanolamine
à des sujets de contrôle, présentaient un défi- La phénylpropanolamine (PPA), une drogue
cit de la mémoire de reconnaissance visuelle similaire à l’amphétamine mais moins puis-
[182]. L’examen par SRM de jeunes enfants sante, a été commercialisée sans ordonnance
ayant des antécédents d’expositions du même sous forme de comprimés de régime ou de
type a montré la présence d’anomalies méta- décongestionnants (par exemple : Actifed®,
Amphétamine et autres psychostimulants 143
nant de la PPA, en vente libre, a été associée à sous la dénomination de « U4Euh » s’est
un vasospasme diffus à l’angiographie céré- répandue en Floride pendant les années
brale [225]. quatre-vingt. L’ingestion concomitante de
Une étude épidémiologique réalisée en méthyl-4-aminorex et de diazépam est res-
1984 n’a permis d’établir aucune association ponsable d’un décès. En 1994, le méthyl-4-
entre AVC et PPA, mais elle comportait des aminorex a été inscrit à l’annexe I du
limites de conception [220]. En 2000, une Controlled Substance Act.
étude cas-témoins portant sur 43 hôpitaux
américains a montré que les coupe-faim
contenant de la PPA augmentent le risque Éphédrine et pseudoéphédrine
d’hémorragie sous-arachnoïdienne chez la
L’éphédrine et la pseudoéphédrine sont égale-
femme (odds ratio = 16,58). Aucun des hom-
ment présentes dans des préparations de
mes participant à l’étude n’utilisait de com-
décongestionnants et de bronchodilatateurs
primés de régime contenant de la PPA, mais
vendues sans ordonnance. La marge de sécu-
une tendance à l’augmentation du risque
rité de l’éphédrine est semblable à celle de la
d’AVC hémorragique a été constatée chez les
phénylpropanolamine ; celle de la pseudoé-
hommes et les femmes consommant des médi-
phédrine est plus grande, mais les deux agents
caments contre la toux ou le rhume contenant
ont été responsables d’anxiété, de céphalées,
de la PPA. Le risque le plus important associé
de tachyarythmie et de crises hypertensives
aux comprimés de régime a été attribué à
[192,211,219,232,233]. Le potentiel d’abus
l’augmentation des doses quotidiennes [226].
de ces drogues est faible, mais une dépen-
Cependant, des AVC sont survenus suite à
dance existe [222,234]. Certains athlètes
une première utilisation de PPA ainsi qu’aux
consomment de l’éphédrine pour améliorer
doses recommandées. Selon cette étude, il a
leurs performances. Des cas de psychose ont
été estimé qu’entre 200 et 400 AVC liés à la
été décrits chez des consommateurs abusifs
PPA se produisent chaque année aux États-
d’éphédrine ou de pseudoéphédrine seules ou
Unis [227]. Toujours en 2000, la FDA,
associées à d’autres agents (par exemple :
l’agence de contrôle alimentaire et sanitaire
Actifed®, qui contient de la pseudoéphédrine
américaine, a ordonné le retrait du marché
et de la tripolidine) [235-237]. En Grande-
des produits contenant de la PPA [228,229].
Bretagne, parmi les stimulants utilisés de
À la différence de l’interdiction des com- façon abusive, les comprimés de Do-Do®,
primés de régime contenant de la PPA, la contenant de l’éphédrine, de la caféine et de la
FDA a banni la vente de médicaments contre théophylline et vendus sans ordonnance, sont
la toux ou le rhume contenant de la PPA en se relativement populaires [237]. Des cas d’AVC
basant sur une tendance qui n’était pas statis- ischémique et hémorragique ont été décrits
tiquement significative. Un rapport mexicain chez des consommateurs d’éphédrine [238].
décrit le cas de 16 patients consécutifs ayant Un jeune qui avait auparavant consommé du
été atteints d’un AVC hémorragique (15) ou speed et du LSD a été victime d’une hémorra-
ischémique (1) associé de manière temporaire gie sous-arachnoïdienne moins de 1 h après
(entre 30 min et 24 h) à l’utilisation de médi- l’ingestion de pilules qui se sont avérées être
caments contre la toux ou le rhume contenant de l’éphédrine ; l’angiographie cérébrale pra-
de la PPA. Certains AVC se sont déclarés tiquée 1 semaine plus tard, qui était initiale-
après la prise d’une dose unique et au dosage ment normale, révélait des tortuosités et des
recommandé. L’angiographie cérébrale était occlusions de branche, et la biopsie de peau
normale ou montrait un vasospasme ou des apparemment normale montrait des dépôts
tortuosités [230]. Bien que de portée limitée, d’immunoglobulines M (IgM) et le compo-
ce rapport a été choisi par la FDA pour sant C3 du complément dans les vaisseaux du
appuyer sa décision [231]. derme, indiquant la présence de complexes
Élaboré en tant qu’anorexigène, le méthyl- immuns circulants [239]. La consommation
4-aminorex est un dérivé cyclique de la PPA de pseudoéphédrine a aussi été suivie
de fabrication simple. Son utilisation illicite d’hémorragies intracrâniennes [230,240].
Amphétamine et autres psychostimulants 145
d’euphorie, mais il entraîne des effets dyspho- l’utilisation récréative par voie orale est fré-
riques dans une étude [190,191] (le très faible quente chez les adolescents et les étudiants
taux d’utilisation abusive du mazindol mon- [267,268]. Lorsqu’il est utilisé de façon illicite
tre bien que les études sur les animaux ne (Vitamin R, Skippy, « la cocaïne du pauvre »,
permettent pas de prédire systématiquement « la drogue intelligente »), les comprimés
le risque de dépendance chez l’être humain). sont écrasés puis sniffés ou injectés par voie
De même, l’action de la fenfluramine est plus intraveineuse [269-271]. Comme d’autres
souvent dysphorique qu’euphorique, et elle psychostimulants, il est souvent associé à
n’est pas autoadministrée par les animaux l’héroïne [65].
[2] ; des cas d’abus de fenfluramine, consom- Il arrive fréquemment que des médecins
mée par voie orale à doses fortes pour ses peu suspicieux prescrivent du méthylphé-
effets psychiques, ont cependant été décrits nidate à de véritables arnaqueurs. Sur
chez de jeunes Sud-Africains [257]. Une 22 consommateurs abusifs de méthylphéni-
fillette de 11 ans qui prenait de la phenter- date à Baltimore, 9 avaient des enfants qui
mine et du propylhexédrine a été victime d’un prenaient du méthylphénidate pour leur
coup de chaleur fatal pendant une randonnée « hyperactivité » [272]. Une étude réalisée au
pédestre [258]. Une hémorragie intracéré- Wisconsin, aux États-Unis, sur des enfants à
brale s’est déclarée chez une femme d’âge qui du méthylphénidate avait été prescrit, a
moyen qui prenait de la fenfluramine et de la révélé que des personnes étaient entrées en
phentermine [259]. L’étude d’une cohorte de contact avec 20 % de ces enfants dans le but
sujets utilisant des coupe-faim a établi que la d’acheter ou de troquer leurs médicaments
phentermine, la fenfluramine et la dexfenflu- [273]. Dans la ville de Seattle, l’abus de
ramine augmentent le risque d’AVC (odds méthylphénidate est particulièrement répan-
ratio = 2,4), mais les intervalles de confiance du chez les patients sous thérapie de mainte-
étaient grands [260]. Deux jeunes femmes qui nance par la méthadone [274]. Les compo-
prenaient de la fenfluramine ont développé de sants insolubles dans l’eau des comprimés ont
petits infarctus à plusieurs endroits du cer- entraîné une incidence élevée de complica-
veau, une surdité de perception et des occlu- tions pulmonaires, notamment de douleurs
sions artériolaires rétiniennes [261]. thoraciques, de sifflements, d’hémoptysie, de
En 1997, suite à la révélation de cas de résultats anormaux aux tests de la fonction
maladie cardiaque valvulaire et d’hyperten- pulmonaire et enfin de fibrose et même
sion pulmonaire chez des personnes utilisant d’hypertension pulmonaire fatale [272,275].
la dexfenfluramine ou la fenfluramine, ces La formation d’abcès profonds sur la nuque
substances ont été retirées du marché améri- des consommateurs abusifs de méthylphéni-
cain [262]. date est également attribuée à une réaction
Chez l’animal, l’administration de fenflu- immunitaire aux excipients des comprimés
ramine et de dexfenfluramine à des doses pro- suivie d’une surinfection [276]. D’autres
portionnellement identiques à celles recom- consommateurs ont souffert d’un syndrome
mandées chez l’être humain a provoqué des incluant fièvre, myalgie, arthralgie et éosino-
lésions durables des neurones sérotoninergi- philie [277]. La toxicité neuropsychiatrique
ques [263,264]. du méthylphénidate est semblable à celle
d’autres psychostimulants. Les syncopes sont
Méthylphénidate, pémoline courantes, et des dyskinésies ou une psychose
Le méthylphénidate, substance inscrite à peuvent s’installer pendant la période de
l’annexe II du Controlled Substance Act, blo- consommation [278-280]. Les crises convul-
que le transporteur de la dopamine tout sives, dont l’apparition est tardive, rappellent
comme le fait la cocaïne, et est autoadminis- l’« embrasement » caractéristique de la
tré par les animaux [265-266]. Il est prescrit à cocaïne.
7 % des enfants américains en âge d’être Des complications cérébrovasculaires sont
scolarisés pour traiter le trouble de déficit de également décrites. Suite à une tentative
l’attention avec hyperactivité (TDAH), et d’injection dans la veine jugulaire gauche de
Amphétamine et autres psychostimulants 147
giques dans le cerveau des rats et des primates dis que les taux de dopamine étaient intacts
[348,349]. Chez le singe, cet effet ne nécessite [357]. Comparés aux sujets de contrôle, les
que deux à trois fois la dose généralement gros utilisateurs de MDMA soumis à une
nécessaire chez l’être humain. Comme pour stimulation magnétique transcrânienne du
l’amphétamine, le mécanisme de la neuro- cortex occipital ont des seuils beaucoup plus
toxicité n’est pas entièrement connu, mais bas d’apparition de phosphènes ; la fréquence
l’administration d’inhibiteurs de la recapture d’utilisation est corrélée à la présence d’hallu-
de la sérotonine, tels que la fluoxétine, moins cinations visuelles. Les auteurs en ont déduit
de 12 h après l’administration de MDMA que la libération aiguë et l’inhibition de la
permet d’empêcher ce mécanisme [350]. Il est recapture de la sérotonine induites par la
également bloqué par un prétraitement asso- MDMA inhibent les neurones GABAergiques
ciant parachlorophénylalanine et réserpine, contenant des récepteurs 5-HT2A/2C, causant
qui contribuent tous deux à diminuer la libé- une hyperexcitabilité corticale, et qu’avec
ration et le stockage de la sérotonine [351]. l’exposition chronique à la drogue, la dégéné-
Cependant, le dommage causé est partielle- rescence des axones sérotoninergiques entraî-
ment réversible – 1 an plus tard, les sites de nerait une baisse de l’activité corticale [357a].
recapture de la sérotonine retrouvent les taux
des contrôles, bien que la sérotonine contenue Une étude a montré que par rapport à des
dans ces zones soit en quantité plus faible que personnes ne consommant pas de MDMA, les
la normale [352]. L’examen du cerveau de gros consommateurs de MDMA abstinents
rats et de singes pratiqué 12 à 18 mois après depuis 2 semaines au minimum souffrent
l’exposition à la MDMA a révélé la présence d’une déficience de la mémoire verbale immé-
d’un important bourgeonnement des axones diate et de la mémoire visuelle récente et à
sérotoninergiques, mais chez le singe en parti- long terme, et le degré de déficience est corrélé
culier, le mode de réinnervation était très à la concentration d’acide 5-hydroxy-
anormal, avec la dénervation de cibles distan- indoleacétique, un métabolite de la séroto-
tes et l’hyperinnervation de cibles proches nine, dans le liquide céphalorachidien [358].
[353]. Dans certaines régions du cortex céré- Dans cette étude, ni la mémoire sémantique
bral du singe, la densité des axones sérotoni- ou procédurale, ni aucun autre domaine
nergiques reste faible après 7 ans [354]. cognitif n’ont été testés ; il est par conséquent
impossible de déterminer dans quelle mesure
Ces anomalies sont consécutives à l’admi- le déficit cognitif était spécifique à la mémoire
nistration de doses beaucoup plus importan- de travail ou épisodique [357,358a]. Dans
tes que celles utilisées lors d’une consomma- une autre étude, des consommateurs de
tion récréative. Une étude portant sur MDMA ont été soumis à des tests cognitifs à
l’utilisation faite par les êtres humains, réali- 1 an d’intervalle, en ayant été chaque fois
sée à l’aide de la tomographie d’émission abstinents pendant au moins 2 semaines ;
monophotonique et d’un ligand du transpor- l’utilisation continue de MDMA était asso-
teur de la sérotonine, a permis de découvrir ciée à un déclin progressif du souvenir immé-
que par rapport aux personnes ayant une diat ainsi que récent et à long terme [359].
consommation modérée de MDMA (dose D’autres auteurs ont décrit des déficits simi-
moyenne ingérée pendant toute la durée de la laires de la mémoire chez des consommateurs
vie : 27 comprimés), les gros consommateurs de MDMA [360-362b]. Il existe même un
(dose moyenne ingérée pendant toute la durée rapport mentionnant une utilisation modérée
de la vie : 530 comprimés) présentent une (dose moyenne : 350–490 mg/mois) associée
plus faible densité de transporteurs [355]. Des à une diminution des performances cognitives
études assistées par TEP montrent une dimi- [363]. Le retrait de l’étude associant MDMA
nution comparable, également corrélée à et parkinsonisme a conduit certains cher-
l’ampleur de la consommation antérieure cheurs à mettre en doute des études associant
[356]. L’autopsie d’un gros consommateur la MDMA à des altérations durables de la
chronique de MDMA a révélé une diminution sérotonine cérébrale et au déficit cognitif
des taux de sérotonine dans le striatum, tan- [363a,363b,363c].
152 Aspects neurologiques de l’addiction
Yohimbine Bétel
Les propriétés aphrodisiaques de la yohim- En Afrique de l’Est, en Inde, en Asie du Sud-
bine, qui provient du Corynanthe yohimbi Est et aux Philippines, 200 millions de per-
d’Afrique de l’ouest et d’Afrique centrale, sonnes mâchent le bétel issu de la noix d’un
sont vantées (probablement à tort) depuis palmier, Areca catechu ; la préparation
plus d’un siècle. Aux États-Unis, elle peut être contient également de la chaux vive et des
achetée sans ordonnance par correspon- feuilles de muscadier ou d’autres plantes psy-
dance. Antagoniste du récepteur a2-adré- choactives locales. Les composants psychoac-
nergique, le yohimbe entraîne la nervosité, tifs de la noix de palmier comprennent
des palpitations, des bouffées de chaleur et notamment l’arécoline et l’arécaïdine. L’effet
des sensations de froid, des tremblements, obtenu est la psychostimulation, souvent
une horripilation et une hypertension systoli- accompagnée d’ataxie et de trémulations, sui-
que. Il déclenche des attaques chez des vies le lendemain d’une fatigue, d’apathie et
patients souffrant d’un trouble panique ; on le de céphalées. L’addiction s’installe, et l’apti-
considère en fait comme le meilleur modèle tude à travailler devient dépendante de la
pharmacologique actuel de l’anxiété [379, prise de drogue. Des doses élevées provo-
380]. À fortes doses, il provoque également quent une psychose toxique et des hallucina-
un état mental dissociatif et des hallucina- tions auditives. Le bétel teinte les dents en
tions. Il est appelé « yo-yo » dans la rue. rouge et augmente le risque de cancer buccal
[387,388].
Ginseng Kratom
Depuis des millénaires, des préparations à Une toxicomanie inhabituelle a été décou-
base de racine de ginseng sont utilisées verte et étudiée en Malaisie et en Thaïlande.
comme toniques tous usages en Asie. La Les feuilles de l’arbre kratom (Mitragyna spe-
plante – du genre Panax, c’est-à-dire panacée ciosa) sont mâchées pour faire office de subs-
– est également cultivée aux États-Unis, et 5 à titut de l’opium ; elles induisent un léger syn-
6 millions d’Américains la consomment. Les drome de sevrage, pourtant leurs effets sont à
diverses préparations incluent des racines, des la fois stimulants et calmants, comparables
comprimés, des thés, des extraits, des cigaret- aux effets obtenus en mâchant des feuilles de
tes, des gommes à mâcher et des bonbons ; les coca et en fumant de l’opium simultanément.
voies d’administration sont la voie orale, L’agent actif est un indole, la mitragynine
intranasale, l’inhalation et l’injection intra- [387,388].
veineuse [382]. Les effets recherchés sont la
stimulation et l’euphorie, mais les mécanis- Autres préparations médicinales
mes pharmacologiques mis en jeu ne sont pas
totalement connus ; le ginseng contient de De nombreuses préparations médicinales
nombreux glucosides et saponines stéroïdien- sont commercialisées aux États-Unis sous
nes. Les utilisateurs chroniques souffrent de forme de gélules, de thés et de cigarettes, sou-
nervosité, d’insomnies, de diarrhées, de vent pour leurs propriétés euphorisantes et
tachycardie et d’hypertension, et le sevrage stimulantes. Certaines contiennent des com-
brutal peut entraîner un état de faiblesse, des posants bien identifiés tels que l’éphédrine, la
tremblements et une hypotension [382-384]. muscade ou le yohimbe ; d’autres prépara-
tions produisent des effets dont les mécanis-
mes n’ont pas été déterminés (tableau 4.3)
Les études chez l’animal suggèrent que le
[383,389].
ginseng inhibe la sensibilisation comporte-
mentale à la morphine, à la cocaïne et à la
méthamphétamine, et inhibe la préférence de
Caféine
place conditionnée aux psychostimulants, La drogue psychoactive la plus largement uti-
évoquant la possibilité d’un potentiel théra- lisée dans le monde est la caféine (figure 4.3).
peutique [385]. Le thé, préparé à partir de feuilles de l’arbuste
154 Aspects neurologiques de l’addiction
Tableau 4.3. Préparations médicinales d’herboristerie vendues comme stimulants aux États-Unis
lxanthines [396]. Les études d’autoadminis- l’Acc. Les auteurs ont conclu que les effets de
tration sont contradictoires. Les primates et vigilance de la caféine ne font pas intervenir le
les rats présentent de grandes différences indi- système de la récompense [398]. Néanmoins,
viduelles, et une préférence pour la caféine d’autres auteurs ont découvert que l’augmen-
s’installe chez de nombreux animaux unique- tation de la neurotransmission dopaminergi-
ment après une exposition forcée, indiquant que contribue en fait aux effets comporte-
que la dépendance physique potentialise le mentaux de la caféine [399].
renforcement. La caféine maintient l’autoad- Une tolérance pour l’activité locomotrice
ministration de façon beaucoup plus faible stimulée par la caféine apparaît, sans tolé-
que l’amphétamine et la cocaïne [397]. Des rance croisée pour les psychostimulants
études au glucose radioactif réalisées sur autres que les méthylxanthines, à la différence
l’animal montrent que la caféine augmente de la tolérance pour les effets de diminution
l’activité métabolique dans le striatum mais des taux de caféine sur la réponse opérante
pas dans l’Acc. Des études chez l’être humain renforcée par la nourriture, qui se généralise
utilisant la TEP n’ont de la même manière aux psychostimulants méthylxanthines et aux
montré aucune modification de l’activité dans autres [394].
156 Aspects neurologiques de l’addiction
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C hapitre
5
Cocaïne
Si tu es prête, tu verras qui est le plus fort, de la douce petite fille qui ne mange pas
suffisamment ou du grand homme sauvage qui a de la cocaïne dans le corps.
Sigmund Freud à sa fiancée Martha Bernays
Je préfère vivre dix ans avec de la coca qu’un million de siècles sans.
Le neurologue italien Paolo Mantegazza, 1859
Si la coke est une dame, alors le crack est une p...
Consommateur anonyme de la côte ouest des États-Unis
Dopamine et cocaïne
1. Au niveau des synapses, la cocaïne agit
principalement en bloquant la recapture
de la dopamine, de la noradrénaline et de
la sérotonine, via des sites de liaison à la
Figure 5.1. Cocaïne (a), procaïne (b) et cocaïne sur les transporteurs de recapture
lidocaïne (c). des bioamines [14,15] (des ADN complé-
mentaires des transporteurs dopaminergi-
ques et noradrénergiques sensibles à la
cocaïne ont été clonés et il est intéressant
bon état de santé général ; par comparaison, de noter qu’ils présentent des ressemblan-
les rats qui s’autoadministraient de la cocaïne ces avec le transporteur de l’acide
avaient une consommation anarchique et c-aminobutyrique [GABA] [16,18]). De
excessive, et avaient tendance à arrêter de se plus, la cocaïne libère – comme le méthyl-
toiletter et à perdre du poids, tandis que leur phénidate et contrairement à l’amphéta-
état de santé se détériorait. Après 30 j, le taux mine – la dopamine contenue dans des
de mortalité chez les animaux sous héroïne vésicules de stockage [19]. La cocaïne agit
était de 36 % alors qu’il était de 90 % chez les sur trois systèmes dopaminergiques
animaux exposés à la cocaïne [10]. D’autres majeurs : la voie mésolimbique (de l’aire
expériences, qui présentent un intérêt particu- tegmentale ventrale [ATV] au noyau
lier pour le mode de consommation de l’être accumbens [Acc] et aux autres aires limbi-
humain, ont montré que lorsque les animaux ques), la voie mésocorticale (de l’ATV au
ont un accès restreint à quelques heures quo- cortex préfrontal médian [medial prefron-
tidiennes, le mode d’administration des auto- tal cortex, mPFC] et au cortex orbitofron-
injections se stabilise ; au contraire, dès que tal) et la voie nigrostriatale. Des études
l’accès devient illimité, cette stabilité disparaît réalisées chez l’animal et chez l’être
et la drogue est prise de façon anarchique et humain montrent que la voie mésolimbi-
excessive, conduisant à la mort de l’animal que intervient dans le circuit de la récom-
[11]. pense induite par la drogue (euphorie chez
Les études d’autoadministration de ce type l’être humain, augmentation de l’activité
comportent un facteur confondant les effets locomotrice chez les animaux), les souve-
directs de la cocaïne, qui produisent une nirs liés à la drogue et les réponses condi-
réponse accrue indépendante du renforce- tionnées. La voie mésocorticale est impli-
Cocaïne 173
quée dans la prise compulsive de drogue et corrélé à leur aptitude à inhiber la liaison
la perte de contrôle inhibiteur. La voie du [3H]mazindol aux sites de transport de
nigrostriatale intervient dans l’installation la dopamine situés dans le striatum du rat
de l’accoutumance et la stéréotypie [32], ainsi qu’à la libération de dopamine
[20,24]. extracellulaire dans l’Acc [33]. Les inhibi-
2. Dans les études de stimulus discriminant teurs des récepteurs dopaminergiques
(SD), les animaux ayant appris à distin- (chlorpromazine, perphénazine, sulpiride,
guer la cocaïne du sérum physiologique a-flupentixol) modifient l’autoadministra-
dans le but d’obtenir une récompense tion de cocaïne chez l’animal [2], contrai-
généralisent à d’autres stimulants qui par- rement aux inhibiteurs a- et b-adréner-
tagent les mêmes effets dopaminergiques giques [31]. Chez le singe rhésus, les
(amphétamine, méthamphétamine, dié- antagonistes des récepteurs dopaminergi-
thylpropion, phenmétrazine, phentermine, ques D1 ou D2 diminuent l’efficacité ren-
cathinone et méthylphénidate), mais pas forçante de la cocaïne base fumée [34].
aux stimulants qui ne présentent pas ces Chez le singe écureuil abstinent après une
effets (fenfluramine, strychnine) [25,26]. période d’autoadministration intravei-
Une substitution se produit avec les ago- neuse chronique de cocaïne, la rechute
nistes sélectifs des récepteurs dopaminer- après une dose d’amorce de cocaïne est
giques D1, D2 et D3, et ces effets sont facilitée par un agoniste dopaminergique
bloqués par les antagonistes sélectifs des D2 et inhibée par un antagoniste D2 [35] (il
récepteurs D1, D2 et D3 [20]. Les inhibi- est également intéressant de voir qu’un
teurs des récepteurs a-adrénergiques et agoniste D1 et un antagoniste D1 ont tous
b-adrénergiques et les inhibiteurs des deux inhibé la rechute).
récepteurs acétylcholinergiques et séroto- 4. Les récepteurs D3 de la dopamine se colo-
ninergiques ne modifient pas le SD de la calisent avec les récepteurs D1 dans l’Acc,
cocaïne [26]. Confirmant la ressemblance et chez la souris, un agoniste partiel sélec-
pharmacologique plus forte de la cocaïne tif D3 a diminué le comportement condi-
avec le méthylphénidate qu’avec l’amphé- tionné par des indices associé à la cocaïne
tamine (voir le chapitre 4), la réserpine, sans modifier les effets inconditionnés de
qui vide les vésicules de stockage de leur la cocaïne elle-même et sans entraîner de
dopamine, bloque le SD de la cocaïne mais récompense propre [36]. Étant un agoniste
pas celui de l’amphétamine [2] ; inverse- partiel, la drogue a une affinité élevée pour
ment, l’a-méthyltyrosine (AMT), qui le récepteur mais une faible activité intrin-
diminue la quantité de dopamine récem- sèque, et la dopamine agit en tant qu’anta-
ment formée, bloque le SD de l’amphéta- goniste du récepteur en présence de
mine mais pas de la cocaïne [23]. Certai- cocaïne [37].
nes études de SD suggèrent que la 5. Les études faisant intervenir l’autoadmi-
dopamine ne peut expliquer à elle seule la nistration intracrânienne démontrent que
totalité des effets de la cocaïne. Dans une la cocaïne a des effets maximaux après
étude, la procaïne, mais pas la lidocaïne, se l’injection dans le mPFC. L’injection
substituait partiellement à la cocaïne [27], locale de sulpiride, un antagoniste de la
alors qu’une autre étude montrait qu’il dopamine, bloque ces effets ; en revanche,
s’agissait de la lidocaïne [28]. ils ne sont pas bloqués par les inhibiteurs
3. Le rat s’auto-injecte l’apomorphine et le des récepteurs a- et b-adrénergiques ni
piribédil, deux agonistes du récepteur cholinergiques [38,39]. Bien que des étu-
dopaminergique D2, et le singe s’autoad- des antérieures décrivent des effets néga-
ministre ces agents mais pas la nisoxetine, tifs, la cocaïne est également autoadminis-
un inhibiteur de la recapture noradréner- trée dans l’Acc [40]. Des auteurs ont
gique [30,31]. Le pouvoir élevé de la suggéré que le cortex préfrontal serait à
cocaïne et des drogues associées observé l’origine des effets de la cocaïne, et que
dans les études d’autoadministration est l’Acc permettrait leur maintien [2].
174 Aspects neurologiques de l’addiction
tum [95], bien que d’autres études aient sur la circulation périphérique et cérébrale
révélé de façon inattendue une diminution mais, comme avec les agonistes sérotoninergi-
de la libération du GABA dans le striatum ques, les agonistes adrénergiques purs ne sont
[96] (la diminution de la libération d’un pas autoadministrés par les animaux ni
neurotransmetteur devrait entraîner une consommés de façon abusive par l’être
régulation à la hausse, et non à la baisse, humain. Les souris KO déficientes en trans-
des récepteurs). Une administration chro- porteurs de la noradrénaline répondent néan-
nique de cocaïne réduit la fonction des moins à l’administration de cocaïne par une
récepteurs GABAB et augmente la libéra- augmentation de la locomotion, qui s’accom-
tion de GABA dans le septum [97]. Ces pagne d’une hypersensibilité des récepteurs
résultats quelque peu paradoxaux sont dopaminergiques de type D2/D3 [104].
peut-être liés aux différentes réserves de
neurotransmetteurs dans les terminaisons Cocaïne et cannabinoïdes
des neurones GABAergiques ou aux auto- Chez le rat, un agoniste du récepteur CB1 a
récepteurs GABA [96]. provoqué la réapparition du comportement
2. Chez les souris KO dépourvues de la sous- de recherche de la cocaïne après de longues
unité b3 du récepteur GABAA, la stimula- périodes de sevrage, et un antagoniste du
tion locomotrice consécutive à l’utilisation récepteur CB1 a empêché la rechute déclen-
aiguë de cocaïne était plus importante chez chée par une nouvelle exposition à des indices
les souris –/– que chez les souris +/+, tandis associés à la cocaïne ou à la cocaïne elle-
que les réponses comportementales à même (mais pas la rechute déclenchée par un
l’administration chronique de cocaïne stress) [105].
étaient plus importantes chez les souris +/+
que –/– [98]. Cocaïne et DARPP-32
3. Chez le rat, le baclofène, un agoniste du
récepteur GABAB, a diminué l’autoadmi- 1. Lorsque la phosphoprotéine 32 régulée
nistration de cocaïne [99,100]. par la dopamine et l’AMP cyclique
(dopamine- and cyclic AMP-regulated
Cocaïne et acétylcholine phosphoprotein-32 [DARPP-32]) est
1. L’Acc contient des interneurones choliner- phosphorylée au niveau de la thréonine-34
giques, et l’autoadministration de cocaïne par la protéine kinase A (PKA), elle inhibe
accroît les taux d’acétylcholine (ACh) la protéine phosphatase-1 (PP-1), ce qui a
dans l’Acc [101]. pour effet de maintenir la phosphorylation
2. Chez le rat, des injections de scopolamine de nombreuses cibles protéiniques de la
dans le mPFC ont augmenté l’activité loco- PP-1 (y compris des canaux ioniques et des
motrice ; cependant, lorsque les animaux facteurs de transcription). La stimulation
étudiés recevaient de la cocaïne en injec- des récepteurs dopaminergiques de type
tion systémique, la scopolamine intra- D1 active la PKA, conduisant à la phos-
mPFC diminuait l’activité locomotrice. phorylation et à l’activation de la DARPP-
On ignore de quelle façon exacte la neuro- 32. Le retrait des groupes phosphate de la
transmission cholinergique muscarinique DARPP-32 au niveau de la thréonine-34
régule les réponses induites par la cocaïne par d’autres phosphatases bloque l’inhibi-
[102]. tion de la PP-1 par la DARPP-32 et neutra-
3. Les souris KO en récepteur cholinergique lise les effets de la PKA. Les souris dépour-
muscarinique M5 perdent la préférence de vues du gène de la DARPP-32 ont des
place conditionnée pour la cocaïne et la réponses comportementales accrues à
tendance à l’autoadministration disparaît l’administration chronique de cocaïne,
[103,103a]. indiquant que la voie récepteur dopami-
nergique D1-PKA-DARPP-32 exercerait
Cocaïne et noradrénaline un rétrocontrôle homéostatique négatif
La cocaïne bloque la recapture de la noradré- sur les effets comportementaux de la
naline, ce qui explique la plupart de ses effets cocaïne [106,107].
Cocaïne 179
tion avec la drogue [147]. En 1987, à New ont été alloués aux actions de justice crimi-
York, plus de 40 % des condamnations pour nelle et plus de 2 milliards aux programmes
crime concernaient une violation des lois sur d’interdiction de la drogue aux frontières
les drogues, et une étude menée en 1988 par [155] (un point culminant de ce dernier
le National Institute of Justice dans dix gran- aspect a été le kidnapping par les militaires
des villes américaines révèle que 50 à 75 % de puis l’extradition du chef d’État du Panamá
toutes les personnes arrêtées prenaient des pour trafic de drogues – un événement appa-
drogues illicites (à l’exception du cannabis) remment sans précédent dans l’histoire).
[148,149]. Pendant l’année 1989, à Atlanta, En Amérique du Sud, environ 6,5 millions
dans l’État de Géorgie, 40 % des 224 victimes de kilomètres carrés seraient adaptés à la cul-
d’homicide soumises à des analyses sanguines ture de la coca. Au plus fort de l’épidémie de
présentaient des métabolites de la cocaïne crack, cependant, moins de 2000 km2 étaient
[150]. À Memphis, 46 décès liés à la cocaïne utilisés dans ce but [149]. À partir des années
sur 84 étaient des homicides, et des métaboli- quatre-vingt-dix, avec l’augmentation de la
tes de la cocaïne ont été retrouvés chez 17 % pression militaire contre les centres de distri-
de toutes les victimes d’homicide [151]. bution situés à Medellin, en Colombie, et les
La violence est liée à l’abus de drogues de zones de culture au Pérou et en Bolivie, la
trois manières différentes [152]. La violence distribution s’est déplacée vers la ville colom-
pharmacologique est un comportement vio- bienne de Cali et les zones de culture et de
lent causé par les drogues elles-mêmes. La distribution se sont étendues à d’autres pays
violence économicocompulsive se rapporte sud-américains, notamment le Venezuela, le
aux crimes violents commis dans le but Brésil, l’Équateur, l’Uruguay et le Suriname
d’obtenir de la drogue. La violence systémi- [156]. Erythroxylon coca pousse également
que, enfin, est la violence intrinsèque au mode abondamment au Mexique, aux Antilles et en
de vie et aux méthodes de « travail » des Indonésie [157]. Concernant l’interdiction de
trafiquants de drogue. Alors que la violence la drogue aux frontières, il est facile de faire
liée à l’éthanol est principalement d’origine rentrer la cocaïne dans un pays (à la diffé-
pharmacologique, la violence liée à la cocaïne rence de grosses quantités de cannabis), et les
est, quant à elle, presque exclusivement de bénéfices considérables réalisés constituent
type systémique [153]. Un cas fréquemment des éléments moteurs majeurs. En 1991, 1 kg
rencontré dans les hôpitaux publics est celui de cocaïne achetée en Colombie pour
des adolescents « livreurs » de cocaïne qui 1200 USD était vendu aux États-Unis à un
présentent des blessures par balle au niveau prix de gros approximatif de 20 000 USD ;
des jambes ou de la colonne vertébrale. Il après sa transformation en « crack », sa
arrive parfois que leur moelle épinière soit valeur au détail (à raison de 5 USD par fla-
délibérément sectionnée. con) était d’à peu près trois fois cette somme
De 1984 à 1987, un quart des conducteurs [158].
de la ville de New York âgés de 16 à 45 ans et Aux États-Unis, l’utilisation occasionnelle
décédés lors d’un accident de la route avaient de cocaïne, estimée par l’enquête National
de la cocaïne ou un métabolite de la cocaïne Household Survey, et la consommation dans
dans le sang ou les urines [154]. les lycées, estimée par l’enquête HighSchool
La consommation de cocaïne aux États- Senior Survey, étaient à leur apogée au milieu
Unis a augmenté malgré des sommes considé- des années quatre-vingt [159,160]. Le facteur
rables dépensées pour éradiquer la culture de majeur de la baisse de la consommation qui a
la coca en Amérique du Sud, interdire la dro- suivi semble être une diminution de la
gue aux frontières avec les États-Unis et faire demande – le résultat de l’éducation et du
appliquer les lois au niveau local. Pendant les changement des mentalités, y compris le
années quatre-vingt-dix, le gouvernement déclin prévisible du phénomène de « mode »
fédéral américain a dépensé près de 10 mil- – plutôt que la diminution de l’offre [161]. En
liards de dollars dans sa « Guerre contre la effet, bien que les prises de possession du
drogue » (War on Drugs), dont 4 milliards gouvernement fédéral américain dans le but
Cocaïne 183
politique a été d’élever le prix de la coca, néralement en étalant une « ligne » de poudre
d’augmenter la production au Pérou, en Boli- (20–50 mg) qu’ils sniffent au moyen d’une
vie et en Équateur, tout en ayant un faible paille. Elle peut également être consommée
impact sur la production colombienne elle- par voie parentérale, généralement par intra-
même [173]. En Bolivie, par exemple, bien veineuse ; plus de 80 % des utilisateurs
que les programmes d’éradication de la coca d’héroïne new-yorkais se font en concomi-
et de remplacement des cultures menés par les tance des injections de cocaïne (speedball)
États-Unis se soient assortis d’une baisse [177]. En raison de la destruction du chlorhy-
significative de la culture de coca, il s’est avéré drate de cocaïne par les très hautes températu-
à partir de 2003 que le remplacement des res, la cocaïne doit être convertie de nouveau
cultures était un échec économique, que la en « base libre » pour pouvoir être fumée, ce
production de cocaïne augmentait très forte- qui, avant l’apparition du « crack », se faisait
ment et que l’opposition populaire à à partir de chlorhydrate de cocaïne avec des
l’influence politique des États-Unis était en kits d’extraction disponibles dans le com-
recrudescence [174,174a]. merce. Pour fabriquer de la « base libre », on
dissout le chlorhydrate de cocaïne dans l’eau
Préparations puis on le convertit dans sa forme alcaloïde par
l’adjonction d’une base forte telle que
et méthodes d’utilisation l’hydroxyde d’ammonium. L’alcaloïde est
extrait à l’aide d’un solvant organique comme
La cocaïne procure ses effets par voie orale, et l’éther de pétrole et la base libre est ensuite
les Indiens d’Amérique du Sud qui mâchaient cristallisée. Au cours de ce processus, la plu-
les feuilles de coca absorbaient sans doute la part des adultérants sont laissés de côté [178].
cocaïne par la salive avalée ainsi qu’à travers La préparation du crack est encore plus sim-
les membranes des muqueuses buccales. ple : l’ajout de bicarbonate de sodium au chlo-
Après la récolte, les feuilles sont immergées rhydrate de cocaïne dans de l’eau chauffée pré-
dans un liquide alcalin ; du kérosène et de cipite l’alcaloïde, qui est ensuite séché par
l’acide sulfurique (et parfois du permanga- évaporation pour donner un solide ayant la
nate de potassium) y sont ensuite ajoutés, consistance d’un gâteau. Il est fort probable
pour donner une « pâte de coca » semiliquide que les adultérants précipitent également lors
contenant l’alcaloïde de la cocaïne (« base de cette manipulation (l’origine du terme
libre ») ainsi que des impuretés. La pâte de « crack » ne fait pas l’unanimité. Pour les uns,
coca (« bazooka ») est fumée à grande échelle de grands morceaux sont « craqués » en plu-
en Amérique du Sud, et moins fréquemment sieurs petits « cailloux » pour être vendus.
au Panamá, dans les Caraïbes, aux Pays-Bas Pour les autres, c’est le « craquement » des
et aux États-Unis [175]. Cette pâte est raffinée cailloux fumés dans une pipe qui lui a donné
pour produire le chlorhydrate de cocaïne, qui son nom). En général, entre 50 et 120 mg de
est ensuite adultéré avec des substances inac- base libre ou de « crack » sont inhalés à cha-
tives comme le mannitol, l’acide borique, le que prise (hit), celle-ci pouvant parfois être
lactose, le dextrose, le sucrose, l’inositol, le répétée à quelques minutes d’intervalle lors de
talc, la farine ou l’amidon de maïs, et des périodes (rappelant les « séries » de l’amphé-
substances actives comme la procaïne, la lido- tamine) durant 30 min à 96 h. Il peut arriver
caïne, la benzocaïne, l’éphédrine, l’amphéta- qu’une seule période dure plusieurs jours, et
mine, la phénylpropanolamine, la caféine ou qu’elle soit séparée de la période suivante par
la strychnine [176]. Les préparations « de plusieurs jours d’abstinence. Pendant ces pé-
rue » (snow, « flocon », coke, girl, lady, riodes, toutes les pensées sont centrées sur la
dama blanca, blow, jam, happytrails, drogue ; la nourriture, le sommeil, la famille et
« caillou », nose candy, leaf, gold, dust) sont même la survie deviennent secondaires [179].
vendues au gramme, avec un degré de pureté L’apparition d’une tolérance conduit à la prise
allant de 7 à 100 % [177]. de doses de plus en plus élevées ; des doses de
Lorsque la cocaïne est inhalée par voie 3000 mg en une seule prise ont déjà été consta-
nasale (sniffée), les utilisateurs procèdent gé- tées.
Cocaïne 185
Tableau 5.1. Effets toxiques aigus de la cocaïne segment ST » signifient le plus souvent une
« repolarisation précoce bénigne », que l’on
Effets cardiopulmonaires trouve couramment chez les individus jeunes
– Douleurs thoraciques [196].
– Essoufflement Le terme anglais « punding » renvoie à un
– Palpitations comportement moteur stéréotypé qui se
– Diaphorèse
– Œdème pulmonaire
caractérise par l’inspection et la manipulation
– Arythmie cardiaque répétitives d’objets ou de parties du corps
– Infarctus du myocarde [197]. Lorsque l’utilisation de cocaïne devient
– Arrêt cardiaque chronique, les symptômes peuvent évoluer
Effets psychiatriques vers des tics multifocaux, dystonie, chorée
(« danse du crack ») et opsoclonie-myoclonie
– Anxiété [198-200]. L’émergence d’un trouble obses-
– Insomnie
– Paranoïa
sionnel compulsif est également possible
– Agitation, violence [201].
– Dépression, suicide
– Hallucinations Surdosage aigu
– Psychose
Certains symptômes plus graves peuvent met-
Effets neurologiques tre en jeu le pronostic vital et d’autres, notam-
– Étourdissements, syncope ment psychiatriques et neurologiques, mani-
– Vertiges festent une sensibilisation (ou tolérance
– Paresthésies inverse) à l’utilisation répétée de cocaïne
– Céphalées [202-206]. Les patients peuvent être agités,
– Tremblements
– Stéréotypies
combatifs, paranoïaques, dépressifs, léthargi-
– Bruxisme ques ou comateux. On peut retrouver une
– Chorée hyperréflexie, des trémulations, des mouve-
– Dystonie ments stéréotypés, une dystonie, une chorée,
– Myoclonie une myoclonie ou des crises convulsives. Il
– Crises convulsives peut y avoir une acidose métabolique signifi-
– Léthargie
cative, et une arythmie cardiaque ou un
– Coma
– AVC ischémique ou hémorragique œdème pulmonaire peut précéder l’arrêt car-
diaque. Chez les cas étudiés à Atlanta, la
Autres effets fréquence cardiaque allait de 34 à 168 pulsa-
– Serrement de gorge tions par minute, la pression artérielle systoli-
– Vision brouillée (mydriase) que entre 70 et 240 mm Hg, et la fréquence
– Congestion nasale respiratoire entre 6 et 50 mouvements par
– Nausées, vomissements
minute [195]. Les patients présentent égale-
– Douleurs abdominales
– Faiblesse ment une fièvre pouvant être suffisamment
– Fièvre élevée pour indiquer un coup de chaleur, et
– Frissons une rhabdomyolyse entraîne une insuffisance
– Myalgie rénale [207-215b]. Une coagulation intravas-
– Douleurs dorsales culaire disséminée se manifeste [216].
– Rhabdomyolyse
Source : adapté de Brody SL, Slovis CM, Wrenn KD. Céphalées
Cocaine-related medical problems : consecutive Les céphalées pseudo-migraineuses, parfois
series of 233 patients. Am J Med 1990 ; 88 : 325
[avec l’autorisation de l’éditeur].
accompagnées d’une hémiparésie ou de verti-
ges, sont particulièrement courantes pendant
les « périodes » de cocaïne, que celle-ci soit
nécessaire que pour 10 % des patients [195]. sniffée, fumée ou injectée par voie intravei-
Les douleurs thoraciques liées à la cocaïne neuse [217,218]. Elles sont souvent soulagées
accompagnées d’une « élévation du point J/ rapidement par une prise supplémentaire de
Cocaïne 187
auparavant asymptomatiques [257]. Une plupart des patients atteints d’une hyperther-
myoclonie et une opsoclonie diffuses sont sur- mie induite par la cocaïne ont les membres
venues chez une jeune femme suite à une prise flasques ou une attitude dystonique plutôt
de cocaïne sniffée, et ont disparu en 4 semai- qu’une rigidité [273,274]. Un patient dont la
nes [200]. température rectale était de 45,5 °C (114 °F)
a survécu [275]. Un consommateur de crack
Rhabdomyolyse schizophrène qui prenait de la rispéridone
Une rhabdomyolyse peut apparaître sans avait une température de 43 °C (109,4 °F),
autres symptômes ou signes de toxicité, et on une coagulation intravasculaire disséminée
l’attribue à la fois à une ischémie musculaire aiguë ainsi qu’une rhabdomyolyse ; il a sur-
[207] et à une toxicité directe sur les muscles vécu, avec pour séquelle un syndrome céré-
squelettiques [259]. Dans un cas, l’utilisation belleux [276]. Dans certains cas de décès,
répétée de cocaïne s’accompagnait de récidi- l’autopsie a révélé la présence d’œdèmes pul-
ves de rhabdomyolyse récurrente [215]. Une monaires et d’ascites, peut-être d’origine neu-
élévation de la concentration de créatine rogène [277].
kinase sérique et même une myoglobinurie Très souvent, les victimes de surdosage de
peuvent survenir en l’absence totale de symp- cocaïne sont des utilisateurs chroniques, et les
tômes musculaires [260-263]. Un cas autopsies pratiquées révèlent un nombre
d’infarctus musculaire et cutané a été décrit accru de sites de reconnaissance de la cocaïne
[264]. sur les transporteurs de la dopamine (DAT)
[278] ainsi qu’une régulation à la hausse des
Décès récepteurs dopaminergiques D3 dans l’Acc et
des récepteurs j-opiacés dans l’amygdale et
La dose létale de cocaïne chez les sujets
dans d’autres aires limbiques [279,280]. La
humains naïfs est d’environ 500 à 800 mg,
présence d’une hypertrophie cardiaque est
mais elle varie fortement d’une personne à
également fréquente, en particulier dans les
l’autre et toutes les voies d’administration
cas de mort subite [266].
sont possibles [190,265,266]. Il est arrivé que
des personnes fument jusqu’à 14 g par jour Certains investigateurs classent les décès
d’alcaloïde de la cocaïne sans souffrir de com- dus à la cocaïne en deux syndromes distincts ;
plications graves, alors qu’une injection intra- d’un côté, le surdosage fatal, de l’autre, le
veineuse d’une dose aussi faible que 20 mg a « délire excité fatal » (fatal excited delirium)
déjà causé la mort. La dose létale varie entre [280a]. Le syndrome de « délire excité » est
35 et 100 mg/kg chez le rat et entre 16,5 et plus fréquemment accompagné d’une hyper-
24,4 mg/kg chez le chien. Des analyses san- thermie et d’une rhabdomyolyse que de crises
guines post-mortem après un surdosage chez convulsives, il survient plus particulièrement
l’être humain montrent généralement des chez des utilisateurs de cocaïne injectable ou
concentrations comprises entre 1 et 25 µg/ml chez des fumeurs de crack « chroniques et
[267]. Un jeune homme décédé après avoir intenses » et pourrait être la conséquence
avalé un sachet de cocaïne pour éviter une d’une altération des voies dopaminergiques.
arrestation présentait une concentration san- Les victimes d’un « délire excité fatal » pré-
guine de 212 mg/ml [268]. Une mort subite sentent un nombre réduit de récepteurs dopa-
peut survenir suite à la fibrillation ventricu- minergiques D2 dans les centres de régulation
laire ou, plus rarement, une réaction anaphy- thermique de l’hypothalamus [280b]. En
lactique à des impuretés [202,205]. Des outre, alors que les utilisateurs de cocaïne
patients dont les concentrations sanguines sans « délire excité » ont un nombre accru de
étaient bien inférieures à celles associées à un sites de reconnaissance de la dopamine sur les
véritable surdosage sont décédés brutalement transporteurs de la dopamine du striatum, ce
après avoir été atteints de délires et d’une n’est pas le cas des victimes du « délire
hyperthermie extrême faisant penser au syn- excité » [280c]. Les taux d’ARNm du DAT
drome malin des neuroleptiques [269-272]. diminuent significativement dans le
Néanmoins, contrairement à ce syndrome, la mésencéphale des utilisateurs de cocaïne
190 Aspects neurologiques de l’addiction
Chez le porc, l’halopéridol n’empêche pas Chez des souris, la létalité aiguë induite
l’apparition de crises convulsives induites par par la cocaïne a pu être réduite avec l’emploi
la cocaïne [297]. Chez l’être humain, le dom- de l’agoniste partiel opiacé buprénorphine,
péridone, un antagoniste D2, n’a pas empêché mais pas par les antagonistes purs que sont la
la survenue d’hypertension, de tachycardie, ni naloxone ou la naltrexone, ce qui indique que
l’élévation des taux de catécholamine chez la buprénorphine pourrait être utile dans les
des volontaires au repos ; associés à l’exercice cas de toxicité combinée de l’héroïne et de la
physique, le dompéridone a aggravé ces cocaïne (speedball) [310]. D’autres agents
réponses, ce qui est tout particulièrement per- dont l’efficacité a été constatée au cours d’étu-
tinent pour les patients agités [302]. des sont le pancuronium (qui a évité la mor-
Chez la souris, le propranolol réduit talité de chiens sans affecter les signes cardio-
l’œdème pulmonaire et les ascites, et augmente vasculaires) [295,300] et les antidépresseurs
la survie [277]. Cependant, les rapports décri- tricycliques (qui, en dépit de l’aggravation de
vant l’utilisation de propanolol chez l’être quelques effets, ont diminué les effets cardia-
humain sont contradictoires ; dans certains ques de la cocaïne chez le rat) [311]. Bien que
cas, un bêtablocage non sélectif semble n’ap- la lidocaïne soit le médicament privilégié dans
porter aucune opposition à l’a-stimulation, les arythmies ventriculaires, elle aggrave les
élevant ainsi davantage la pression artérielle crises convulsives et augmente la mortalité
[303]. Le bêtablocage potentialise également la chez des rats intoxiqués par la cocaïne [312].
vasoconstriction coronarienne induite par la Le tableau 5.2 présente une synthèse de la
cocaïne [304]. Le labétalol, bien que décrit prise en charge thérapeutique recommandée
comme un inhibiteur b- et a-adrénergique actuellement pour traiter l’intoxication par la
combiné, est plus un b-antagoniste qu’un cocaïne. Les patients doivent recevoir de
a-antagoniste [305], et les rapports de cas sou- l’oxygène, une sédation par une benzodiazé-
tenant l’efficacité du labétalol sont contredits pine et du bicarbonate de soude contre l’aci-
par des études chez l’animal, qui ne lui ont dose. L’hypertension se traite par le nitro-
découvert aucun avantage [297,306]. Bien que prussiate ou la phentolamine (ou l’hydra-
l’utilisation des bêtabloquants – et en particu- lazine pour les patientes enceintes). L’isché-
lier des agents b1-cardiosélectifs comme l’até- mie myocardique se traite par les nitrates et
nolol, le métoprolol et l’esmolol – soit encore les inhibiteurs des canaux calciques. Les
jugée utile par certains [307], on recommande dysrythmies ventriculaires (à l’exception des
plutôt aujourd’hui l’utilisation de vasodilata- torsades de pointe) sont traitées avec de la
teurs, comme le nitroprussiate, ou de blo- lidocaïne, la stimulation cardiaque et du
queurs a-adrénergiques, comme la phentola- bicarbonate de soude [305].
mine, pour traiter les crises hypertensives
Une jeune femme a souffert de catatonie
induites par la cocaïne [189].
répétitive pendant des périodes de consom-
Les études des effets des inhibiteurs des mation de « crack » ; l’halopéridol n’a eu
canaux calciques chez l’animal sont égale- aucun effet sur les symptômes, mais ceux-ci
ment contrastées. Dans un rapport, il est
ont rapidement disparu suite à l’administra-
mentionné que la nitrendipine a mis fin aux
tion de lorazépam par voie parentérale [313].
arythmies cardiaques et aux crises convulsi-
ves et a augmenté la survie de rats intoxiqués Quelques heures suffisent pour récupérer
par la cocaïne [308]. Dans une autre étude, il d’un surdosage de cocaïne, sauf en cas de
est apparu que le prétraitement de rats par du lésions cérébrales hypoxiques et ischémiques
diltiazem, de la nifédipine ou du vérapamil [202].
aggravent les crises convulsives et augmentent La butyrylcholinestérase a protégé des rats
la mortalité [309] (dans cette étude, les inhi- contre la toxicité cardiovasculaire de la
biteurs des canaux calciques et la cocaïne cocaïne en accélérant la clairance de la drogue
étaient administrés par voie intrapéritonéale, et en changeant son devenir métabolique de
suggérant la possibilité d’une augmentation métabolites pharmacologiquement actifs
de l’absorption de la cocaïne en raison d’une (benzoylecgonine, norcocaïne) en métabolites
vasodilatation locale). inactifs (ecgonine, ecgonine méthyl ester)
192 Aspects neurologiques de l’addiction
Sédation avec benzodiazépine intraveineuse ; éviter toute contention dans la mesure du possible
Oxygène à fort débit
Bicarbonate de soude pour l’acidose
Anticonvulsivants (diazépam, lorazépam, phénobarbital) ; anesthésiques généraux pour les crises
convulsives réfractaires
Antihypertenseurs (nitroprussiate ou phentolamine ; pour la femme enceinte, hydralazine)
Pour l’œdème pulmonaire : furosémide, sulfate de morphine
Ventilation artificielle
Régulation de la pression artérielle
Surveillance cardiaque
Pour l’arythmie auriculaire : refroidissement si fièvre, inhibiteurs des canaux calciques
Pour l’arythmie ventriculaire : bicarbonate de soude, lidocaïne
Pour les torsades de pointe : magnésium, stimulation continue (overdrive), éviter le bicarbonate
Acidification urinaire (sauf en cas d’acidose ou de rhabdomyolyse)
Pour l’hyperthermie : bain d’eau glacée, ventilateur, sédation
Pour la rhabdomyolyse : hydratation vigoureuse, bicarbonate de soude
[314]. Les crises convulsives induites par la de façon à la fois aiguë et chronique la sévé-
cocaïne sont également atténuées par les anta- rité du sevrage des opiacés déclenché par la
gonistes 5-HT2 [315], les antagonistes des naloxone [325]. Les consommateurs de
récepteurs NMDA du glutamate [316], et par cocaïne injectable et les fumeurs de crack
les ligands des récepteurs f [317]. Ces appro- prennent souvent des sédatifs pour provoquer
ches attendent d’être testées chez l’être le sommeil. Le crack est souvent fumé avec du
humain. cannabis (grimmie), du tabac (« caviar » ou
Lorsque la cocaïne est consommée avec cavies) ou de la phencyclidine (whack ou spa-
d’autres drogues, celles-ci brouillent le cebase) [178].
tableau clinique et compliquent le traitement
[318]. Il a été noté que l’éthanol renforce la
toxicité de la cocaïne, peut-être parce qu’en Dépendance et sevrage
présence d’éthanol, la cocaïne se métabolise
en cocaéthylène, qui se lie au transporteur de L’euphorie de la cocaïne sniffée ou intravei-
la dopamine et bloque la recapture de la neuse dure généralement moins de 1 h et la
dopamine de manière aussi importante que la fatigue et la dépression lui succèdent. Les
cocaïne elle-même [289,319] (bien que des effets de l’injection intramusculaire ou sous-
études sur l’animal et l’être humain aient sug- cutanée durent plus longtemps alors que les
géré que l’association de cocaïne et d’éthanol effets de la cocaïne fumée sont plus intenses
est plus renforçante que la cocaïne seule, mais aussi plus courts [326]. Chez des volon-
d’autres études ont découvert que le cocaé- taires, des perfusions de 4 h de cocaïne ont
thylène est moins puissant que la cocaïne maintenu l’euphorie provoquée par la drogue
[332]). La cocaïne est souvent injectée avec de mais pas la « montée » initiale ; un prétraite-
l’héroïne, et il existe des mélanges de cocaïne ment par l’halopéridol n’a eu aucun impact
et d’héroïne qui sont fumés. Des volontaires à sur la « montée » induite par la cocaïne mais
qui l’on a administré des mélanges de cocaïne a atténué en partie l’euphorie [327].
et de morphine ont présenté des effets cardio- Comme c’est le cas avec l’amphétamine,
vasculaires semblables à ceux causés par la une tolérance semble exister pour les effets
cocaïne seule et des effets subjectifs reflétant subjectifs et cardiovasculaires, y compris la
les euphories (« highs ») de chaque drogue létalité, et une tolérance inverse pour la psy-
[323]. Il est fréquent que les patients sous chose, les mouvements stéréotypés et les cri-
traitement de maintenance par la méthadone ses convulsives [190,328]. Dans une étude,
consomment de la cocaïne [324], qui réduit une seule dose intranasale de 96 mg a produit
Cocaïne 193
une tolérance aiguë pour les effets subjectifs et La dépression chez les utilisateurs de
sur la fréquence cardiaque [329]. Une autre cocaïne a plusieurs causes. Il peut s’agir d’un
étude a découvert une tolérance pour les effets état préexistant « traité » par la cocaïne,
sur la fréquence cardiaque mais pas pour les d’une réaction psychologique à l’incapacité
effets hypertenseurs [330]. Une autre encore de se sortir de l’addiction, ou d’une caracté-
n’a trouvé de tolérance pour aucun. Des atta- ristique physiologique du sevrage de la
ques de panique sont survenues après une cocaïne. La diminution de la libération de
consommation intranasale de cocaïne au dopamine chez les consommateurs chroni-
terme de plusieurs années d’utilisation quoti- ques de cocaïne pourrait entraîner la réduc-
dienne, et ont parfois persisté après l’arrêt de tion de l’activation des circuits de la récom-
la consommation [332]. pense par les renforceurs physiologiques
Les signes d’une dépendance physique sont normaux et pourrait perpétuer la consomma-
difficiles à déceler, et l’interruption brutale de tion de cocaïne comme moyen de compenser
la consommation de cocaïne n’est pas dange- le déficit [336]. La dépression des utilisateurs
reuse. L’utilisation chronique entraîne des de cocaïne peut être sévère, et les cas de sui-
symptômes d’abstinence, que l’on peut classer cide par surdosage de cocaïne déclarés sont
en trois phases [178]. Dans la première – le sans doute bien inférieurs à la réalité [288].
crash – l’humeur et l’énergie déclinent bruta- Chez des sujets étudiés au moyen de la
lement, et ce phénomène s’accompagne d’une tomographie par émission de positons (TEP),
dépression, d’anxiété et d’une appétence pour l’appétence pour la cocaïne était associée à
la drogue. La méfiance et la paranoïa sont l’activation métabolique de l’amygdale et du
courantes et la gravité de la dépression est cortex cingulaire antérieur [337]. Les
corrélée à l’intensité de l’euphorie produite consommateurs de cocaïne sont souvent
par la cocaïne [333]. Des études assistées par fumeurs de tabac, et la nicotine aggrave
la tomographie d’émission monophotonique l’appétence pour la cocaïne, tandis que l’anta-
(TEMP) ont révélé une modification de la goniste de la nicotine mécamylamine l’atté-
liaison au transporteur de la sérotonine du nue [338].
SNC des sujets étudiés [334]. En quelques
heures, l’appétence pour la cocaïne diminue Il existe différents modes de consomma-
et est remplacée par un épuisement et l’envie tion de la cocaïne : expérimental (court
de dormir. Généralement, c’est à ce moment terme), récréatif (dans un contexte social),
que les utilisateurs prennent des sédatifs, de circonstanciel (pour stimuler le travail ou
l’éthanol, du cannabis ou des opioïdes ; lors- soulager la dépression), intense (3 à 20 prises
qu’ils finissent par trouver le sommeil, celui-ci par jour) et compulsif (« domine la vie de la
est caractérisé par un rebond de la phase de personne et exclut tout autre fonctionnement
mouvements rapides oculaires et des réveils social ») [339]. Les consommateurs récréatifs
fréquents, et s’accompagne d’une humeur par voie intranasale sont généralement capa-
déprimée et d’un besoin de s’alimenter. bles de titrer et de contrôler leurs doses en
L’hypersomnolence, qui dure plusieurs jours, évitant l’escalade, et bien que l’insomnie, la
peut être très importante (syndrome de was- lassitude, l’irritabilité, l’anxiété, les rhinites et
hout, ou « épuration », de la cocaïne) [335]. la perte de poids soient fréquentes, ce n’est
Débute ensuite la seconde phase, qui corres- pas le cas pour la psychose toxique. Les
pond à une longue période de dysphorie, de fumeurs et les consommateurs de cocaïne
démotivation et de retour de l’appétence pour injectable présentent un risque d’escalade –
la cocaïne, pouvant être intensifiée par des engendrant des coûts hebdomadaires allant
indices environnementaux (conditionnés). Si parfois jusqu’à plusieurs milliers d’euros –, de
l’abstinence se prolonge, la dysphorie peut psychopathologie et d’altération du fonction-
durer jusqu’à 12 semaines. Pendant la troi- nement social. D’autres troubles peuvent éga-
sième et dernière phase, la dysphorie disparaît lement être présents, de façon variable :
mais l’appétence (craving) intermittente céphalées chroniques, épuisement, trémula-
conditionnée pour la cocaïne peut persister tions, rictus, paranoïa, hallucinations (visuel-
des mois, voire des années [178]. les, auditives, olfactives et tactiles), attaques
194 Aspects neurologiques de l’addiction
d’interleukine-10, et renforce ainsi les répon- carde induit par la cocaïne ont été rapportés,
ses immunitaires de type Th1 tout en inhibant et sur les 92 patients soumis à une angiogra-
les réponses de type Th2 [388]. Les utilisa- phie ou à une autopsie, 35 (âgés de 21 à
teurs de cocaïne intraveineuse présentent un 60 ans, moyenne 32 ans) ne présentaient
risque plus grand d’endocardite que les utili- aucune anomalie des artères coronaires. La
sateurs d’autres drogues injectables [389]. plupart d’entre eux étaient en outre des
Les consommateurs de cocaïne injectable pré- fumeurs de cigarettes ayant une consomma-
sentent également un risque particulier de tion modérée à forte [405a]. Des études réali-
contracter le syndrome de l’immunodéfi- sées au moyen de cathéters cardiaques
cience acquise (sida) et peut-être aussi démontrent que la cocaïne entraîne une cons-
d’autres infections à rétrovirus, car la drogue triction des artères coronaires chez l’être
est souvent consommée dans des « shooting humain [407,408], et chez le chien, elle aug-
galleries » où les aiguilles et tout le matériel mente la demande du cœur en oxygène tout
nécessaire aux injections sont partagés en empêchant une vasodilatation des artères
[390,391]. De plus, fumer du « crack » est coronaires qui permettrait de compenser ce
également un facteur de risque de sida et phénomène [192]. La cocaïne contribue éga-
d’autres maladies sexuellement transmissi- lement à la formation de thromboses corona-
bles, notamment la syphilis, la gonorrhée, les riennes en l’absence de constriction des artè-
infections à chlamydiae, l’herpès et l’hépatite res coronariennes [409]. Des signes
B [392-395]. Les crack dens (lieux où l’on électrocardiographiques épisodiques révéla-
fume le crack) sont des centres de promis- teurs d’une ischémie du myocarde ont persisté
cuité ; des services sexuels sont échangés plusieurs semaines après l’arrêt d’une impor-
contre de la drogue, et les ulcères génitaux tante consommation chronique de cocaïne
facilitent la transmission du virus de l’immu- chez 8 personnes sur 21 [410]. Un homme âgé
nodéficience humaine (VIH) [390,396,397] d’une quarantaine d’années a fait un infarctus
(la prévalence de la syphilis et d’autres mala- du myocarde 3 j après avoir arrêté de prendre
dies sexuellement transmissibles a augmenté de la cocaïne [411].
de façon considérable dans les années quatre-
vingt, parallèlement à l’épidémie de crack qui Les utilisateurs de cocaïne souffrent égale-
sévissait à cette époque). La cocaïne aug- ment de nécrose en bande de contraction, de
mente également le risque d’une infection par myocardite et de cardiomyopathie dilatée
le VIH en régulant à la baisse les chimiokines, [412-416]. La consommation aiguë de
les principaux facteurs suppresseurs du VIH, cocaïne diminue la fonction du myocarde
et en régulant à la hausse les co-récepteurs indépendamment de l’ischémie [417]. Chez le
d’entrée du VIH [398], et elle permet l’inva- chien, la cocaïne diminue le diamètre des artè-
sion du VIH à travers la barrière héma- res coronaires ainsi que la fraction d’éjection
toencéphalique en endommageant les cellules du ventricule gauche ; l’administration
endothéliales microvasculaires cérébrales et concomitante d’éthanol a diminué davantage
en induisant des cytokines pro-inflam- la fonction myocardique sans provoquer de
matoires [399]. vasoconstriction coronarienne supplémen-
taire [418]. L’arythmie fatale, comprenant
Effets cardiovasculaires asystolie, tachycardie et fibrillation ventricu-
laire, est la conséquence de la combinaison
Cœur entre une augmentation du tonus sympathi-
Bien que les douleurs thoraciques aiguës sur- que, des effets anesthésiques locaux, une
venant après la prise de cocaïne ne soient ischémie myocardique et une myocardite
habituellement pas d’origine cardiaque [2,189,227,412,419-421]. De nombreux cas
[400,401], elles indiquent chez certains de syncope, fréquente après une consomma-
patients un infarctus du myocarde, y compris tion aiguë de cocaïne, sont probablement car-
chez le sujet jeune ou ne présentant aucun diogènes [189,422]. Chez le chien, les effets
signe probant de coronaropathie [164,402- cardiaques inotropes négatifs aigus de la
405]. En 1991, 114 cas d’infarctus du myo- cocaïne ont été évités au moyen d’un prétrai-
Cocaïne 197
tement par la nifédipine, ce qui n’a pas été le jusqu’au milieu des années quatre-vingt, mais
cas lorsque celle-ci a été administrée après la au total, en 2002, plus de 600 cas avaient été
cocaïne [423]. décrits, dont la moitié étaient des AVC occlu-
sifs et l’autre moitié des AVC hémorragiques
Circulation systémique (tableaux 5.3, 5.4) [414,441-510,510a-510i].
Des cas de dissection aiguë et de rupture de Les AVC ischémiques incluent les acci-
l’aorte [424-428] ainsi que de thrombose aor- dents ischémiques transitoires et les infarctus
tique ont été décrits [429]. La prise orale ou du cerveau, du thalamus, du tronc cérébral,
intranasale de cocaïne peut entraîner l’isché- de la moelle épinière, de la rétine, de l’orbite
mie intestinale et la gangrène [430,431], et et des nerfs oculomoteurs [460,461,479,493,
des fumeurs de crack ont été atteints d’ulcère 497,511-516e]. Des infarcissements se sont
gastrique perforant [432]. Des cas d’infarcis- produits chez des femmes enceintes et, en
sement rénal, splénique et intestinal, de gan- anténatal ou en périnatal, chez des nouveau-
grène des membres et de rupture d’un ané- nés dont la mère avait consommé de la
vrisme de l’artère existent également [433- cocaïne peu de temps avant l’accouchement
437a]. L’ischémie périphérique des membres [441,447,490]. Dans une étude réalisée au
ressemblant à la maladie de Buerger a été moyen d’échographies chez 26 nouveau-nés
décrite [438], et dans un rapport, la patho- exposés à la cocaïne, 5 avaient une « leuco-
physiologie a été brouillée du fait de l’ajout malacie périventriculaire » ; 8 avaient un
délibéré d’arsenic à la cocaïne [292]. Les uti- infarctus cérébral ; 7 avaient une hémorragie
lisateurs chroniques peuvent être atteints intraventriculaire et 6, une hémorragie intra-
d’une hypertrophie de l’artère pulmonaire cérébrale [482].
[439], et des hémorragies alvéolaires peuvent
survenir après l’inhalation de cocaïne base Certains cas d’infarcissement cérébral ont
libre suite à une vasoconstriction pulmonaire été imputés à une vascularite sur la base
et à une hypoxie tissulaire [440]. d’observations faites à l’angiographie [454] ;
néanmoins, ces modifications représentaient
Accident vasculaire cérébral sans doute un vasospasme consécutif à une
hémorragie sous-arachnoïdienne non dia-
Rapports de cas gnostiquée [516a] ou une vasoconstriction
Les utilisateurs de cocaïne injectable présen- directe causée par la drogue [473,517]. Les
tent un risque accru d’accident vasculaire autopsies font généralement apparaître des
cérébral (AVC) lié à une infection, en particu- vaisseaux cérébraux ne présentant aucune
lier endocardite, sida et hépatite. Ils souffrent anomalie histologique [441,468], bien que
également d’AVC provoqués par la drogue dans 6 cas, une vascularite cérébrale légère a
elle-même, qu’elle soit consommée par voie été observée lors d’une biopsie ou de l’autop-
intranasale, intraveineuse ou intramusculaire, sie [488,500,518,519,519a]. Dans 2 de ces
ou même fumée sous forme de « crack » cas, l’angiographie cérébrale montrait des
[441]. Le premier rapport mentionnant un tortuosités ou un rétrécissement des vaisseaux
cas d’AVC lié à la cocaïne a été publié en cérébraux ; dans les 4 autres, l’angiographie
1977 par le centre hospitalier de Harlem : un était négative. La vitesse de sédimentation des
homme d’âge moyen, légèrement hypertendu, érythrocytes était élevée (32-108 mm/h) dans
a bu une bouteille de vin et a consommé de la 3 cas [500,519a] et normale dans 1 cas. Les
cocaïne par injection intramusculaire, et il a 6 patients avaient une angéite des vaisseaux
été brutalement atteint 1 h plus tard d’une de petit calibre, avec prédominance des lym-
aphasie et d’une hémiparésie droite ; le phocytes pour 4 d’entre eux [488,500,519],
liquide céphalorachidien était normal, et des polymorphonucléaires chez les 2 autres
l’angiographie a donc été refusée [442]. La [519a]. Il n’y avait pas de cellules géantes et
même année, un jeune « sniffeur » de cocaïne seul 1 patient présentait une nécrose de la
a été victime d’une rupture fatale d’un ané- paroi vasculaire [519a]. Quatre patients ont
vrisme sacculaire cérébral [443]. Aucun autre reçu des glucocorticoïdes [488,500,519a]. À
cas d’AVC lié à la cocaïne n’a été rapporté la différence de ces cas, chez un homme ayant
198 Aspects neurologiques de l’addiction
Tableau 5.4. Accidents vasculaires cérébraux rie par résonance magnétique (IRM) a montré
liés à la cocaïne : types et nombre de cas un infarcissement du mésencéphale [522].
rapportés
Un patient devant être soumis à l’hémodia-
Occlusif 261
lyse sur le long terme a souffert d’une hémi-
plégie, d’une rhabdomyolyse et d’une hyper-
AIT 15 kaliémie sévère alors qu’il consommait du
Infarctus 230 « crack ». Aucune lésion n’a été détectée lors
de l’examen TDM, et l’hémiplégie a pris fin
AIT ou infarctus 21
suite à la correction de l’hyperkaliémie. Les
Occlusif et/ou hémorragique 13 auteurs pensent que l’hémiplégie était d’ori-
Hémorragique 202 gine ischémique mais que l’hyperkaliémie a
contribué à son aggravation [523].
HIC 150
Deux rapports d’AVC indiquent qu’ils
HAS 173
étaient probablement de nature embolique, et
HIC ou HAS 29 secondaires à une cardiomyopathie liée à la
Hémorragie intraventriculaire 12 cocaïne [414,496]. Dans un autre rapport, un
jeune de 20 ans ne présentant aucun autre
Anévrisme 157
facteur de risque a souffert d’une occlusion de
MAV 23 l’artère cérébelleuse supérieure 6 mois après
Total des AVC 629 sa dernière prise de drogue, indiquant la pos-
sibilité d’effets retard [486]. L’IRM d’un
HAS : hémorragie sous-arachnoïdienne ;
« sniffeur » de cocaïne de 27 ans souffrant de
HIC : hémorragie intracérébrale ;
AIT : accident ischémique transitoire ; « lourdeurs et paresthésies » des jambes et
MAV : malformation artérioveineuse. d’« oublis » occasionnels a révélé de multi-
ples lésions de la substance blanche périven-
triculaire [462].
réseaux lenticulostriés et des réseaux collaté- Des patients ont souffert d’une hémorragie
raux sur la pie-mère (« pseudo-Moya intracérébrale ou sous-arachnoïdienne pen-
Moya »). L’étendue des réseaux collatéraux, dant quelques heures après une prise de
ainsi que l’anamnèse, indiquaient une évolu- cocaïne, ou avec un lien chronologique moins
tion lente plutôt qu’un événement aigu [507]. évident ; d’autres substances étaient parfois
Une femme âgée de 35 ans qui consommait consommées de façon concomitante, en parti-
du « crack » depuis 12 années a souffert en culier l’éthanol. Une jeune femme souffrant
quelques semaines d’une altération mentale d’une hémorragie cérébelleuse avait mélangé
progressive ; elle présentait un comportement sa cocaïne à de l’enoxaparine (une héparine à
compulsif, des mouvements choréiformes, bas poids moléculaire) pour faciliter l’admi-
une irritabilité et des crises de rire inappro- nistration intraveineuse [524]. Il existe égale-
priées qui ont atteint un point culminant au ment des cas d’hémorragie intraparenchyma-
terme d’une période de consommation de 3 j teuse cérébrale, du tronc cérébral et du
pour donner des mots déformés, des mouve- cervelet [508-510,513,515,524-526]. Des cas
ments anormaux répétitifs puis un mutisme. d’hématome sous-dural aigu spontané,
La TDM a révélé une atrophie cérébrale dif- d’hématome péridural rachidien spontané, de
fuse mais la TEMP a montré des réductions thrombose du sinus sagittal supérieur avec
localisées de la perfusion impliquant les deux infarcissement veineux hémorragique, de fis-
lobes frontaux et le lobe temporal gauche. Les tule artérioveineuse durale et de rupture
symptômes n’ont eu aucune amélioration au d’anévrisme mycotique ont également été
cours des 6 mois qui ont suivi [521]. décrits [513,527,528]. Plus de la moitié des
Cinq minutes après avoir inhalé par voie patients ayant fait un AVC hémorragique et
intranasale un mélange de cocaïne et soumis à une angiographie cérébrale avaient
d’amphétamine, un garçon de 16 ans a été des anévrismes sacculaires ou des malforma-
atteint d’instabilité et de diplopie, et l’image- tions vasculaires. Les autres types d’hémorra-
202 Aspects neurologiques de l’addiction
gie rencontrés sont notamment les saigne- Dans une autre étude, toutefois, parmi
ments dans un infarctus embolique ou un 440 patients victimes d’une hémorragie sous-
gliome [453]. Des hémorragies cérébrales arachnoïdienne sur anévrisme, 27 (6,1 %)
sont survenues chez des nouveau-nés et chez avaient consommé de la cocaïne dans les 72 h
des femmes enceintes ou en post-partum précédentes, et bien que le vasospasme fût
[441,465,477,480,482,490]. significativement plus probable chez les
Pendant 1 an, sur 17 cas d’hémorragie consommateurs de cocaïne (63 % contre
intracrânienne non traumatique fatale exami- 30 %), aucune différence n’a été constatée au
nés par le médecin conseil en chef du Connec- niveau des issues cliniques [532].
ticut, aux États-Unis, 10 étaient associés à un Dans deux études qui comparaient des
abus de cocaïne. Dans sept cas, l’hémorragie ruptures d’anévrisme associées ou non à
était intraparenchymateuse et pour les trois l’administration de cocaïne, il est apparu que
autres, il s’agissait d’une hémorragie sous- les anévrismes associés à la cocaïne étaient
arachnoïdienne secondaire à une rupture beaucoup plus petits et que les patients
d’anévrisme sacculaire. Aucun d’entre eux ne étaient plus jeunes [508,533].
présentait de vascularite [510]. Dans une Une étude cas-témoins réalisée dans la ville
enquête réalisée sur 7 ans dans l’Alabama, d’Atlanta, aux États-Unis, n’a pu montrer
trois cas de rupture d’anévrisme cérébral aucune association entre l’« utilisation de
fatale ont été identifiés. Une analyse toxicolo- crack à n’importe quel moment ou l’utilisa-
gique a été pratiquée sur 39 corps ; de la tion aiguë de crack » et l’« AVC ou l’infarctus
cocaïne a été retrouvée dans 3 d’entre eux (et cérébral » [534]. Les cas étudiés étaient des
de la méthamphétamine dans 6 corps). Aucun « patients âgés de 20 à 39 ans avec un AVC
ne présentait de signe de vascularite [529]. diagnostiqué » et les contrôles étaient des
Dans une étude d’autopsies étalée sur 3 ans et patients hospitalisés avec des « diagnostics
réalisée par le bureau du médecin conseil de la sans lien avec la cocaïne ». Soixante-six cas
ville de New York, il y avait 26 cas d’hémor- sur 144 (32 %) et 99 contrôles sur 140
ragie intracérébrale « induite par la cocaïne » (43 %) avaient consommé du crack à
et 26 cas de rupture d’anévrisme cérébral n’importe quel moment (rapport de cotes
« induite par la cocaïne ». Les patients qui 0,7) ; 12 cas sur 56 (21 %) et 11 contrôles sur
présentaient une hémorragie intracérébrale 67 (16 %) avaient consommé du crack au
étaient significativement plus susceptibles de cours des 4 dernières heures (rapport de cotes
souffrir d’hypertension. Aucun ne présentait 1,9). Cette étude, potentiellement influencée,
de signe de vascularite [530]. Quatorze autres a été critiquée à juste titre sur plusieurs points
cas d’hémorragie intracrânienne associée à la [515]. Tout d’abord, il manquait des infor-
cocaïne ont été examinés pour rechercher spé- mations sur la consommation de crack dans
cifiquement des vascularites, qui n’ont été 54,2 % des cas et 32,7 % des contrôles ; il
retrouvées chez aucun d’entre eux [531]. manquait des informations sur l’utilisation
L’autopsie d’un patient ayant eu des hémor- aiguë de crack dans 61,1 % des cas et 54,4 %
ragies cérébrales multiples après avoir fumé des contrôles. Ensuite, près de la moitié des
du « crack » a également révélé l’absence contrôles pour lesquels ces informations
d’anomalie histologique sur les vaisseaux étaient disponibles avaient consommé du
cérébraux [487]. crack et plusieurs d’entre eux avaient une
Dans une enquête rétrospective portant sur consommation aiguë, indiquant la possibilité
150 patients consécutifs admis pour une que les consommateurs de crack sont plus
hémorragie sous-arachnoïdienne, 17 d’entre susceptibles que les autres d’être admis à
eux avaient consommé de la cocaïne par voie l’hôpital pour diverses raisons. Enfin, l’étude
intraveineuse dans les 72 h précédentes. La n’a montré aucune association entre l’AVC et
morbimortalité était plus importante parmi plusieurs facteurs de risque connus, y compris
les consommateurs de cocaïne, ce qui était le tabac et le diabète sucré.
peut-être la conséquence de l’aggravation du Une autre étude cas-témoins, réalisée en
vasospasme par la drogue [485]. Californie, comparait 347 cas (AVC ayant
Cocaïne 203
une cause spécifique chez des femmes âgées de vitro indiquent que la vasoconstriction péri-
15 à 44 ans) à 1021 contrôles (personnes phérique induite par la cocaïne serait médiée,
participant au même programme sanitaire du moins en partie, par l’inhibition de l’oxyde
choisies au hasard – c’est-à-dire des patients nitrique, un vasodilatateur local [514a].
non hospitalisés). L’utilisation de cocaïne, Des nouveau-nés exposés in utero à la
d’amphétamine, ou des deux était un impor- cocaïne avaient une pression artérielle
tant facteur de risque d’AVC (après ajuste- moyenne et une vélocité du flux sanguin céré-
ment des facteurs confondants, le rapport de bral au 1er jour de vie plus élevées que celles
cotes est de 13,9 pour la cocaïne et de 3,8 de nouveau-nés contrôles, et ces valeurs sont
pour l’amphétamine) [536]. retournées à la normale le 2e jour ; ces diffé-
Pathophysiologie rences augmentent le risque d’hémorragie
des accidents vasculaires cérébraux cérébrale périnatale [542].
Les mécanismes qui sous-tendent les AVC liés La vasoconstriction cérébrale entraîne pro-
à la cocaïne sont variés. En considérant que la bablement des AVC occlusifs, et les métaboli-
cocaïne et l’amphétamine ont des actions et tes de la cocaïne, qui sont détectables dans les
des effets similaires, il est étonnant de consta- urines de certains consommateurs plu-
ter que la fréquence des anévrismes et des sieurs semaines après la prise de drogue, pro-
malformations vasculaires dans les cas voquent aussi un vasospasme cérébral
d’AVC hémorragiques sous-jacents est plus [326,543]. Chez des jeunes cocaïnomanes par
élevée chez les consommateurs de cocaïne que ailleurs en bonne santé, l’injection intravei-
chez les consommateurs d’amphétamine, et neuse de cocaïne (entre 0,2 et 0,4 mg/kg) a
qu’en revanche, la fréquence de vascularite causé une vasoconstriction cérébrale dépen-
est plus élevée chez les consommateurs dante de la dose (telle que révélée à l’angio-
d’amphétamine que chez les cocaïnomanes graphie par résonance magnétique), et la pro-
[537]. Le chlorhydrate de cocaïne est plus babilité de survenue d’une vasoconstriction
fréquemment associé aux AVC hémorragi- était plus grande chez les sujets ayant la plus
ques qu’occlusifs, alors que ces deux types grosse consommation totale de cocaïne, ce
d’AVC surviennent à une fréquence relative- qui indiquerait un effet résiduel cumulatif
ment égale chez les utilisateurs de « crack », [517]. La vasoconstriction était plus impor-
mais l’augmentation de la prévalence des tante chez les hommes que chez les femmes,
AVC depuis l’apparition du « crack » est sans chez qui elle ne survenait que durant la phase
doute imputable à la propagation de l’utilisa- lutéale du cycle menstruel [543a]. Des études
tion et à l’augmentation des dosages plutôt par écho-Doppler chez des consommateurs de
qu’à une particularité intrinsèque du cocaïne ont révélé une élévation de la résis-
« crack » [538]. L’infarctus du myocarde, tance cérébrovasculaire, persistant encore au
l’arythmie cardiaque et la cardiomyopathie moins 1 mois après l’arrêt de la consomma-
induits par la cocaïne entraînent un risque tion [544]. La cocaïne stimule le flux sortant
d’AVC embolique. Néanmoins, les effets de la sympathique central [545], mais dans une
cocaïne sur la circulation systémique et céré- étude utilisant des artères carotides isolées de
brale sont encore plus significatifs. En blo- rats, la cocaïne a également entraîné une
quant la recapture de la noradrénaline par les vasoconstriction, indiquant un effet périphé-
terminaisons nerveuses sympathiques (et sans rique, et cette vasoconstriction pouvait être
doute aussi en modifiant le flux de calcium), bloquée par la prazosine, la phentolamine et
la cocaïne est un vasoconstricteur [539,540, la 6-hydroxydopamine [546]. Dans d’autres
540a]. Bien que la consommation chronique études chez l’animal, la vasoconstriction
de cocaïne ne semble pas entraîner une hyper- induite par la cocaïne de tissus dépourvus
tension chronique [541], une hypertension d’innervation sympathique n’était pas blo-
aiguë peut conduire à l’hémorragie intracrâ- quée par la prazosine ni par la phentolamine,
nienne, notamment chez les sujets présentant mais elle a pu être évitée avec un prétraite-
des anévrismes sous-jacents ou des malforma- ment par un inhibiteur des canaux calciques,
tions vasculaires. Des études sur l’animal et in impliquant que la cocaïne aurait une action
204 Aspects neurologiques de l’addiction
directe sur le flux de calcium [539]. Le blo- tide, mais aucune réaction n’apparaît in vitro,
cage de la recapture de la sérotonine pourrait ce qui indique que pour cette espèce, l’effet
également contribuer eux effets vasoconstric- vasoconstricteur était indirect, par le biais de
teurs de la cocaïne [547]. La cocaïne vendue « la libération de substances vasoactives
dans la rue est parfois mélangée à de l’amphé- humorales et/ou neuronales » [552].
tamine [2], et chez le lapin, aucune de ces La cocaïne augmente la libération d’endo-
deux drogues prises de façon isolée n’entraîne théline dans l’endothélium, sans doute en
un spasme significatif de l’artère basilaire, agissant au niveau des récepteurs f [553], et
contrairement à l’association des deux dro- chez le lapin, le vasospasme cérébral induit
gues [548]. par la cocaïne a pu être évité par l’administra-
Une femme âgée de 34 ans a été victime tion d’un antagoniste des récepteurs de
d’une thrombose de l’artère carotide interne ; l’endothéline [553a]. Au niveau des cellules
la thrombectomie réalisée en urgence n’a musculaires lisses des vaisseaux, la cocaïne
révélé aucune anomalie frappante. Une provoque une hausse du calcium libre intra-
femme de 32 ans a été atteinte de plusieurs cellulaire et une déperdition de magnésium
infarctus hémorragiques ; l’autopsie a révélé intracellulaire [554].
l’absence de vascularite, mais les grosses artè- In vitro, la cocaïne accentue la réaction des
res cérébrales présentaient des rétrécisse- plaquettes à l’acide arachidonique, favorisant
ments significatifs avec des lames élastiques ainsi leur agrégation [555]. Chez des volon-
internes enroulées et fragmentées. Dans ces taires sains, l’administration intranasale de
deux cas, la thrombose et l’infarctus pour- cocaïne a activé les plaquettes et amplifié la
raient être le résultat d’un vasospasme sévère, formation d’agrégats plaquettaires circulants
avec une hémorragie lors de la reperfusion [555a]. Cependant, la cocaïne a également
[503]. L’examen du fond d’œil d’un gros inhibé la liaison du fibrinogène aux plaquet-
consommateur de cocaïne pendant une crise tes actives et a entraîné la dissociation des
de cécité monoculaire transitoire a révélé « un agrégats plaquettaires déjà formés [556], et
rétrécissement sévère et diffus des artérioles six cocaïnomanes négatifs au VIH (dont
rétiniennes » dans l’œil touché [510b]. Chez aucun n’avait fait d’AVC) ont présenté une
des volontaires prenant de la cocaïne par voie thrombocytopénie destructive sévère réactive
intranasale, un examen par Doppler transcrâ- aux corticostéroïdes ou à la splénectomie
nien a mis en évidence une élévation de la [557]. Chez le lapin, des injections répétées de
vélocité du flux sanguin cérébral, qui était cocaïne ont entraîné une artériosclérose de
cohérente avec une augmentation de la résis- l’aorte [558]. Chez un consommateur de
tance artériolaire distale [549]. cocaïne présentant les symptômes d’une coro-
En plus de provoquer une vasoconstriction naropathie, les quantités de protéine C et
directe et d’avoir des effets secondaires hyper- d’antithrombine étaient faibles, et elles sont
tensifs et cardiaques, la cocaïne altère la cir- revenues à la normale, avec la disparition des
culation cérébrale de diverses manières. Bien symptômes, lorsque le sujet a mis fin à sa
que l’administration intraluminale de cocaïne consommation [415]. Des anticorps anti-
rétrécisse les vaisseaux de la pie-mère du chat phospholipidiques ont été retrouvés chez des
et du rat in vitro, l’application locale de utilisateurs occasionnels de cocaïne [495,
cocaïne dilate les vaisseaux de la pie-mère 559]. L’administration intranasale ou intra-
chez le chat adulte ainsi que chez le fœtus et le veineuse aiguë de cocaïne chez des utilisateurs
nouveau-né du mouton, et cet effet est évité de cocaïne à long terme a causé une érythro-
par le bêtabloquant propanolol [540,543, cytose et une augmentation des taux de fac-
550,551]. Le métabolite de la cocaïne, l’ecgo- teur von Willebrand sans modifier le nombre
nine méthyl ester, est un vasodilatateur céré- de leucocytes ou de plaquettes [560].
bral, et le métabolisme de la cocaïne varie en
fonction des espèces [551]. Chez le cochon, la
Effets cognitifs
cocaïne administrée par voie intraveineuse Comme pour l’amphétamine et d’autres sti-
provoque une constriction de l’artère caro- mulants, on ignore toujours si l’utilisation
Cocaïne 205
chronique de cocaïne occasionne des anoma- formances pourrait être attribuée à l’hyper-
lies mentales durables. Les cas de dépression sensibilité des récepteurs de la dopamine pen-
de longue durée chez des consommateurs abs- dant la période d’abstinence.
tinents ont été imputés, sans véritables preu-
Des tests psychométriques sur des person-
ves, à une déplétion permanente en dopamine
nes schizophrènes réparties dans deux grou-
du système limbique. Une étude basée sur des
pes, l’un constitué des sujets dépendant de la
autopsies a découvert que les taux d’une pro-
cocaïne, et l’autre des sujets n’abusant
téine neuronale, la VMAT2 (vesicular
d’aucune drogue, ont montré des tendances
monoamine transporter, transporteur vésicu-
similaires concernant le déficit de l’apprentis-
laire de la monoamine), étaient faibles dans
sage et les performances de la mémoire, mais
les cellules dopaminergiques du striatum ven-
les patients comorbides présentaient les défi-
tral des utilisateurs de cocaïne par rapport
cits les plus significatifs [572]. Un rapport
aux sujets de contrôle, et la diminution cons-
décrit l’apparition de symptômes schizophrè-
tatée était plus importante chez les patients
nes persistants dans un groupe de consomma-
dépressifs [561,561a]. Cette observation ne
teurs abusifs de psychostimulants de longue
permet pas de savoir si la cocaïne était res-
date (6 ans ou plus) [573].
ponsable de la dépression de ces patients ou
s’ils avaient été poussés à consommer de la Des utilisateurs chroniques de cocaïne étu-
cocaïne parce qu’étant dépressifs. Des études diés pendant une période d’abstinence de
ont décrit des troubles psychologiques et des 4 semaines a montré que ceux qui avaient
mauvaises performances professionnelles également consommé de grandes quantités
chez des mâcheurs de feuilles de coca sud- d’éthanol présentaient les performances neu-
américains, mais ces études, comme toutes ropsychologiques les plus faibles. Les auteurs
celles qui portent sur d’autres drogues ont attribué cet apparent effet surajouté au
consommées de façon récréative, ne prennent cocaéthylène [574].
pas en compte la capacité cognitive d’avant la L’EEG des utilisateurs chroniques de
prise de cocaïne, les effets d’une consomma- cocaïne montre une activité h diffuse, qui aug-
tion aiguë de drogue ni d’autres facteurs mente parallèlement à la poursuite de l’utili-
confondants du même ordre [562,563]. sation [575]. Une étude utilisant la TDM a
découvert que des consommateurs réguliers
Des études contrôlées chez l’être humain
de cocaïne (au moins deux fois par semaine
indiquent que l’utilisation chronique de
depuis 2 ans ou plus) avaient une atrophie
cocaïne entraînerait un déficit de la mémoire
cérébrale significative (hypertrophie des ven-
auditive à court terme, de la concentration et
tricules latéraux et élargissement de la scis-
du temps de réaction [564-567]. D’autres étu-
sure de Sylvius) par rapport à des primocon-
des ont montré que les utilisateurs de cocaïne
sommateurs et à des non-consommateurs ; les
obtenaient des résultats médiocres, par rap-
sujets étaient âgés de 20 à 40 ans et étaient
port aux contrôles, à des tests du fonctionne-
exclus les sujets alcooliques, polyconsomma-
ment exécutif, de perception visuelle, de
teurs de drogues et séropositifs au VIH [576].
vitesse psychomotrice et de dextérité
Dans un rapport publié ultérieurement,
manuelle [568,569]. Une étude avec contrôles
cependant, les mêmes investigateurs ont iden-
portant sur des consommateurs abusifs de
tifié un déficit neurocognitif chez des consom-
cocaïne pendant une période d’abstinence de
mateurs chroniques de cocaïne, mais ils n’ont
45 j a montré que ces derniers étaient moins
pu détecter aucune trace d’atrophie cérébrale
performants aux tests de mémoire déclarative
après avoir appliqué des ajustements pour le
non verbale ; cependant, les consommateurs
tabac, l’éthanol, d’autres drogues, l’alimenta-
de cocaïne obtenaient de meilleurs résultats
tion, les traumatismes crâniens et le VIH
aux tests de mémoire procédurale (apprentis-
[577].
sage moteur) que les contrôles, même avec un
ajustement pour l’utilisation de tabac Une autre étude a révélé au moyen de
[570,571]. Selon l’hypothèse des auteurs de l’IRM une accélération de la diminution du
l’étude, cette amélioration inattendue des per- volume du lobe temporal associée à l’âge chez
206 Aspects neurologiques de l’addiction
classe de certains quartiers. Lorsque ces grossesse avait un effet délétère sur la taille du
enfants ont atteint l’âge d’entrer à l’école nouveau-né, la circonférence de la tête,
maternelle et primaire, les médias ont abon- l’attention et la réactivité [615,616]. D’autres
damment parlé de leurs troubles fonctionnels études, contrôlant le poids de naissance, l’âge
et du poids économique qu’ils représentent gestationnel, l’âge maternel ainsi que la
pour la société, tant au niveau des soins que consommation d’éthanol, de cannabis et de
de l’éducation. On rapporte par exemple tabac, ont montré l’apparition à 3 semaines
qu’en 1990, éduquer un enfant normal pen- d’une « mauvaise régulation de l’état et une
dant 1 année dans une classe traditionnelle excitabilité plus grande » chez les nourrissons
coûtait 3 500 USD, contre 15 000 USD pour exposés in utero à la cocaïne ; les effets
un enfant ayant été exposé à la drogue [594]. avaient un lien avec la dose [617]. Des résul-
Ces données marquantes ont entraîné la pro- tats semblables ont également été retrouvés
duction d’une littérature volumineuse sur les dans d’autres études, ainsi qu’une synergie
effets périnataux et néonataux de la cocaïne des effets de la cocaïne avec l’éthanol et le
[596,596,596a]. cannabis [618].
Des rapports décrivent une augmentation Il existe un « syndrome de sevrage » néo-
du taux d’avortements spontanés [597,598], natal qui ressemblerait à celui de l’héroïne
d’hématomes rétroplacentaires [598-600], de mais sans en présenter les symptômes diges-
naissances prématurées, de retard de la crois- tifs ; une arythmie cardiaque et des crises
sance fœtale, de petit poids de naissance et un convulsives sont décrites [482]. Seize nourris-
périmètre crânien inférieur à la normale sons exposés in utero à la cocaïne ont eu des
[598,600-604,604a]. Les malformations crises convulsives à la naissance, qui surve-
congénitales signalées incluent des anomalies naient encore après le 1er mois de vie chez
génito-urinaires [600,605-607] et cardiovas- huit d’entre eux [619]. Même en l’absence de
culaires (atrésie ou sténose de l’artère pulmo- crises convulsives, l’EEG a révélé la présence
naire et anomalies du septum auriculoventri- de pointes et d’ondes aiguës pendant plu-
culaire) [490,597,608], anomalies crâniennes sieurs mois [620]. À la différence du syn-
[597,609], anomalies spinales [482], atrésie drome de sevrage néonatal des opiacés, ces
intestinale ou entérocolite nécrosante [610], signes et symptômes, s’ils sont imputables à la
anomalies de taille des membres [490,611], cocaïne elle-même, sont probablement le
tortuosités vasculaires dans l’iris [612] et réti- résultat d’une toxicité directe, et non de l’abs-
nopathie de la prématurité [613]. tinence. En outre, bien que le sevrage néona-
tal des opiacés représente fréquemment une
Des trémulations, une irritabilité, des
urgence vitale, les signes d’une toxicité néona-
réflexes tendineux vifs et une hypertonie du
tale causée par la cocaïne nécessitent rare-
nouveau-né sont fréquemment retrouvés chez
ment un traitement vigoureux.
les nourrissons exposés à la cocaïne, et dispa-
raissent généralement en quelques jours Des bébés exposés à la cocaïne pendant le
[602]. On décrit également des cas de « pau- premier trimestre de la grossesse avaient des
vreté des interactions et réponses organisa- corrélations spectrales des régions cérébrales
tionnelles inadaptées aux stimulus environne- homologues à la naissance moins bien déve-
mentaux » [600]. Dans une étude utilisant loppées et un spectre de puissance élec-
une échelle de développement du nourrisson troencéphalographique plus faible à 1 an,
(Bayley Mental and Motor Scales of Infant impliquant des « connexions interhémisphé-
Development), les bébés exposés à la cocaïne riques moins nombreuses » à la naissance et
obtenaient généralement des scores inférieurs « des agrégats neuronaux moins nombreux »
à la moyenne par rapport à 390 bébés contrô- à 1 an [621].
les [614]. Après avoir exclu les consomma- Des nouveau-nés exposés à la cocaïne pré-
teurs d’autres drogues illicites et avoir sentaient des concentrations élevées de nora-
contrôlé les effets de l’éthanol et du tabac, une drénaline, corrélées aux troubles neurocom-
autre étude a découvert que la consommation portementaux constatés aux jours 1 à 3 mais
de cocaïne au cours du dernier trimestre de qui avaient disparu 2 semaines après la nais-
208 Aspects neurologiques de l’addiction
dans 17 % des cas et des anomalies congéni- à leur enfant [639,639a]. Elles sont en
tales dans 12 %, par rapport à 2 % et 0 détresse socioéconomique. Ces facteurs
respectivement chez les bébés contrôles. Les brouillent les tentatives de déterminer le ris-
malformations constatées étaient notamment que réel d’exposition in utero à la cocaïne
des encéphalocèles, des holoprosencéphalies, [633]. Bien que la plupart des chercheurs
des lipomes spinaux et des hypoplasies du admettent que la cocaïne provoque des avor-
cervelet. Les auteurs ont estimé que les AVC tements spontanés, des hématomes rétropla-
avaient été causés par un vasospasme placen- centaires, un retard de croissance intra-
taire et cérébral au cours du troisième trimes- utérine et une diminution du périmètre
tre et que ces malformations étaient le résultat crânien, certains n’ont constaté aucune aug-
d’un vasospasme survenu au cours du pre- mentation de la prématurité [598,603], des
mier trimestre [499]. D’autres ont néanmoins anomalies congénitales [592,603,640] ou des
exprimé des doutes quant à l’origine ischémi- anomalies du comportement du nouveau-né
que des malformations du premier trimestre [641]. D’autres, ayant observé une limitation
[631]. de la croissance intra-utérine, décrivent un
Le syndrome de mort subite du nourrisson « rattrapage de croissance » au 12e ou
(SMSN) a été observé dans une étude chez 18e mois [642]. Une étude utilisant l’analyse
15 % de 66 nourrissons exposés in utero à la des cheveux maternels a montré qu’une forte
cocaïne [632], et des anomalies cardiorespira- consommation de cocaïne était associée à un
toires ont été décrites chez des nouveau-nés retard de croissance intra-utérine, ce qui
exposés, qu’ils développent ou non une apnée n’était pas le cas pour une consommation
par la suite [599]. Cependant, d’autres études légère, et l’exposition devait avoir eu lieu à la
n’ont retrouvé qu’une légère augmentation fin de la grossesse [643]. Dans un rapport, les
du taux de SMSN chez les nourrissons expo- « utilisatrices sociales » ayant cessé toute
sés in utero à la cocaïne [633], et une étude consommation de cocaïne dès l’annonce de
portant sur des prématurés a découvert que leur grossesse ne présentaient pas d’augmen-
l’exposition in utero à la cocaïne réduit en fait tation de l’incidence d’« issues indésirables de
le risque de syndrome de détresse respiratoire la grossesse » [644]. Une autre étude a établi
[634]. Une méta-analyse de dix études une association entre la baisse de croissance
publiées sur le SMSN conclut que l’exposition utérine et l’exposition prénatale à la cocaïne
intra-utérine aux drogues en général est un chez des femmes bénéficiant ou non de soins
facteur de risque, mais que l’augmentation du prénataux, et l’adéquation des soins préna-
risque ne peut être uniquement imputée à la taux n’avait aucune influence sur la différence
cocaïne [635]. entre les nourrissons exposés à la cocaïne et
Les mères qui consomment régulièrement les nourrissons non exposés [645]. Cepen-
de la cocaïne sont plus susceptibles que dant, l’échographie transfontanellaire a iden-
d’autres d’éviter les soins prénataux, de souf- tifié des anomalies chez près de deux tiers des
frir de malnutrition, d’abuser d’autres subs- nouveau-nés des centres-villes (qui aux États-
tances, y compris le tabac et l’éthanol, et de ne Unis correspondent aux quartiers les plus
pas faire état de leur consommation de défavorisés), qu’ils aient été ou non exposés à
cocaïne [636,637] (dans une étude cas- la cocaïne, sans différence significative entre
témoins de cas d’avortements spontanés, les deux groupes, ce qui indique que les ano-
l’analyse des cheveux maternels était quatre malies décrites dans les autres études ne
fois plus susceptible d’être positive pour l’uti- seraient pas spécifiques à la cocaïne [646]. Un
lisation de cocaïne que les déclarations des groupe d’investigateurs a même dénoncé les
consommatrices, et c’est uniquement avec pratiques des comités de relecture des revues
l’appui des chiffres fournis par les analyses médicales, qui rejetteraient fréquemment les
que la cocaïne est apparue comme un facteur études n’établissant pas un lien de cause à effet
de risque significatif) [638]. Les utilisatrices de entre la consommation de cocaïne par la
cocaïne ont une forte prévalence pour les femme enceinte et les problèmes de santé ren-
maladies sexuellement transmissibles, y com- contrés par le fœtus, pour des raisons idéolo-
pris le VIH et la syphilis, qu’elles transmettent giques [647].
210 Aspects neurologiques de l’addiction
bral) n’étaient pas rapportés de façon cohé- dent que si l’exposition prénatale à la cocaïne
rente et étaient d’une « importance clinique a des effets délétères sur le cerveau, ils ne sont
incertaine ». pas seulement inférieurs aux déclarations fai-
Dans leur travail de revue critique d’études tes auparavant, ils sont également relative-
antérieures, les auteurs de cette analyse ont ment faibles par rapport aux effets du tabac et
isolé une méta-analyse de six rapports asso- de l’éthanol [166]. Malgré cela, 200 femmes
ciant l’exposition in utero à la cocaïne à un américaines ont été poursuivies pour avoir
déficit d’expression ou de compréhension du consommé de la cocaïne pendant leur gros-
langage, une association qui pouvait coûter sesse, et le gouvernement américain a créé des
selon les estimations jusqu’à 352 millions USD programmes offrant de l’argent aux consom-
par an en services éducatifs spécifiques [652]. matrices de crack en échange de leur stérilisa-
Publié dans une revue scientifique majeure, cet tion.
article a reçu une attention considérable de la
part des médias, bien que 5 de ces 6 études Les études réalisées chez l’animal confir-
aient été rétrospectives, que 2 n’aient pas uti- ment les dommages causés au fœtus par la
lisé d’examinateurs masqués, que 2 aient cocaïne. L’exposition à la cocaïne in utero de
inclus des enfants exposés aux opioïdes et aux souris ou de rats a provoqué des anomalies
amphétamines et qu’aucune n’ait établi de des tissus mous et du squelette, une diminu-
contrôle pour l’exposition au tabac. tion du poids fœtal, des œdèmes sur le fœtus,
des hématomes rétroplacentaires et des
Une étude prospective portant sur hémorragies intracrâniennes [658-662]. Un
658 nourrissons exposés à la cocaïne avant déficit de l’apprentissage a été associé à des
leur naissance a découvert qu’à l’âge de doses trop faibles pour entraîner des anoma-
1 mois, par rapport aux contrôles, ces nour- lies plus visibles [660]. Les autres anomalies
rissons avaient « un éveil plus faible, des décrites incluent une déficience du condition-
mouvements et une autorégulation de mau- nement aux stimulus nocifs [663], une
vaise qualité, une excitabilité plus grande, une augmentation de l’autoadministration de
hypertonie plus importante et plus de réflexes cocaïne (et d’éthanol) à l’âge adulte [664,
anormaux ». L’exposition à la cocaïne a été 665], une diminution du comportement
déterminée en fonction de dosages du méco- exploratoire et du toilettage [666], un retard
nium et « l’ajustement des covariables » – y de la maturation des yeux [666], une perte
compris la consommation d’éthanol, de tabac auditive congénitale [666], des troubles de
et de cannabis pendant la grossesse – a été l’attention [667], une sensibilité plus forte
établi par « les enquêtes en hôpital » [653]. aux crises convulsives induites par la cocaïne
Une étude d’enfants de 4 ans exposés in au cours des phases ultérieures de la vie
utero à la cocaïne n’a révélé aucune différence [668], et la mortalité périnatale [669]. Les
entre les tests d’intelligence de ces enfants et anomalies morphologiques décrites incluent
ceux des sujets contrôles [654]. Une étude la dysplasie hippocampique [670] et la
similaire a découvert une difficulté à mainte- neurogenèse dans l’habenula [671]. Chez
nir l’attention chez de jeunes enfants exposés l’animal, la cocaïne diminue le flux sanguin
à la cocaïne avant la naissance mais n’a utérin et placentaire [672-674], et les taux de
trouvé aucun effet significatif sur la crois- cholinestérase sérique diminuent pendant la
sance, l’intelligence, la réussite ou le compor- grossesse [675].
tement en classe [655]. Les tests de QI réalisés
chez des élèves âgés de 6 à 9 ans n’ont révélé Les études chez l’animal indiquent égale-
aucune différence chez les enfants exposés ou ment que les mâles exposés à la cocaïne avant
non à la cocaïne avant la naissance [656]. de s’être reproduits ont une plus forte inci-
Aucune étude comparable n’a été réalisée dence d’anomalies du développement chez
chez des enfants plus âgés, et il est possible leurs petits [676]. La cocaïne se lie aux sper-
que les anomalies cognitives ou comporte- matozoïdes, qui pourraient jouer le rôle de
mentales deviennent plus flagrantes au mo- vecteurs transportant la cocaïne dans l’ovule
ment de l’adolescence. Il est cependant évi- [677].
212 Aspects neurologiques de l’addiction
Les effets de la cocaïne sur les fœtus des dopaminergiques, et que des cerveaux de
animaux soulèvent des questions à large fœtus de rat exposés in utero à la cocaïne
spectre. avaient des concentrations de norcocaïne
1. Les effets sont-ils secondaires à une vaso- capables de provoquer une cytotoxicité de
constriction utérine, placentaire ou céré- cette nature [685].
brovasculaire, du fœtus et à l’hypoxie du 5. L’activation par la cocaïne des gènes pré-
SNC, à une neurotoxicité directe ou au coces immédiats dans le cerveau en déve-
deux [551,678,679] ? La malnutrition de loppement modifie-t-elle l’expression des
la mère (aggravée par les effets anorexigè- gènes et le phénotype neuronal ? La
nes de la cocaïne) intervient-elle ? Les cocaïne inhibe la synthèse de l’ADN dans
effets indirects sont-ils médiés par le biais le cerveau du fœtus du rat et l’incorpora-
d’une cardiotoxicité induite par la cocaïne tion de thymidine dans les cultures de cel-
(la cocaïne provoque l’apoptose des cellu- lules gliales [687]. Par ce mécanisme, les
les cardiaques fœtales [680]) ? effets sur les neurotransmetteurs pour-
2. Les lésions surviennent-elles au début de la raient être indirects ; il a par exemple été
gestation, à la fin de la gestation, ou pen- suggéré que la réduction de la dopamine
dant ces deux périodes ? Des lésions dans le cerveau en développement induite
d’apparition précoce altèreraient la cyto- par la cocaïne serait secondaire à la dimi-
genèse et la migration cellulaire ; des nution du GDNF induite par la cocaïne
lésions plus tardives altèreraient la crois- [688]. Chez le singe, les taux mésencépha-
sance du cerveau et la différenciation. liques fœtaux de tyrosine hydroxylase
D’après les preuves obtenues, les lésions (l’enzyme cinétiquement limitante dans la
surviendraient pendant les deux étapes synthèse de la dopamine) diminuent et les
[681,682]. taux de récepteurs dopaminergiques D1 et
3. Les lésions impliquent-elles la dopamine, D2, de préprodynorphine et de préproen-
la sérotonine ou d’autres neurotransmet- képhaline du cerveau antérieur rostral,
teurs (qui agissent en tant que facteurs sont élevés [689]. De même, chez le singe,
trophiques au début du développement) ? l’exposition du fœtus à la cocaïne aug-
Très tôt pendant la gestation, avant que les mente les taux d’ARNm du transporteur
neurones monoaminergiques du SNC ne de la dopamine dans le mésencéphale,
soient formés, les catécholamines systémi- mais pas dans le striatum ni le cerveau
ques peuvent traverser la barrière héma- antérieur rostral [690].
toencéphalique d’un fœtus immature pour 6. L’exposition fœtale à la cocaïne entraîne-
aller influencer le neurodéveloppement de t-elle des modifications neurochimiques
manière globale. Plus tard, avec la forma- qui ne sont pas visibles à la naissance mais
tion des systèmes monoaminergiques spé- qui apparaissent au cours de la matura-
cifiques, l’influence de la dopamine et de la tion ? Chez les rats exposés à la cocaïne in
sérotonine sur le développement du cer- utero, les taux de base de sérotonine dans
veau devient plus localisée. La cocaïne (qui plusieurs régions cérébrales et de dopa-
se lie plus solidement au transporteur de la mine dans le striatum étaient réduits chez
sérotonine qu’au transporteur de la dopa- les animaux adultes mais pas chez les indi-
mine dans le cerveau en développement vidus immatures [691].
[683]) pourrait avoir des effets perturba-
teurs à l’un ou l’autre stade [684]. La consommation de cocaïne pendant la
4. Les métabolites de la cocaïne contribuent- grossesse est associée à la syphilis congénitale
ils à la formation des lésions ? Une étude chez les nouveau-nés, et l’exposition post-
réalisée sur des cultures de neurones natale à la cocaïne comporte ses propres dan-
mésencéphaliques de fœtus de rat a mon- gers, notamment des symptômes des voies
tré que le métabolite de la cocaïne norco- respiratoires supérieure et inférieure [692].
caïne – mais pas la cocaïne elle-même – Des nourrissons ont eu des trémulations ou
exerçait une cytotoxicité sur les neurones des crises convulsives alors qu’ils étaient allai-
Cocaïne 213
Agonistes dopaminergiques
– Antidépresseurs tricycliques
– Bromocriptine
– Amantadine
– Méthylphénidate
– Mazindol
– Bupropion
– Indatraline
– Inhibiteurs de la monoamine oxydase
– L-DOPA
– Analogues de la cocaïne
– Cocaéthylène
Antagonistes et agonistes partiels dopaminergiques
– Phénothiazines
– Halopéridol
– Flupenthixol
– Raclopride
Agonistes sérotoninergiques
– Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)
– Fenfluramine
Antagonistes sérotoninergiques
– Parachlorophénylalanine
– Ritansérine
Agonistes et antagonistes des opiacés
– Méthadone
– Buprénorphine
– Agonistes de récepteurs j
– Naltrexone
Agents anticonvulsivants et GABAergiques
– Carbamazépine
– c-vinyl-GABA
– Baclofène
– Gabapentine
– Benzodiazépines
Inhibiteurs glutamatergiques
– Lamotrigine
– Mémantine
– Dextrométhorphan
– Acamprosate
Autres
– Méthyllycacotinine
– Disulfiram
– Cannabinoïdes
– Ibogaïne
– Ligands des récepteurs f
– Inhibiteurs des canaux calciques
– Immunothérapie
Traitement des troubles psychiatriques préexistants
– Désipramine
– Lithium
– Méthylphénidate
Acupuncture
Psychothérapie
Contrats d’objectifs
Groupes d’entraide
Cocaïne 215
Ibogaïne Immunothérapie
L’ibogaïne, un alcaloïde dérivé de l’indole La cocaïne est hydrolysée par les carboxyles-
découvert dans l’arbuste ouest-africain, térases hépatiques et la butyrylcholinestérase
Tabernanthe iboga, provoque des effets psy- (BuChE) plasmatique (également appelée
chiques complexes, incluant des hallucina- pseudocholinestérase) en benzoylecgonine et
tions (voir le chapitre 8). De multiples sites en ecgonine méthyl ester (une métabolisation
d’action sont décrits, y compris les transpor- hépatique secondaire de la cocaïne produit la
teurs de la dopamine, les récepteurs choliner- norcocaïne). Chez les rongeurs, un prétraite-
giques muscariniques, les récepteurs NMDA ment par la BuChE atténue les effets physio-
du glutamate, les récepteurs opioïdes j, les logiques et comportementaux aigus de la
récepteurs de la sérotonine, les récepteurs f, cocaïne. Cependant, son action ne dure que
les canaux calciques et sodiques voltage- quelques jours [782]. Une approche réside
dépendants et les systèmes de la neurotensine dans l’immunothérapie ; l’immunisation
et de la substance P [771-774]. Chez le rat, active et passive a été étudiée par le biais de
l’ibogaïne augmente la sensibilité aux effets vaccins anticocaïne chez l’animal [783,784].
de la cocaïne stimulant la psychomotricité, Cette approche comporte cependant un pro-
mais uniquement chez les animaux soumis à blème : la cocaïne a la capacité de se lier à
220 Aspects neurologiques de l’addiction
250 fois son poids d’anticorps, et de fortes tion ; et des neuroleptiques chez les consom-
doses de la drogue submergeraient très proba- mateurs schizophrènes [790-796].
blement les taux d’anticorps circulants. Une L’utilisation de cocaïne variait en fonction
nouvelle stratégie consiste à utiliser les anti- de l’humeur dépressive chez deux patients
corps catalytiques qui cassent la cocaïne en atteints d’un trouble affectif saisonnier
fragments inactifs et qui peuvent ensuite répé- [797].
ter l’opération plusieurs fois par seconde
L’anorexie mentale et la boulimie survien-
[785,786]. L’immunisation passive obtenue
nent également à des fréquences inattendues
avec un tel agent pourrait durer plu-
chez les consommateurs de cocaïne [798]. Il
sieurs semaines.
en est de même pour l’alcoolisme, les troubles
Acupuncture de l’anxiété, la personnalité antisociale, le jeu
Parmi les patients dépendant de la cocaïne et pathologique et la recherche de sensations
participant à un programme de maintenance [789,799-802]. Un rapport décrit la présence
par la méthadone, ceux qui bénéficiaient de d’un alcoolisme actif chez 29 % des cocaïno-
l’acupuncture étaient plus susceptibles que les manes faisant une demande de traitement,
contrôles ne bénéficiant pas de l’acupuncture avec une prévalence de 62 % sur toute la
d’avoir des analyses d’urine négatives pour la durée de la vie, « près de deux fois le taux
cocaïne ; en outre, ceux chez qui les aiguilles d’alcoolisme retrouvé chez les personnes
avaient été plantées dans une partie de dépendantes aux opiacés » [789]. À la diffé-
l’oreille considérée comme étant spécifique du rence de ces dernières, les consommateurs de
traitement de l’abus de drogues étaient moins cocaïne avaient tendance à devenir alcooli-
enclins à utiliser de la cocaïne que ceux chez ques après avoir abusé de la cocaïne, peut-
qui les aiguilles avaient été insérées dans des être pour réduire l’anxiété et l’insomnie indui-
parties de l’oreille « non spécifiques » [787]. tes par la cocaïne.
Une autre étude, moins surprenante, n’a
Psychothérapie
trouvé aucune différence entre des points
auriculaires « spécifiques » et « non spécifi- Comme dans le cas de l’abus d’autres subs-
ques » [788] (il va sans dire que le concept de tances, la psychothérapie peut apporter un
« spécificité des points de l’oreille » dans le bénéfice supplémentaire mais n’a que peu de
traitement de l’abus de substances remet en valeur lorsqu’elle est utilisée seule [803]. Le
question une grande partie de nos connais- rôle du conditionnement de type pavlovien
sances de l’anatomie et de la physiologie des dans l’appétence est la base du traitement
mammifères). d’extinction : présenter, seuls, des stimulus
habituellement associés à la cocaïne jusqu’à
Traitement des maladies coexistantes ce qu’ils perdent leur capacité à provoquer
Certains consommateurs de cocaïne semblent des réponses conditionnées [804]. D’autres
s’automédiquer pour une maladie psychiatri- approches incluent la thérapie cognitive, « la
que préexistante. Des études estiment que les thérapie psychodynamique d’expression et de
troubles dépressifs sont présents chez 30 % soutien », « le groupe d’entraide sur la dro-
des utilisateurs, les troubles bipolaires chez gue » et les programmes en établissement spé-
20 %, et le déficit d’attention chez 5 % ; dans cialisé. Quelle que soit l’approche ou le médi-
certains cas, il est de toute évidence difficile cament utilisé, les patients non hospitalisés
de distinguer la cause de l’effet [789]. Des nécessitent des visites régulières chez un
résultats favorables et défavorables ont été médecin, des analyses d’urine, l’aide d’un psy-
rapportés sur l’utilisation de la désipramine chologue et de la formation (qui devrait
chez les consommateurs présentant une inclure d’autres membres de la famille). Un
dépression préexistante ; du lithium chez les traitement pharmacologique peut être admi-
consommateurs présentant un trouble bipo- nistré pendant 4 à 6 mois, avec une reprise du
laire ; du méthylphénidate, de la pémoline et traitement en cas de rechute. Étant donné les
ou de la bromocriptine chez les consomma- frustrations rencontrées par les patients
teurs atteints d’un trouble du déficit d’atten- concernant les traitements médicaux exis-
Cocaïne 221
tants, il n’est pas surprenant que les groupes 16. Shimada S, Kitayama S, Lin C-L, et al. Cloning
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C hapitre
6
Barbituriques
et autres hypnotiques
et sédatifs
Ni toutes les potions assoupissantes du monde
Ne te rendront jamais ce doux sommeil
Que tu goûtais hier.
William Shakespeare, Othello
Il y avait une pilule pour tout – pour la tranquillité, pour le sommeil, pour la mort.
Barbara Gordon
Ils ont fini par convaincre le président d’arrêter de prendre de l’Halcion®. Cela a été le
seul point positif de l’année dans la guerre contre la drogue.
Membre anonyme de l’administration américaine de lutte anti- drogue
d’au moins 18 sous-unités (a 1-6, b 1-3, c 1-3, mission post-synaptique excitatrice glutama-
d, e, h, q 1-3). La plupart des récep- tergique. Les barbituriques ayant une action
teurs GABA sont composés de sous-unités a, anticonvulsivante sélective (comme le phéno-
b et c (les récepteurs GABAB ne comportent barbital) modulent les réponses GABAergi-
pas de canal chlore mais ils sont plutôt cou- ques et glutamatergiques lorsqu’ils sont admi-
plés aux protéines G et ne réagissent pas aux nistrés à des doses trop faibles pour agir de
barbituriques ni aux benzodiazépines). Le site façon inhibitrice directe, alors que les barbi-
de liaison du GABA se situe sur la sous- turiques anesthésiques (comme le pentobarbi-
unité b du complexe et le récepteur des benzo- tal), à faible dose, sont autant modulateurs
diazépines sur la sous-unité a. Le site de que directement inhibiteurs [4,5]. Les barbi-
reconnaissance des barbituriques se trouve au turiques facilitent la conductance au chlore en
niveau ou à proximité du canal chlore. Les prolongeant la durée d’ouverture des canaux
différents récepteurs sont couplés de façon plutôt qu’en augmentant la fréquence
allostérique et la composition moléculaire de d’ouverture [6].
leurs sous-unités varie selon les régions du Les barbituriques sont fortement renfor-
cerveau où ils se situent. Les benzodiazépines çants chez le chien et le singe, qui s’auto-
augmentent la liaison du GABA, qui à son injectent ces produits jusqu’à perdre connais-
tour augmente la liaison des benzodiazépines, sance [7]. En induisant leur propre
et quant aux barbituriques, ils augmentent la métabolisme via la stimulation du cyto-
liaison du GABA et des benzodiazépines sur chrome P450, les barbituriques produisent
un mode chlore-dépendant. La bicuculline, une tolérance pharmacocinétique qui atteint
un agent convulsivant, antagonise le GABA, son maximum en quelques jours [1]. Ils sont
avec lequel elle pourrait entrer en compétition également à l’origine d’une tolérance pharma-
au niveau de son récepteur. Un autre procon- codynamique beaucoup plus marquée, et qui
vulsivant, la picrotoxine, antagonise égale- continue de s’amplifier pendant des semaines
ment le GABA, mais elle agit au niveau du site ou des mois. La tolérance est plus importante
des barbituriques. Les effets du GABA, des envers les effets sédatifs qu’anticonvulsivants,
benzodiazépines et des barbituriques sur les et il existe une tolérance croisée (même si elle
récepteurs des unes et des autres substances et est incomplète) entre les barbituriques et
au final sur les canaux chlore, semblent d’autres sédatifs, y compris notamment les
s’exercer par le biais de modifications allosté- benzodiazépines et l’éthanol [8].
riques [2-4].
Pharmacologie des benzodiazépines
Pharmacologie des barbituriques À la différence des barbituriques, les benzo-
À des doses suffisamment fortes, les barbitu- diazépines n’entraînent pas une dépression
riques « { réduisent l’activité de tous les tissus généralisée de l’activité neuronale. Elles agis-
excitables » [1]. Aux dosages qui leur confè- sent au niveau du SNC, et entraînent la séda-
rent leurs vertus sédatives ou hypnotiques, on tion, le sommeil, une diminution de l’anxiété,
s’aperçoit que leur action est principalement une amnésie antérograde et une relaxation
confinée au système nerveux central (SNC) et, musculaire ; elles sont également anticonvul-
à des doses encore plus faibles, certains barbi- sivantes [9]. Les benzodiazépines occupent
turiques ont des propriétés anticonvulsivan- des récepteurs stéréospécifiques du complexe
tes sélectives. La dissociation entre propriété macromoléculaire GABA-benzodiazépine et
sédative et propriété anticonvulsivante est le n’agissent au niveau de la conductance au
résultat de l’action mixte des barbituriques – chlore que de façon indirecte – en influençant
indirecte et directe – au niveau des synapses allostériquement la liaison avec les récep-
inhibitrices : ils n’agissent pas uniquement en teurs GABA. Elles agissent en augmentant la
potentialisant le GABA, ils ont également fréquence d’ouverture des canaux chlore plu-
leurs propres effets directs sur les canaux tôt que la durée de leur ouverture [6]. Bien
chlore, qui sont antagonisés par la picro- que les agonistes des benzodiazépines n’aient
toxine. Ils antagonisent également la trans- aucune influence sur la conductance au chlore
Barbituriques et autres hypnotiques et sédatifs 247
en l’absence de GABA, ils ont d’autres effets, Les récepteurs doivent posséder des combi-
notamment l’augmentation de la conduc- naisons de sous-unités a et b pour pouvoir
tance potassique activée par le calcium et fixer le GABA. Pour fixer une benzodiazé-
l’inhibition de certains canaux sodiques et pine, ils doivent posséder des sous-unités a et
calciques [10]. Il est possible que ces effets c, et les sous-unités a doivent être de type 1, 2,
soient secondaires à l’inhibition de la capture 3 ou 5. Le principal sous-type du récep-
de l’adénosine induite par une benzodiazé- teur GABAA (60 % de la totalité des récep-
pine [11]. teurs GABAA) contient des unités a1 et on le
Les composés qui se lient au récepteur des retrouve dans la plupart des régions cérébra-
benzodiazépines entraînent toute une série les. Les récepteurs GABAA contenant des
d’effets [12]. Les agonistes partiels produisent sous-unités a2 (15 à 20 % des récep-
des effets plus limités que les agonistes com- teurs GABAA, et que l’on trouve en particu-
plets, avec lesquels ils entrent en compétition lier dans le cortex cérébral et dans le gyrus
pour se lier au récepteur et dont ils antagoni- denté de l’hippocampe) et ceux contenant des
sent par conséquent les effets. En revanche, sous-unités a3 (10 à 15 % des récep-
les agonistes inverses complets et partiels – teurs GABAA, surtout présents dans les cou-
constitués de nombreux dérivés de la ches V et VI du cortex cérébral, la formation
b-carboline, qui n’est pas une benzodiazépine réticulaire du tronc cérébral et du thalamus,
– produisent des effets opposés à ceux des les cellules du hile de l’hippocampe et les
benzodiazépines : inhibition des courants cellules de Golgi du cervelet) sont moins nom-
chlore induits par le GABA, comportement de breux [3,19].
recherche du conflit et crises convulsives Les études sur des souris knock-in (KI)
[13,14]. Les antagonistes complets – comme portant des mutations ponctuelles ont permis
le flumazénil – bloquent l’action des agonistes d’identifier les spécificités moléculaires des
et des agonistes inverses et n’ont qu’une faible divers effets pharmacologiques des benzodia-
activité biologique propre [15]. zépines. Il semblerait que les récep-
teurs GABAA contenant des sous-unités a1
Chez les modèles animaux, de faibles
médient les actions sédative, amnésique et
concentrations d’agonistes des benzodiazépi-
anticonvulsivante. Les récepteurs contenant
nes sont anxiolytiques et cet effet semble, du
des sous-unités a2 transmettent les actions
moins en partie, être indépendant du GABA
anxiolytique et myorelaxante [19-22].
(il est intéressant de remarquer qu’un prétrai-
tement par le vérapamil, un inhibiteur des Le fait que les récepteurs GABAA soient
canaux calciques, bloque le comportement classés en tant que benzodiazépines de type I
d’anxiété du rat au moment du sevrage d’une ou benzodiazépines de type II concorde avec
benzodiazépine [16]). À des concentrations ces observations. Les récepteurs de type I
plus fortes, les benzodiazépines, en agissant comportent des sous-unités a1 et se lient à la
par le biais du GABA, sont anticonvulsivan- fois aux benzodiazépines et à la drogue séda-
tes. Des concentrations encore supérieures tive zolpidem, qui n’est pas une benzodiazé-
entraînent une sédation puis une myorelaxa- pine. Les récepteurs de type II comportent des
tion [12,17]. Les signes du sevrage des benzo- sous-unités a2, a3 ou a4, se lient aux benzo-
diazépines – anxiété, crises convulsives – res- diazépines mais ont une moindre affinité ou
semblent aux effets des agonistes inverses, ce aucune affinité avec le zolpidem [23].
qui indique un déplacement de la valeur de La membrane externe des mitochondries
consigne du récepteur envers l’agonisme de différents tissus, et notamment de la surré-
inverse. Un tel remaniement pourrait égale- nale, du testicule et de l’ovaire, comporte un
ment expliquer les observations du change- récepteur périphérique des benzodiazépines
ment de l’activité du flumazénil, qui d’antago- totalement différent des autres récepteurs. Ce
niste devient agoniste inverse faible, et de la récepteur, que l’on trouve à de faibles concen-
diminution de l’intensité du sevrage des ben- trations dans le cerveau, se concentre princi-
zodiazépines provoquée par un prétraitement palement dans les cellules gliales en proliféra-
au flumazénil [18]. tion. On ignore son rôle [24].
248 Aspects neurologiques de l’addiction
Les récepteurs stéréospécifiques des benzo- çant, voire aucun, sur le rat ou le singe.
diazépines impliquent l’existence de ligands L’administration intraveineuse n’est que
endogènes, de façon analogue aux endorphi- modérément renforçante, et ce sont générale-
nes. L’un des ligands possibles pourrait être ment les drogues à action courte, comme le
un polypeptide appelé inhibiteur de liaison du triazolam ou le midazolam, qui sont préférées
diazépam (diazepam binding inhibitor [DBI]) aux substances à action longue que sont par
[25]. Lorsqu’il est injecté par voie intraventri- exemple le diazépam ou le chlordiazépoxide
culaire chez l’animal, le DBI bloque l’action [31].
anticonvulsivante du diazépam et empêche de À la différence des barbituriques, les ben-
lui-même l’apparition du comportement de zodiazépines n’induisent pas leur propre
recherche du conflit, un effet qui est antago- métabolisme enzymatique, et la tolérance qui
nisé par le flumazénil. Un fragment du DBI, apparaît pour leurs effets est entièrement
l’octadécaneuropeptide (ODN), a des actions pharmacodynamique. Les spécialistes ne par-
similaires, indiquant que le DBI serait une viennent pas à se mettre d’accord pour déter-
molécule précurseur. La répartition du DBI miner si les différentes actions des benzodia-
dans le cerveau se superpose à celle du GABA, zépines ont différents degrés de tolérance.
sans lui être identique. L’expression cérébrale L’impression clinique générale – qui est mise
du DBI augmente significativement dans le en avant par l’industrie pharmaceutique – est
cerveau de la souris dépendante à l’éthanol, à qu’une tolérance s’installe pour les effets
la morphine ou à la nicotine, et elle augmente sédatifs mais pas anxiolytiques ; toutefois,
davantage lors d’un sevrage brutal [26]. cette notion n’est étayée que par des données
Les autres ligands possibles du récepteur plutôt maigres chez l’animal. Comme pour
des benzodiazépines sont notamment les déri- d’autres drogues, la base de la tolérance reste
vés de la b-carboline isolés dans le SNC des mal connue. Elle semble nécessiter une liaison
mammifères et dont les effets pharmacologi- avec le récepteur des benzodiazépines – blo-
ques et comportementaux sont semblables à quée par le flumazénil – et pourrait faire inter-
ceux du DBI [17] ; la tribuline, un inhibiteur venir une régulation à la baisse du récepteur
endogène de la monoamine oxydase (MAO) par le biais de modification de l’expression
et un ligand du récepteur des benzodiazépines génique, mais elle est indépendante de la
présent dans l’urine de patients souffrant de durée ou de la dose [32-34] (à noter que
crises de panique ainsi que dans l’urine de rats l’exposition chronique aux agonistes inverses
soumis à des conditions stressantes [17] ; entraîne une régulation à la hausse du récep-
enfin, une véritable benzodiazépine, le teur [35]). Les benzodiazépines ont une tolé-
N-desméthyldiazépam (ou nordazépam, un rance croisée avec d’autres sédatifs ainsi
agoniste et un métabolite actif du diazépam), qu’avec l’éthanol, et chez la souris, l’adminis-
a également été identifiée dans le cerveau tration chronique d’éthanol a provoqué la
humain et animal, et des rapports ultérieurs diminution des liaisons aux récepteurs des
ont décrit des concentrations de quelques benzodiazépines [36].
nanogrammes de diazépam, d’oxazépam et
Le diazépam et les agents qui s’en appro-
de lorazépam dans le cerveau et le sérum
chent sont des 1,4-benzodiazépines, ainsi
[27,28].
nommées en raison de la présence de deux
Il est donc possible que les récepteurs des atomes d’azote sur un cycle diazépine à sept
benzodiazépines aient à la fois des ligands chaînons. Les 2,3-benzodiazépines ont une
endogènes anxiogènes et anxiolytiques, dont structure différente, et certaines d’entre elles
la fonction biologique serait d’ajuster ont des propriétés anxiolytiques. Leurs sites
l’homéostasie de la vigilance [17,29]. de liaison, qui se trouvent dans le striatum et
Les animaux s’autoadministrent les benzo- le noyau accumbens, n’ont pas encore été
diazépines mais moins intensément que les identifiés ; ils ne sont pas situés sur le com-
barbituriques, les psychostimulants ou les plexe GABA-benzodiazépine. On pense que
opiacés [30]. Les benzodiazépines adminis- les 2,3-benzodiazépines agiraient en modi-
trés per os n’ont qu’un très faible effet renfor- fiant la phosphorylation des protéines impli-
Barbituriques et autres hypnotiques et sédatifs 249
quées dans la transduction des signaux. Il Il fut très tôt découvert qu’une tolérance se
semble qu’elles augmentent l’analgésie développait rapidement pour la sédation
induite par la morphine sans entraîner de induite par les barbituriques, rendant ainsi
tolérance ni de dépendance [37,38]. inefficace leur utilisation comme somnifères à
long terme [41], et que l’utilisation chronique
pouvait être à l’origine de graves symptômes
Barbituriques d’abstinence [42]. Il n’en reste pas moins
qu’en 1962, ce sont plus de 450 tonnes de
barbituriques qui furent vendues aux États-
Contexte historique et épidémiologie Unis, ce qui correspond à 24 doses de 100 mg
En 1900, les seuls hypnotiques-sédatifs com- pour chaque homme, femme et enfant améri-
mercialisés étaient les bromures, l’hydrolate cain [43]. Bien que la consommation légitime
de chloral, le paraldéhyde, l’uréthrane et le de barbituriques ait fini par diminuer avec
sulfonal, et des rapports attestant de cas l’émergence des benzodiazépines [44], les cas
d’abus du bromure, de l’hydrolate de chloral d’abus et de surdosage sont loin d’être rares
et du paraldéhyde avaient déjà été publiés de nos jours. Une enquête réalisée en 1995 a
[1,39,39a,39b]. Le barbital fut introduit en révélé que 7,4 % des lycéens américains
1903 et, 1 an plus tard, un rapport décrivait avaient déjà consommé des barbituriques et
un risque d’abus avec cette substance [40]. Le 0,1 % déclaraient une consommation quoti-
phénobarbital fit quant à lui son apparition dienne. Les barbituriques sont l’objet d’un
en 1912, suivi par de nombreuses prépara- abus chez les patients qui se les procurent
tions à action longue, courte et ultracourte grâce aux ordonnances des médecins et par
(tableau 6.1, figure 6.1). les utilisateurs « de rue » qui les achètent par
Figure 6.1. Sécobarbital (a), amorbabital (b), pentobarbital (c) et phénobarbital (d).
des voies illégales. Dans ces deux cas, les ébrieuses, euphorie, distorsion temporelle et
barbituriques – goof balls, purple hearts, spatiale, diminution de l’attention et des
gorilla pills, F-40s, pink ladies, downers, capacités intellectuelles, sédation, ataxie, dif-
barbs, red devils (sécobarbital), yellow- ficultés à articuler les sons, nystagmus et
jackets, Mexican yellows (pentobarbital), diplopie [49]. Une excitation peut également
blue angels, blue birds, blue devils (amobarbi- se manifester, en particulier lorsque les effets
tal), rainbows (Tuinal®) – sont généralement sédatifs se dissipent. Les réactions des sujets
consommés par voie orale, mais dans l’utilisa- prenant la même dose de façon répétée
tion « de rue », les individus dépendants se les varient fortement, de l’euphorie à l’hostilité
administrent également par voie intravei- en passant par la dépression. Le temps de
neuse ou intramusculaire [45]. Le potentiel sommeil en phase de mouvements oculaires
d’abus est plus important avec les agents à diminue. L’électroencéphalogramme montre
action courte mais aucune préparation n’est une augmentation caractéristique de l’activité
exempte de ce risque ; des cas d’abus et de rapide (15–35 Hz), principalement frontale.
sevrage symptomatique ont été rapportés Des doses plus fortes provoquent une dépres-
pour les analgésiques Fiorinal® et Fioricet®, sion respiratoire ; les zones du bulbe rachi-
qui contiennent du butalbital [46,46a,46b]. dien sensibles au dioxyde de carbone sont
Les personnes dépendant des barbituriques plus touchées que les récepteurs de l’oxygène
ont souvent également une dépendance physi- des corpuscules aortiques et carotidiens.
que aux opiacés et à l’éthanol [47]. La durée d’action des barbituriques (et des
benzodiazépines) dépend de l’absorption, de
Effets aigus la redistribution et de la présence ou de
l’absence de métabolites actifs. Elle n’est pas
Les effets aigus des barbituriques sont sem- réellement corrélée aux demi-vies biologi-
blables à ceux de l’éthanol [48]. Une dose ques, notamment après la prise d’une dose
unique de 200 à 400 mg de sécobarbital ou de unique [50].
200 à 600 mg d’amobarbital chez un sujet L’empoisonnement aux barbituriques peut
naïf provoque quelques heures de sensations être consécutif à une tentative de suicide, à
Barbituriques et autres hypnotiques et sédatifs 251
l’ingestion accidentelle par des enfants et au que s’effectue par vomissements ou par un
surdosage chez des personnes dépendantes. lavage d’estomac, suivi d’une administration
L’automatisme induit par la drogue, à savoir de charbon actif et d’un cathartique. Une ven-
la prise répétitive involontaire de doses hyp- tilation artificielle et une régulation de la pres-
notiques en raison d’une mémoire défaillante, sion artérielle peuvent se révéler nécessaires.
est sans doute rare [2]. L’éthanol aggrave Le remplacement des fluides est préférable à
souvent les symptômes ; des décès sont surve- l’administration d’hypertenseurs, qui accen-
nus avec des concentrations sanguines combi- tuent l’hypotension en réduisant le débit car-
nées de seulement 0,5 mg/dl de sécobarbital et diaque. Si l’état de choc persiste malgré une
100 mg/dl d’éthanol [50]. L’intoxication pression veineuse centrale normale, il peut
grave entraîne un coma et une dépression être utile d’administrer de la dopamine ou de
respiratoire. Dans les cas moins graves, la la dobutamine. Pour les barbituriques à
respiration peut être rapide et superficielle ou action longue (comme le phénobarbital), une
de type Cheyne-Stokes. L’hypotension est diurèse forcée induite par du mannitol et une
secondaire à l’hypoxie, à la dilatation vei- alcalinisation urinaire sont généralement ins-
neuse et à l’hypovolémie causée par les vomis- taurées, sauf en cas d’anurie secondaire à
sements, la diarrhée ou la déshydratation l’état de choc. L’hémodialyse est plus rapide
pendant un long coma. Des doses très élevées que la dialyse péritonéale, et elle est égale-
de barbituriques dépriment directement les ment plus efficace avec les agents à action
centres vasomoteurs du myocarde et du tronc longue. Les stimulants du SNC sont contre-
cérébral. L’hypothermie, parfois importante, indiqués.
peut conduire à des arythmies cardiaques Une tolérance aux effets sédatifs des barbi-
dangereuses [51]. Les réflexes tendineux peu- turiques apparaît rapidement (elle peut en fait
vent être réduits, et le patient présente une survenir après la prise d’une dose unique), et
posture en flexion ou en extension [52]. Une atteint un niveau maximum variable d’un
éruption cutanée bulleuse peut survenir suite individu à l’autre. Bien que cette tolérance ait
à l’effet toxique direct des barbituriques sur permis à certains sujets physiquement dépen-
l’épiderme [50], et l’immobilité prolongée dants d’ingérer une dose quotidienne de 2,5 g
peut entraîner des thromboses veineuses pro- de barbituriques, elle est cependant bien plus
fondes. La pneumonie de déglutition est fré- faible aux doses létales que la tolérance aux
quente. Un empoisonnement très sévère aux opioïdes ou aux amphétamines ; il est tout à
barbituriques peut entraîner la disparition du fait possible qu’une personne peu intoxiquée
réflexe photomoteur et des autres réflexes du par une forte dose quotidienne fixe de barbi-
tronc cérébral ainsi qu’un électroencé- turiques devienne gravement symptomatique
phalogramme isoélectrique (« EEG plat ») – après une augmentation très légère de la dose
l’illustration clinique de la mort cérébrale – [43,45]. Comme chez l’animal, divers degrés
mais il est possible que les patients concernés de tolérance croisée existent entre les barbitu-
récupèrent en totalité1. riques, d’autres hypnotiques-sédatifs, et
l’éthanol.
Le traitement du surdosage des barbituri-
ques commence par l’évaluation de l’état
cardiorespiratoire, une intubation endotra- Dépendance et sevrage
chéale, un apport d’oxygène et une réhydrata- La dépendance physique se manifeste par des
tion par fluides intraveineux [50,51,53]. symptômes de sevrage semblables à ceux du
Comme les barbituriques diminuent le péris- sevrage de l’éthanol : insomnie, anxiété, trem-
taltisme gastro-intestinal, la vidange gastri- blements, hyperréflexie, faiblesse musculaire,
anorexie, nausées, vomissements, crampes
abdominales, mydriase, hypotension orthos-
tatique, tachypnée et tachycardie. Des
1. D’où l’intérêt d’enregistrer, dans toute suspicion de coma rebonds de la phase de mouvements oculaires
barbiturique, les potentiels évoqués du tronc cérébral, qui
demeurent présents même en cas d’intoxication profonde du sommeil produisent des rêves et des cau-
entraînant l’abolition de l’EEG. (N.d.T.) chemars fréquents [53]. Le sujet souffre d’hal-
252 Aspects neurologiques de l’addiction
lucinations, souvent auditives (et de nature sévères du sevrage nécessitent des doses plus
persécutoire), moins souvent visuelles ; elles élevées et une stabilisation plus rapide. Selon
disparaissent habituellement en 1 à 2 semai- certains investigateurs, le phénobarbital pro-
nes mais peuvent parfois persister. Des crises voque un syndrome plus doux et comporte un
convulsives sont plus fréquemment rencon- risque de surdosage moins important, et ils
trées lors du 2e ou du 3e jour du sevrage des recommandent de substituer 30 mg de phéno-
agents à action courte. Des symptômes qui barbital pour chaque dose « équivalente » de
ressemblent au delirium tremens, incluant 100 mg d’amobarbital, de sécobarbital ou de
confusion, désorientation, illusions, halluci- pentobarbital (jusqu’à 500 mg de phénobar-
nations, hyperthermie et instabilité cardio- bital par jour) [55]. Comme pour le sevrage
vasculaire, apparaissent entre le 2e et le de l’éthanol, le delirium tremens représente
5e jour et peuvent durer de 1 j à plusieurs une urgence médicale qui demande une séda-
semaines. Le tracé électroencéphalographi- tion intensive et un traitement de soutien et
que montre un ralentissement ainsi que des qui présente un taux de mortalité important ;
décharges paroxystiques pendant les premiers une fois présents, ces symptômes ne peuvent
jours du sevrage ; la photostimulation les pro- pas être facilement inversés par l’administra-
duit (avec des secousses myocloniques) pen- tion de barbituriques [47] (voir le chapi-
dant une durée plus longue [42]. tre 12).
Le sevrage brutal d’une consommation de Les enfants nés de mère prenant des barbi-
pentobarbital ou de sécobarbital par voie turiques souffrent d’un syndrome de sevrage
orale à une dose quotidienne de 400 mg pen- néonatal, qui survient parfois pour des doses
dant plusieurs mois a provoqué des modifica- induisant une action hypnotique ou anticon-
tions paroxystiques de l’enregistrement élec- vulsivante [53]. Les symptômes ressemblent à
troencéphalographique asymptomatique chez ceux de l’abstinence néonatale des opiacés,
un tiers des sujets. Le sevrage d’une dose de mais ils surviennent plus tardivement qu’avec
600 mg par jour a entraîné des symptômes l’héroïne (jusqu’à 1 semaine après l’accouche-
mineurs chez la moitié des sujets étudiés et ment) et peuvent durer plusieurs mois.
une crise convulsive chez 10 % des patients. L’association à un petit poids de naissance n’a
Parmi les sujets ayant une consommation pas été établie.
quotidienne de 900 mg ou plus, les trois
Autres complications
quarts ont souffert de crises convulsives et les
deux tiers de delirium tremens [54]. médicales et neurologiques
Le traitement ou la prévention du sevrage Accident vasculaire cérébral
des barbituriques peuvent être réalisés au Un surdosage de barbituriques et une diminu-
moyen de barbituriques à action courte tion de la perfusion cérébrale peuvent causer
(exemple : le pentobarbital) administrés (de un infarctus cérébral, mais la survenue d’acci-
préférence par voie orale) à des doses compri- dents vasculaires cérébraux occlusifs ou
ses entre 200 et 400 mg toutes les 4 à 6 h ischémiques n’a pas été démontrée de façon
jusqu’à l’apparition de légers signes d’intoxi- plus convaincante. Un jeune homme de
cation. Après une stabilisation de 2 à 3 j à ce 20 ans prenant une association de sécobarbi-
dosage, le médicament est diminué progressi- tal et de strychnine (« M&M’s ») par voie
vement de 100 mg au maximum par jour orale a été victime d’un coma avec hémiplégie
pour être finalement totalement arrêté. Si des droite. L’angiographie cérébrale pratiquée
symptômes d’abstinence se manifestent, le suggérait une artérite, mais le sujet avait éga-
sevrage est interrompu jusqu’à leur dispari- lement pris d’autres drogues pendant au
tion ; il est ensuite repris à un rythme identi- moins 10 ans [57]. Des éléments radiographi-
que ou légèrement plus lent. Si la dose initiale ques prouvant la présence d’une vascularite
de 200 mg de pentobarbital produit les signes cérébrale ont été retrouvés chez quatre autres
évidents d’une intoxication, la probabilité toxicomanes abusant des barbituriques, dont
que le sujet soit physiquement dépendant des deux avaient en outre abusé de chlorproma-
barbituriques est très faible. Des symptômes zine et un troisième d’autres drogues n’ayant
Barbituriques et autres hypnotiques et sédatifs 253
pas été identifiées [58]. Des singes soumis à croissance cérébrale et de l’apprentissage chez
une administration intraveineuse d’une disso- des animaux ayant subi une exposition préna-
lution de gélules de sécobarbital à une dose de tale ou post-natale [70-72]. Des anomalies à
1,5 mg/kg trois fois par semaine pendant 1 an long terme ont été détectées sur des neurones
présentaient un rétrécissement étendu des du cervelet, de l’hippocampe, des bulbes
artères cérébrales visible à l’angiographie, et, olfactifs et du cortex cérébral de rongeurs
sur le plan histologique, des cristaux de talc exposés [73].
éparpillés dans les capillaires cérébraux avec
une absence de réaction cellulaire. Un micro- Induction enzymatique
infarctus du lobe frontal fut observé chez un et interactions médicamenteuses
animal [59]. Les effets des barbituriques sur le cytochrome
P450 induisent l’activité enzymatique.
Troubles cognitifs
L’induction d’acide d-aminolévulinique syn-
L’abus chronique de barbituriques conduit à thase provoque une aggravation dangereuse
une détérioration psychologique et sociale, de la porphyrie aiguë intermittente ou varie-
avec « une négligence de l’hygiène, des men- gata. L’induction enzymatique accélère le
songes, un processus de pensée bizarre et métabolisme des vitamines D et K, des hor-
paranoïaque et un comportement erratique et mones stéroïdiennes (y compris des contra-
suicidaire » [53]. Des volontaires et des épi- ceptifs oraux), de la digoxine, des anticoagu-
leptiques recevant du phénobarbital présen- lants, de la guanidine, des antidépresseurs
taient des troubles de la concentration et de la cycliques, des phénothiazines et de la phény-
mémoire à court terme [60]. À la différence toïne [1,50].
des personnes alcooliques, la tomodensitomé-
trie (TDM) des sujets dépendants aux barbi-
turiques est normale [61]. Cependant, les bar- Benzodiazépines
bituriques réduisent de façon significative le
métabolisme cérébral du glucose [62].
Contexte historique et épidémiologie
Effets sur le fœtus La première benzodiazépine introduite en
Il est bien évidemment important de savoir si 1960 fut le chlordiazépoxyde, suivi 1 an plus
l’exposition aux barbituriques in utero ou tard du diazépam. Commercialisés en tant
dans les premiers instants de la vie provoque qu’agents antianxiété ou tranquillisants, ils
des modifications durables de la cognition ou sont rapidement devenus les médicaments les
du comportement [63]. De tels effets ont déjà plus largement prescrits aux États-Unis. Dans
été observés dans certaines études [64-66], les années soixante-dix, le flurazépam a été
mais pas toutes [67], portant sur des enfants mis sur le marché dans la classe pharmacothé-
recevant du phénobarbital dans le cadre de rapeutique des hypnotiques et a pris la place
crises convulsives fébriles ; dans un rapport, des barbituriques au premier rang des somni-
le QI moyen des enfants recevant du phéno- fères les plus prescrits aux États-Unis. Dans
barbital mesuré 6 mois après la fin de l’admi- les années quatre-vingt, le triazolam, ayant
nistration était inférieur de plusieurs points à une action plus courte, est devenu l’hypnoti-
celui du groupe recevant un placebo [68]. Une que le plus utilisé. Au total, dans les années
étude danoise sur des hommes adultes expo- quatre-vingt-dix aux États-Unis, huit ben-
sés in utero au phénobarbital a révélé des zodiazépines étaient vendues comme tran-
scores d’intelligence verbale significativement quillisants et cinq comme hypnotiques
inférieurs aux sujets contrôles. L’exposition (tableau 6.2, figure 6.2). Le clonazépam est
incluant le dernier trimestre était la plus principalement utilisé comme anticonvulsi-
nocive, et l’effet délétère était plus important vant et pour le trouble panique, et le midazo-
chez les sujets issus des classes socioéconomi- lam est employé pour l’induction anesthési-
ques les plus basses [69]. Le phénobarbital a que [9]. En Europe, le nitrazépam est
causé des anomalies morphologiques sur des disponible à la fois comme hypnotique et
cultures de neurones et des troubles de la anticonvulsivant. Comme ce fut le cas avec les
254 Aspects neurologiques de l’addiction
Figure 6.2. Alprazolam (a), chlordiazépoxide (b), diazépam (c), flurazépam (d), lorazépam (e),
oxazépam (f) et triazolam (g).
ou plus au cours de l’année précédente, et la l’abus. Les patients qui ont des antécédents
grande majorité des étudiants en médecine et d’abus de substances et qui reçoivent des ben-
des internes en médecine qui consommaient zodiazépines pour un trouble de l’anxiété ne
des benzodiazépines le faisaient dans le cadre sont pas plus susceptibles que d’autres d’abu-
d’une automédication plutôt que d’une utili- ser des benzodiazépines, et celles-ci ne sont
sation récréative [89,90]. pas à l’origine d’une rechute de l’abus de
substances chez ces mêmes patients [100a].
Bien qu’un phénomène de prescription
excessive généralisée des benzodiazépines ait En dépit de ces considérations, le ministère
été dénoncé, les études épidémiologiques de la Santé de l’État de New York a décrété en
révèlent que dans la majorité des cas, les ben- 1989 que les benzodiazépines (qui sont inscri-
zodiazépines sont prescrites et utilisées tes à l’annexe IV du Controlled Substance
conformément aux ordonnances [31,97- Act) devaient être prescrites sur des ordon-
100]. Les enquêtes réalisées indiquent en fait nances rédigées en triple exemplaire et pour
que la plupart des patients ont tendance à un maximum de 30 j, avec l’inscription du
prendre moins que ce qui leur a été prescrit et nom du patient, du médecin et du pharmacien
pendant moins longtemps [93]. Environ 15 % dans une base de données [101]. Le résultat
des utilisateurs de benzodiazépines les d’une telle mesure était prévisible. Étant
consomment sur le long terme et ils semblent donné que les patients étaient obligés de
en tirer parti, là encore sans escalade des retourner chez leur médecin tous les 30 j pour
doses ni abus. L’apparition de symptômes obtenir un renouvellement de leur ordon-
d’abstinence est plus susceptible de survenir nance et que les médecins craignaient de
chez ces patients lorsque le traitement est retrouver leur nom inscrit dans une liste noire
interrompu de manière brusque, mais comme électronique, des traitements qui s’avéraient
pour les opiacés, la dépendance physique nécessaires ont cessé d’être administrés. En
n’est pas comparable à l’addiction ou à outre, même si cette mesure a eu pour effet de
256 Aspects neurologiques de l’addiction
diminuer fortement la prescription de benzo- diazépam, et son délai d’action est court
diazépines, d’autres sédatifs moins efficaces et (entre 15 et 20 min). Interdit aux États-Unis,
souvent plus dangereux (méprobamate, il reste fabriqué légalement en Europe et de
méthyprylone, éthchlorvynol, butalbital, façon légale et illégale au Mexique [124].
hydrate de chloral, hydroxyzine) ont com- Entre 1992 et 1998 en Suède, 641 décès ont
mencé à être prescrits beaucoup plus fré- été attribués à une intoxication au flunitrazé-
quemment (alors même que leur utilisation pam, très souvent en association avec d’autres
diminuait au niveau national). Rien ne per- drogues ou avec l’éthanol [125].
met enfin d’affirmer que la diminution de la
prescription de benzodiazépines a conduit à Effets aigus
une diminution des détournements du médi-
Bien que certaines benzodiazépines soient
cament vers les circuits illégaux [102,103].
commercialisées en tant qu’anxiolytiques et
La grande majorité des consommateurs d’autres en tant qu’hypnotiques, les différen-
récréatifs de benzodiazépines utilisent égale- ces s’avèrent « potentiellement insignifian-
ment d’autres drogues psychoactives, et en tes » [9]. Leur efficacité comme myorelaxants
particulier l’éthanol [31,104-108]. Les agents aux doses usuelles par voie orale a également
ayant un délai d’action court (comme le dia- été remise en question. Il existe des différences
zépam) sont plus populaires que les agents entre les benzodiazépines au niveau de la
dont le délai d’action est plus long (comme vitesse d’absorption après une administration
l’oxazépam) [109]. La consommation par orale et de la durée d’action. Ainsi, par exem-
voie parentérale est rare [110]. L’utilisation ple, l’oxazépam nécessite plusieurs heures
illicite est particulièrement fréquente chez les pour atteindre un pic de concentration plas-
patients participant à un programme de matique, tandis qu’il suffit de 1 h au diazé-
maintenance par la méthadone [31,111-113], pam ; l’alprazolam, le lorazépam et le chlor-
un phénomène qui pourrait refléter les inte- diazépoxyde ont des vitesses d’absorption
ractions entre drogues qui contribuent à aug- intermédiaires. L’une des raisons pour les-
menter les effets subjectifs des opiacés [114]. quelles le triazolam a remplacé le flurazépam
Au Royaume-Uni, l’administration intravei- en tant qu’hypnotique le plus prescrit aux
neuse du liquide contenu dans les gélules de États-Unis est sa demi-vie biologique plus
témazépam s’est répandue au cours des courte, qui réduit le risque de somnolence
années quatre-vingt-dix [115]. L’injection (et par conséquent d’accidents de la route)
intra-artérielle accidentelle a provoqué des le lendemain. Certaines benzodiazépines,
cas d’ischémie des membres, de myoglobinu- comme le diazépam, ont des métabolites bio-
rie et d’insuffisance rénale. Le témazépam est logiquement actifs, une caractéristique qui,
aujourd’hui uniquement commercialisé sous associée au mode de redistribution des benzo-
forme de comprimés [116-118]. diazépines lipophiles après leur entrée dans le
Selon certains rapports, l’abus concomi- cerveau, signifie que les effets cliniques,
tant d’opiacés et de benzodiazépines (par voie comme pour les barbituriques, sont rarement
orale ou intraveineuse) est fréquent en Irlande corrélés aux demi-vies sériques [9]. Parmi les
[119], en France [120] et en Australie [121]. benzodiazépines disponibles, seule l’absorp-
Pendant les années quatre-vingt-dix, un tion du lorazépam après une injection intra-
abus à grande échelle de flunitrazépam musculaire peut être prédite avec certitude.
(Rohypnol®) par voie orale a été décrit chez Le principal avantage des benzodiazépines
les adolescents et les jeunes adultes améri- sur les barbituriques est la sécurité lors d’un
cains, surtout en Floride et au Texas. Éga- surdosage. Les benzodiazépines sont impli-
lement appelée roofies, « R-2 » et roche, cette quées dans approximativement 20 % des rap-
drogue a suscité une forte attention des ports issus du réseau DAWN (Drug Abuse
médias pour son association avec l’amnésie et Warning Network) et 15 % des décès d’ori-
les agressions sexuelles (la « pilule du viol gine toxicologique, mais dans la plupart des
prémédité ») [122,123]. Le flunitrazépam est cas, d’autres drogues – souvent d’autres séda-
un sédatif sept à dix fois plus puissant que le tifs ou de l’éthanol – ont également été
Barbituriques et autres hypnotiques et sédatifs 257
consommées [31]. Il est rare que les benzodia- l’hydrate de chloral, de la chloroquine ou des
zépines seules aient entraîné une dépression hydrocarbures chlorés [133].
respiratoire, et les patients ayant pris des ben- En plus d’une léthargie, les benzodiazépi-
zodiazépines avec des barbituriques ne sont nes produisent des effets gênants et potentiel-
pas plus susceptibles de souffrir d’une dépres- lement dangereux, particulièrement chez les
sion respiratoire que s’ils n’avaient personnes âgées [133a,133b]. Les troubles de
consommé que des barbituriques [126]. Dans la performance psychomotrice miment les
une étude chez la souris, le diazépam n’a pas effets de la vieillesse elle-même : diminution
augmenté la DL-50 de l’éthanol [127]. Il est de la force musculaire et de la coordination,
extrêmement difficile de se suicider avec les troubles de la mémoire et confusion [134].
benzodiazépines. Une analyse ayant examiné Les sujets âgés qui consomment des benzodia-
1239 décès dans lesquels le diazépam était zépines présentent un risque accru de chutes
impliqué a découvert que ce dernier avait été et de fractures, surtout avec des agents
consommé seul dans seulement 2 cas [128]. comme le nitrazépam ou le flurazépam, qui
Même prises à des doses très importantes, les sont non seulement à action longue, mais
benzodiazépines sont plus susceptibles de dont les métabolites sont eux aussi à action
provoquer une somnolence, l’ataxie et une longue [135]. Le risque augmente encore lors-
dysarthrie qu’un coma ou une dépression res- que les benzodiazépines sont consommées en
piratoire. Dans un rapport décrivant 60 cas même temps que l’éthanol, qui renforce leur
d’empoisonnement au chlordiazépoxyde, absorption et qui a ses propres effets sédatifs
aucun coma n’a été observé, même avec des et ataxiques additionnels [136]. Au cours
concentrations sanguines supérieures à d’un essai clinique randomisé, le fait de dimi-
60 µg/ml (les doses thérapeutiques de chlor- nuer progressivement puis d’interrompre les
diazépoxyde produisent en général des administrations de médicaments psychotro-
concentrations sanguines comprises entre 0,5 pes, parmi lesquels les benzodiazépines,
et 3 µg/ml [129]). d’autres hypnotiques, des neuroleptiques et
des antidépresseurs sur une période de
Lorsque les benzodiazépines contribuent à 14 semaines, a réduit les chutes de 39 %
la survenue du coma, la prise en charge glo- [137].
bale du patient est la même que pour l’intoxi-
cation aux barbituriques ou à l’éthanol. Le Bien qu’une tolérance s’installe rapidement
surdosage de benzodiazépines seules nécessite à la sédation et à l’incoordination, ce phéno-
rarement une assistance ventilatoire ou une mène est moins évident pour l’amnésie anté-
régulation de la pression artérielle, et l’hémo- rograde [138], une caractéristique recherchée
dialyse est inefficace [50,130]. L’administra- lorsque les benzodiazépines sont utilisées
tion intraveineuse de flumazénil, un antago- pour induire l’anesthésie mais réellement
niste spécifique des benzodiazépines, inverse gênante pour les voyageurs qui prennent des
rapidement l’état de stupeur ou le coma lors- benzodiazépines pour s’endormir en avion
que les benzodiazépines ont été consommées [139-141]. On ignore toujours quels sont les
seules, mais en raison de sa durée d’action mécanismes qui sous-tendent l’amnésie. Le
courte (entre 20 et 45 min), plusieurs bolus, diazépam entraîne une légère amnésie lors-
voire une perfusion en continu, sont nécessai- qu’il est administré par voie orale, mais une
res [15,131]. En outre, le surdosage de benzo- amnésie rapide et courte par voie intravei-
diazépines est rarement à l’origine de morbi- neuse ; en revanche, le lorazépam provoque
dité ou de mortalité. Le flumazénil peut une amnésie plus tardive mais plus longue,
déclencher des crises convulsives chez les que la voie d’administration soit orale ou
consommateurs à long terme de benzodiazé- intraveineuse [31].
pines et une arythmie cardiaque chez des
patients ayant pris des antidépresseurs tricy-
Dépendance et sevrage
cliques [132]. Le flumazénil est également Les benzodiazépines entraînent une dépen-
contre-indiqué chez les patients ayant reçu de dance physique, et des signes d’abstinence
la théophylline, de la carbamazépine, de sévères ont été observés chez le rat, le chat et
258 Aspects neurologiques de l’addiction
Méthaqualone Glutéthimide
Dans les années soixante-dix, l’abus de De tous les sédatifs évoqués dans ce chapitre,
méthaqualone s’est répandu parmi les jeunes le glutéthimide est probablement le moins
Américains, Allemands de l’Est, Japonais et recommandable. Il comporte le même poten-
Britanniques [187] (une préparation commer- tiel addictif que les barbituriques et sa demi-
ciale britannique, le Mandrax®, contient des vie plasmatique suite à un surdosage est de
antihistaminiques). La méthaqualone – Cana- 100 h, ce qui rend le traitement particulière-
dian blues, quacks, sopars, ludes – était sou- ment difficile. Il provoque des effets aigus du
vent consommée avec du vin ou des sodas type de ceux des barbituriques ; toutefois, le
dans des « juice bars » (pratique appelée surdosage entraîne une dépression respira-
luding out) et était populaire comme downer toire moindre et des troubles circulatoires
(substance permettant de « redescendre ») plus graves. Il entraîne également un état
chez les consommateurs de cocaïne [188, fébrile, des spasmes musculaires, des secous-
189]. L’intoxication entraîne un délire, des ses et même des crises convulsives. Le coma
hallucinations, une hypertonicité, des myo- peut se prolonger et sa profondeur est varia-
clonies, des crises convulsives, un œdème ble et imprévisible [201-204]. L’action anti-
papillaire, et même un coma et la mort [190- cholinergique provoque la dilatation des
194]. Il existe aussi une tendance à dévelop- pupilles, qui ne réagissent plus, une xérosto-
per une insuffisance cardiaque congestive mie, un iléus paralytique et une vessie atone ;
contre-indiquant la diurèse forcée [193]. Un un rapport mentionne une dilatation pupil-
allongement du temps de Quick entraînant laire unilatérale [205]. En plus d’avoir une
des saignements peut survenir, et des neuro- longue demi-vie propre, le glutéthimide a des
pathies périphériques ont été signalées [195, métabolites actifs qui s’accumulent lors d’une
196]. utilisation chronique ou après un surdosage.
Au début des années soixante-dix, la majo- La prise en charge consiste à maintenir les
rité des décès associés à la méthaqualone était fonctions vitales du patient, comme pour les
due au surdosage ; dix ans plus tard, alors que barbituriques. L’hémodialyse peut permettre
l’abus de méthaqualone est devenu une épidé- de raccourcir la durée du coma.
mie qui s’est propagée à l’ensemble des États- Dans les années quatre-vingt, dans le cadre
Unis, les décès traumatiques (en particulier les d’une utilisation toxicomaniaque, le glutéthi-
accidents au volant de véhicules) étaient plus mide était consommé par voie parentérale en
courants [197,198]. Des « contrefaçons » de association avec de la codéine (hits, loads), et
comprimés de méthaqualone vendues dans la de nombreux décès ont été signalés (voir le
rue contenaient des quantités aléatoires de la chapitre 3) [206,207]. Les symptômes du
drogue ainsi que d’autres agents, notamment sevrage du glutéthimide, comprenant des cri-
la phencyclidine, des barbituriques ou le dia- ses convulsives, surviennent chez les consom-
zépam [198]. Un homme a souffert de crises mateurs abusifs qui prennent des doses quoti-
convulsives et a été victime d’un coma après diennes élevées (0,5–3 g) [1]. Des rapports
avoir pris de la méthaqualone avec de la ont mentionné le cas de personnes dépendan-
diphénhydramine ; les concentrations sangui- tes au glutéthimide ayant développé une neu-
nes en méthaqualone étaient très inférieures à ropathie périphérique durable, une ataxie
celles habituellement associées au coma, ce cérébelleuse et des troubles cognitifs [208-
qui indique une potentialisation par l’antihis- 210]. Un jeune homme ayant abusé du gluté-
taminique [199]. thimide pendant 15 ans a souffert d’une
Dans les années quatre-vingt, la produc- hypocalcémie symptomatique avec des taux
tion et la distribution de méthaqualone est élevés de parathormone [211].
devenue illégale aux États-Unis, et le phéno-
mène d’abus a fini par s’atténuer. Toutefois, il Méthyprylone
reste possible de se procurer de la méthaqua- Le méthyprylone a des effets semblables aux
lone fabriquée et importée de manière illégale barbituriques et sa demi-vie plasmatique aug-
[200]. mente suite au surdosage [1,50]. Comme le
Barbituriques et autres hypnotiques et sédatifs 261
glutéthimide, l’intoxication par le méthy- à la résine est plus efficace que l’hémodialyse
prylone est moins susceptible que les barbitu- [223-226]. Le sevrage du méprobamate est
riques d’entraîner une dépression respiratoire souvent à l’origine d’hallucinations et de cri-
et plus susceptible de provoquer une hypoten- ses convulsives [1].
sion. Un coma peut se produire et durer plu-
sieurs jours ; l’hémodialyse peut en réduire la Paraldéhyde
durée. L’addiction au méthyprylone provo- Le paraldéhyde n’est plus produit au États-
que un syndrome d’abstinence semblable aux Unis, mais une dépendance s’installe parfois
barbituriques. chez des personnes alcooliques qui l’ont reçu
lors d’un sevrage de l’éthanol et qui ont
Éthchlorvynol ensuite développé une préférence pour cette
Les effets aigus de l’éthchlorvynol sont substance. Dans son flacon, le paraldéhyde
notamment les vertiges, la syncope, les nau- peut se décomposer en acide acétique et
sées, les vomissements, l’engourdissement du entraîner une acidose métabolique ; il provo-
visage et l’hypotension. Le surdosage provo- que également des gastrites hémorragiques et
que une dépression respiratoire sévère avec des lésions pulmonaires [227].
bradycardie et possibilité d’œdème pulmo-
naire. L’hypothermie, le nystagmus et la ver- Hydrate de chloral
gence des mouvements oculaires sont fré- Souvent l’objet d’une utilisation toxicoma-
quents, et le coma a tendance à être profond, niaque au xixe siècle, l’hydrate de chloral est
aréactif et long [212,213]. Ont été signalées aujourd’hui rarement consommé de manière
des neuropathies périphériques sévères, une illicite. Après avoir été absorbé, il est rapide-
hémolyse et une thrombocytopénie [213- ment métabolisé en trichloroéthanol, qui est
215]. Le traitement inclut la diurèse forcée, la entièrement responsable des effets hypnoti-
dialyse péritonéale, les échanges sanguins, ques de l’hydrate de chloral. On pense géné-
l’hémodialyse et l’hémoperfusion avec admi- ralement, sans en avoir de preuves, que
nistration de charbon actif ou de résine l’hydrate de chloral agit en synergie avec
Amberlite® [213,216-218]. l’éthanol (un mélange connu sous le nom de
« Mickey Finn » aux États-Unis), peut-être
Méprobamate parce que l’hydrate de chloral inhibe le méta-
Comme les benzodiazépines, le méprobamate bolisme de l’éthanol, alors que l’éthanol aug-
ne permet pas d’obtenir l’anesthésie générale mente le métabolisme de l’hydrate de chloral.
et on ignore si ses effets sédatifs peuvent être Selon de nombreux cliniciens, les sujets âgés
dissociés des effets anxiolytiques. Bien que sa tolèreraient mieux l’hydrate de chloral que les
consommation légale ait diminué de façon barbituriques. L’intoxication aiguë, qui res-
importante avec l’introduction des benzodia- semble à l’empoisonnement par les barbituri-
zépines, il est toujours l’objet d’une utilisation ques, entraîne parfois la contraction des
abusive, et des études ont montré l’existence pupilles « en tête d’épingle ». Le sevrage peut
d’une préférence pour le méprobamate par déclencher des crises convulsives, un délire, et
rapport aux benzodiazépines [219-221]. Le le décès. Les personnes qui survivent à ces
surdosage entraîne une dépression respira- manifestations souffrent souvent de lésions
toire, une hypotension, une insuffisance car- hépatiques et rénales, responsables d’une jau-
diaque congestive et un œdème pulmonaire nisse et d’une protéinurie, et les utilisateurs
[222]. Une tendance à la rechute après une chroniques peuvent être victimes d’une toxi-
sortie évidente du coma est une caractéristi- cité aiguë en raison de la désintoxication
que que l’on retrouve fréquemment lors du hépatique [1,50].
surdosage de méprobamate, peut-être en rai-
son de l’hypomotilité gastrique, de la prise de Bromures
comprimés mal dissous et d’une absorption Les sels de bromure ont été retirés des prépa-
tardive. Pour traiter le surdosage grave, rations contre les maux de tête et des sédatifs
l’hémoperfusion par filtration au charbon ou vendus sans ordonnance aux États-Unis. Les
262 Aspects neurologiques de l’addiction
signes d’une intoxication chronique au bro- d’une nouvelle classe de médicaments non
mure sont notamment une léthargie, une benzodiazépiniques agissant de manière
baisse de l’attention, un trouble de la sélective sur les récepteurs sérotoninergiques
mémoire, une ataxie, une dysarthrie et des 5-HT1A (qui sont particulièrement nombreux
trémulations ; de fortes doses entraînent des dans les aires limbiques) [232]. Dans plu-
illusions, un délire, des hallucinations et le sieurs essais, le buspirone, le gépirone et
coma [228,229]. Un exanthème (acnéiforme, l’ipsapirone se sont avérés être aussi efficaces
nodulaire ou bulleux) apparaît chez environ que les benzodiazépines pour diminuer
un tiers des sujets intoxiqués. La concentra- l’anxiété sans entraîner de sédation, d’incoor-
tion sérique du bromure est souvent supé- dination motrice ou d’altération du jugement,
rieure à 19 mEq/l, mais elle peut aussi être et sans interagir avec l’éthanol [232-234]. De
plus basse. Le taux sérique de chlorure dimi- plus, des études chez l’être humain et l’animal
nue proportionnellement, mais si les dosages semblent indiquer l’absence de tolérance ou
réalisés au laboratoire ne mesurent que les de dépendance physique ainsi qu’un très fai-
halogénures totaux, les concentrations sem- ble potentiel d’addiction [233-238].
blent normales [230]. Le traitement se résume Bien entendu, l’inventaire des drogues à
à l’administration de chlorure de sodium, à risque d’abus regorge d’agents initialement
raison de 2 g trois fois par jour, et à la diurèse déclarés non addictifs (par exemple, l’héroïne
[50]. et la mépéridine), mais il n’existait encore
aucun cas d’abus de buspirone au début des
Antihistaminiques années deux mille. Des doses élevées de bus-
L’hydroxyzine, un antihistaminique/anticho- pirone provoquent une akathisie, des trému-
linergique, est utilisé comme anxiolytique, et lations, une rigidité, une dyskinésie buccofa-
la diphénhydramine ou d’autres antihistami- ciale, des myoclonies et une dystonie. Dans
niques sont les composants principaux de un cas, la dystonie a duré plusieurs mois après
nombreux somnifères vendus sans ordon- l’interruption de la prise de buspirone [239].
nance (ils remplacent le bromure ou la scopo-
lamine dans certains produits). Ils compor- Zolpidem
tent un faible potentiel d’abus, en partie du Le zolpidem est un agent non benzodiazépini-
fait de leurs effets indésirables dépendants de que qui se lie aux récepteurs des benzodiazé-
la dose (confusion, oublis, anxiété, trémula- pines de type I. Il a ainsi des effets sédatifs et
tions, vertiges, sécheresse buccale, paresthé- n’a aucune action anxiolytique, et en tant que
sies, crampes musculaires). Des rapports tel, il est le somnifère le plus prescrit aux
anecdotiques décrivent un abus de sirop États-Unis. Des altérations sensorielles, des
contre la toux par des toxicomanes polycon- hallucinations et des états psychotiques ont
sommateurs, et l’association de tripelenna- été signalés, souvent mais pas systématique-
mine et pentazocine (« T’s and blues ») a été ment, suite à un dosage excessif de cette subs-
largement utilisée de façon abusive pendant tance [240-242,242a,242b]. Comme dans le
les années quatre-vingt aux États-Unis (voir le cas des benzodiazépines, le surdosage de zol-
chapitre 3). Dans une étude sur des volontai- pidem entraîne rarement une issue fatale, sauf
res abusant de sédatifs, les sujets identifiaient s’il est consommé avec d’autres dépresseurs
fréquemment le diphénhydramine comme du SNC. Une tolérance et une dépendance
étant un barbiturique, une benzodiazépine ou physique au zolpidem ont été observées chez
tout autre hypnotique, et pour des doses infé- le babouin et, rarement, chez l’être humain
rieures à 600 mg, ils lui attribuaient une cota- [241-248]. L’examen de 15 cas rapportés jus-
tion subjective favorable [231]. qu’en 2000 a montré que six patients avaient
été dépendants « d’autres drogues ou de
Buspirone l’alcool » avant de passer au zolpidem [249].
Les inquiétudes liées au risque d’abus et de Les signes du sevrage sont notamment les
dépendance et le besoin d’agents anxiolyti- trémulations, l’agitation et les crises convulsi-
ques non sédatifs ont conduit à l’élaboration ves. Dans l’un des cas, ces signes n’ont pas pu
Barbituriques et autres hypnotiques et sédatifs 263
DAWN rapportait 1343 visites en service des générer l’agitation et l’agressivité, même chez
urgences impliquant le GHB contre 20 en des patients souffrant de dépression respira-
1992 [263]. toire sévère [266]. Une bradycardie, une
Les animaux s’autoadministrent le GHB, hypotension et une acidose métabolique peu-
et l’être humain développe une addiction vent également survenir [267]. Après avoir
[264]. En plus de produire une euphorie ingéré de l’éthanol et un produit servant à
(high), le GHB entraîne une sédation et une nettoyer les cartouches des imprimantes
dépression respiratoire. Les effets surviennent contenant du 1,4-BD, un jeune homme a
15 à 20 min après l’ingestion orale et durent souffert de somnolence alternant avec une
jusqu’à 10 h. L’absorption du GBL est encore agitation, de troubles du langage et d’inconti-
plus rapide et son action est plus longue. Le nence.
GHB, le GBL et le 1,4-BD sont souvent Dans un rapport décrivant 88 cas consécu-
consommés avec de l’éthanol, qui potentialise tifs de surdosage au GHB observés à l’hôpital
leurs effets, et étant donné que le 1,4-BD et général de San Francisco, 39 % étaient liés à
l’éthanol sont tous deux métabolisés par une ingestion concomitante d’éthanol et
l’alcool déshydrogénase, chacun prolonge 28 % à l’ingestion concomitante d’autres dro-
fortement les effets de l’autre [265]. Les gues, comme l’amphétamine, la méthylè-
symptômes de l’intoxication au GHB/GBL/ nedioxyméthamphétamine (MDMA, « ecs-
1,4-BD sont notamment un comportement tasy »), la cocaïne, un autre sédatif, le
belliqueux ou de mise en danger de soi-même, cannabis et le LSD. Il aura fallu entre 161 et
des vomissements, une dyspnée, des insom- 439 h aux 11 patients ayant nécessité une
nies, des hallucinations, des vertiges, des ventilation mécanique pour se rétablir [268].
tremblements, une ataxie, une amnésie, une Des rapports font état d’un phénomène de
hypothermie, une sudation, une incontinence, drop attacks (chutes brutales sans perte de
une hypotonie, des myoclonies, des crises connaissance) lorsque le GHB est versé dans
convulsives et un coma. La stimulation peut le verre d’alcool de la victime à son insu, et
Barbituriques et autres hypnotiques et sédatifs 265
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C hapitre
7
Cannabis
“Ceci vous sera défalqué sur votre portion de paradis”, me dit-il en me tendant la dose
qui me revenait.
Théophile Gautier
La cucaracha, la cucaracha
Ya no puede caminar
Porque no tiene, porque no tiene
Marijuana que fumar.
Chant révolutionnaire de Pancho Villa
Mec, ils peuvent dire ce qu’ils veulent sur nous, les vipères, mais t’as qu’à les voir ces
ivrognes avec leur bon vieil alcool{ qui débarquent en ville complètement bourrés, en
faisant les pires conneries et qui se vident les tripes devant l’entrée des immeubles. Y a
jamais personne qui se retrouve dans un état pareil après avoir pris de la bonne herbe.
Mezz Mezzrow
S’ils veulent réellement que les gens arrêtent de fumer de l’herbe, ils n’ont qu’à légaliser le
cannabis médical. Avec le système de santé que nous avons dans ce pays, personne
n’arriverait à en obtenir.
Marlon Edwards
Le cannabis est une substance dérivée du ou d’Asie du Sud-Est est souvent plus puis-
chanvre, Cannabis sativa. La résine qui sant que le cannabis cultivé sur le continent
recouvre les fleurs et les feuilles de la plante nord-américain. Sa puissance diminue avec le
femelle contient les principes actifs. Les pré- vieillissement de la plante. Parmi les nom-
parations qui sont élaborées principalement à breux composés cannabinoïdes (les cannabi-
partir de cette résine – appelée haschisch au nols) du cannabis, on trouve plusieurs isomè-
Moyen Orient et charas en Inde – sont beau- res du tétrahydrocannabinol (THC), dont le
coup plus puissantes que le cannabis, qui est d-9-THC est le principal agent psychoactif
composé des sommités fleuries ou de la plante (figure 7.1). Le d-8-THC a des effets sembla-
entière et qui est appelé bhang, kif, dagga bles, mais il est présent en quantités infinitési-
(faible quantité de résine) et ghanja (grande males. Le cannabinol et le cannabidiol sont
quantité de résine) [1,2]. La résine protège la des anticonvulsivants, mais le cannabinol
plante de la chaleur et de la sécheresse, et elle n’est que légèrement psychoactif, et le canna-
est plus abondante sur les plantes qui pous- bidiol n’a aucun effet psychoactif. Le 9-b-
sent sous des climats tropicaux ; c’est pour hydroxyhexahydrocannabinol est un puis-
cette raison que le cannabis d’Amérique latine sant analgésique, et l’acide cannabidiolique
se sont avérés être des analgésiques aussi puis- « noladin », est présent exclusivement dans le
sants que la morphine. D’autres chercheurs cerveau et se lie uniquement aux récep-
ne sont pas parvenus à trouver une efficacité teurs CB1 [26]. L’oléamide, un lipide qui se
analgésique comparable. L’analgésie induite trouve dans le liquide céphalorachidien des
par les cannabinoïdes, tout comme ses effets chats privés de sommeil, se lie aux récep-
sur les crises convulsives, dépend de l’agent teurs CB1 et CB2 et induit le sommeil, sup-
utilisé, de l’espèce, du modèle de douleur et de prime les réponses immunitaires, facilite
la voie d’administration [4,19]. l’extinction de la mémoire, abaisse la tempé-
rature corporelle et réduit la perception de la
Pharmacologie des cannabinoïdes douleur ; il n’a toutefois aucun effet sur la
Récepteurs et ligands locomotion, qui est un marqueur de renforce-
ment [27]. Plusieurs agonistes et antagonistes
Un essai comportemental chez la souris a de synthèse des récepteurs CB1 et CB2 ont été
montré de façon fiable la corrélation entre un élaborés. Des études portant sur ces agents et
ensemble de quatre signes – réduction de la réalisées chez des souris KO indiquent l’exis-
mobilité, catalepsie, analgésie et diminution tence d’un ou plusieurs récepteurs non
de la température corporelle – et l’activité CB1/non CB2, mais la grande majorité des
psychique des cannabinoïdes chez l’être récepteurs sont CB1 ou CB2, avec une réparti-
humain [20]. Le d-9-THC, le cannabinoïde tion variable des récepteurs CB1 dans diffé-
ayant l’activité psychoactive principale dans rentes régions du système nerveux central
le cannabis, a été isolé en 1964 et il est apparu (SNC) [28-30].
qu’il réduisait les taux d’adénosine mono-
phosphate cyclique (AMPc) dans des cultures Les récepteurs CB1 sont situés au niveau
de neurones. Cette observation a permis des axones et des terminaisons présynapti-
l’identification de récepteurs cannabinoïdes ques de tous les neurones sur lesquels ils sont
stéréospécifiques, couplés à la protéine G et exprimés. Ils entraînent l’inhibition de la libé-
composés de sept domaines transmembranai- ration des transmetteurs (glutamate, acide
res avec une extrémité N extracellulaire et c-aminobutyrique [GABA], acétylcholine,
une extrémité C intracellulaire [21,22]. On noradrénaline, dopamine, sérotonine) en
connaît deux récepteurs cannabinoïdes, les réduisant la durée des potentiels d’action pré-
récepteurs CB1 exprimés par les neurones des synaptiques [22,31,32]. Le mécanisme qui est
systèmes nerveux périphérique et central et mis en jeu est double. Tout d’abord, la réduc-
les récepteurs CB2 exprimés par des cellules tion couplée à la protéine G de l’AMPc pro-
du système immunitaire [22a]. Les récepteurs voque la diminution de la phosphorylation
cannabinoïdes se retrouvent dans toutes les des canaux potassiques par la protéine
études portant sur des vertébrés ; chez le rat et kinase A (PKA) dépendante de l’AMPc,
l’être humain, ils affichent une conservation entraînant l’activation de ces canaux et l’aug-
de la séquence de 97,3 % [23]. Chez l’être mentation des courants potassiques de rectifi-
humain, le gène du récepteur CB1 se trouve cation [33,34]. Ensuite, par le biais d’un
sur le bras court du chromosome 6. On ne mécanisme non médié par l’AMPc, une inhi-
trouve pas de récepteurs cannabinoïdes chez bition directe médiée par la protéine G des
Drosophila ni chez Caenorhabditis elegans protéines des canaux calciques entraîne une
[24]. diminution des courants calciques [28]. Bien
Dans les années quatre-vingt-dix, deux que la quantité de 2-AG dans le cerveau soit
ligands cannabinoïdes endogènes (« endo- 200 fois supérieure à celle de l’anandamide,
cannabinoïdes ») ont été identifiés dans le seul ce dernier semble participer au signale-
cerveau des mammifères : l’arachidonylétha- ment intercellulaire ; le 2-AG pourrait inter-
nolamide (connu sous le nom d’« ananda- venir dans le signalement intracellulaire.
mide », du mot sanskrit ananda signifiant Contrairement à d’autres neurotransmet-
« béatitude ») et le 2-arachodinylglycérol teurs, l’anandamide n’est pas stocké dans des
(2-AG) [25]. Ces ligands se lient aux récep- vésicules, mais synthétisé à partir d’un pré-
teurs CB1 et CB2. Un troisième ligand, appelé curseur phospholipidique (N-arachidoylyl-
276 Aspects neurologiques de l’addiction
les effets complexes exercés par les cannabi- encore si l’effet est médié par le récepteur CB1
noïdes sur les mouvements – tels que la dimi- [62]. Dans certains cas, il est bloqué par les
nution de l’activité locomotrice, qui est suivie antagonistes des récepteurs CB1, mais pas
à fortes doses par la catalepsie [53]. L’anan- dans d’autres cas. Le d-9-THC, un agoniste
damide est libéré dans le striatum par l’activa- psychoactif du récepteur CB1, est neuropro-
tion des récepteurs dopaminergiques de tecteur [62a]. C’est également le cas du can-
type D2 [54]. Dans le cervelet, les récep- nabidiol, un cannabinoïde non psychoactif
teurs CB1 sont situés sur les terminaisons des présent dans le cannabis, et du HU-211, une
fibres parallèles glutamatergiques et les termi- drogue de synthèse ayant une structure can-
naisons des cellules GABAergiques en cor- nabinoïde ; aucun d’entre eux ne se lie aux
beille, qui font synapses sur les cellules de récepteurs CB1. Suite à un traumatisme crâ-
Purkinje [55]. Dans le cortex cérébral, on les nien, les taux de 2-AG dans le cerveau des
trouve en particulier sur les neurones souris augmentent, tandis que chez le rat, ce
GABAergiques dans les couches II, III, V et VI sont les taux d’anandamide [62b]. Les méca-
[22]. Dans le cadre des effets analgésiques des nismes neuroprotecteurs envisagés sont un
cannabinoïdes, une donnée est importante : antagonisme du N-méthyl-D-aspartate, une
les récepteurs CB1 sont prédominants dans la diminution des taux de facteur de nécrose
substance grise périaqueducale (SGPA) tumorale a (TNFa) et des propriétés antioxy-
mésencéphalique, le bulbe rostral ventrolaté- dantes [26,62b,62c].
ral, la corne dorsale de la moelle épinière et En revanche, certains investigateurs décri-
les ganglions de la racine dorsale [56]. Les vent une augmentation de l’excitotoxicité
récepteurs CB2 situés sur les mastocytes, qui chez les animaux qui reçoivent des agonistes
libèrent des médiateurs inflammatoires acti- des CB1, avec une diminution des lésions lors-
vant les neurones nociceptifs, pourraient éga- que les récepteurs CB1 sont bloqués
lement intervenir dans l’analgésie, et chez la [62d,62e]. L’une des explications possibles de
souris, les agonistes des récepteurs CB1 et CB2 ce phénomène est le rôle protecteur des can-
ont des effets analgésiques périphériques nabinoïdes (y compris des endocannabinoï-
additifs. Sans l’administration d’un agoniste, des) lorsqu’ils bloquent la libération de gluta-
les antagonistes des récepteurs CB1 et CB2 mate, et les lésions qu’ils provoquent
produisent une hyperalgésie, indiquant une lorsqu’ils bloquent la libération de GABA
possible libération tonique d’agonistes CB1 et [22a]. Un autre facteur contribuant pourrait
CB2 [57,58]. Dans l’hypothalamus, les endo- être l’existence d’actions locales spécifiques
cannabinoïdes interagissent avec la leptine, qui varient selon les régions du cerveau
un peptide anorexigène, et le neuropeptide Y, concernées [62c].
un peptide orexigène, pour réguler la prise
Par leurs effets sur l’hypothalamus, les
alimentaire [59].
agonistes cannabinoïdergiques augmentent
Les effets antiémétiques des cannabinoïdes les taux sanguins d’hormone adrénocortico-
sont probablement liés à l’abondance des trophique, d’hormone folliculostimulante,
récepteurs CB1 dans l’area postrema, le d’hormone de croissance, de prolactine et de
noyau du faisceau solitaire et le noyau dorsal thyrotrophine. Une hypothermie survient
du nerf vague [60]. Ces récepteurs sont égale- consécutivement aux actions exercées sur
ment présents sur les terminaisons nerveuses l’hypothalamus et sur la partie caudale du
végétatives périphériques, et sont sans doute tronc cérébral [63].
liés à la bradycardie et à l’hypotension asso- Chez le rat, les récepteurs cannabinoïdes et
ciées aux cannabinoïdes [61]. les ligands se forment précocement au cours
Chez de nombreux modèles animaux – par de l’embryogenèse. La répartition des récep-
exemple, la mort de cultures de neurones hip- teurs CB1 au début de la vie fœtale – par
pocampiques de rat induite par le glutamate, exemple, dans les axones en développement
les lésions ischémiques chez le rat, les blessu- de la substance blanche – est très différente de
res fermées à la tête chez le rat – les cannabi- leur répartition pendant la vie adulte, ce qui
noïdes sont neuroprotecteurs, mais on ignore semble indiquer que le système cannabinoïde
278 Aspects neurologiques de l’addiction
tes par le d-9-THC [81], et le blocage de rimonabant déclenche le sevrage chez des rats
l’expression des récepteurs CB1 par knock- dépendant de la morphine, la gravité du
out a éliminé les effets inducteurs de récom- sevrage est moindre chez les souris KO
pense de la nicotine [82]. Chez la souris et le dépourvues du gène de la préproenképhaline
rat, le rimonabant a bloqué la prise volontaire ou des récepteurs opiacés µ, et l’intensité du
d’éthanol [83]. sevrage de la morphine diminue chez les sou-
Une tolérance apparaît rapidement envers ris KO dépourvues de récepteurs CB1 [89,90].
la plupart des effets des agonistes des récep- L’endocannabinoïde 2-AG a atténué les
teurs CB1, y compris l’analgésie, la diminu- signes du sevrage déclenché par la naloxone
tion de l’activité locomotrice, l’hypothermie, chez des souris dépendantes à la morphine
la cataplexie, la suppression du comporte- [91]. De manière intéressante, le lithium a
ment opérant, le péristaltisme gastro- empêché l’apparition de signes du sevrage
intestinal, le poids corporel, les effets cardio- chez des rats ; cet effet s’est accompagné
vasculaires, l’ataxie, les effets anticonvul- d’une augmentation des taux d’ocytocine
sivants et la libération de corticostérone dans les noyaux paraventriculaire et supraop-
[66,84]. Une tolérance chronique est associée tique de l’hypothalamus et était bloqué par
à la réduction des taux d’ARNm de la pro- un prétraitement avec un antagoniste de
téine G et à la désensibilisation des récep- l’ocytocine [92].
teurs CB1 [66,85]. Une tolérance croisée est Comme les syndromes de sevrage des
observée entre les cannabinoïdes et les opioï- autres drogues, le sevrage des cannabinoïdes
des pour plusieurs effets, en particulier l’anal- est associé à une réduction de l’activité dopa-
gésie. Des souris KO dépourvues du gène de minergique mésolimbique, une élévation des
la préproenképhaline développent une tolé- taux de facteur de libération de la corticotro-
rance moindre envers l’analgésie et l’hypolo- phine et une augmentation de l’immunoréac-
comotion induites par le d-9-THC [86]. tivité de fos dans le noyau central de l’amyg-
dale [93]. Lors du sevrage des cannabinoïdes,
Même à très fortes doses, le d-9-THC ne
l’activité de l’adénylyl cyclase augmente, sur-
parvient pas à produire les signes somatiques
tout dans le cervelet [94].
d’un sevrage spontané chez de nombreuses
espèces, y compris les primates. Les signes de
l’abstinence spontanée font suite à une inter-
ruption brutale de l’administration chronique Contexte historique
de l’agoniste du récepteur CB1 WIN55212-2, et épidémiologie
et l’antagoniste du récepteur CB1 rimonabant
accélère la survenue de signes du sevrage chez Le cannabis a été décrit en Chine au troisième
des animaux soumis à une administration millénaire avant l’ère chrétienne. La fibre de
chronique de d-9-THC. Chez les rongeurs, ces chanvre était utilisée pour l’habillement, les
signes incluent des tremblements de type cordes des arcs et le papier, et bien que
WDS (de l’anglais « wet dog shakes »), des l’intoxication récréative ne fût pas particuliè-
secousses de la tête, des frottements de la face, rement encouragée par la culture taoïste, le
des trémulations, une ataxie, une position en cannabis était utilisé en médecine ainsi que
cyphose, une horripilation, une hyperloco- pour les rites religieux et magiques. Ses effets
motion, des activités de mastication et de toxiques ont plutôt été exploités dans l’Inde
grattage [87,88]. Les chiens souffrent de sali- ancienne ; selon les Vedas hindous, le dieu
vation, de vomissements, de diarrhées, de tré- Siva a découvert le cannabis et a élaboré la
mulations et d’un comportement asocial agité boisson rafraîchissante appelée bhang (qui
[47]. Chez les souris KO privées du récep- contient également des graines de pavot, du
teur CB1, le d-9-THC ne produit aucun signe gingembre, du giroflier, de la cardamome, de
d’abstinence [76]. On observe également des la muscade et du lait). Un breuvage encore
interactions avec les opiacés. La naloxone plus puissant préparé à partir des sommités
déclenche la survenue brutale du sevrage chez fleuries est appelé ganja, et une concoction
des rats dépendant des cannabinoïdes, le encore plus forte faite à partir de plantes très
280 Aspects neurologiques de l’addiction
riches en résine est appelée charas. Pendant Aux États-Unis, au XVIIIe siècle, le cannabis
au moins 3000 ans, le cannabis, ingéré ou était également cultivé pour ses fibres. Au
fumé, a été aussi populaire en Inde que l’étha- milieu du XIXe siècle, il était inscrit dans
nol l’est aujourd’hui en Occident. l’US Dispensatory (un équivalent de la Phar-
Au ve siècle avant J.-C., Hérodote décrivit macopée américaine) pour le traitement de
les rites funéraires des Scythes : du chanvre « la névralgie, la goutte, le tétanos, l’hydro-
était placé sur des pierres chauffées au rouge phobie, le choléra épidémique, les convul-
dans une pièce fermée et produisait des sions, la chorée, l’hystérie, la dépression men-
vapeurs toxiques [96]. Pline et Dioscoride ont tale, la folie et l’hémorragie utérine ». Au
également décrit l’intoxication au cannabis, Canada, William Osler considérait le canna-
et il est possible que les termes de l’Ancien bis comme le traitement de choix de la
Testament « rayon de miel » dans le Cantique migraine [100]. En 1905, du cannabis était
des cantiques de Salomon et « plante de proposé par Sears Roebuck pour traiter
miel » dans le premier livre de Samuel (SmI, l’addiction à la morphine. N’étant pas identi-
14, 25-30) fassent référence au cannabis [97]. fié comme une substance euphorisante, le
Au Moyen-Orient, pendant le XIe siècle, les cannabis n’a pas été inclus dans le Harrison
membres de la secte islamique soufie utili- Narcotics Act de 1914 (qui fut le point de
saient le haschisch – dont la puissance était départ de la prohibition de certaines dro-
comparable au charas et qui était soit ingéré gues). Le fait que son utilisation soit répandue
sous forme de pâte soit mélangé avec du chez les Mexicains a conduit la population
sésame puis mâché comme un chewing-gum – américaine à associer sa consommation à un
pour atteindre l’extase religieuse [95]. L’asso- comportement peu recommandable, et, de la
ciation du cannabis avec cette minorité même façon que l’attitude antiopiacés des
méprisée et opprimée est à l’origine de la Américains était la conséquence de la peur et
réputation d’initiateur de violence attribuée à de la méfiance à l’égard des immigrants chi-
tort au cannabis. La référence arabe aux nois, plusieurs États américains ont passé des
consommateurs de haschisch (ashishin) sera lois anticannabis dès les années vingt. Pen-
transcrite pendant les Croisades par le mot dant ce temps, le cannabis a continué à être
« assassin ». présent parmi les médicaments vendus avec et
Le cannabis fut d’abord introduit en sans ordonnance, et les cigarettes de cannabis
Europe pour ses fibres (au XVIe siècle, Rabe- (reefers) ont été popularisées aux États-Unis
lais décrivait de nombreux merveilleux usa- par la culture urbaine des jazzmen noirs (elles
ges du cannabis – qu’il nommait le « Panta- ont inspiré des œuvres telles que « Muggles »
gruelon » – mais l’intoxication n’en faisait de Louis Armstrong, « Reefer Man » de Cab
pas partie) [98]. À cette époque, il était utilisé Calloway et « Viper’s Drag » de Fats Waller).
dans la médecine populaire (notamment pour On ignore encore aujourd’hui dans quelle
prévenir les crises convulsives) ; l’ingestion mesure le racisme a contribué à la promulga-
dans un cadre non médical était principale- tion en 1937 du Marijuana Tax Act, mais
ment limitée aux cultes religieux [95]. cette loi fédérale – qui a fait l’objet d’une
L’Afrique a une longue tradition de opposition vigoureuse de la part de l’Associa-
consommation de cannabis fumé ; les colons tion médicale américaine en raison de
hollandais ont observé cette coutume chez les l’absence d’études démontrant les effets indé-
Hottentots, qui appelaient la plante de canna- sirables graves du cannabis – a interdit la
bis dagga. Avec l’invasion de l’Égypte par possession et la vente de cannabis dans un
Napoléon, une nouvelle génération d’Euro- cadre non médicinal [101]. Chaque État a
péens a découvert le haschisch et, au milieu ensuite adopté des lois très strictes : les sen-
du XIXe siècle, le fameux « Club des Hachi- tences pouvaient aller jusqu’à une peine de
chins » comptait quelques membres illustres : prison à perpétuité pour un premier délit de
Théophile Gautier, Victor Hugo, Alexandre vente (Utah) et jusqu’à la peine de mort pour
Dumas, Eugène Delacroix et Charles Baude- avoir vendu du cannabis à des mineurs (Mis-
laire [99]. souri) [97].
Cannabis 281
En dépit de telles mesures, le cannabis est soixante-dix ; celle-ci est ensuite retombée
devenu – et reste aujourd’hui – la substance dans les années quatre-vingt pour augmenter
illicite la plus largement utilisée aux États- de nouveau dans les années quatre-vingt-dix
Unis. Dans les années soixante, avec l’aug- [105-108]. Aujourd’hui, deux tiers des Amé-
mentation constante de la consommation, les ricains ont essayé le cannabis et 40 % d’entre
autorités fédérales ont multiplié les tentatives eux l’ont utilisé à plus de 100 reprises. Envi-
de réduire l’importation – comme l’illustre ron 7 millions d’Américains consomment du
l’opération appelée « Operation Intercept » cannabis au moins une fois par semaine
mise en place par le président Nixon pour [109,110]. En 2000, 15,6 % des élèves amé-
endiguer le flot de cannabis en provenance du ricains en classe de quatrième, 32,2 % des
Mexique par des moyens militaires et en pul- élèves en seconde et 36,5 % des élèves en
vérisant du paraquat, un herbicide, sur les terminale ont déclaré avoir consommé du
plantations mexicaines. En 1971, une com- cannabis au cours de l’année précédente, tan-
mission nationale sur le cannabis et l’abus de dis que 20 % des élèves en terminale décla-
substances a recommandé l’adoption d’une raient une consommation quotidienne [111].
« politique de découragement », consistant Les peines prévues au niveau fédéral res-
non pas à légaliser le cannabis au même titre tent particulièrement sévères. La possession
que l’alcool et le tabac, mais à dépénaliser sa de 100 plantes peut conduire à un emprison-
possession. L’inquiétude principale de la nement de 5 à 40 ans sans libération condi-
commission résidait dans les milliers d’arres- tionnelle, et la culture de 60 000 plantes
tations ayant lieu chaque année pour l’utilisa- expose à la peine de mort (par comparaison,
tion de cannabis ainsi que dans la « passe- le nombre d’années moyen que passent les
relle » que représente le caractère illégal du détenus pour meurtre dans les prisons améri-
cannabis, qui met les acheteurs au contact des caines est de 9 ans). En 1997, 695 000 arres-
revendeurs de cocaïne ou d’héroïne. Les auto- tations pour des délits liés au cannabis ont eu
rités fédérales ont rejeté le rapport de cette lieu ; 85 % étaient pour la possession à des
commission [102]. fins personnelles [102]. Aux États-Unis, les
Avant l’année 1970, 80 % du cannabis lois sont très différentes d’un État à l’autre.
vendu aux États-Unis venait du Mexique. En Alaska, la culture de cannabis pour sa
Aujourd’hui, une grande partie provient consommation personnelle est légale. En
d’autres pays d’Amérique latine, de la Jamaï- Oklahoma, la culture est passible d’une peine
que, de l’Asie du Sud-Est et du Niger. La de prison à vie, quelle que soit la quantité
production intérieure a elle aussi augmenté, et cultivée. En ce moment, des dizaines, peut-
la culture hydroponique sous serre de variétés être des centaines d’Américains purgent des
de plantes ayant un contenu élevé en d-9- peines de prison à perpétuité pour possession
THC (par exemple, Sinsemilla et Nethe- de cannabis [112].
rwood) permet d’obtenir un cannabis beau-
coup plus puissant qu’auparavant [103] (les Le coût élevé du cannabis contenant une
plantes de cannabis contiennent en moyenne forte quantité de d-9-THC – 4,5 kg ont une
entre 0,3 % et 4 % de d-9-THC, un taux qui valeur potentielle de 50 000 dollars US (envi-
varie en fonction du sol, du climat, des condi- ron 40 000 euros) – est associé à une augmen-
tions de culture et du traitement après la tation des crimes violents parmi les trafi-
récolte. Avec les technologies modernes, il est quants [113]. Les meurtres perpétrés dans la
possible d’obtenir jusqu’à 20 % de d-9-THC ville de New York en raison de guerres terri-
[104]). À l’heure actuelle, le cannabis est la toriales entre gangs jamaïcains rivaux (pos-
principale culture de rente (source de revenus ses) ne sont pas sans rappeler la violence
immédiats) en Amérique, générant un revenu ayant accompagné l’épidémie de crack quel-
brut de 32 milliards de dollars US (contre ques années auparavant [114].
14 milliards de dollars pour le maïs et 11 mil- L’efficacité de la dépénalisation du canna-
liards de dollars pour le soja). bis a été testée par les Pays-Bas, qui ont
Les États-Unis ont connu un pic de adopté en 1976 une attitude politique visant à
consommation du cannabis dans les années ne pas poursuivre les contrevenants arrêtés
282 Aspects neurologiques de l’addiction
peuvent sembler inconnus ou profonds, mais Tableau 7.1. Les effets aigus du cannabis
l’empathie et la perception des émotions des
autres diminuent [131]. Les sentiments para- Anxiété, agitation, paranoïa
noïaques sont courants mais ne présentent Euphorie, relaxation, gaieté
généralement pas de danger [132]. Le sujet Dépersonnalisation
Ralentissement subjectif du temps
perçoit ses membres comme étant engourdis,
Étourdissement, sensation de flottement
affaiblis ou flottants, et décrit souvent une Troubles de la mémoire et de la capacité à
pression dans la tête et des vertiges. Le dis- résoudre des problèmes
cours peut être rapide ou excité. À fortes Troubles de l’équilibre et tremblement des
doses, la mémoire et la capacité à résoudre mains
des problèmes sont altérés [133,134]. Un rap- Injection conjonctivale
port décrit une amnésie globale transitoire Baisse de la salivation
déclenchée par une consommation aiguë de Augmentation de la fréquence de miction
cannabis [134a]. Il se manifeste également Tachycardie
des difficultés pour la répétition de chiffres, Hypertension systolique avec hypotension
orthostatique
la soustraction en série, la formation de
Augmentation de l’appétit et de la soif
concepts, la compréhension de la lecture et la Diminution de la pression intraoculaire
cohérence du discours [135-137]. Bien que les Analgésie
effets subjectifs et la tachycardie disparaissent Illusions et hallucinations auditives et visuelles
en quelques heures après la prise, l’altération Excitation psychotique ou dépression
de la performance à effectuer des tâches Bradycardie, hypotension
cognitives peut durer plus de 24 h [138]. Dysphorie aiguë, panique
L’équilibre est altéré et les mains tremblent,
ce qui met en péril la réalisation de tâches
motrices complexes telles que la conduite qu’une analgésie envers la douleur traumati-
d’un véhicule [139,140]. À la différence de que et expérimentale [127,145]. Si le sommeil
l’éthanol, cependant, l’ataxie axiale et le nys- survient, la phase de mouvements oculaires
tagmus sont rares [125]. (sommeil paradoxal) est raccourcie et le sujet
Le cannabis provoque une injection se réveille avec une légère impression de
conjonctivale, une diminution de la saliva- « gueule de bois » [146].
tion, une augmentation de la fréquence de la À l’exception d’un glissement léger vers un
miction, une tachycardie et une élévation de rythme a plus lent, l’électroencéphalogramme
la pression artérielle systolique ainsi que de chez l’être humain ne révèle aucune modifica-
l’excrétion urinaire d’adrénaline ; il entraîne tion brutale lors d’un état d’euphorie (high)
également une hypotension orthostatique et classique [147]. L’amplitude des potentiels
des syncopes (tableau 7.1) [116,141]. Le évoqués visuels, auditifs et somesthésiques
propanolol prévient la tachycardie induite diminue [148]. En fumant du cannabis, un
par le cannabis, mais pas ses effets sub- patient enregistré au moyen d’électrodes
jectifs ou comportementaux [142]. L’a-mé- implantées dans le cerveau est devenu eupho-
thyltyrosine, qui diminue la dopamine et la rique et des ondes d de haut voltage ont été
noradrénaline dans le cerveau, ne permet pas observées dans la région septale mais pas
non plus de prévenir les effets psychologiques dans les autres régions explorées, que ce soit
induits par le cannabis [143]. Celui-ci dimi- dans l’amygdale, le thalamus, l’hippocampe
nue les taux urinaires de méthoxyhydroxy- ou le noyau caudé [149]. Des modifications
phenglycol et augmente l’excrétion urinaire identiques chez le singe ont persisté après
d’acide homovanillique, ce qui concorde avec arrêt de l’administration de drogue [150].
la modification du renouvellement de la nora- Des examens réalisés par tomographie par
drénaline et de la dopamine [144]. émission de positons (TEP) ont permis de
L’appétit et la soif augmentent. Le canna- montrer que le débit sanguin cérébral (DSC)
bis diminue la pression intraoculaire, provo- global moyen des consommateurs réguliers
que une bronchodilatation durable ainsi n’est pas modifié lors de l’absorption de can-
284 Aspects neurologiques de l’addiction
nabis fumé. Cependant, selon les régions, le en fumant du haschisch et est resté 4 j dans le
DSC varie : il diminue dans les aires auditives coma [159]. Après avoir ingéré 1,5 g de résine
du lobe temporal, le cortex visuel, les lobes de cannabis, un enfant en bas âge a présenté
frontal et pariétal et le thalamus, et il aug- un état d’hypothermie, avec alternance de
mente dans les gyrus frontaux orbitaire et stupeur et d’agitation, ataxie et diminution de
médian, l’insula, les pôles temporaux, le la fréquence respiratoire ; il a récupéré au
gyrus cingulaire antérieur et le cervelet. Ces bout de plusieurs heures [160]. Deux jeunes
observations correspondent aux effets du enfants sont tombés dans le coma suite à
cannabis constatés sur la perception, la cogni- l’ingestion accidentelle de biscuits contenant
tion et les émotions [151]. du cannabis [161]. Un jeune homme a fait
Comme cela était prévu, chez les volontai- entrer illégalement de l’huile de haschisch
res humains, l’antagoniste SR141716 du marocain aux États-Unis en avalant des bal-
récepteur CB1 bloque les effets psychologi- lonnets remplis de drogue : il est devenu
ques et physiologiques aigus du cannabis euphorique puis a souffert pendant 48 h de
inhalé [152]. somnolence, tachycardie, désorientation spa-
tiale et, de façon inattendue, a présenté une
Effets de doses plus élevées, anisocorie [162].
réactions indésirables
Sans autres signes de toxicité, le cannabis
Des doses élevées de cannabis provoquent des cause parfois des réactions indésirables aiguës
illusions ou des hallucinations auditives et telles qu’un dérangement émotionnel intense,
visuelles sous la forme d’éclairs lumineux ou confusion, paranoïa, délires, dépression ou
colorés, de figures géométriques, de visages panique (un « mauvais voyage »). Ces symp-
humains ou d’images complexes [153]. Les tômes peuvent durer de quelques heures à
illusions anormales peuvent se manifester plusieurs jours [153,163-165]. Ils sont peu
comme une perte de perception de la profon- fréquents, surviennent généralement après la
deur, un effet de « lumière stroboscopique » première prise et sont plus volontiers associés
(un objet en mouvement est perçu comme une à l’ingestion qu’à l’inhalation, certainement à
série d’images immobiles), l’impression que la cause du caractère transitoire des effets du
voix et les mouvements de la bouche des per- cannabis fumé et du fait qu’il est nécessaire
sonnes qui parlent ne sont pas synchronisés d’atteindre des doses de 20 à 70 mg de d-9-
ou des « traînées lumineuses » (similaires aux THC [166]. Particulièrement sensibles à
sources de lumière en mouvement dans un l’anxiété ou à la psychose sont les sujets pour
environnement sombre, qui laissent de lon- qui l’ingestion a été accidentelle, par exemple
gues traînées lumineuses sur une photogra- en mangeant sans le savoir une part de gâteau
phie à longue exposition) [154]. Des halluci- ou un biscuit contenant la drogue. Les rap-
nations fantastiques et complexes avec ports faisant état d’une « psychose cannabi-
dilatation du temps subjectif ont été décrites que aiguë » induite par le cannabis et ayant
de façon très vivante par les consommateurs duré 6 semaines voire plus n’ont pas été
du XIXe siècle [155]. Des rapports anecdoti- confirmés dans plusieurs études de terrain
ques indiquent que le cannabis pourrait amé- [167,168]. Il est établi que le cannabis est
liorer la vision de nuit [156]. responsable de psychoses chez les personnes
Des doses encore plus importantes entraî- ayant des antécédents psychotiques ou d’uti-
nent confusion, désorientation, troubles gra- lisation de substances hallucinogènes (voir
ves de la mémoire, anxiété et dépression ou plus bas), et les réactions dysphoriques aiguës
agitation psychotique [153], mais aussi bra- sont plus fréquentes chez les patients souf-
dycardie et hypotension [157]. Il n’existe à ce frant de douleurs chroniques ou de dépres-
jour dans la littérature aucun cas de surdo- sion. Elles peuvent tout de même être consta-
sage mortel. Une personne âgée de 23 ans tées chez des usagers sains [165,169-171].
retrouvée morte sans raison apparente pré- Deux jeunes enfants ayant régulièrement
sentait des traces de cannabinoïdes dans les ingéré du cannabis administré par leurs
urines [158]. Un homme a tenté de se suicider parents ont développé une psychose mania-
Cannabis 285
que nécessitant un traitement antipsychoti- tion dans les tissus et elle explique la durée
que ; ils ont finalement pu être rétablis [172]. relativement courte des effets subjectifs par
Plusieurs adultes jamaïquains qui avaient comparaison à la demi-vie d’élimination, qui
augmenté leur dose habituelle ont également dure en moyenne 59 h chez les sujets naïfs et
présenté un état maniaque avec réactions 28 h chez les fumeurs chroniques [185].
paranoïaques et hallucinations auditives L’absorption de d-9-THC par voie orale est
[173]. Une psychose maniaque s’est aussi lente et irrégulière, avec un pic plasmatique
déclarée chez un consommateur de cannabis après 1 h [184]. L’ingestion de d-9-THC a
qui prenait de la fluoxétine de façon concomi- pour conséquence une forte concentration du
tante [174]. Trois consommateurs nord- métabolite actif 11-hydroxy-THC, supérieure
américains ont souffert de koro (réaction de à celle du produit dont il est issu ; lorsque le
panique aiguë caractérisée par l’illusion de cannabis est fumé, ce même métabolite est à
rétraction du pénis, jusqu’à présent considé- peine détectable. Chez les consommateurs
rée comme étant un phénomène culturel spé- naïfs ou occasionnels, les métabolites des can-
cifique au sous-continent indien) [175]. Dans nabinoïdes sont détectables pendant plusieurs
ce cas, comme dans d’autres cas similaires, le jours dans l’urine [4]. Les personnes qui
rétablissement a été total avec l’arrêt de la consomment fréquemment du cannabis accu-
prise de drogue [176,177]. Un seul cas fait mulent le d-9-THC et continuent à éliminer
exception : celui d’un jeune homme prenant des métabolites pendant plus de 1 semaine ;
également des amphétamines et qui s’est arra- un détenu gros consommateur est resté positif
ché l’œil droit [178]. aux tests pendant 2 ans [186].
Le terme flash-back désigne la survenue
plusieurs semaines, voire plusieurs mois après Huile de graines de chanvre
la consommation de cannabis, d’hallucina- L’huile de graines de chanvre, commercialisée
tions ou d’autres sensations associées à une légalement dans les boutiques diététiques,
consommation antérieure [178-180]. Cepen- contient rarement des cannabinoïdes psy-
dant – bien que le cannabis soit vu par cer- choactifs, et ses métabolites ont peu de chan-
tains comme un facteur de risque indépen- ces d’être confondus avec les métabolites du
dant d’apparition de la schizophrénie – il cannabis au cours d’une analyse d’urine
existe très peu d’éléments qui amèneraient à [187]. Toutefois, certains produits contien-
penser que le cannabis est à l’origine d’un nent du d-9-THC, et des effets psychologi-
comportement violent ou psychotique dura- ques ont été décrits après l’ingestion d’une
ble (nous recommandons au lecteur intéressé salade assaisonnée avec de l’huile de graines
le film classique américain des années trente, de chanvre [188].
Reefer Madness, qui donne une vision très
humoristique de la propagande anticanna- Tolérance
bis). Les états de panique aiguë et de psycho-
Il existe une tolérance aux effets cardiovascu-
ses toxiques induits par le cannabis peuvent
laires, moteurs et psychiques du cannabis, qui
habituellement être pris en charge en rassu-
est plus pharmacodynamique que pharmaco-
rant calmement le patient. Les benzodiazépi-
cinétique [157,189]. De très fortes doses sont
nes ou l’halopéridol permettent d’atténuer les
consommées dans de nombreux pays, et les
symptômes les plus graves [125,182,183].
soldats américains en poste en Allemagne
consommaient jusqu’à 2000 mg de haschisch
Métabolisme et élimination par jour [190]. La possibilité d’une tolérance
Quelques minutes après avoir fumé une ciga- inverse (sensibilisation) aux effets stimula-
rette de cannabis, les taux plasmatiques de teurs ne fait pas l’unanimité. Par exemple,
d-9-THC atteignent environ 100 ng/ml, au dans une étude chez des volontaires humains,
bout de 1 h ils descendent à 10 ng/ml, puis à les fumeurs de cannabis expérimentés obte-
1 ng/ml 4 h après la prise et 0,1 ng/ml à 24 h naient une euphorie plus rapidement que les
[125,184]. La chute rapide de la concentra- novices [124], mais ceci pouvait également
tion plasmatique est le résultat de la réparti- être expliqué par l’aptitude des fumeurs expé-
286 Aspects neurologiques de l’addiction
plus jeune âge, une étude du National Insti- géométriques chez des utilisateurs de canna-
tute of Mental Health n’a découvert aucun bis par rapport à des contrôles [236].
élément permettant de démontrer l’existence D’autres études ont trouvé une diminution de
d’un syndrome antimotivationnel ni aucune la charge de travail accomplie chez les
anomalie physique significative [167]. Toute- fumeurs de cannabis [237-239], et l’étude
fois, cette étude n’incluait que 30 sujets ayant grecque a découvert que les consommateurs
une consommation quotidienne de cannabis, de haschisch étaient plus susceptibles que les
et plusieurs sujets contrôles buvaient occa- non-consommateurs de souffrir de troubles
sionnellement des infusions de cannabis. En de la personnalité [147]. Il semble n’exister
outre, les sujets étant des fermiers et des aucun lien entre la consommation de canna-
ouvriers, une altération intellectuelle aussi bis et la criminalité autre que celle liée au
subtile pourrait très bien avoir été ignorée. caractère illégal du produit [240].
Au Costa Rica, où la consommation de Les premières études neuropsychologiques
cannabis est largement répandue, une étude comparant des gros consommateurs de can-
réalisée chez 80 consommateurs et 80 sujets nabis à des sujets non consommateurs ont été
de contrôle non consommateurs n’a révélé contestées en raison de l’absence de mesures
aucune différence visible entre les deux grou- du fonctionnement intellectuel avant la
pes à l’examen physique, à l’évaluation neu- consommation de drogue. Dans une étude qui
ropsychologique ou aux analyses de labora- avait obtenu ces informations, l’utilisation
toire [232]. Une étude ultérieure dans ce chronique de cannabis n’était associée à
même pays a cependant découvert la présence aucun effet indésirable. Une autre étude a
de troubles de la mémoire de travail, de la découvert des troubles de l’expression verbale
mémoire à court terme et des aptitudes atten- et des aptitudes mathématiques, mais unique-
tionnelles chez des consommateurs à long ment chez les très gros consommateurs [241].
terme d’un certain âge par rapport à des Une étude qui comparait des adolescents
consommateurs à court terme plus jeunes « dépendants au cannabis » à des consom-
[233a]. En revanche, une étude conduite dans mateurs occasionnels et à des non-consom-
la ville américaine de Baltimore a trouvé un mateurs a révélé l’existence d’anomalies de la
déclin progressif des scores obtenus à l’échelle mémoire visuelle et verbale chez les gros
Mini-Mental State parmi des sujets adultes consommateurs, avec une « amélioration
âgés de la quarantaine sur une période de significative » après 6 semaines d’abstinence
12 ans, mais le degré du déclin n’était pas [242].
associé à la consommation de cannabis Au cours d’une autre étude, des étudiants
[233b]. En Grèce, une étude n’a montré ayant une forte consommation (ils fumaient
aucune différence entre les fonctions cogniti- du cannabis pratiquement tous les jours) ont
ves de 47 consommateurs de haschisch par été comparés à des étudiants ayant une utili-
rapport à celles des 40 sujets non consomma- sation légère (les consommations de cannabis
teurs auxquels ils étaient comparés [147]. étaient espacées de plusieurs jours) ; ils se sont
Dans une étude incluant des sujets volon- tous abstenus de consommer du cannabis
taires, de fortes doses (210 mg) de d-9-THC pendant au moins 19 h avant les tests. Les
ont été administrées tous les jours pendant gros consommateurs présentaient des altéra-
30 j. L’observation la plus frappante a été le tions significativement plus importantes lors
développement rapide d’une tolérance et des tests de l’attention et du fonctionnement
l’absence d’effets psychotomimétiques [234]. exécutif, mais pas des tests de la mémoire de
De façon similaire, des volontaires ayant rappel. Les auteurs n’ont pas été en mesure de
fumé entre 35 et 198 mg de d-9-THC tous les déterminer si l’altération était causée par des
jours pendant 78 j n’ont ressenti aucun effet résidus de drogue dans le cerveau, par le
mental indésirable [235]. Une étude égyp- sevrage de la drogue ou par un effet neuro-
tienne a découvert des troubles de la perfor- toxique direct de celle-ci [243]. Dans un autre
mance psychomotrice et visuomotrice ainsi rapport, les mêmes investigateurs ont com-
qu’une altération de la mémoire des figures paré des gros consommateurs (ayant fumé du
Cannabis 289
cannabis à au moins 5000 reprises dans leur adressées à la population générale, que les
vie et qui en fumaient quotidiennement au sujets souffrant de dépression, d’anxiété ou
moment de l’étude), d’anciens gros consom- d’autres troubles psychiatriques n’ont pas été
mateurs (qui avaient fumé du cannabis moins exclus et que 47 % des consommateurs de
de 12 fois au cours du mois précédent) et des cannabis à long terme avaient des antécédents
sujets de contrôle. Les tests ont été précédés liés à l’éthanol ou à d’autres drogues, sous
d’une période de « washout » (« épuration ») forme d’une utilisation régulière, d’une
de 28 j sous surveillance. Aux jours 0, 1 et 7, dépendance ou d’un traitement [248]. Une
les gros consommateurs présentaient des alté- étude de la même nature a trouvé des anoma-
rations significativement plus importantes lies du balayage visuel par rapport aux
que les contrôles aux tests consistant à se contrôles chez des adultes qui avaient com-
rappeler une liste de mots ; néanmoins, au mencé à consommer du cannabis avant l’âge
jour 28, les résultats des tests des trois grou- de 15 ans mais pas après [249].
pes ne présentaient plus aucune différence En réponse à ceux qui attribuent les effets
[244]. psychologiques délétères du cannabis à une
Au cours d’une étude longitudinale sur des toxicité aiguë prolongée, plusieurs études ont
adolescents, les QI ont été déterminés entre 9 découvert que l’administration aiguë de can-
et 12 ans puis de nouveau entre 17 et 20 ans, nabis n’avait qu’une faible influence, voire
et des corrélations ont été recherchées entre aucune, sur la fonction cognitive chez les
une baisse du QI et la consommation de can- consommateurs expérimentés [250,251].
nabis. Un effet délétère a été identifié chez les Une étude portant sur des adolescents et de
consommateurs qui fumaient au moins cinq jeunes adultes d’âge et de QI correspondants
fois par semaine mais pas chez les anciens a montré que la forte consommation de can-
gros fumeurs [245]. nabis avait des effets négatifs, liés à la dose,
Une étude réalisée chez des élèves de termi- sur les tests de mémoire, de fonctionnement
nale aux États-Unis, dont le QI en classe exécutif, de vitesse psychomotrice et de dex-
de CM1 était connu, a trouvé des déficits au térité manuelle. Les tests ont été pratiqués
niveau des aptitudes mathématiques, de après 28 j d’abstinence et les sujets ayant une
l’expression verbale et de la mémoire, chez les dépendance à l’éthanol ou à d’autres drogues,
gros consommateurs par rapport aux élèves ou présentant des troubles psychiatriques,
qui avaient une consommation légère ou ont été exclus. La durée de l’utilisation n’a
aucune consommation. Cependant, les sujets pas modifié les performances [252]. En pre-
se sont abstenus de toute consommation de nant en compte les éléments de contestation,
cannabis seulement 24 h avant les tests [246]. cette étude a démontré de façon convaincante
Dans une autre étude, des consommateurs à l’existence d’effets délétères sur la cognition
long terme de cannabis (en moyenne pendant de l’être humain induits par une consomma-
24 ans) présentaient des altérations significa- tion importante de cannabis [253].
tives aux tests de l’attention et de la mémoire D’autres études chez les consommateurs de
par rapport à des utilisateurs à plus court cannabis ont mis en évidence des anomalies
terme (en moyenne pendant 10 ans) et à des dans les potentiels cérébraux cognitifs [254],
non-consommateurs ; les tests ont été réalisés ainsi qu’une modification du débit sanguin et
après une période d’abstinence minimale de du métabolisme dans le cortex préfrontal et le
12 h, et les résultats n’ont pas été influencés cervelet [255-257,257a]. Chez les rongeurs,
par le fait que les sujets aient consommé leur le d-9-THC a entraîné des troubles de
dernière cigarette de cannabis récemment ou l’apprentissage et de la mémoire qui ont duré
non [247]. Une critique faite à cette étude a plusieurs mois après l’arrêt des administra-
mis en évidence des éléments de contestation tions [219,258], et le d-9-THC ainsi qu’un
potentiels, par exemple que les utilisateurs cannabinoïde de synthèse, le WIN55212-2,
étaient en demande de traitement pour leur ont provoqué des changements morphologi-
dépendance au cannabis alors que les contrô- ques dans l’hippocampe [259]. Chez le rat, le
les avaient été recrutés par le biais d’annonces d-9-THC a entraîné des changements au
290 Aspects neurologiques de l’addiction
[294]. Quatre policiers portoricains chargés l’immunodéficience acquise (sida) chez des
d’arracher des plants de cannabis cultivés illé- consommateurs infectés par le VIH [305-
galement ont souffert d’une histoplasmose 307]. La consommation fréquente de can-
pulmonaire aiguë [295]. nabis représente en revanche un facteur de
risque pour les maladies sexuellement trans-
Allergie, cirrhose, missibles [308]. En Australie, plusieurs per-
maladie vasculaire périphérique cées d’infection par le virus de l’hépatite A
ont été attribuées à des accessoires servant à
Des réactions anaphylactiques au cannabis
fumer le cannabis et partagés par plusieurs
ont été signalées [296] ; une uvulite aiguë et
individus [309].
une obstruction des voies aériennes supérieu-
res chez un fumeur ont nécessité l’administra-
tion d’antihistaminiques et de corticoïdes en Effets endocriniens
urgence [297]. Le cannabis a également été Le cannabis inhibe la sécrétion d’hormone
associé, de façon moins convaincante, à la lutéinisante (LH), d’hormone folliculostimu-
cirrhose et à la gastroentérite [299]. Une arté- lante (FSH) et de testostérone. Chez les hom-
rite oblitérante des bras et des jambes a été mes, cela entraîne une diminution du nombre
décrite [300]. Un rapport français décrit les de spermatozoïdes, une gynécomastie et une
cas de 10 jeunes hommes atteints d’ischémie impuissance, et chez la femme, une irrégula-
distale subaiguë des membres ayant entraîné rité des menstruations et des cycles mens-
une nécrose avec gangrène, ressemblant à la truels anovulatoires [199,308,309]. Ces
maladie de Buerger. Tous les patients étaient modifications sont réversibles ; aucun cas
des fumeurs « modérés » de tabac, mais des d’impuissance permanente ou de diminution
consommateurs « réguliers » de cannabis de la fertilité n’a été signalé chez des utilisa-
[301]. teurs chroniques de cannabis. Un adolescent
de 16 ans qui fumait du cannabis depuis l’âge
Immunosuppression de 11 ans a présenté un arrêt de la puberté ;
Les anomalies rapportées de l’immunité cellu- l’abstinence a permis la reprise de la crois-
laire sont notamment une inhibition de la sance et les taux de testostérone ont retrouvé
blastogenèse des lymphocytes stimulée par la la normalité [310].
phytohémaglutinine, une diminution du Chez l’être humain, le cannabis déprime la
nombre de lymphocytes T, une détérioration réponse de l’hormone de croissance et du cor-
de la fonction des macrophages, une diminu- tisol à l’hypoglycémie insulinique [311]. Chez
tion de la sécrétion de cytokines, une modifi- les animaux, il déprime la fonction thyroï-
cation de l’activité des cellules tueuses, un dienne et diminue les taux de prolactine plas-
rejet tardif de greffon de peau allogène et une matique, et il augmente les taux d’hormone
augmentation de la sensibilité (chez la souris) adrénocorticotrophique (ACTH) ainsi que de
aux infections à Gram négatif [199,302-304]. stéroïdes adrénocorticaux plasmatiques
Certains chercheurs, tout en confirmant les [312]. Une tolérance pour ces changements
effets du cannabis sur la fonction des cellu- hormonaux s’installe. Chez le rat, la suppres-
les T, ont trouvé que ces anomalies étaient sion de la LH par le d-9-THC a été imputée à
temporaires. D’autres, qui étudiaient l’immu- un blocage de la libération de l’hormone de
nité cellulaire au moyen de tests cutanés ou la libération de la LH, tandis que la suppression
réponse de cultures de lymphocytes à des de la libération de l’hormone de croissance
mitogènes, n’ont détecté aucune anomalie était secondaire à la stimulation de la libéra-
imputable à l’inhalation de la fumée de can- tion de somatostatine [313]. Un rapport, met-
nabis [199]. À la différence des alcooliques, tant en garde contre une extrapolation trop
les gros consommateurs de cannabis ne sem- rapide des effets endocriniens de l’animal à
blent pas être particulièrement vulnérables l’être humain, décrit une absence de change-
aux infections ne dépendant pas d’une conta- ment des taux de prolactine plasmatique chez
mination directe ; en particulier, le cannabis des fumeurs de cannabis de sexe masculin.
n’a pas accéléré la survenue du syndrome de Dans une étude, une consommation modérée
292 Aspects neurologiques de l’addiction
à court terme de cannabis n’a eu aucun effet de cannabis [325,328]. Un autre jeune
sur les taux plasmatiques de prolactine, homme qui avait fumé du cannabis s’est
d’ACTH, de cortisol, de LH et de testostérone réveillé le lendemain matin avec une hémipa-
chez des sujets masculins [314]. Dans d’autres résie et une dysarthrie [328]. Ces patients
rapports encore, une consommation modérée n’ont pas été soumis à des examens d’image-
à court terme de cannabis n’a eu aucun effet rie. Les cas (cette fois mieux documentés) de
sur les taux plasmatiques de prolactine, deux autres jeunes hommes – tous deux
d’ACTH, de cortisol, de LH et de testostérone fumeurs de cigarettes et hypertendus – décri-
[315], et une consommation chronique n’a eu vent la survenue d’une hémiparésie alors
aucun effet sur les taux sanguins de testosté- qu’ils fumaient du cannabis, et les images
rone, de LH, de FHS, de prolactine ou de TDM réalisées démontrent la présence d’un
cortisol [316]. infarctus cérébral [329]. Un mécanisme possi-
ble est une hypotension induite par la drogue.
Effets cardiovasculaires Un fumeur chronique de cannabis et de tabac
Chez les sujets souffrant d’un angor, le canna- âgé de 30 ans a été victime de trois crises
bis réduit les performances à l’effort physique évoquant une ischémie transitoire puis d’un
en augmentant la demande métabolique et en infarctus striatocapsulaire avec une hémipa-
diminuant l’apport en oxygène au myocarde résie et une aphasie [331].
[317]. Des rapports peu fiables décrivent des Un jeune homme de 22 ans qui fumait du
cas d’infarctus du myocarde chez des person- cannabis a souffert d’accidents ischémiques
nes jeunes pendant ou peu de temps après une transitoires consistant en une aphasie ou une
consommation de cannabis [318,318a], et hémiparésie gauche, suivis par l’installation
dans une étude cas-témoin, le risque d’infarc- d’une hémiplégie gauche permanente [332].
tus du myocarde était près de cinq fois plus Un adolescent de 15 ans qui fumait du canna-
élevé pendant les 60 min qui suivent l’inhala- bis de façon continue depuis plusieurs jours a
tion de la fumée de cannabis [319]. Un infarc- été atteint d’un infarctus cérébelleux pendant
tus du myocarde est survenu suite à l’utilisa- qu’il fumait [333]. Un jeune fumeur de canna-
tion récréative de cannabis et de sildénafil bis qui avait une forte consommation a souf-
(Viagra®) ; en inhibant le cytochrome P450, fert d’un infarctus du territoire de l’artère
le cannabis a probablement potentialisé les cérébrale postérieure pendant un épisode de
effets du sildénafil, notamment la vasodilata- céphalée liée au coït [334]. Un infarctus occi-
tion systémique [320]. Un rapport publié en pital est survenu chez un adolescent qui
Inde décrit le cas d’un jeune homme souffrant fumait quotidiennement du cannabis et qui
de rhumatisme cardiaque qui est décédé après était hétérozygote pour la mutation Leiden du
avoir bu une grande quantité de bhang [321]. facteur V [335]. Un jeune homme a été vic-
Une fibrillation auriculaire paroxystique est time de plusieurs épisodes brefs d’engourdis-
survenue en association avec l’utilisation de sement de la partie gauche du corps alors
cannabis chez des enfants et des adultes jeu- qu’il fumait du cannabis puis d’un infarctus
nes en bonne santé [322,323]. Un gros du territoire de l’artère cérébrale moyenne
consommateur de cannabis a été atteint d’un lors d’une forte consommation d’alcool
infarctus rénal [324]. [336]. Un jeune homme a souffert d’un infarc-
tus cérébral imputé aux effets additifs du can-
Accidents vasculaires cérébraux nabis et d’une chimiothérapie au cisplatine
De nombreux rapports décrivent des acci- [337]. Trois jeunes hommes qui ne présen-
dents vasculaires cérébraux (AVC) chez de taient pas d’autres risques d’AVC ni d’autre
jeunes consommateurs de cannabis [325- consommation évidente de drogue ont souf-
338,338a,338b]. Certains sont plus convain- fert d’accès ischémiques transitoires associés
cants que d’autres. Chez deux jeunes hom- chronologiquement à la consommation de
mes, la seule anomalie constatée a été une cigarettes de cannabis ; les images IRM des
déviation conjuguée des yeux plusieurs jours trois patients montraient des signaux de la
ou plusieurs semaines après la consommation substance blanche cérébrale concordants avec
Cannabis 293
une leucoencéphalopathie des petits vais- cannabis pourrait être plutôt anticonvulsi-
seaux [338]. vant [349]. Comme nous l’avons vu précé-
Après avoir fumé du cannabis très puissant demment, les différents composés canna-
(« superskunk »), un homme de 40 ans en binoïdes sont proconvulsivants ou anti-
parfaite santé a été victime d’une amnésie convulsivants chez différents modèles ani-
globale transitoire d’une gravité exception- maux (pour plus d’informations sur le rôle
nelle – l’amnésie rétrograde est remontée jus- anticonvulsivant potentiel des cannabinoïdes
qu’à 20 ans, et la crise a duré 4 j. Aucun chez l’être humain, voir plus loin dans le pré-
mécanisme, vasculaire ou autre, n’a pu être sent chapitre).
établi [339].
Coups de chaleur
Comme nous l’avons vu précédemment, le
cannabis provoque une tachycardie, une aug- Un homme qui fumait du cannabis en faisant
mentation de la pression artérielle systolique son jogging a souffert d’un coup de chaleur et
et une hypotension orthostatique [116,141]. d’un délirium ; sa température est montée
Les effets sur le DSC sont variables jusqu’à 41,7 °C.
[151,255,256,340]. Dans une étude, des
fumeurs non expérimentés de cannabis ont Nerfs crâniens et périphériques
présenté une augmentation de l’anxiété et une Un dysfonctionnement du nerf trochléaire,
diminution du DSC après la consommation avec parésie du grand oblique, a été observé
de cannabis, tandis que les utilisateurs habi- chez 20 sujets ayant une consommation de
tués présentaient une diminution de l’anxiété cannabis « moyenne à forte » ; bien que la
et une augmentation du DSC [341]. La réduc- drogue soit vraisemblablement responsable,
tion du volume sanguin cérébral (accompa- le mécanisme reste inconnu [351]. Les études
gnée d’étourdissements) lors d’une hypoten- électrophysiologiques des nerfs périphériques
sion orthostatique indique une possible d’utilisateurs de cannabis n’ont révélé aucune
altération de l’autorégulation cérébrale [342]. anomalie [352].
Des études assistées par écho-Doppler trans-
crânien chez des jeunes fumeurs de cannabis Consommation de cannabis
abstinents ont identifié une augmentation de par voie parentérale
la résistance cérébrovasculaire « semblable à Des injections intraveineuses d’infusions de
celle de soixantenaires » [343]. Chez le rat, le plante de cannabis ont été rarement signa-
d-9-THC a des effets vasoconstricteurs [344]. lées : les complications semblent provenir des
éléments crus de la plante et non des effets des
Traumas
cannabinoïdes ; elles comprennent gastroen-
La consommation de cannabis est fortement térite, hypoalbuminémie, hépatite, hypovolé-
associée aux accidents de la route [291,345]. mie, insuffisance rénale, thrombocytopénie et
Des études sur des volontaires confirment rhabdomyolyse [353-355].
l’altération de l’aptitude à conduire jusqu’à
150 minutes après avoir fumé suffisamment
de cannabis pour ressentir une euphorie Aspects obstétriques
(« high ») [346]. et pédiatriques
Crises convulsives Aux États-Unis, jusqu’à un tiers des femmes
Les rapports de crises convulsives associées enceintes consomment du cannabis [356]. Les
au cannabis sont rares [347], et on ignore études sur les effets pour les bébés sont
encore si la consommation ou le sevrage du contradictoires, en partie parce que la
cannabis peuvent déclencher des crises consommation déclarée est bien inférieure à
convulsives chez des épileptiques [348]. Les la consommation réelle [357-365]. Dans une
patients souffrant d’absences de type petit étude qui comprenait des analyses d’urine –
mal pourraient y être sensibles [46] ; toute- sans lesquelles 16 % des consommatrices de
fois, chez la plupart des consommateurs, le cannabis n’auraient pas été identifiées – la
294 Aspects neurologiques de l’addiction
Comme chez l’être humain, les anomalies bis soit devenu illégal aux États-Unis, il fut
neurocomportementales rencontrées au cours retiré de la pharmacopée américaine ; cepen-
des études chez l’animal ont été difficilement dant, l’année suivante, Morris Fishbein, le
détectables, tout particulièrement lors des rédacteur en chef du Journal of the American
études convenablement contrôlées [392,393]. Medical Association, a continué à recomman-
Dans les cas où l’appariement des contrôles der l’utilisation de préparations orales de can-
pour l’alimentation et des parents de substitu- nabis pour le traitement de la migraine cata-
tion ont été utilisés, le cannabis n’a eu aucun méniale. Aujourd’hui, il existe des partisans
effet à court ou à long terme sur l’attachement de l’utilisation du cannabis pour traiter les
aux mamelles, la locomotion, le niveau d’acti- douleurs, les nausées, l’anorexie, l’asthme, le
vité, l’évitement, l’apprentissage d’un labyrin- glaucome, la spasticité et l’épilepsie. Une
the à eau ou le réflexe de sursaut auditif [394- enquête réalisée en 1991 auprès de 1000 can-
396]. cérologues américains a révélé que nombre
Une étude cas-témoin portant sur l’héma- d’entre eux seraient prêts à recommander le
tome rétroplacentaire chez l’être humain a cannabis à leurs patients.
révélé que la consommation hebdomadaire de Le d-9-THC, commercialisé sous l’appella-
cannabis pendant la grossesse comportait un tion dronabinol (Marinol®), a été approuvé
rapport de risque de 2,8 [397]. par la FDA (Food and Drug Administration)
aux États-Unis pour les nausées et vomisse-
ments induits par la chimiothérapie ainsi que
Utilisations thérapeutiques pour l’amaigrissement dû au sida (les enquê-
tes réalisées indiquent que le dronabinol n’est
Contexte historique pas utilisé de façon toxicomaniaque et qu’il
Depuis plusieurs millénaires, le cannabis est n’est pas détourné vers le marché clandestin
utilisé pour traiter des problèmes médicaux [400a]). Un cannabinoïde de synthèse, le
[46,398-400]. Le Pen Ts’ao, un herbier chi- nabilone (Cesamet®), est disponible en
nois datant du troisième millénaire avant l’ère Europe. La question de savoir si le cannabis
chrétienne, le recommandait pour la consti- lui-même doit être mis à disposition pour trai-
pation, la goutte, le paludisme, les rhumatis- ter ce type de troubles a suscité un débat aussi
mes, les douleurs et les problèmes menstruels. vif que celui qui entoure l’ensemble d’élé-
En Inde, l’Athera Veda du second millénaire ments législatifs concernant cette substance.
avant notre ère recommandait son utilisation La raison en est que ces deux sujets sont
pour la sédation et pour faire baisser la fièvre, difficiles à envisager séparément.
et il est encore utilisé aujourd’hui par les pra- Le cannabis est une drogue inscrite à
ticiens ayurvédiques comme décongestion- l’annexe I du Controlled Substance Act, c’est-
nant, astringent, stimulant de l’appétit, anes- à-dire qu’il s’agit d’une drogue dépourvue
thésiant et aphrodisiaque. Au xixe siècle, d’intérêt médical et comportant un risque
William O’Shaughnessy, de l’English East considérable de dépendance. En dépit de la
India Company, menait des expériences sur décision d’une cour d’appel fédérale en 1991,
l’efficacité du cannabis contre les crises qui déclarait illogique l’inflexibilité du bureau
convulsives, le tétanos, la rage et la douleur, américain de lutte contre la drogue (Drug
et les Anglais utilisaient cette substance Enforcement Administration [DEA]), la FDA
contre l’insomnie, l’asthme, pour le sevrage a refusé de réexaminer le sujet. En 1996,
de l’opium et comme analgésique chez les l’État de Californie a adopté le Compassio-
enfants (la reine Victoria elle-même a bénéfi- nate Use Act (« Proposition 215 ») qui auto-
cié de ce dernier traitement). En France, on rise toute personne gravement malade à se
l’utilisait pour traiter la folie. Wier Mitchell, procurer du cannabis sur la recommandation
William Gowers et William Osler recomman- d’un médecin. Il a été rejoint depuis par huit
daient tous trois le cannabis comme traite- autres États – Alaska, Arizona, Colorado,
ment symptomatique et préventif de la Hawaï, Maine, Nevada, Oregon et Washing-
migraine. En 1941, 4 ans après que le canna- ton – qui ont passé des lois similaires ; en
296 Aspects neurologiques de l’addiction
céphalique, le bulbe rostroventral et les cor- patients atteints d’un cancer ou du sida et
nes dorsales de la moelle épinière. De nom- qui souffrent d’anorexie, de nausées, de
breux patients douloureux déclarent que vomissements et de perte pondérale préfè-
l’inhalation de la fumée du cannabis est béné- rent fumer du cannabis [420,421] ; 80 % des
fique, et des effets antinociceptifs ont été 10 000 patients approvisionnés par le Club
décrits dans des rapports d’expériences des cultivateurs de San Francisco étaient
conduites chez l’être humain [412-414]. Tou- atteints du sida [406]. Le cannabis fumé et les
tefois, les essais cliniques contrôlés ont uni- antagonistes du récepteur 5-HT3 n’ont pas
quement évalué les formulations orales du encore été comparés.
d-9-THC ou les cannabinoïdes de synthèse ;
selon une méta-analyse de neuf de ces études, Asthme
qui s’intéressait aux douleurs du cancer, aux Le d-9-THC réduit la résistance des voies
« douleurs non malignes » et aux douleurs aériennes, mais il serait impossible de mettre
postopératoires, l’effet analgésique n’était pas en œuvre un traitement de l’asthme avec du
supérieur à celui de 50 à 120 mg de codéine cannabis à fumer. Un aérosol de d-9-THC a
[415]. Dans une étude portant sur les dou- été élaboré, mais ses applications sont limi-
leurs du cancer, 20 mg de d-9-THC oral a tées [46].
produit une analgésie légère mais a entraîné
des effets secondaires sous forme de somno- Glaucome
lence, ataxie, vision brouillée, discours haché
Le d-9-THC et les autres cannabinoïdes psy-
et désorientation [416]. Il est intéressant de
choactifs diminuent la pression intraoculaire
noter que plusieurs cannabinoïdes non psy-
en agissant au niveau des récepteurs CB1 dans
choactifs qui ne se lient pas aux récep-
l’œil. Des études contrôlées révèlent que sa
teurs CB1 se sont avérés avoir une efficacité
durée d’action est courte et qu’il entraîne des
analgésique lors d’essais cliniques préliminai-
effets indésirables inacceptables ; le rapport
res [411,417,417a]. Les agents qui perturbent
demandé à l’Institut de médecine a conclu que
le système des endocannabinoïdes, par exem-
la mise en œuvre d’un traitement chronique
ple en bloquant l’hydrolase des amides d’aci-
du glaucome par les cannabinoïdes est impos-
des gras, l’enzyme qui dégrade l’anandamide,
sible [406]. Selon des études chez des patients,
sont encore au stade expérimental [418].
la consommation de cannabis fumé a été
bénéfique pour certains d’entre eux après que
Anorexie, nausées et vomissements toutes les autres options de traitement se sont
Une méta-analyse de 30 essais randomisés a avérées inefficaces [422,423].
conclu que les cannabinoïdes oraux (dronabi-
nol ou nabilone) ou intramusculaires (lévo- Sclérose en plaques
nantradol) étaient supérieurs à la prochlor- Dans une enquête réalisée aux États-Unis et
pérazine, au métoclorpomide ou au dom- au Royaume-Uni auprès de 112 patients
péridone, pour traiter les nausées et les vomis- atteints de sclérose en plaques et fumeurs de
sements induits par la chimiothérapie [419]. cannabis, plus de 90 % décrivaient une amé-
L’élévation de l’humeur était considérée lioration de la spasticité, des douleurs muscu-
comme un effet secondaire « positif », mais laires, des tremblements et de l’humeur, et la
les patients ont souvent dû interrompre leur majorité d’entre eux déclaraient avoir bénéfi-
traitement cannabinoïde en raison d’une dys- cié d’une amélioration de la dépression, de la
phorie, d’une dépression, d’une paranoïa ou faiblesse musculaire, des troubles de l’équili-
d’hallucinations. Une vaste majorité des bre, des symptômes visuels, des troubles
patients a déclaré préférer les cannabinoïdes digestifs et de la vessie, des paresthésies, de la
pour leur future chimiothérapie. Aucune névralgie du trijumeau et de la fatigue [424].
étude utilisant le cannabis fumé ou compa- Toutefois, les réactions au placebo sont fré-
rant les cannabinoïdes aux antagonistes du quentes chez les patients atteints de sclérose
récepteur 5-HT3 (actuellement, le traitement en plaques. Au cours d’une étude randomisée,
de référence) n’a été réalisée. De nombreux réalisée en double insu et contrôlée contre
298 Aspects neurologiques de l’addiction
Tableau 7.2. Odds ratios ajustés entre l’utilisation de cannabis et les crises convulsives d’apparition
récente
nabilone a réduit significativement les dyski- les opiacés et les psychostimulants. Chez le
nésies induites par le lévodopa chez des rat, l’agoniste HU-210 a déclenché la réappa-
patients souffrant de la maladie de Parkinson rition du comportement de recherche de la
[449]. cocaïne, tandis que le rimonabant a bloqué
Un patient atteint du sida et victime de cette réapparition induite par la cocaïne elle-
hoquets réfractaires a été soulagé en fumant même ou par des indices associés à la cocaïne
du cannabis [450]. [457]. Aucun essai sur les antagonistes des
récepteurs cannabinoïdes chez les personnes
Migraine dépendant des drogues n’a pour le moment
L’arrêt brutal d’une consommation chroni- été réalisé.
que de cannabis fumé peut déclencher des
crises migraineuses [451]. Bien que le canna-
bis soit utilisé depuis des siècles pour traiter la Traitement à long terme
migraine, les preuves de son efficacité sont
strictement empiriques [398,452]. L’absurdité de la politique américaine concer-
nant le cannabis n’efface pas les conséquences
Neuroprotection potentiellement dangereuses de la consom-
mation de cette substance, y compris l’addic-
Comme nous venons de le voir, les cannabi-
tion, le déficit cognitif et les effets délétères
noïdes exercent un effet neuroprotecteur chez
sur le fœtus. Aux États-Unis, sur plus de
l’animal souffrant de lésions ischémiques ou
10 millions de consommateurs actuels, plus
excitotoxiques du SNC [26,62b,453]. Le can-
de 1 million présentent une dépendance phy-
nabidiol et le HU211, des cannabinoïdes
sique – c’est-à-dire une addiction – et beau-
ayant une faible affinité pour les récep-
coup cherchent à se soigner [103,458-460].
teurs CB1, sont aussi efficaces que le d-9-
En 1999, aux États-Unis, 220 000 consom-
THC, indiquant l’existence d’un mécanisme
mateurs de cannabis ont été intégrés dans des
ne faisant pas intervenir les récepteurs CB1
programmes de traitement de l’abus de dro-
[22,432,452]. Aucune étude chez l’être
gues subventionnés par des sources publiques
humain n’a pour le moment été réalisée.
[218]. La grande majorité des sujets dépen-
Immunosuppression/anti-inflammation dant du cannabis consomment également
d’autres drogues, en particulier de la cocaïne,
Chez une souris servant de modèle pour de l’éthanol et du tabac. À la différence de
l’arthrite à médiation immunitaire, le canna- l’héroïne, il n’existe aucune pharmacothéra-
bidiol a eu un puissant effet antiarthritique pie permettant de traiter la dépendance au
[454]. cannabis. Un traitement par d-9-THC oral a
été testé sur des fumeurs de cannabis, sur le
Traitement de l’abus d’autres drogues même mode que le traitement de maintenance
Le d-9-THC et l’anandamide ont en commun par la méthadone chez les héroïnomanes ;
une considérable tolérance croisée avec l’essai n’a trouvé aucune diminution de la
l’éthanol, et les effets pharmacologiques et consommation de cannabis fumé ni modifica-
comportementaux de l’éthanol pourraient tion des effets du cannabis fumé sur les tâches
être médiés via la transduction des signaux psychomotrices [461]. Sur 110 adultes ayant
par les récepteurs CB1 [455]. Chez les ron- bénéficié d’une thérapie de groupe intensive
geurs présentant une préférence pour l’étha- pendant 12 semaines, seuls 30 % ont déclaré
nol, le rimonabant, un antagoniste du récep- une abstinence totale de cannabis au cours du
teur CB1, a diminué la consommation mois qui a suivi le traitement [458]. Un tel
d’éthanol [456]. Il existe une sensibilisation résultat illustre de façon pratique ce qu’est
croisée entre les agonistes du récepteur CB1, l’addiction.
Cannabis 301
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C hapitre
8
Les hallucinogènes
... heureusement la visite du plus grand magasin de médicament au monde était derrière
nous [...]. J’avais retrouvé cet état d’esprit rassurant mais profondément frustrant qu’on
appelle « lucidité ».
Aldous Huxley
Imagine-toi dans une barque sur une rivière
Avec des mandariniers et des ciels couleur marmelade.
Quelqu’un t’appelle, tu réponds lentement
Une fille aux yeux kaléidoscopiques.
John Lennon
Branche-toi, allume-toi et flippe.
Timothy Leary
ment l’isoergine (amide de l’acide lysergique), duquel au moins 20 innocents furent torturés
un hallucinogène environ dix fois moins puis- ou pendus, voit son origine dans l’apparition
sant que le LSD. Les alcaloïdes hallucinogè- soudaine au sein de la communauté d’un
nes de l’ergot pourraient être à l’origine des comportement étrange, caractérisé notam-
« mystères d’Éleusis » de la Grèce antique, au ment par des hallucinations terrifiantes [39].
cours desquels les initiés cherchaient à aperce- Pendant des millénaires, les Indiens du
voir l’au-delà [34] (Eschyle, Sophocle, Platon Mexique et du sud-ouest des États-Unis ont
et Aristote ont été initiés à ce culte). D’autres utilisé les cactus peyote (Lophophora
ergots similaires de plantes – l’ololiuqui des williamsii) et San Pedro (Trichocercus paca-
convolvulacées (Rivea corymbosa, proche de noi) pour provoquer des visions lors des céré-
l’ipomée « gloire du matin ») – étaient utilisés monies religieuses [39a]. Le composant psy-
à des fins religieuses par les Aztèques, de choactif est la mescaline (3,4,5-trihydro-
même que le teonanacatl (espèce Psilocybe), xyphényléthylamine), qui tire son nom des
un champignon contenant de l’indoleamine Apaches Mescalaro et qui est présente en
[35,36]. Certains pensent que c’est l’exposi- quantité nettement supérieure dans le peyote,
tion à l’extase induite par des champignons alors que le cactus San Pedro est beaucoup
qui a conduit l’humanité à créer les religions plus facile à trouver [40,41]. Pour bénéficier
au néolithique [37]. des effets de la mescaline, le peyote se mange
Dans l’Europe médiévale (et en 1951 en cru, ou l’on sèche les « boutons » du cactus,
France), l’ingestion accidentelle du parasite qui sont ensuite réduits en poudre puis
du seigle Claviceps purpurea a entraîné des consommés par voie orale (ou par des lave-
épidémies d’ergotisme gangréneux et convul- ments). S. Weir Mitchell et Havelock Ellis
sif accompagné d’hallucinations (« feu de étaient deux consommateurs célèbres de mes-
saint Antoine ») [38]. Des empoisonnements caline au xixe siècle. Ils ont tous deux décrit
similaires pourraient expliquer les épisodes leur expérience de façon très enthousiaste.
de « sorcellerie » tout au long du Moyen Âge Mitchell : « Un pieu blanc fait de pierre
et en 1692, à Salem, dans l’État américain du grise s’éleva à une hauteur considérable pour
Massachusetts. Le drame de Salem, au cours devenir une grande tour gothique aux riches
Les hallucinogènes 319
finitions, dont la conception était très élabo- pignon au nord du pays le remplace par le
rée et précise. [{] Chacun des angles, corni- raisin fermenté, produit au sud) [49].
ches, et même la surface des pierres [{] étaient Des Indiens des bassins des fleuves Ori-
couverts ou retenaient des amas de ce qui noco et Amazone inhalent plusieurs types de
semblait être d’énormes pierres précieuses. [{] plantes pour provoquer l’apparition d’hallu-
Celles-ci étaient vertes, pourpres, rouges et cinations, notamment les graines d’Anade-
oranges. [{] Elles semblaient toutes posséder nanthera, qui contiennent du N,N-diméthyl-
une lumière intérieure » [42,43]. tryptamine (DMT), et l’écorce de Virola, qui
Ellis : « Je voyais des champs de joyaux contient du 5-méthoxy-N,N-diméthyltryp-
épais et glorieux, solitaires ou formant des tamine [1,50]. Les graines de Peganum har-
amas, parfois brillants et étincelants, parfois mala, qui contiennent de l’harmine et de
avec une lueur pâle et riche. Ils prenaient l’harmaline, des b-carbolines, sont mâchées
alors des formes de fleurs, puis semblaient se en Inde pour leurs effets toxiques ; ces deux
transformer en papillons magnifiques ou en composés hallucinogènes se trouvent égale-
champs infinis d’ailes iridescentes d’insectes ment dans la liane Banisteriopsis caapi, utili-
merveilleux aux reflets dorés » [44]. sée dans des boissons psychotropes et inhalée
Ces descriptions ont conduit à la publica- par les Indiens d’Amazonie [46,51]. Une bois-
tion d’un éditorial dans le British Medical son connue sous le nom de ayahuasca au
Journal déclarant « { qu’un tel éloge à l’égard Brésil, yaje en Colombie et natem en Équa-
d’une drogue quelle qu’elle soit est un danger teur est préparée à partir du pédoncule de
pour le public » [45]. Le peyote est toujours Banisteriopsis et des feuilles de Psychotria
utilisé aujourd’hui aux États-Unis par les viridis ou Diplopterys cabrerana, qui contien-
membres de la Native American Church nent du DMT. Celui-ci n’exerce aucune
comme sacrement [46], et des utilisateurs action psychologique lorsqu’il est ingéré en
moins orthodoxes l’ont recommandé pour raison de son métabolisme par la monoamine
atteindre la transcendance de soi et obtenir oxydase (MAO), mais l’harmine et l’harma-
des révélations cosmiques [47] (une descrip- line inhibent la MAO, permettant au DMT
tion moins extravagante de la consommation d’accéder au système nerveux central [52].
de mescaline, rédigée par un professeur de Les indigènes d’Afrique de l’Ouest mâchent la
religions et d’éthiques orientales, évoque une racine du Tabernanthe iboga, un arbuste
« transcendance dans un monde d’absurde contenant de l’ibogaïne, une substance hallu-
insignifiance » [48]). cinogène, et l’écorce de Corynanthe yohimbe,
Les indiens du Mexique ont consommé des qui contient de la yohimbine (voir le chapi-
champignons hallucinogènes au cours de rites tre 4) [46]. Il existe d’autres agents hallucino-
religieux, principalement le Psilocybe mexi- gènes naturels : le népélactone qui se trouve
cana et d’autres espèces de Psilocybe, qui dans Nepeta cataria (« herbe à chat »),
contiennent les indoles psilocybine (4-phos- l’amide de l’acide d-lysergique dans plusieurs
phoryl-N,N-diméthyltryptamine) et psilocine espèces de « gloire du matin » (Ipomoea vio-
(4-hydroxy-N,N-diméthyltryptamine) [46]. lacea) ou de convolvulacées (Rivea corym-
Des indigènes de la Sibérie et du Nord-Ouest bosa), et la myristicine dans les graines de
du Canada ont utilisé le champignon Ama- Myristica fragans (noix de muscade) [46,53].
nita muscaria (amanite tue-mouches) dans L’acide lysergique, le noyau des alcaloïdes
leurs pratiques chamaniques ; les composants psychoactifs de l’ergot, n’est pas hallucino-
actifs du champignon sont l’acide iboténique gène, mais en 1943 fut découvert un dérivé
– un agoniste des récepteurs au glutamate – et semisynthétique, le diéthylamide de l’acide
son métabolite, le muscimol – un agoniste d-lysergique (LSD), produisant des symptô-
GABAergique [36]. Il existe des éléments qui mes mentaux étonnants (figure 8.1). Albert
prouvent qu’Amanita muscaria est à l’origine Hofmann, un pharmacien des laboratoires
des cultes de la divinité Rigveda Soma et du Sandoz de Bâle, travaillait sur le LSD lorsqu’il
dieu grec Dionysos (jusqu’à ce que la sépara- a fait l’expérience d’hallucinations « kaléi-
tion d’avec la source de production du cham- doscopiques ». Il a alors délibérément ingéré
320 Aspects neurologiques de l’addiction
« 25 », the beast, the ghost, « acide », blue illusions visuelles apparaissent, entre autres
caps, blue dots, microdots et deeda [69]. une micropsie ou macropsie et une modifica-
Dans les années quatre-vingt et quatre- tion de l’image corporelle. L’audition semble
vingt-dix, l’abus de champignons hallucino- plus aiguisée, les images consécutives (pali-
gènes s’est répandu aux États-Unis et en nopsie) persistent plus longtemps, une synes-
Europe [71-75]. Dans une enquête réalisée thésie peut également survenir (la stimulation
auprès de 1500 étudiants américains en 1985, de l’un des cinq sens est perçue par un autre ;
15 % d’entre eux avaient abusé des champi- par exemple les couleurs sont « entendues »).
gnons par rapport aux seuls 5 % ayant Parfois, des hallucinations surviennent par la
consommé du LSD [76]. Dans une autre suite, habituellement visuelles. Il s’agit
enquête, réalisée en 1986 auprès de lycéens d’abord de formes géométriques très colorées
américains, 3,4 % des élèves de cinquième, suivies par des images plus précises – des visa-
5,8 % des élèves de troisième et 8,8 % des ges, des animaux, des bâtiments ou des pay-
élèves de première déclaraient avoir sages, comportant souvent des détails élaborés
consommé des champignons contenant de la magnifiques ou grotesques. Le temps subjectif
psilocybine [77]. Parmi les adolescents des s’allonge. L’environnement familier semble
classes moyennes et supérieures ayant parti- étrange (déréalisation), et le sujet manifeste
cipé en 1988 à un programme de lutte contre des modifications curieuses de la conscience de
l’abus de substances dans l’état de Virginie, soi (dépersonnalisation), une hypervigilance
26 % avaient abusé de champignons conte- ou un retrait autistique. Il est concentré sur ses
nant de la psilocybine [77]. sentiments intérieurs ou sur l’apparente pro-
En 1997, une enquête menée auprès de col- fondeur de la signification d’objets ordinaires,
légiens et de lycéens canadiens a révélé que les et semble cataleptique. Des souvenirs qui sem-
seules drogues dont la prévalence avait aug- blent réels surgissent, et donnent l’impression
menté au cours des deux années précédentes d’une séquence d’événements survenant à
étaient la mescaline et la psilocybine [78]. En l’envers. L’élation mystique peut alterner avec
Grande-Bretagne et en Irlande, les champi- de l’anxiété ou de la paranoïa. L’intuition est
gnons consommés de façon toxicomaniaque généralement préservée, mais pas systémati-
sont le Psilocybe semilanceata (liberty cap, qui quement [80,81].
contient de la psilocybine), l’Amanita musca- Le nombre et la diversité des symptômes
ria (amanite tue-mouches, qui contient du sont plus importants lorsque le sujet est seul,
muscimol) et le teonanacatl (un champignon surtout dans le noir. Les effets subjectifs
mexicain contenant de la mescaline) [79]. durent généralement de 6 à 12 h mais des
fragments du syndrome peuvent resurgir pen-
dant plusieurs heures supplémentaires, par
Effets aigus « vagues » dont la durée et l’intensité dimi-
nuent progressivement [82].
Effets recherchés
Les symptômes subjectifs sont accompa-
Les drogues hallucinogènes produisent trois gnés ou précédés d’hyperréflexie, fièvre,
types d’effets majeurs : ataxie, tremblements, dilatation pupillaire
1. perceptifs (distorsions ou hallucinations) ; (avec préservation du réflexe photomoteur),
2. psychologiques (dépersonnalisation ou élévation de la pression artérielle, tachycardie
modification de l’humeur) ; et horripilation [83,84]. Les modifications
3. somatiques (étourdissements, paresthésies électroencéphalographiques consistent en une
ou tremblements). légère élévation de la fréquence a et une faible
Quelques minutes après l’ingestion, 0,5 à diminution de la « quantité » du rythme a
3 µg/kg de LSD produisent un étourdissement, [85]. L’insomnie initiale est suivie par le som-
une somnolence, une faiblesse, des troubles de meil, caractérisé par une augmentation de la
la vision, des paresthésies, des frissons, une phase de mouvements oculaires (sommeil
céphalée, des nausées et de l’euphorie ou de paradoxal) disproportionnée par rapport à la
l’anxiété. Deux à trois heures après la prise, les privation de sommeil [86].
322 Aspects neurologiques de l’addiction
Les symptômes et les signes sont liés à la LSD a causé chez des patients schizophrènes
dose entre 1 et 16 µg/kg ; un prétraitement des hallucinoses touchant plusieurs sens
par réserpine augmente et prolonge la [105], la plupart des schizophrènes ne sont
réponse au LSD [70,80]. La tolérance aux pas plus sensibles que le reste de la population
effets sur la pupille et aux effets psychiques aux effets psychotomimétiques du LSD
s’installe rapidement, et il existe une tolérance [70,106].
croisée avec la mescaline et la psilocybine, Les flash-back, de nature différente, consis-
mais pas avec l’amphétamine ni le d-9- tent en la récurrence spontanée de symptômes
tétrahydrocannabinol [70,87-90]. L’utilisa- induits par le LSD en l’absence d’une consom-
tion chronique, qui même chez les gros mation de LSD [80,107]. Selon les rapports
consommateurs est rarement de plus d’une qui mentionnent ce phénomène, sa fréquence
prise par semaine, n’entraîne aucun symp- est comprise entre 15 % et 77 % et augmente
tôme de sevrage [85,91]. au fur et à mesure que les expositions au LSD
Le LSD et son principal métabolite, le se répètent, mais des flash-back peuvent sur-
2-oxy-LSD, sont excrétés dans l’urine 12 à venir après une seule exposition [91,100,108,
36 h après la consommation, mais la plupart 109]. Les facteurs déclencheurs incluent la
des hôpitaux ne pratiquent pas le dépistage pénombre, le cannabis, la fatigue, l’anxiété,
du LSD (ou d’autres hallucinogènes classi- l’éthanol, l’amphétamine et la volonté délibé-
ques) de routine [53]. rée de le déclencher [110]. Les symptômes
peuvent durer seulement quelques secondes et
Effets indésirables être de nature perceptive ou émotionnelle. Les
Les réactions indésirables (bad trips) sont une phénomènes visuels sont une augmentation
dépression intense, une réaction paranoïaque de l’imagination, une polyopie, une palinop-
caractérisée ou la panique. Elles peuvent sur- sie, des distorsions de la perception, des illu-
venir avec des doses de LSD aussi faibles que sions de mouvement, des « traînées lumineu-
25 µg et chez des consommateurs n’ayant ses » (similaires aux sources de lumière en
jusqu’alors eu que de bonnes expériences, des mouvement dans un environnement sombre,
good trips, et peuvent conduire à l’homicide qui laissent de longues traînées lumineuses
ou au suicide [53,91-94]. Il y a un risque de sur une photographie à pose longue), des
lésions oculaires par arrachage de son propre « mouvements disjoints » (comme avec une
œil ou de brûlures de la rétine après avoir fixé lumière stroboscopique) et des hallucinations
le soleil [95,96]. De tels symptômes disparais- représentant des formes géométriques ou des
sent en général en moins de 24 h et peuvent objets [110-112]. Les flash-back répondent
être pris en charge par un accompagnement généralement aux sédatifs et leur durée, leur
par la parole le temps que le patient « redes- intensité et leur fréquence diminuent au fur et
cende » ; si le patient est ingérable, les benzo- à mesure des mois ou des années [100]. Ils
diazépines sont préférables aux phénothiazi- peuvent être exacerbés par la chlorpromazine
nes, qui peuvent entraîner des réactions [97,110].
paradoxales [80,97-100]. Une dépression, À très fortes doses, le LSD provoque une
une paranoïa ou une psychose prolongées hypertension, une dépression respiratoire, un
sont parfois observées, mais on ignore si le comaetdesconvulsions[69,113,114].L’hyper-
LSD en est l’origine ou s’il a aggravé un trou- activité qui survient suite à la consommation
ble mental préexistant [100-104]. Un rapport de hautes doses de LSD peut entraîner une
d’observation décrit une catatonie survenue hyperthermie sévère [115,116]. Un patient
2 j après l’ingestion de LSD et qui s’est amé- violent maintenu par une camisole a été vic-
liorée de façon « surprenante » plusieurs time d’une augmentation de la température
jours plus tard consécutivement à une séance jusqu’à 41,6 °C, d’une hypotension, d’une
unique d’électrochocs [104a]. Toutefois, des rhabdomyolyse et d’une insuffisance rénale
réactions indésirables longues ont été obser- fatale [117]. Chez les animaux, le LSD provo-
vées chez des individus apparemment nor- que une hyperthermie liée à la dose et indé-
maux, et bien que des rapports révèlent que le pendante des autres réponses comportemen-
Les hallucinogènes 323
tales [118]. Néanmoins, les cas de décès chez Accident vasculaire cérébral
les consommateurs de LSD sont souvent le
De nombreux agents dérivés de l’ergot de
résultat d’un accident ou du suicide [80].
seigle sont vasoconstricteurs, et des lames de
vaisseaux cérébraux immergées dans une
solution contenant du LSD présentent un
Complications spasme, qui peut être bloqué par le méthyser-
médicales et neurologiques gide [128]. Suite à l’ingestion de LSD, un
adolescent de 14 ans a souffert de crises
Trouble persistant des perceptions convulsives et, 4 j plus tard, d’une hémiplégie
dû aux hallucinogènes gauche ; l’angiographie carotidienne a révélé
Les flash-back, décrits plus haut, peuvent un rétrécissement progressif de la carotide
faire partie d’un syndrome plus vaste, le trou- interne de l’origine vers le siphon, avec une
ble persistant des perceptions dû aux halluci- occlusion au niveau de la bifurcation [129].
nogènes. Certains consommateurs de LSD Une jeune femme a été victime d’une hémi-
présentent des perturbations de la vision qui plégie gauche soudaine 1 j après avoir
sont continues plutôt que paroxystiques et consommé du LSD ; l’angiographie a montré
qui durent plusieurs années. En plus des dis- la présence d’une vasoconstriction marquée
torsions des perceptions et de l’imagination du siphon de la carotide interne, qui a fini par
spontanée, les sujets souffrent d’anomalies de s’occlure 9 j plus tard [130]. Un jeune homme
l’acuité visuelle, des seuils de fusion et de de 19 ans souffrant d’une aphasie aiguë et
l’adaptation à l’obscurité [119]. Les modifi- dont les clichés angiographiques concor-
cations électroencéphalographiques indi- daient avec une artérite avait utilisé du LSD et
quent une possible désinhibition du cortex de l’héroïne, mais le lien chronologique entre
occipital dans le traitement des informations la consommation des drogues et l’accident
visuelles [120]. Les symptômes visuels peu- vasculaire cérébral (AVC) n’était pas certain
vent s’accompagner d’une altération psychi- [131]. Un autre patient présentant les signes
que ; un patient décrit une euphorie continue probants d’une « vascularite » avait
interrompue par des attaques de panique consommé du LSD et des « pilules de
[121]. D’autres patients décrivent des états régime » [132].
d’anxiété ou de dépression, une dépersonnali-
sation ou une déréalisation. Un rapport fait
état d’une palinopsie isolée sans autres symp-
Changements
tômes visuels ou psychiques ayant persisté
jusqu’à 3 ans chez trois sujets [122]. Les ben- cognitifs ou comportementaux
zodiazépines réduisent souvent les symptô- Les avis divergent quant à savoir si l’utilisa-
mes. Les neuroleptiques, rispéridone incluse, tion répétée de LSD provoque un changement
ont tendance à les aggraver. Les inhibiteurs de mental définitif, comme une paranoïa, une
la recapture de la sérotonine ont été associés, dépression, une psychose ou des troubles
dans quelques rapports empiriques, soit à une mnésiques permanents. La passivité, la pensée
efficacité soit à une exacerbation des symptô- tangentielle et une tendance à attribuer une
mes [123,124]. Des rapports d’observation signification particulière à des événements de
décrivent également l’obtention d’un bénéfice la vie quotidienne sont souvent décrites, et sur
par l’administration de clonidine ou de nal- 136 consommateurs ayant reçu un traitement
trexone [125,126]. Il est intéressant de noter pour une réaction indésirable aiguë au LSD,
que l’administration chronique d’antidépres- 18 avaient encore des « résidus psychoti-
seurs tricycliques ou de lithium à des volon- ques » 1 an plus tard [119]. Comme pour les
taires a augmenté les réponses physiques, hal- autres drogues, il est difficile d’établir un lien
lucinatoires et psychologiques au LSD, tandis de causalité, et les preuves accumulées vont à
que les inhibiteurs de la recapture de la séro- l’encontre de la thèse de lésions cognitives ou
tonine et les inhibiteurs de la MAO diminuent comportementales à long terme [91,100,133-
ces effets [127]. 137].
324 Aspects neurologiques de l’addiction
Hépatite
Des consommations intraveineuses de LSD
ont été suivies d’une hépatite [138].
l’équivalent d’une à quatre cuillères à soupe) visuelle sans autre déficit cognitif suggèrent
provoque des effets psychiques ressemblant à un dysfonctionnement cérébelleux. Le sujet
ceux du cannabis. Quelques heures après la présente une élévation aiguë des enzymes
prise, le sujet éprouve des sensations ébrieu- hépatiques [204a].
ses, une anxiété et une excitation ; une eupho-
rie ; une dépersonnalisation ; et des distor- Ibogaïne
sions spatiotemporelles. Des doses plus Dans les années quatre-vingt-dix, l’ibogaïne,
importantes entraînent des illusions et des issue de la plante d’Afrique de l’Ouest Taber-
hallucinations visuelles. Une peur de la mort nanthe iboga, a suscité une attention considé-
ou une panique peuvent ensuite se manifester, rable de la part des médias en raison d’une
suivies par une léthargie durant plus de 24 h. allégation d’efficacité pour traiter l’addiction
Les signes anticholinergiques comprennent à la cocaïne ou aux opiacés. Contenant un
des bouffées congestives, la tachycardie et la cycle indole, l’ibogaïne induit des hallucina-
rétention urinaire, mais le myosis est plus tions, mais elle produit des effets subjectifs
fréquent que la mydriase. Les nausées, vomis- totalement différents de ceux associés au LSD
sements, douleurs abdominales et l’hypoten- et aux hallucinogènes classiques [206]. À des
sion limitent la popularité de la muscade en doses moyennes, elle provoque un état « oni-
dehors des prisons [193-198]. rophrénique », caractérisé par un mode de
pensée primaire sans symptômes psychoti-
Kava ques – « un état onirique sans perte de cons-
Le kava (ou kava-kava) est une boisson pré- cience ». Des doses plus élevées produisent
parée sur les îles du Pacifique à partir des des hallucinations véritables, généralement
racines de l’arbuste Piper methysticum. Uti- visuelles et souvent accompagnées d’une
lisé à des fins sociales ou au cours de cérémo- anxiété grave, de dysesthésies des membres,
nies religieuses, il induit une sédation et une de trémulations, de transpiration, d’une
euphorie sans, semble-t-il, créer d’interféren- mydriase, d’une sécheresse buccale, de tachy-
ces avec les « processus cognitifs normaux » cardie et d’ataxie légère. L’ibogaïne ne se lie à
[198a]. À fortes doses, il est hallucinogène, et aucun sous-type connu de récepteur de la
la peau des utilisateurs chroniques prend une sérotonine ; au contraire, la substance elle-
teinte jaunâtre ; ces derniers sont également même et l’un de ses métabolites ont une forte
atteints d’ataxie, de lésions hépatiques et affinité pour les récepteurs j opiacés
souffrent de malnutrition (le résultat d’une [50,206]. Elle peut également agir au niveau
dysphagie secondaire à un engourdissement des récepteurs f et bloquer la transmission
de la bouche et du pharynx causé par le glutamatergique au niveau des récepteurs du
contact avec la boisson). La base pharmaco- NMDA.
logique des effets du kava n’a pas encore été
identifiée. Plusieurs composés du kava sont Salvinorine A
appelés les « lactones » ou les « pyrones » du Salvia divinorum, qui fait partie de la même
kava et ont des actions variables au niveau famille que la menthe, est utilisée depuis des
des récepteurs du NMDA, de la sérotonine, siècles au Mexique par les peuples mazatè-
de la noradrénaline, de la dopamine et du ques d’Oaxaca au cours de rites. Son principe
GABA [199]. Des infusions contenant du actif, la salvinorine A, est un hallucinogène
kava sont commercialisées aux États-Unis particulièrement puissant, qui comme l’ibo-
dans des boutiques de produits diététiques, et gaïne est un agoniste du récepteur opiacé j et
une toxicité a été signalée [200-204]. Les qui ne se lie pas aux récepteurs de la séroto-
manifestations neurologiques de cette toxicité nine. On peut manger, mâcher ou fumer cette
sont notamment dystonie, choréoathétose, plante, et elle est devenue très populaire aux
blépharospasme, tremblements et ataxie États-Unis dans les années quatre-vingt-dix,
[204a]. Des crises convulsives ont été obser- principalement par le biais d’Internet.
vées [205]. Une dysmétrie ou un ralentisse- Comme pour les autres agonistes des récep-
ment des saccades et un déficit de l’attention teurs opiacés j, les effets indésirables sont
328 Aspects neurologiques de l’addiction
entre autres une impression d’irréalité, une la butofénine, inscrit à l’annexe I du Control-
dépersonnalisation, un déficit de la mémoire led Substance Act depuis l’année 1967. Tou-
et, à des doses plus fortes, la perte de cons- tefois, des études réalisées chez l’être humain
cience [207,208]. ont suggéré que le métabolite de la butofé-
nine, le 5-méthoxydiméthyltryptamine
Infusions (5-Meo-DMT) – et non la butofénine elle-
D’autres infusions vendues dans les boutiques même – serait l’hallucinogène responsable
diététiques aux États-Unis contiennent sou- [209,211]. Ces études ont également permis
vent plus d’une dizaine de types différents de de montrer que ni la butofénine, ni le 5-Meo-
feuilles, de graines et de baies. Certaines, par DMT ne sont actifs lorsqu’ils sont pris par
exemple les infusions d’hortensia ou de lobé- voie orale, ce qui implique que le fait de
lie, sont consommées pour leurs effets psy- lécher les crapauds n’est qu’un phénomène
chostimulants et euphoriques mais n’entraî- passager fondé sur un malentendu [212]. Des
nent aucune hallucination, à l’exception des travaux ultérieurs ont démontré que la buto-
cas de toxicité évidente. D’autres, comme les fénine en elle-même est bloquée par la bar-
infusions d’écorce de yohimbe ou de perven- rière hématoencéphalique ; en présence
che, produisent plus facilement des hallucina- d’autres composants bioactifs contenus dans
tions. D’autres encore, telles que les infusions le venin du Bufo, la butofénine (et, on le
contenant des graines de gloire du matin, de suppose, le 5-Meo-DMT) parvient à pénétrer
genévrier ou de l’herbe à chat, sont très dans le cerveau. On ignore si la butofénine est
ouvertement vendues pour leurs propriétés hallucinogène en l’absence de 5-Meo-DMT.
hallucinogènes (voir le tableau 8.2) Elle est cependant un hypertenseur puissant
[188,202]. [213].
Les effets secondaires signalés après avoir
Autres plantes hallucinogènes léché ce crapaud sont notamment une suda-
On ignore la prévalence de l’abus de nom- tion, une salivation, des palpitations, des
breuses autres plantes hallucinogènes indigè- vomissements et une incontinence fécale
nes ou importées, ces dernières pouvant, en [214]. Un enfant de 5 ans a été atteint d’une
cette époque où les voyages sont facilités, importante salivation et d’un état de mal épi-
entraîner des syndromes confusionnels chez leptique [215].
des patients conduits dans des services
d’urgence ignorant tout de la substance
consommée (voir le tableau 8.2). Références
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C hapitre
9
Substances volatiles
Oh, Tom ! C’est un gaz tellement étonnant que Davy a découvert ! [{] Il m’a fait rire et
vibrer{ Cela te rend fort et tellement heureux !
Robert Southey
Tu es dans l’espace. Tu es Superman. Tu flottes dans les airs, tu vois double, t’es à côté de
Dieu. C’est le pied.
Un adolescent anonyme, sniffeur de colle
Une forte odeur de térébenthine occupe tout l’espace.
Oliver Wendel Holmes, décrivant sa vision du paradis alors qu’il sniffe de l’éther
Avant d’être identifiés comme anesthésiques décès [3]. Chez la souris, le toluène et le
généraux, le protoxyde d’azote et l’éther dié- xylène préviennent les crises convulsives
thylique étaient utilisés à des fins récréatives. induites par le pentylènetétrazol. Chez le rat,
Aujourd’hui, l’abus de substances volatiles le toluène augmente le conditionnement opé-
est un problème à l’échelle mondiale [1,2]. rant supprimé par les électrochocs [4]. Chez
Les différents produits utilisés contiennent les rongeurs et les pigeons, de faibles doses de
souvent plusieurs composés ayant une action toluène et de xylène augmentent les taux de
psychique, mais les états euphoriques (highs) réponses opérantes, mais à fortes doses ils les
et les sensations ébrieuses qu’ils provoquent diminuent [5,6]. En revanche, les hydrocar-
sont remarquablement similaires. bures halogénés, comme le trichloroéthane, et
les cétones, comme la méthyl-n-amylcétone,
diminuent les taux de réponses à faibles et
Pharmacologie fortes doses [3].
et études chez l’animal Chez l’animal, les signes de l’installation
d’une tolérance à ces agents sont équivoques.
Parmi les classes chimiques auxquelles appar- Dans le cas du toluène, une tolérance a été
tiennent les différents composés volatiles uti- identifiée chez le rat, mais pas chez la souris ni
lisés à des fins toxicomaniaques (tableau 9.1), chez le singe [7-9]. Concernant le trichloroé-
l’hydrocarbure aromatique toluène et thane, aucun signe n’a pu être trouvé chez la
l’hydrocarbure halogéné trichloroéthane sont souris [10]. L’existence d’une tolérance croi-
sans conteste les plus étudiés. Les effets aigus sée entre l’éthanol et plusieurs anesthésiques
chez l’animal sont liés à la dose et sont simi- volatils a été démontrée chez la souris, mais
laires à ceux des sédatifs et de l’éthanol : une des effets similaires n’ont pas été retrouvés
hyperactivité qui évolue vers l’ataxie, la séda- avec les solvants [3]. De la même manière,
tion, le coma, la dépression respiratoire et le bien que des crises convulsives de sevrage
Tableau 9.1 Classification chimique des apparaissent chez la souris suite à l’exposition
composés volatils entraînant un abus à l’éthylène, à l’éther diéthylique ou au cyclo-
propane, et bien que le chloroforme puisse
Hydrocarbures aliphatiques supprimer les signes du sevrage aux barbitu-
– n-butane riques, l’existence d’une dépendance physi-
– Isobutane que au toluène, au trichloroéthane ou à
– n-hexane d’autres solvants hydrocarbures n’a pas été
– Propane démontrée chez l’animal [3].
– Pentane
Le singe s’autoadministre le chloroforme,
Hydrocarbures aromatiques l’éther diéthylique, le protoxyde d’azote et le
– Toluène toluène [3,11,12]. Dans les études de discri-
– Xylène mination des drogues, les souris entraînées à
– Benzène reconnaître les barbituriques généralisent à
– Naphtalène l’halothane, au trichloroéthane et au toluène
– Paradichlorobenzène
[13,14]. Chez la souris, l’éthanol amplifie les
Esters effets comportementaux et létaux du trichlo-
– Acétate d’éthyle roéthane, et le toluène et le trichloroéthane
Cétones amplifient les effets de l’éthanol et des sédatifs
– Acétone [3,15]. Au cours d’un test visant à prédire
– Butanone l’action antianxiété des substances psychoac-
– Méthyléthylcétone tives (test du labyrinthe surélevé), le toluène a
– Méthyl-n-butylcétone produit des effets dépendants de la concentra-
– Méthylisobutylcétone tion similaires à ceux produits par le diazé-
Hydrocarbures halogénés pam, à la différence du trichloroéthane, qui
– Chloroforme n’a produit ces effets qu’à des doses qui
– Halothane contribuaient également à augmenter l’acti-
– Enflurane vité locomotrice [16].
– Isoflurane Comme les autres drogues autoadminis-
– Trichloroéthane trées, le toluène stimule l’activité locomotrice
– Dichloroéthylène et augmente la neurotransmission dopami-
– Trichloroéthylène nergique mésolimbique chez les rongeurs.
– Tétrachloroéthylène
L’effet dopaminergique semble être indirect et
– Dichlorométhane
– Tétrachlorure de carbone
pourrait impliquer une inhibition de la neuro-
– Dichlorodifluorométhane transmission au N-méthyl-D-aspartate
– Chlorodifluorométhane (NMDA) et une facilitation de la neurotrans-
– Bromochlorodifluorométhane mission à l’acide c-aminobutyrique (GABA)
– Trichlorofluorométhane [17,18]. Cependant, la base neuronale de
Éthers l’abus de substances volatiles est pour le
– Éther diéthylique moment moins bien connue que celle des
autres drogues récréatives. Si l’on admet que
Gaz anesthésiants
les effets de l’éthanol ne sont pas simplement
– Protoxyde d’azote le résultat d’une « perturbation non spécifi-
Nitrites que de la membrane » mais qu’ils impliquent
– Nitrite de butyle plutôt des interactions spécifiques avec plu-
– Nitrite d’isobutyle sieurs récepteurs de neurotransmetteurs, en
– Nitrite d’amyle particulier le glutamate et le GABA (voir le
chapitre 12), on admet alors également que
les anesthésiques généraux, les solvants vola-
tils et d’autres vapeurs à risque de consomma-
tion abusive pourraient avoir le même type de
spécificités envers ces récepteurs [19].
Substances volatiles 337
Produits Contenu
Aérosols (réfrigérants, nettoyants ménagers, Hydrocarbures fluorés, propane, isobutane
antitussifs, laque de coiffage, bronchodilatateurs,
shampooings, déodorants, antiseptiques,
antalgiques)
Produits de nettoyage à sec, détachants, produits Hydrocarbures chlorés, naphta (hydrocarbures de
de polissage des meubles, dégraissants l’essence)
Colles, ciments, rustines en caoutchouc Toluène, acétone, benzène, acétates aliphatiques,
n-hexane, cyclohexane, trichloroéthylène, xylène,
alcool butylique, dichloroéthylène,
méthyléthylcétone, méthyléthylisobutylcétone,
chloroforme, éthanol, triorthocrésyl phosphate
Combustible pour briquets Hydrocarbures aliphatiques et aromatiques
Agents utilisés dans les extincteurs Bromochlorodifluorométhane
Dissolvant pour vernis à ongles Acétone, acétates aliphatiques, benzène
Gaz en bonbonne Butane, propane
Blanc correcteur Trichloroéthane, trichloroéthylène
Gaz naturel Méthane, éthane, propane, butane
Stylos marqueurs Toluène, xylène
Boules antimites Naphtalène, paradichlorobenzène
Désodorisants pour toilettes Paradichlorobenzène
Peintures, émail, vernis, diluants pour vernis et Toluène, chlorure de méthylène, acétates
peinture aliphatiques, benzène, éthanol
Pétrole (essence, naphta gazeux, benzine) De nombreux hydrocarbures aliphatiques,
aromatiques et autres (exemple : oléfines,
naphtènes), y compris butane, hexane, pentane,
benzène, toluène et xylène ; plomb tétraéthyle
Anesthésiques (pour la chirurgie, pour les siphons Protoxyde d’azote, éther diéthylique, halothane,
de crème fouettée) chloroforme, enflurane, isoflurane,
trichloroéthylène
« Parfums d’intérieur » Nitrite d’amyle, de butyle et d’isobutyle
la consommation au cours des 30 derniers 113 décès, dont la moitié étaient des enfants
jours 2,5 % des élèves (la baisse paradoxale âgés de 16 ans au plus [34]. Les produits les
de la consommation à long terme chez les plus utilisés étaient les combustibles gazeux,
élèves plus âgés pourrait être expliquée par la en particulier le butane utilisé dans les bri-
tendance qu’ont les enfants dépendants des quets (33 %), les antitranspirants ou déodo-
substances volatiles à quitter l’école). rants en aérosols (21 %) [de nombreux
Aujourd’hui, il est plus probable que la pre- consommateurs avaient délaissé la colle en
mière drogue illicite consommée par les raison de son odeur caractéristique, de sa
enfants est une substance volatile plutôt que tendance à faire des taches et de la difficulté
le cannabis [32,33]. croissante à s’en procurer dans le commerce].
En 1989, l’abus de substances volatiles Les mêmes constatations ont été faites dans
en Grande-Bretagne a été à l’origine de d’autres pays d’Europe de l’Ouest, en Hon-
Substances volatiles 339
3. les anesthésiques volatiles tels que l’éther de l’éthanol et des sédatifs [41]. Des doses
diéthylique ou le protoxyde d’azote ; élevées provoquent une ataxie, un nystagmus,
4. les nitrites volatiles [66]. une dysarthrie et une somnolence évoluant
vers un coma et parfois des crises convulsives
Ces substances sont généralement sniffées
[74,75].
(voie nasale) ou inhalées par la bouche à par-
tir d’un chiffon imbibé (lorsque le produit est L’intoxication s’accompagne souvent
liquide), d’un sac en plastique (lorsque le pro- d’étourdissements, de bouffées congestives,
duit est visqueux) ou directement dans la d’une toux, d’éternuements, d’une salivation
bouteille ou le flacon d’origine [28]. Une abondante, de nausées et de vomissements.
poêle à frire légèrement chauffée peut égale- Ces symptômes durent entre 15 et 30 min
ment être utilisée. L’inhalation par voie mais peuvent se prolonger jusqu’à plusieurs
nasale peut continuer pendant des heures, et heures lors d’une utilisation répétée [64,73].
les consommateurs abusifs chroniques peu- À l’exception des céphalées occasionnelles,
vent inhaler jusqu’à 0,5 l de produits par jour les consommateurs ne ressentent générale-
pendant des années. La même substance est ment aucune « gueule de bois » [76]. Certains
parfois bue, bien que rarement, et peut être ne se souviennent pas de cet épisode [77].
pour cela mélangée à une boisson faiblement Le décès survient suite à des vomissements
alcoolisée (bière). Des enfants ont mélangé du puis une inhalation, une suffocation due à un
dissolvant pour vernis à ongles avec du Coca- sac en plastique, un accident, la violence ou
Cola [41]. Plus rarement, les substances vola- de manière brutale, sans aucune cause appa-
tiles sont injectées par voie intraveineuse rente [78-85]. Une enquête épidémiologique
[67,68]. Un type de consommateurs abusifs réalisée en Grande-Bretagne a imputé 51 %
de substances volatiles présente ses propres des décès aux effets toxiques directs, 21 % à
risques : les « cracheurs de feu », qui utilisent une asphyxie, 18 % à l’inhalation de vomi et
le propane ou le butane [59]. 11 % à un traumatisme [86]. Certaines subs-
tances, comme le trichloroéthane, les hydro-
carbures fluorés et les aérosols ne contenant
Effets aigus pas de Fréon® mais par exemple de l’isobu-
tane ou du propane, causent une arythmie
Quelle que soit la substance utilisée, les effets cardiaque, en particulier en cas d’hypoxie ou
recherchés ressemblent à ceux de l’intoxica- lors d’un effort intense [87]. La pulvérisation
tion à l’éthanol : une euphorie et une relaxa- de gaz froids (exemple : butane ou propul-
tion avec ou sans ataxie, une diplopie et des seurs d’aérosols) directement dans la bouche
difficultés à parler de façon intelligible. stimule le larynx et peut conduire à une
Comme pour l’éthanol, une tendance à l’exa- dépression cardiovagale réflexe [88]. De
gération et une impulsivité provoquent des nombreuses substances volatiles dépriment la
accidents et entraînent de la violence. Un sen- contractilité myocardique et augmentent la
timent de « vide » ou « d’engourdissement » sensibilité cardiaque aux catécholamines
peut se manifester, et des pertes brèves de la [89]. Un adolescent de 16 ans a présenté une
conscience sont parfois observées. Des doses fibrillation ventriculaire suite à l’inhalation
plus élevées produisent une psychose toxique. nasale de toluène, et une mort subite liée à la
Les délires peuvent conduire à un comporte- prise d’une substance volatile est survenue
ment autodestructeur ; un jeune de 18 ans pendant un rapport sexuel [90]. Un garçon de
s’est arraché un œil alors qu’il sniffait de la 15 ans a pu être réanimé après avoir été
colle [70]. Les distorsions ou les hallucina- découvert en arrêt cardiorespiratoire suite à
tions visuelles peuvent être agréables ou terri- l’inhalation de blanc correcteur contenant du
fiantes – par exemple, des animaux sauvages, trichloroéthylène et du trichloroéthane [91].
des fantômes ou des blessures sanglantes Une dépression respiratoire s’est produite
[30,71-73]. La présence d’hallucinations pen- après l’inhalation de colle [92], de peinture
dant l’intoxication est peut-être le symptôme [93] et d’essence [94]. Un adolescent de
qui différencie le plus les substances volatiles 15 ans s’est évanoui puis est décédé après
Substances volatiles 341
avoir inhalé du bromochlorodifluorométhane peut produire des symptômes légers qui res-
provenant d’un extincteur [95]. Un garçon de semblent aux symptômes du sevrage de
11 ans a été retrouvé mort après avoir sniffé l’éthanol [100], mais l’abus chronique de
du butane pour briquets, et un adolescent de substances volatiles ne semble être associé à
15 ans est décédé de brûlures pulmonaires aucun syndrome d’abstinence cohérent
alors qu’il « crachait du feu » avec du [99,101-103] (les signalements de delirium,
propane [96]. Sur 282 décès dus aux substan- hallucinations ou crises convulsives sont si
ces volatiles en Grande-Bretagne, 17 % rares qu’ils invitent au scepticisme [63]). La
étaient associés à une asphyxie sexuelle déli- dépendance physique – c’est-à-dire l’addic-
bérée [86]. tion – est néanmoins fréquente [41].
Les indices mettant sur la voie d’un abus de
substances volatiles sont l’odeur des solvants
dans l’haleine (qui peut persister plusieurs Complications
heures après l’utilisation) et, chez les person-
nes qui sniffent des produits contenus dans
médicales et neurologiques
des sacs en plastique, des lésions caractéristi-
ques autour du nez et de la bouche [2,41]. La Lésions organiques
chromatographie en phase gazeuse permet touchant l’organisme entier
d’identifier la plupart des composés volatiles
Différentes substances volatiles endomma-
présents dans le sang dans les 10 h qui suivent
gent différents organes. Un homme de 24 ans
l’exposition, à l’exception de l’essence. Les
qui avait sniffé un solvant servant au net-
métabolites urinaires du toluène, du xylène,
toyage des chaussures et contenant du trichlo-
du trichloroéthylène, du trichloroéthane et du
roéthylène a été victime d’une insuffisance
tétrachloroéthylène peuvent être détectés. On
cardiaque congestive [104]. L’autopsie d’un
peut également analyser l’air expiré au moyen
sniffeur de benzène a révélé des hémorragies
de la spectrométrie de masse [35,97]. Cepen-
pulmonaires massives et un œdème cérébral
dant, ces technologies n’ont un intérêt que
[80]. L’exposition à un grand nombre de ces
lorsque la possibilité d’un abus de substances
substances, en particulier le benzène et les
est envisagée. Un ancien alcoolique de 38 ans
hydrocarbures chlorés, est souvent suivie de
a souffert de « crises convulsives » caractéri-
lésions rénales, hépatiques ou de la moelle
sées par des pertes de conscience périodiques
osseuse [105,106] (en raison de son associa-
suivies d’une difficulté à parler, d’une amnésie
tion à des pathologies mortelles du foie, du
et d’un comportement étrange ; les examens
rein et du cœur, le tétrachlorure de carbone a
pratiqués n’ont pas permis d’établir un dia-
été retiré des produits ménagers mais il est
gnostic, jusqu’à ce que son épouse le voie en
encore utilisé dans l’industrie [73]). Le
train d’inhaler du trichloroéthylène, pratique
toluène provoque une acidose métabolique à
qu’il avait découverte après avoir arrêté de
trou anionique normal ou élevé ; une intoxi-
boire [98].
cation a été observée en association avec une
Les symptômes de l’intoxication aux subs-
cétoacidose diabétique sévère [107].
tances volatiles sont de très courte durée, et
ne nécessitent souvent aucun traitement, sauf Les sniffeurs de colle peuvent être victimes
en cas de complications cardiorespiratoires. d’une anémie aplasique mortelle [108]. Les
Le risque d’arythmie cardiaque reste toutefois sniffeurs de colle et de solvant peuvent égale-
présent plusieurs heures après la fin de ment souffrir d’emphysème ou d’hyperten-
l’intoxication. sion pulmonaire [109]. Un homme qui avait
À la différence de ce qui est observé chez mélangé les poudres à récurer Cif® et Ajax® à
certains animaux, l’utilisation abusive de de l’eau puis avait inhalé délibérément les
substances volatiles chez l’être humain vapeurs de chlore produites a développé une
entraîne une tolérance pour les effets aigus insuffisance pulmonaire et un cœur pulmo-
[30,99]. L’arrêt brutal de la consommation naire réversibles [110].
342 Aspects neurologiques de l’addiction
des potentiels cérébraux cognitifs N100 et en monoxyde de carbone) a été victime d’un
P300 d’une amplitude anormalement réduite empoisonnement par un mélange de
[143]. monoxyde de carbone et de méthanol ; l’aci-
Chez les jeunes rongeurs, le toluène a un dose métabolique significative et les taux san-
effet délétère sur l’apprentissage, l’audition guins accrus de carboxyhémoglobine qui se
des hautes fréquences et la coordination, et il sont ensuivis ont été résolus par un traitement
se concentre dans la substance blanche du à l’oxygène et à l’éthanol [156].
système nerveux central (SNC) [144-148].
Cependant, aucune modification pathologi- Tétrachlorure de carbone
que du SNC n’a pour l’instant été observée. À la différence du toluène, le tétrachlorure de
Des consommateurs abusifs de toluène ont carbone entraîne un delirium, une ataxie céré-
été atteints d’une atrophie optique irréversi- belleuse, des crises convulsives et un coma
ble [126,149], et un jeune homme qui sniffait après une exposition brève. Les patients
de la colle depuis 5 ans a souffert d’une neu- subissent souvent des céphalées et des myal-
ropathie optique progressive, accompagnée gies durant plusieurs jours, puis ils dévelop-
d’une perte auditive neurosensorielle grave pent une jaunisse, une insuffisance rénale, une
[150]. Des anomalies plus subtiles mais dura- insuffisance cardiaque congestive et les symp-
bles ont été observées chez 12 sniffeurs de tômes d’une atteinte du SNC. Les autopsies
colle adolescents [151]. Deux jeunes sniffeurs révèlent une perte de cellules de Purkinje ainsi
de peinture souffrant de neuropathie optique, que des hémorragies périveineuses surtout
de démence et d’ataxie cérébelleuse présen- présentes dans le cervelet et la base du pont
taient des anomalies des potentiels évoqués [157-159].
auditifs du tronc cérébral et les signes tomo-
densitométriques d’une atrophie bulboponti- Essence
que [152]. Le nystagmus pendulaire horizon-
L’essence, qui contient des hydrocarbures ali-
tal et vertical observé chez quatre sniffeurs de
phatiques et aromatiques, y compris le
colle a été imputé à des lésions de la substance
toluène, cause elle aussi une encéphalopathie
blanche du tronc cérébral et du cervelet ; ils
chez les sniffeurs chroniques. L’essence conte-
présentaient tous en outre un déficit visuel, et
nant du plomb tétraéthyle entraîne de sur-
deux présentaient une atrophie optique
croît une encéphalopathie saturnine [57,160-
[153].
166]. Un adolescent qui sniffait de l’essence
Un garçon de 15 ans a été victime d’un état contenant du plomb a souffert de démence et
de mal épileptique alors qu’il sniffait de la d’ataxie puis il est décédé, et un autre sniffeur
colle et il a ensuite continué à être atteint d’essence, âgé de 14 ans, également décédé,
d’une épilepsie chronique et de troubles du était victime de démence, de chorée, de neuro-
comportement [154]. Un jeune homme âgé de pathie périphérique, de myopathie et de
22 ans qui sniffait du diluant pour vernis lésions hépatiques et rénales [167,168]. Un
depuis près de 10 ans a été atteint d’une sniffeur d’essence de 27 ans a été atteint de
paralysie périodique hypokaliémique ; les myoclonies généralisées, d’une agitation et
accès de faiblesse et l’acidose métabolique d’hallucinations ; ses érythrocytes présen-
hyperkaliémique, hyperchlorémique, étaient taient des granulations basophiles et le taux
corrélés chronologiquement à l’exposition au de plomb dans son sang était de 104 µg/dl
toluène [155]. Ce dernier ne provoque cepen- [169]. Des anomalies neurologiques plus sub-
dant probablement pas de neuropathies péri- tiles apparaissent dans des populations pré-
phériques [119,135]. sentant une forte prévalence d’abus d’essence
au plomb [168]. Un peintre qui avait ingéré
Toluène plus chlorure de méthylène délibérément de la peinture contenant du car-
Un adolescent de 17 ans qui sniffait un pro- bonate de plomb pour provoquer des halluci-
duit de nettoyage pour carburateurs conte- nations a souffert d’un empoisonnement au
nant du toluène et du chlorure de méthylène plomb, avec des coliques et une anémie [170].
(qui est métabolisé en dioxyde de carbone et Dans un article publié en Australie, des snif-
344 Aspects neurologiques de l’addiction
feurs d’essence au plomb qui n’avaient jamais pourraient être neurotoxiques [186]. Les snif-
souffert d’encéphalopathie aiguë présentaient feurs de diluant pour vernis contenant du
des difficultés à marcher un pied devant n-heptane peuvent souffrir d’une polyneuro-
l’autre (à la manière d’un funambule), des pathie grave, et le trichloroéthylène pourrait
anomalies de la coordination des membres, intervenir dans d’autres cas de neuropathies
de l’attention, de la mémoire de reconnais- périphériques liées à des solvants [187,188].
sance et de l’apprentissage par association Dans les années soixante-dix, l’huile de mou-
[171]. Chez certains inhalateurs d’essence, tarde, qui irrite les muqueuses, était ajoutée à
des neuropathies périphériques ont été impu- de nombreuses colles pour décourager l’abus
tées au triorthocrésyl phosphate contenu [189].
dans le produit utilisé [172]. Une femme d’âge moyen exposée pendant
des années au n-hexane dans le cadre de son
n-hexane travail a été atteinte d’un syndrome parkinso-
nien [190], et des rongeurs ayant reçu du
La neuropathie périphérique chez les sniffeurs
n-hexane ou du 2,5-hexanedione présentaient
de colle et de diluant pour vernis est bien
des taux réduits de dopamine et d’acide
connue [119,173-181]. Des paresthésies
homovanillique dans le striatum (mais ni la
apparaissent dans les jambes, suivies d’une
noradrénaline ni la sérotonine n’étaient affec-
faiblesse et d’une atrophie progressivement
tées) [191]. Comme pour le 1-méthyl-4-
ascendantes conduisant à une quadriplégie en
phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP)
quelques semaines. Les modifications trophi-
[voir le chapitre 3], cette association a suggéré
ques sont fréquentes et des neuropathies crâ-
la possibilité que la maladie de Parkinson
niennes sont observées. Le liquide céphalora-
chez l’être humain pourrait être liée à des
chidien (LCR) est normal, ou on constate une
toxines environnementales de même nature
hyperprotéinorachie légère. La vitesse des
[192].
conductions nerveuses diminue et l’on a
décrit des blocs de conduction multifocaux Trichloroéthylène
[181a]. La biopsie nerveuse révèle une disten-
sion segmentaire des axones par des agrégats Le trichloroéthylène, que l’on trouve dans les
de neurofilaments puis une démyélinisation produits de nettoyage à sec, provoque une
secondaire. L’abstinence permet une récupé- neuropathie trigéminale [119,193]. Le méca-
ration incomplète, et la présence occasion- nisme n’a pas encore été découvert, mais
nelle d’une spasticité pendant le rétablisse- l’association a conduit à l’utiliser il y a quel-
ment est le signe que le SNC pourrait avoir ques dizaines d’années pour traiter la névral-
été endommagé, mais que ces lésions sont gie trigéminale essentielle.
masquées par les signes périphériques. La Un enfant de 12 ans qui sniffait régulière-
toxine responsable est le n-hexane, dont le ment de la colle a été victime d’une hémiparé-
produit métabolique, la 2,5-hexanedione, est sie sévère, avec occlusion de l’artère cérébrale
également le métabolite de la méthyl-n- moyenne à l’angiographie cérébrale. L’un des
butylcétone, qui entraîne une neuropathie mécanismes suggérés est un vasospasme
périphérique chez les ouvriers de l’industrie secondaire à une sensibilisation des récep-
[182]. Le n-hexane et la 2,5-hexanedione cau- teurs vasculaires aux catécholamines circu-
sent tous deux des dégénérescences des nerfs lantes, induite par le trichloroéthylène [194].
périphériques et des axones du SNC chez le L’imagerie radio-isotopique du cerveau d’un
rat [183,184], et le n-hexane est probable- garçon souffrant d’un état de mal épileptique
ment également la toxine responsable de la après avoir sniffé du toluène a révélé la pré-
neuropathie périphérique associée à l’inhala- sence de plusieurs zones cunéiformes de cap-
tion de naphta [185]. L’épidémie de neuropa- ture accrue de l’isotope dans les deux hémis-
thie périphérique qui s’est déclenchée parmi phères, concordant avec des infarcissements
des sniffeurs de colle berlinois après l’ajout de [195]. Les effets des solvants sur la circulation
méthyléthylcétone au produit contenant du cérébrale n’ont fait l’objet que de peu d’étu-
n-hexane indique que les additifs des colles des chez l’animal ou chez l’être humain. Le
Substances volatiles 345
aux États-Unis a révélé que jusqu’à 20 % des aggravées chez des patients carencés en coba-
étudiants en médecine et médecine dentaire lamine anesthésiés au protoxyde d’azote
utilisaient à des fins récréatives le protoxyde [246-248]. Ce gaz oxyde la cobalamine et
d’azote qu’ils se procuraient en général dans inactive les enzymes dépendantes de la vita-
les siphons de crème fouettée ou les cartou- mine B12 que sont la méthionine synthétase
ches de gaz à crème fouettée, mais parfois à [249] et la méthyl-malonyl-CoA mutase
partir de sources médicales ou commerciales [250], et les taux d’acide méthylmalonique
[218]. Des chiffres comparables ont été trou- d’un consommateur abusant de protoxyde
vés en Nouvelle-Zélande chez des étudiants à d’azote avaient augmenté dans le sérum et
l’université [220a]. Des lésions cérébrales dans le LCR, de façon encore plus significa-
anoxiques, parfois fatales, ont été signalées tive [242]. Les patients souffrant d’une myé-
chez des consommateurs abusifs de pro- loneuropathie induite par le protoxyde
toxyde d’azote [221-228]. L’inhalation de d’azote doivent être traités par l’administra-
protoxyde d’azote sous pression a entraîné un tion de cyanocobalamine pour remplacer leur
pneumomédiastin [229] et l’inhalation de cobalamine inactivée. Chez les animaux
protoxyde d’azote maison contaminé par du exposés au protoxyde d’azote, la méthionine
dioxyde d’azote a été responsable d’une insuf- a des effets protecteurs contre la myélopathie
fisance pulmonaire aiguë [230]. [251] et la méthionine a été décrite de façon
La myéloneuropathie qui survient suite à empirique comme ayant des effets bénéfiques
une exposition à long terme au protoxyde chez les êtres humains exposés [225].
d’azote est cliniquement semblable à la dégé-
nérescence combinée subaiguë secondaire à
Halothane, chloroforme
une carence en cobalamine (vitamine B12). Des membres du personnel hospitalier qui
Les patients souffrent de différentes combi- avaient consommé délibérément de l’halo-
naisons de neuropathie périphérique, de myé- thane par inhalation, ingestion ou injection
lopathie et d’altération de l’activité mentale ont été victimes d’une hépatite fatale ou d’une
[224-226,231-241]. Des études électrophy- mort subite [252-254]. Des adolescents alle-
siologiques révèlent des potentiels évoqués mands ont sombré dans le coma après avoir
somesthésiques et visuels anormaux [240]. sniffé du chloroforme [255].
L’anémie est étonnamment absente, et les
anomalies hématologiques légères – macrocy- Boules antimites
tose ou hypersegmentation des neutrophiles – L’abus de boules antimites peut se faire en les
sont rares. Sur 16 patients dont la concentra- sniffant, en les suçant ou en les mâchant
tion sanguine de cobalamine a été dosée, 13 [255a-d]. Les boules antimites faites de naph-
avaient des taux normaux et 3 des taux légè- talène causent des céphalées, une léthargie,
rement inférieurs à la normale [231,232, des vomissements, une hémolyse, une méthé-
236]. Le test de Schilling était normal chez moglobinémie, une hyperkaliémie, une fièvre,
tous les patients sauf un qui présentait un une insuffisance hépatique et rénale aiguë, des
taux sérique de cobalamine à la limite infé- crises convulsives et un coma. Les boules anti-
rieure de la normale et une malabsorption mites faites de paradichlorobenzène causent
suggérant une anémie pernicieuse [242]. une pathologie chronique des reins et du foie.
Un syndrome similaire accompagné Un garçonnet âgé de 10 ans, qui avait inhalé
d’observations pathologiques typiques tou- le naphtalène de boules antimites 8 heures par
che les singes et les chauves-souris roussettes nuit pendant 2 mois, a souffert d’une hyper-
(mais pas les souris ou les rats) exposés au tension portale et est décédé d’une insuffi-
protoxyde d’azote sur de longues périodes sance hépatique [255c]. Une femme de
[243,244]. De plus, l’exposition plus courte 54 ans, diabétique, qui avait sniffé ou mâché
de l’être humain au protoxyde d’azote provo- des boules antimites au naphtalène ou au
que des modifications mégaloblastiques de la paradichlorobenzène (ou du désodorisant
moelle osseuse [245], et l’anémie ainsi que la pour toilettes contenant du paradichloroben-
myéloneuropathie ont été déclenchées ou zène) depuis son adolescence a été atteinte
Substances volatiles 347
d’une néphropathie au stade terminal ainsi [274,275]. Un retard mental sévère, une
que d’une polyneuropathie progressive avec hypotonie et une microcéphalie avec un occi-
une quadriparésie, mais l’arrêt de la consom- put saillant ont été observés chez deux
mation a amélioré la faiblesse musculaire enfants nés de parents qui sniffaient de
[255d]. l’essence [276]. Toutefois, dans une étude de
cohorte menée en Californie, aucune diffé-
Salbutamol rence du développement comportemental n’a
été constatée entre des enfants exposés in
Des rapports anglais décrivent l’abus de la
utero aux solvants et des enfants ne l’ayant
préparation antiasthmatique en aérosol sal-
pas été [277]. Cependant, la même étude a
butamol, un agoniste b2-adrénergique [256-
trouvé une association entre l’exposition aux
258]. Il est probable qu’à la fois le salbutamol
solvants et la prééclampsie [278]. Un nourris-
lui-même (qui a les mêmes effets que l’amphé-
son exposé in utero au toluène était atteint
tamine) et les fluorocarbures contenus dans le
d’acidose tubulaire rénale [279].
mélange contribuent au potentiel addictif
[259,260]. Une étude a constaté la présence d’un syn-
drome d’abstinence chez des nouveau-nés
exposés in utero aux solvants, mais cette
étude n’a pas été réalisée en conditions de
Effets sur la grossesse simple insu [280]. Dans une autre étude, le
trichloroéthane et le toluène ont semblé pro-
On estime qu’environ 12 000 femmes encein- voquer des signes néonataux semblables à
tes abusent des substances volatiles chaque ceux produits par l’éthanol (et atténués par
année aux États-Unis [261]. L’abus de ces l’éthanol, les barbituriques et les benzodiazé-
substances avant l’accouchement provoque pines) [281].
une détresse respiratoire du nouveau-né [62].
Dans une étude réalisée chez des assistants
Certaines substances volatiles semblent être
dentaires, les femmes exposées à des niveaux
tératogènes [262]. Une ataxie cérébelleuse
élevés de protoxyde d’azote étaient moins fer-
congénitale a été observée chez des nouveau-
tiles que les femmes n’ayant pas été exposées
nés de mère ayant abusé du toluène pendant
ou ayant été exposées à des niveaux faibles
la grossesse [132,263]. Un « syndrome fœtal
[282].
d’utilisation de solvant » semblable au syn-
drome d’alcoolisme fœtal est décrit, avec une Une méta-analyse d’études s’intéressant à
microcéphalie, des anomalies crâniofaciales l’exposition professionnelle aux solvants pen-
et un retard de croissance [261,264-268]. Sur dant la grossesse (et donc à une exposition
neuf femmes ayant donné naissance à des moindre que lors de l’inhalation nasale ou
enfants présentant une agénésie sacrée, cinq orale volontaire) a découvert un risque de
avaient été exposées au xylène, au trichloroé- malformations fœtales et une tendance à
thylène, au chlorure de méthyle, à l’acétone l’augmentation des taux de fausses couches
ou à l’essence [269]. Deux études cas-témoin [282a]. Une étude prospective et contrôlée a
réalisées en Finlande ont découvert une asso- montré que l’exposition aux solvants organi-
ciation entre une exposition in utero aux sol- ques pendant la grossesse augmentait signifi-
vants et des anomalies congénitales du SNC cativement la probabilité de malformations
[262,270] ; cependant, une autre étude cas- majeures (risque relatif = 13) ; à une seule
témoin finnoise n’est pas parvenue à ce résul- exception, le risque était limité aux femmes
tat [271]. Dans d’autres études, l’exposition ayant manifesté des symptômes temporaires
in utero aux solvants était impliquée dans lors de l’exposition [282b].
l’apparition d’une fente palatine et de malfor- Des études réalisées chez l’animal confir-
mations cardiovasculaires [273]. D’autres ment la tératogénicité du trichloroéthane, du
études décrivent un retard de la croissance et toluène et d’autres substances volatiles. Les
du développement, y compris de la cognition, animaux exposés in utero au toluène présen-
du discours et des aptitudes motrices, chez taient une diminution du poids fœtal, un
des enfants exposés in utero au toluène retard de croissance du squelette et la persis-
348 Aspects neurologiques de l’addiction
tance du déficit de croissance après la nais- 5. Hinman DJ. Biphasic dose–response relationship
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exposés, l’inhalation de toluène n’était pas 6. Wood RW, Coleman JB, Schuler R, Cox C. Anti-
associée à des malformations spécifiques convulsant and antipunishment effects of toluene.
[286], mais l’ingestion de toluène produisait J Pharmacol Exp Ther 1984; 230:407.
une fente palatine [287]. Chez le rat, l’exposi- 7. Rees DC, Wood RW, Laties VG. Evidence of tole-
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aucune pharmacothérapie efficace (malgré ce toluene produces pentobarbital-like discrimina-
tive stimulus effects in mice. Life Sci 1985; 37:1319.
qu’avancent certains rapports empiriques 14. Rees DC, Knisely JS, Balster RL, et al.
concernant des effets potentiellement bénéfi- Pentobarbital-like discriminative stimulus proper-
ques des neuroleptiques [290,291]). Les per- ties of halothane, 1,1,1-trichloroethane, isoamyl
sonnes dépendantes, qu’il s’agisse d’enfants nitrite, flurothyl and oxazepam in mice. J Pharma-
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C hapitre
10
Phencyclidine
Amoeba, amp, bobbies, busy bee, cadillac, crystal joints, cyclones, devil’s dust, DOA,
dog, embalming fluid, goon, gorilla tab, haze, hog, hydro, illie, kapow, love boat,
monkey dust, peace pill, pig killer, poudre d’ange, poussière d’ange, purple haze, rocket
fuel, scuffle, soma surfer, superweed, tranquillisant pour cheval, tranquillisant pour
éléphant, whack, window pane, wobble weed, worm, zombie
Noms argotiques pour la phencyclidine
Ce voyage de 22 minutes pour devenir l’intelligence située au cœur de l’univers reste
l’expérience la plus puissante et cosmique de ma vie.
Un utilisateur de kétamine
Les composés de la famille des arylcyclohexy- sans perte de conscience, dans une sorte de
lamines, qui comprend la phencyclidine catalepsie. Ces agents semblent donc apparte-
(1-(1-phenylcyclohexyl)pipéridine [PCP]) et nir à une catégorie distincte des autres dro-
la kétamine, ont des propriétés stimulantes, gues psychotomimétiques, y compris des hal-
dépressives, hallucinogènes et analgésiques lucinogènes.
sur le système nerveux central (SNC)
[figure 10.1]1. Ils sont appelés anesthésiques
dissociatifs car ils produisent chez le chat une Pharmacologie
dissociation de l’activité électroencéphalogra- et études chez l’animal
phique entre les aires thalamo-néo-corticales
et les limbiques [1]. Lorsqu’ils sont anesthé- Effets aigus
siés par ces agents, les sujets ont tendance à
garder les yeux ouverts et semblent « décon- Chez la souris et le rat, la PCP engendre un
nectés » de leur environnement ; une analgé- comportement semblable à celui induit par
sie profonde et une amnésie peuvent survenir l’amphétamine : à faibles doses, la locomo-
tion augmente, et à des doses plus importan-
tes, des mouvements stéréotypés apparaissent
– balancements répétitifs de la tête, renifle-
ment, marche à reculons et en cercle. Toute-
fois, à la différence de l’amphétamine, de for-
tes doses entraînent une ataxie marquée [1-4].
Chez le singe, des doses faibles produisent
une ataxie légère et ont un effet calmant.
Lorsque l’on augmente les doses, un nystag-
Figure 10.1. Phencyclidine. mus et une catalepsie sont observés : les yeux
restent ouverts et il n’y a pas de dépression récepteur nécessite que le canal soit ouvert.
respiratoire, mais l’animal est immobile et ne La PCP bloque alors le flux d’ions, par des
répond pas à son environnement. Les pigeons modifications de la conformation du canal ou
recevant de la PCP deviennent également en l’obstruant. La PCP inhibe les agonistes du
cataleptiques. NMDA de façon non compétitive, c’est-à-dire
quelle que soit la concentration des ligands
Systèmes de neurotransmetteurs agonistes. Les autres drogues qui se lient au
récepteur à la PCP sont la dizocilpine (MK-
La PCP altère plusieurs systèmes de neuro-
801) et la kétamine, ainsi que ce que l’on
transmetteurs, y compris les systèmes dopa-
appelle les opiacés f (exemple : la cyclazocine
minergique, sérotoninergique, noradrénergi-
et la nor-metrazocine), les « morphiniens »
que, cholinergique et opioïde [5-9]. Tou-
(exemple : le dextrométhorphane et le dex-
tefois, elle agit principalement sur les récep-
trorphane) et les 1-amino-admantanes (exem-
teurs au N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et
ple : l’amantadine et la mémantadine) [10]
sur les récepteurs f.
(les antagonistes compétitifs, qui agissent au
Les récepteurs du glutamate, un acide niveau du récepteur au NMDA lui-même,
aminé neurotransmetteur, sont classés selon incluent le 2-amino-5-phosphonopentanoate
leur caractère métabotropique ou ionotropi- [AP5] et le 2-amino-7-phosphonoheptanoate
que. Les récepteurs métabotropiques sont [AP7]). Dans le cerveau, les récepteurs au
couplés aux protéines G et à des cascades de NMDA sont particulièrement nombreux
transduction des signaux. Les récepteurs dans l’hippocampe, l’amygdale, le thalamus,
ionotropiques transmettent leurs signaux en le noyau caudé, le cortex entorhinal et les
alternant la perméabilité de leur membrane couches I et II du cortex somesthésique et
aux ions Na+ et Ca2+. Selon leurs affinités moteur [3,11-13].
pour certains ligands, les récepteurs ionotro-
piques sont classés comme récepteurs au Les effets de la PCP, comme celui des psy-
NMDA, récepteurs à l’a-amino-3-hydroxy-5- chostimulants, dépendent en très grande par-
méthyl-4-isoxazol proprionate (AMPA) et tie de la DARPP-32 (phosphoprotéine 32
récepteurs au kaïnate. Les récepteurs à régulée par la dopamine et l’adénosine 3’,5’-
l’AMPA et au kaïnate permettent principale- monophosphate [AMPc] ; voir le chapitre 2).
ment le passage des ions monovalents. Les La PCP module la phosphorylation de la
récepteurs au NMDA laissent passer les ions DARPP par le biais d’actions distinctes au
Na+ et Ca2+. Pour transmettre un signal, les sein des systèmes glutamatergiques [13a].
récepteurs NMDA ont besoin de la présence La PCP se lie aussi aux récepteurs dits f,
non seulement du glutamate, mais également considérés initialement comme un sous-type
d’un co-agoniste, la glycine, placés chacun au de récepteurs opioïdes [14]. Parmi les ligands
niveau de son site de reconnaissance. La des récepteurs f se trouvent notamment les
transmission des signaux se fait également sur opiacés mixtes agonistes-antagonistes de la
un mode voltage-dépendant ; un stimulus classe du benzomorphane, comme la cyclazo-
dépolarisant (en provenance des récepteurs à cine et la pentazocine, dont les effets psycho-
l’AMPA/au kaïnate) doit être suffisant pour tomimétiques ne sont pas bloqués par la
retirer le Mg2+ du canal ionique et ainsi per- naloxone. Les sites de liaison f sont les plus
mettre le passage du Ca2+. Les récepteurs au denses dans l’hippocampe, l’hypothalamus, le
NMDA contiennent des sites modulateurs système limbique du télencéphale, le mésen-
supplémentaires pour le zinc (qui inhibe céphale, le cervelet et le tronc cérébral. La
l’ouverture du canal ionique), les polyamines PCP a une affinité beaucoup plus grande pour
(qui stimulent l’ouverture du canal ionique) les récepteurs à la PCP que pour les récep-
et, à l’intérieur du canal ionique, pour la PCP teurs f, et des agents différents ont divers
et d’autres arylcyclohexylamines. Le site de niveaux d’affinité pour ces deux types de
liaison de la PCP – appelé « récepteur à la récepteurs. La dizocilpine, qui a une forte
PCP » – dans le canal ionique dépend de l’uti- affinité pour les récepteurs à la PCP, ne se lie
lisation du canal : c’est-à-dire que l’accès au pratiquement jamais aux récepteurs f [15].
Phencyclidine 359
Le rôle des récepteurs f reste inconnu, et la groupe II, qui a bloqué le flux cortical de
diversité des agents auxquels ils se lient impli- glutamate induit par la PCP et a atténué les
que l’existence de sous-types de ces récepteurs effets perturbants de la PCP sur la mémoire de
[14,16]. On ignore également dans quelle travail, la stéréotypie et la locomotion. Au
mesure les effets comportementaux de la PCP cours de cette expérience, une inversion com-
sont médiés par les récepteurs f ou les récep- portementale s’est produite alors même que
teurs de la PCP. Chez l’animal, il est plus l’hyperactivité dopaminergique persistait,
facile de corréler les effets biologiques et com- indiquant que des voies non dopaminergiques
portementaux à la liaison aux récepteurs à la avaient été sollicitées [27].
PCP qu’aux récepteurs f [17,18], et chez des Les antagonistes du NMDA agissent égale-
sujets volontaires, le pouvoir analgésique des ment sur la neurotransmission sérotoninergi-
analogues de la PCP est corrélé de la même que. Le NMDA inhibe l’activité neuronale
façon à l’affinité pour les récepteurs à la PCP dans les noyaux du raphé du tronc cérébral,
[19]. La dizocilpine, qui se lie aux récepteurs et la PCP augmente le flux sérotoninergique
à la PCP mais pas aux récepteurs f, entraîne le sortant du cortex préfrontal médian et de
même comportement que celui induit par la l’hippocampe. Un agoniste du récepteur
PCP chez le rat, le pigeon et le singe [20], bien 5-HT2A a réduit l’activité locomotrice et
qu’elle ne soit pas psychotomimétique chez d’autres comportements induits par les anta-
l’être humain (voir plus bas) [21,22]. Chez gonistes du NMDA [4,28].
l’animal, les antagonistes compétitifs du
Chez le singe, le chat et le rat, la PCP et
NMDA AP5 et AP7 produisent également un
d’autres agents apparentés altèrent l’appren-
comportement de type PCP [2].
tissage à des doses trop faibles pour entraîner
La PCP stimule l’activité de la tyrosine des troubles moteurs plus globaux [29]. Un
hydroxylase striatale, inhibe la recapture de tel effet pourrait être lié à l’inhibition de la
la dopamine et facilité la libération de dopa- potentialisation à long terme dépendant du
mine [23]. Les lésions du noyau accumbens récepteur au NMDA dans l’hippocampe [12].
(Acc) causées par la 6-hydroxydopamine blo- Dans des études de discrimination des dro-
quent l’activité motrice induite par la PCP, et gues, la dizocilpine et la kétamine se substi-
cette dernière augmente puis diminue la fré- tuent à la PCP [30]. Toutefois, la substitution
quence de décharge neuronale dans l’aire teg- n’est pas toujours parfaite et les antagonistes
mentale ventrale (ATV) [24]. Le mécanisme compétitifs du NMDA se substituent de façon
d’action de la PCP sur la neurotransmission encore moins cohérente à la PCP, indiquant
dopaminergique n’a pas encore été entière- que l’antagonisme au NMDA en lui-même ne
ment déterminé. La libération de dopamine peut seul expliquer la distinction de la PCP
dans le cortex préfrontal induite par les anta- [31,32]. La substitution de la PCP par des
gonistes du récepteur au NMDA semble sur- ligands f puissants est elle aussi imparfaite ;
venir suite à l’augmentation de la libération des animaux entraînés à distinguer la penta-
de glutamate et l’activation des récepteurs à zocine généralisent totalement au
l’AMPA et au kaïnate sur les terminaisons N-allynoramétazocine (NANM), un agoniste
nerveuses dopaminergiques [25]. Bien que les du récepteur f, mais seulement en partie à la
arylcyclohexylamines soient des antagonistes PCP [33], et, bien que l’halopéridol bloque la
du récepteur au NMDA, ils augmentent la discrimination du NANM, les animaux
libération du glutamate, qui peut ensuite acti- entraînés à distinguer le NANM ne générali-
ver les récepteurs non NMDA [26]. La libéra- sent pas au puissant agoniste f qu’est la (+)-3-
tion de dopamine dans le cortex préfrontal (3-hydroxyphényl)-N-(1-propyl)pipéridine
ainsi que le déficit des tâches cognitives (3-PPP) [34]. Les animaux entraînés à identi-
dépendant du cortex préfrontal induits par la fier la PCP ne généralisent pas aux drogues
kétamine ont été bloqués par les antagonistes dopaminergiques, sérotoninergiques, choli-
des récepteurs AMPA/kaïnate. Un effet simi- nergiques, GABAergiques ou opiacées [3,24].
laire a été observé avec un agoniste du récep- À partir de la PCP, de la dizocilpine et de la
teur métabotropique du glutamate du kétamine, les animaux généralisent à l’étha-
360 Aspects neurologiques de l’addiction
nol (qui antagonise également la neurotrans- utiliser une roue [47]. Des singes qui reçoi-
mission glutamatergique au niveau des récep- vent des doses importantes de PCP quotidien-
teurs au NMDA ; voir le chapitre 2) [35]. nement pendant plusieurs semaines ont déve-
loppé un syndrome de sevrage composé de
Renforcement, tolérance, tremblements, de diarrhées, d’hyperactivité
dépendance motrice et oculomotrice, de bruxisme, de
priapisme et, pour certains, de convulsions.
Le rat, le chien, le singe et le babouin s’auto-
L’administration de naloxone n’a pas déclen-
administrent la PCP, la kétamine et d’autres
ché ces signes, ce qui semble impliquer que
ligands du récepteur à la PCP [1,36-39]. Dans
des concentrations sanguines supérieures à ce
des études au cours desquelles les administra-
qui peut être réalisé à long terme chez l’être
tions étaient très espacées, les singes ont
humain sont nécessaires [45,48]. Des singes et
répondu jusqu’à 157 fois par minute pendant
des rats en sevrage après l’administration de
1 h pour recevoir une seule dose [40]. La
doses plus réduites ont présenté une perturba-
kétamine est moins renforçante [39], et
tion du maintien des tâches opérantes par la
aucune des deux substances n’est aussi ren-
nourriture sans autres anomalies comporte-
forçante que la cocaïne [41]. Les propriétés
mentales [49]. Chez le rat, la buspirone, un
renforçantes de la dizocilpine sont comple-
antagoniste du récepteur 5-HT1A, a bloqué
xes : elle est autoadministrée par les singes qui
les signes du sevrage à la PCP [23].
se sont récemment autoadministrés la PCP ou
la kétamine, mais à la différence de la PCP,
elle n’est pas autoadministrée par les singes Propriétés antiépileptiques
s’étant récemment autoadministré de la Les antagonistes compétitifs et non compéti-
cocaïne [42]. La dizocilpine facilite l’autosti- tifs des récepteurs au NMDA sont antiépilep-
mulation intracrânienne [43], et les ligands tiques. Chez les modèles animaux de crises
du récepteur à la PCP – mais pas les ligands convulsives focales, la PCP, la kétamine et la
des récepteurs f – augmentent la réponse de dizocilpine ne modifient pas l’activité épilep-
type punition (recherche d’une récompense tiforme en période interictale mais empêchent
face à un stimulus aversif) [44]. Les antago- la généralisation ainsi que l’apparition de cri-
nistes compétitifs du NMDA sont administrés ses convulsives à embrasement électrique et
de façon beaucoup plus prévisible par les ani- comportemental. Ils sont inefficaces chez les
maux [29]. modèles d’épilepsie de type petit mal, peut-
Les animaux développent une tolérance à être en raison de la désinhibition des circuits
certains effets comportementaux de la PCP, inhibiteurs impliqués dans le contrôle des cri-
mais pas à tous, par exemple l’incoordination ses convulsives généralisées primaires du fait
motrice ; l’activité locomotrice, en revanche, du blocage de la neurotransmission glutama-
augmente par une administration répétée de tergique dans le tronc cérébral [10]. À fortes
la drogue, et cette réponse sensibilisée persiste doses, les inhibiteurs du récepteur au NMDA
jusqu’à 60 j après l’administration [4,24]. produisent des décharges corticales épilepti-
Comme avec de nombreuses autres drogues formes.
addictives – telles que l’amphétamine, la
cocaïne, le tétrahydrocannabinol, la caféine
et la nicotine –, les signes de la dépendance Propriétés neuroprotectrices
physique sont difficilement décelables Les antagonistes compétitifs et non compéti-
[45,46]. Des rats ayant reçu de la PCP pen- tifs des récepteurs au NMDA jouent égale-
dant 7 jours ont développé une tolérance dou- ment un rôle neuroprotecteur chez les modè-
ble et lorsque les administrations ont cessé les animaux d’ischémie cérébrale focale ou
brusquement, ils ont présenté une horripila- globale. Pour être efficaces, ils doivent être
tion, une augmentation de la sensibilité aux administrés dans les 1 à 2 h qui suivent l’atta-
crises convulsives audiogènes, une perte de que. Ils enrayent également la rigidité et l’aki-
poids passagère et une diminution de l’acti- nésie chez les modèles animaux du parkinso-
vité exploratoire ainsi que de la capacité à nisme [10,50].
Phencyclidine 361
toire des États-Unis [61]. Le Sernylan® a été de l’État du Connecticut, Hartford et New
retiré du marché en 1978 et il est aujourd’hui Haven, ainsi que dans le milieu des boîtes de
inscrit à l’annexe II du Controlled Substance nuit à New York [65a].
Act. La PCP peut être mangée, sniffée ou injec-
La PCP est facile à fabriquer pour les chi- tée ; il est également arrivé qu’elle soit
mistes amateurs, et en 1979, 15 % des Amé- consommée par le rectum ou dissoute dans
ricains âgés entre 18 et 25 ans, 4 % des des gouttes pour les yeux. La plupart du
enfants âgés entre 12 et 17 ans et 13 % des temps, elle est fumée, mélangée à du tabac, du
élèves en classe de terminale avaient goûté au persil ou du cannabis, et elle remplace ou est
moins une fois au produit [62]. Dans les souvent mélangée à ce qui est vendu comme
années quatre-vingt, l’utilisation de la PCP a étant du LSD (diéthylamide de l’acide lysergi-
diminué chez les lycéens, peut-être à cause de que), de la mescaline, du cannabis, de
sa mauvaise réputation et de la disponibilité l’amphétamine ou d’autres drogues [61].
croissante de la cocaïne. Dans une enquête Dans la rue, elle est vendue sous forme de
réalisée en 1987 auprès d’adolescents des poudre, de gélules, de comprimés et d’« her-
classes moyenne et moyenne supérieure qui bes mélangées » contenant de la menthe, de
suivaient un programme de désintoxication, l’origan, du persil ou, pour des effets halluci-
56 % avaient essayé la PCP, 16 % la consom- nogènes additionnels, de l’herbe à chat
maient plusieurs fois par semaine et pour 8 % [60,66,67].
d’entre eux, la PCP était la drogue avec Un certain nombre d’analogues de la PCP
laquelle ils avaient connu la « meilleure expé- ont fait leur apparition dans la rue, notam-
rience » [63]. Dans une enquête datant de ment le phénylcyclohexylpyrrolidine (PHP),
1988 et portant sur 74 adolescents consom- le phénylcyclohexyléthylamine (PCE), le
mateurs de cannabis, de la PCP a été retrou- pipéridinecyclohexanecarbonitrile (PCC) et le
vée dans 24 % des prélèvements urinaires et il TCP [60,68-72].
semblerait que la plupart des adolescents
interrogés l’avaient consommée sans le savoir Kétamine
[64]. Toutefois, en 1999, seuls 3,4 % des La kétamine, un produit inventé dans les
lycéens en terminale et 2,3 % des jeunes adul- années soixante, a très rapidement rejoint la
tes ont déclaré une utilisation à long terme de scène psychédélique underground sous le
PCP [65]. nom de « rockmese » (aux États-Unis) [73].
Des rapports publiés par le réseau DAWN Agissant moins longtemps et étant moins
(Drug Abuse Warning Network) reflètent de toxique que la PCP, elle a été approuvée par
grandes différences de consommation de la l’agence américaine FDA (Food and Drug
PCP au sein des 24 zones urbaines couvertes Administration) en 1970. Vendue sous le
par le réseau [65]. En 1987, dans la capi- nom de spécialité Ketalar® (et Ketaset® pour
tale fédérale américaine Washington, usage vétérinaire), cette substance est inscrite
4235 patients ont été amenés aux urgences à l’annexe III du Controlled Substance Act. Sa
pour des problèmes liés à la PCP, et 103 consommation à des fins récréatives a princi-
d’entre eux sont décédés – un chiffre qui palement débuté chez les adeptes du mouve-
représente 41 % des décès liés à la PCP comp- ment New Age et les membres des professions
tabilisés dans tous les États-Unis cette année- paramédicales et médicales, mais dès 1980, la
là. La ville de Los Angeles est arrivée seconde, kétamine était un composant incontournable
mais de loin, avec 1589 visites aux urgences ; de la culture « rave », souvent associée à
à New York, ce chiffre n’était que de 523. En d’autres stimulants. Les consommateurs la
1976–1977, 51 % des visites aux urgences considéraient comme une drogue psychédéli-
concernaient des adolescents et 24 % des uti- que (« qui révèle l’esprit » ; voir le chapitre 8)
lisateurs étaient noirs. En 1987, seuls 15 % en raison de son aptitude supposée à augmen-
étaient des adolescents et 60 % étaient noirs. ter l’empathie et l’intuition, à raviver les sou-
En 2003, une remontée soudaine de la venirs anciens et à permettre d’atteindre
consommation a été observée dans deux villes l’extase religieuse. Elle est également utilisée
Phencyclidine 363
de l’agressivité, mais ils ont plus de risques de Tableau 10.2. Traitement de l’intoxication à la
souffrir de choréoathétose ou de crises phencyclidine
convulsives [88]. Un rapport basé sur l’étude
de 7 patients appartenant à cette tranche Environnement calme ; ne pas tenter
d’âge décrit une diminution de la réponse aux d’« accompagner le patient en lui parlant
calmement »
stimuli tactiles et verbaux ainsi qu’une « stu-
peur associée à un regard vide et sans expres- Contentions sûres pour les patients violents
sion ». Un nystagmus n’était présent que pour Charbon activé (1 g/kg toutes les 2–4 h)
57 % d’entre eux [104]. Des enfants en bas
Diurèse forcée ; ne pas acidifier l’urine
âge ont été intoxiqués à la PCP après une
ingestion accidentelle, l’inhalation de fumée Aspiration trachéale
dans une automobile ou suite à une exposi- Refroidir le patient
tion délibérée par un aîné ou une garde
Antihypertenseurs
d’enfants [105].
Anticonvulsivants
La demi-vie biologique de la PCP est Administration de diazépam par voie
d’environ 21 h pour la plupart des gens, mais intraveineuse ou de lorazépam par voie
elle peut durer de 11 à 51 h. À peu près 10 % intramusculaire, titrés
du produit est excrété tel quel et le reste est Envisager l’halopéridol, 2–5 mg, pour la
converti dans le foie en métabolites hydroxyle psychose vraie
et glucuronide. L’acidification de l’urine aug- Surveiller de près l’état cardiorespiratoire,
mente l’excrétion rénale. Les concentrations l’équilibre hydroélectrolytique et la fonction
dans le liquide céphalorachidien correspon- rénale (myoglobinurie)
dent à plusieurs fois les taux sanguins, et ce
« piégeage » de la drogue par le SNC expli-
que sa longue durée d’action et les tests toxi- vent être maintenus fermement – l’auto-
cologiques sanguins et urinaires positifs pen- mutilation est la cause la plus fréquente de
dant plusieurs jours, voire plusieurs semaines, morbimortalité [88].
chez les utilisateurs chroniques [88,106]. En
En raison de la recirculation gastro-
fait, après des surdosages massifs, les taux
intestinale, la mise en place d’une sonde gas-
sanguins peuvent continuer à augmenter
trique en aspiration continue peut permettre
durant plusieurs jours [107]. Les analyses
de réduire la demi-vie de la PCP, mais cela est
toxicologiques urinaires peuvent être fausse-
difficilement envisageable chez les patients
ment positives pour la PCP chez des person-
délirants, et les modifications des fluides et
nes prenant de la kétamine ou du dextromé-
des électrolytes doivent alors être surveillées
thorphane [108,109]. À l’inverse, le dépistage
de près [110,111]. Des doses répétées de char-
peut être négatif chez des consommateurs de
bon actif (1 g/kg toutes les 2 ou 4 h) et une
produits apparentés illicites comme le PHP
diurèse forcée au furosémide accélèrent les
[88].
clairances rénale et non rénale. L’acidification
de l’urine, recommandée par certains auteurs
[112], est inutile ou dangereuse. Étant donné
Traitement du surdosage que seuls 10 % de la PCP sont excrétés tels
Le traitement de l’intoxication à la PCP com- quels par les reins, l’augmentation de la clai-
mence par l’installation du patient dans un rance de la drogue est insignifiante d’un point
environnement calme (tableau 10.2). Des de vue clinique, et la présence fréquente d’une
délires ou une psychose peuvent être présents myoglobinurie pose les bases d’une insuffi-
dès le début ou apparaître lorsque le patient sance rénale [88]. En raison du grand volume
sort du coma. Dans une telle configuration, de distribution, de la forte liaison aux protéi-
« accompagner le patient en lui parlant cal- nes et de la liposolubilité de la PCP, le béné-
mement » est inefficace et peut même aggra- fice d’une hémoperfusion ou d’une hémodia-
ver les symptômes. Les patients violents doi- lyse est limité [88].
366 Aspects neurologiques de l’addiction
L’hypersalivation nécessite une aspiration PCP au moins une fois par semaine (38 %
fréquente, et l’utilisation de couvertures quotidiennement) pendant 7 ans en moyenne,
refroidissantes et de bains d’eau glacée, d’un aucun n’a manifesté de symptômes de sevrage
traitement antihypertenseur ou d’une assis- lors de l’abstinence [120]. Toutefois, seuls
tance ventilatoire peut s’avérer nécessaire 11 % sont restés abstinents pendant 1 an, ce
[91,110,113]. En cas de fièvre extrêmement qui concorde avec les études chez l’animal
élevée, il peut être utile de procéder à un montrant que la PCP est renforçante. La
lavage gastrique ou à un lavement rectal à dépendance physique – appétence – est égale-
l’eau glacée, ou encore de provoquer la para- ment bien connue des consommateurs de
lysie de l’estomac ou du rectum au moyen du kétamine, qui prennent souvent la drogue sur
pancuronium [93]. Les crises convulsives, qui un mode qui ressemble aux « périodes » de
sont plutôt rares, peuvent être traitées au dia- prise de cocaïne [105].
zépam ou à la phénytoïne. L’agitation est
Les signes du sevrage sont fréquemment
traitée de façon appropriée par une adminis-
observés chez des nouveau-nés exposés in
tration parentérale de benzodiazépines à des
utero à la PCP. Une irritabilité, une agitation,
doses titrées toutes les 5 à 10 min. Contraire-
une faiblesse du cri, une hypertonicité, des
ment au diazépam, le lorazépam est bien
vomissements et des diarrhées surviennent
absorbé par voie intramusculaire. Il est
dans les 24 h qui suivent l’administration et
conseillé d’éviter les neuroleptiques. Les phé-
peuvent être traités par les benzodiazépines,
nothiazines et l’halopéridol sont épileptogè-
les barbituriques ou l’élixir parégorique
nes et risquent de potentialiser l’hypotension,
[121].
d’aggraver la dystonie ou d’entraîner un syn-
drome neuroleptique malin avec une exacer-
bation de la myoglobinurie. Les effets anti-
cholinergiques des phénothiazines peuvent Phencyclidine et schizophrénie
aggraver une psychose ou un delirium [83].
Une attention considérable s’est portée sur la
Le vérapamil a parfois été recommandé sur
ressemblance entre la psychose induite par la
des bases empiriques pour l’intoxication à la
PCP et la schizophrénie. Les approches classi-
PCP [114,115]. Cependant, chez le rat, le
ques de la schizophrénie distinguent les symp-
vérapamil, la nimodipine et le diltiazem
tômes selon qu’ils sont « positifs » (paranoïa,
potentialisent les effets comportementaux de
hostilité, agitation, délires et hallucinations)
la PCP [116,117].
ou « négatifs » (alogie, émoussement affectif,
La durée d’action de la PCP est liée à la déficit de l’attention, anhédonie, asociabilité,
dose et les symptômes sont aggravés par l’uti- avolition et apathie). Certains investigateurs
lisation simultanée d’autres drogues, notam- classent les symptômes schizophréniques
ment de l’éthanol ou du cannabis [118]. Chez dans trois groupes indépendants les uns des
certains patients, une psychose nécessitant autres : la distorsion de la réalité (hallucina-
l’administration de neuroleptiques (ou résis- tions, délires), la pauvreté psychomotrice
tante aux neuroleptiques) peut durer plu- (émoussement affectif, mise en retrait social)
sieurs semaines [119]. et la désorganisation (affect inapproprié,
troubles de la pensée) [122]. D’autres cher-
cheurs classent les symptômes selon qu’ils
Tolérance et sevrage sont positifs, négatifs ou cognitifs ; ces der-
niers incluent les anomalies de l’attention, de
Chez l’être humain, les effets de la PCP entraî- la mémoire de travail et du fonctionnement
nent une tolérance [39]. Bien qu’une appé- exécutif [123]. Quel que soit le système
tence survienne lors de l’abstinence, les symp- adopté, il est généralement admis que les psy-
tômes du sevrage se limitent généralement à chostimulants, comme l’amphétamine,
de la nervosité, des « sueurs froides », des n’induisent que des symptômes positifs chez
indigestions et des trémulations [48,84]. Sur les utilisateurs par ailleurs sains et ont ten-
37 hommes adultes ayant consommé de la dance à accentuer uniquement les symptômes
Phencyclidine 367
positifs chez les sujets schizophrènes. La PCP, maux présumés de schizophrénie ont été mis
en revanche, peut induire un syndrome schi- au point en utilisant de la PCP et d’autres
zophrénique complet chez les consommateurs antagonistes des récepteurs au NMDA [135-
sains et exacerber l’ensemble des symptômes 139]. Dans ces modèles, les antipsychotiques
des sujets schizophrènes [122,124]. Des atypiques comme la clozapine ou l’olanza-
volontaires recevant des doses subanesthési- pine sont plus efficaces que les antipsychoti-
ques de PCP (entre 0,05 et 0,1 mg/kg en ques typiques tels que l’halopéridol pour blo-
intraveineuse) manifestent du négativisme, un quer les effets des antagonistes au NMDA [4].
sevrage et de l’autisme, et certains présentent L’efficacité additionnelle des antipsychoti-
une attitude catatonique, des réponses ques atypiques pourrait être liée à leur action
concrètes ou étranges à l’interprétation des au niveau des récepteurs sérotoninergiques
proverbes ou aux tests projectifs, et un indirectement perturbés [130,140].
appauvrissement de la parole et de la pensée. Selon une autre approche, les propriétés
Les tests neuropsychologiques révèlent un psychotomimétiques de la PCP et des drogues
déficit de l’attention, des perceptions et de la apparentées sont corrélées à leurs affinités
pensée symbolique, semblable à ce que l’on aux récepteurs f plus qu’aux récepteurs à la
rencontre chez les schizophrènes. Ces der- PCP. Comme nous l’avons vu précédemment,
niers ont souvent des seuils élevés de percep- chez l’animal, la PCP et la dizocilpine sem-
tion de la douleur, ce qui est une particularité blent produire leurs effets comportementaux
étonnante de l’intoxication par la PCP. En en agissant sur les récepteurs à la PCP. Il se
outre, les anomalies du SNC retrouvées chez trouve en fait que la dizocilpine se lie plus
les schizophrènes – diminution du métabo- volontiers aux récepteurs à la PCP que la PCP
lisme du lobe frontal et déficit des potentiels elle-même. Chez l’être humain, cependant, la
évoqués associés aux événements – sont PCP provoque la psychose, contrairement à la
induites par la PCP mais pas par l’amphéta- dizocilpine. Cette dernière, à la différence de
mine [52,125-127]. Une augmentation de la la PCP, ne se lie pas aux récepteurs f [24]. Les
liaison du TCP radiomarqué, un ligand du antipsychotiques typiques et atypiques se
récepteur à la PCP, a été observée dans le lient aux récepteurs f mais n’exercent aucune
cerveau de sujets schizophrènes [128]. activité au niveau des récepteurs à la PCP
L’halopéridol, un antagoniste du récepteur [15,24].
D2 de la dopamine, atténue les symptômes
positifs, mais pas les symptômes négatifs, Les symptômes psychotiques peuvent
dans les psychoses liées à la schizophrénie ou durer plusieurs jours ou semaines après
à la PCP. L’antipsychotique atypique cloza- l’administration d’une seule dose de PCP, et
pine atténue les symptômes positifs et négatifs de nombreux utilisateurs chroniques manifes-
de la schizophrénie, y compris lorsqu’ils ont tent des anomalies comportementales et
été induits par la kétamine [129]. Chez les cognitives durables [61,83,84,119,141-143].
rongeurs, l’administration chronique de PCP Comme avec d’autres drogues, il est difficile
diminue la neurotransmission dopaminergi- d’établir un lien de causalité [144]. Les utili-
que dans le cortex préfrontal et l’augmente sateurs atteints au préalable de schizophrénie
dans les voies mésolimbiques sous-corticales sont surreprésentés parmi les patients qui
[130,131]. Cette caractéristique est égale- développent une psychose durable, mais la
ment rencontrée dans la schizophrénie, et il a majorité d’entre eux n’ont aucun antécédent
été suggéré qu’un « état hypodopaminergi- de problème psychiatrique antérieur [119].
que » préfrontal sous-tendrait le trouble cogni- Chez des singes ayant reçu de la PCP tous les
tif et les symptômes négatifs, tandis qu’un jours pendant 2 semaines, un dysfonctionne-
« état hyperdopaminergique » mésolimbique ment du comportement et du système dopa-
sous-tendrait les symptômes positifs [123]. minergique préfrontal a persisté plusieurs
Ces observations sont à l’origine d’une semaines après l’arrêt des administrations
« hypothèse de schizophrénie induite par un [130]. Chez l’être humain, l’utilisation chro-
hypofonctionnement du récepteur au nique de PCP et de kétamine est non seule-
NMDA » [4,132-134], et des modèles ani- ment associée à un émoussement à long terme
368 Aspects neurologiques de l’addiction
de l’affect, à une dépersonnalisation et à un fini par se détériorer, avec une pression arté-
trouble dissociatif de la pensée, mais égale- rielle de 230/130 mm Hg. Son autopsie a
ment à un déficit durable de la mémoire [55]. révélé une hémorragie intracérébrale [113].
L’observation des changements pathologi- L’urine d’un enfant de 6 ans qui présentait
ques dans le SNC des rongeurs induits par la des crises convulsives et une hémiparésie
PCP et les drogues apparentées est particuliè- droite contenait de la PCP. L’examen tomo-
rement intéressante du point de vue des per- densitométrique a mis en évidence une trans-
turbations cognitives ou psychiatriques (voir parence et une accentuation des images vas-
plus haut) [52,55]. Le risque de lésion est culaires pariéto-occipitales, indiquant la
proportionnel à l’affinité pour les récepteurs à présence possible d’une malformation vascu-
la PCP, c’est-à-dire dizocilpine > PCP > kéta- laire. Le garçonnet s’est rétabli et n’a donc
mine, et le cerveau des primates, y compris pas bénéficié d’une angiographie cérébrale
celui de l’être humain, est plus résistant aux [149]. Une hémorragie sous-arachnoïdienne
lésions que le cerveau pathologique du rat. est survenue suite à l’utilisation de PCP dans
Néanmoins, ces observations ont empêché au moins trois cas [150-152]. Deux d’entre
l’élaboration d’un agent neuroprotecteur à eux concernaient des adolescents [150,151],
partir de la dizocilpine. On ignore si des ano- et l’autopsie de l’un d’eux a révélé une perfo-
malies subtiles mais qualitativement similai- ration de la surface ventrale de l’artère basi-
res contribuent aux anomalies neuropsychia- laire sans anévrisme ni vascularite [150]. Le
triques à long terme constatées chez les troisième cas était une femme de 33 ans qui
consommateurs de PCP (ou chez les schizoph- présentait un anévrisme de l’artère communi-
rènes). cante antérieure [152]. Un homme de 56 ans
qui souffrait de fibrillation auriculaire a été
victime d’un infarctus cérébral après avoir
Hypertension fumé de la PCP ; d’après ses médecins, la
et accident vasculaire cérébral stimulation cardiaque induite par la PCP
aurait provoqué le détachement d’un caillot
La durée de l’hypertension induite par la PCP cardiaque [152]. Un homme diabétique et
suit les changements mentaux, et s’étend sur hypertendu de 45 ans, avec une coronaropa-
plusieurs heures ou plusieurs jours [60,82, thie et une consommation de cigarettes de
90,96]. Bien qu’il soit possible que l’hyperten- trois paquets/année, a connu trois accès de
sion soit associée à une augmentation de cécité monoculaire transitoire moins de quel-
l’action des catécholamines ou de la séroto- ques heures après avoir fumé de la PCP [153].
nine, les réponses contractiles des artères Des études par tomographie d’émission
basilaire et cérébrale moyenne isolées à la monophotonique (TEMP) incluant plusieurs
PCP n’ont pu être empêchées par le méthyser- consommateurs de PCP ont révélé une ano-
gide, la phentolamine, l’atropine, la diphén- malie asymétrique de la perfusion dans le
hydramine ou l’indométacine, ce qui indique- cortex cérébral ; toutefois, chaque sujet utili-
rait la présence de récepteurs à la PCP sur les sait également d’autres drogues, y compris la
vaisseaux cérébraux [146]. La nature exacte cocaïne et l’éthanol [154].
de ces récepteurs n’a pas encore été décou-
verte ; les agonistes des récepteurs au NMDA Une adolescente de 15 ans est entrée dans
contractent les artérioles de la pie-mère du rat un état comateux avec le regard fixe, les yeux
[147]. révulsés vers le haut, la tête tournée vers la
Une jeune femme qui présentait un lupus gauche et une raideur épisodique des mem-
érythémateux disséminé et des antécédents de bres pendant quelques minutes. Une dystonie
migraine a souffert d’une encéphalopathie induite par des neuroleptiques a été soupçon-
hypertensive après l’ingestion de PCP [148]. née, mais les signes n’ont pas disparu lors
Un garçon de 13 ans a sombré dans le coma de l’administration de diphénhydramine.
après avoir pris de la PCP ; au moment de L’urine a été testée positive pour la PCP. La
l’admission, sa pression artérielle était nor- patiente s’est complètement rétablie en 24 h
male, puis il est devenu alerte mais son état a [155].
Phencyclidine 369
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sées par d’autres drogues ou de mauvais soins nisms in the action of NMDA antagonists: poten-
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la PCP était tout particulièrement responsable NMDA antagonist responsiveness. Neurosci Bio-
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aucune augmentation des défauts congéni- 229:671.
taux n’a été observée, mais les deux tiers des 6. French ED, Dilapil C, Quiron R. Phencyclidine
enfants avaient de graves problèmes médi- binding sites in the nucleus accumbens and
phencyclidine-induced hyperactivity are decrea-
caux néonataux, principalement respiratoi-
sed following lesions of the mesolimbic dopamine
res ; plusieurs nouveau-nés ont continué system. Eur J Pharmacol 1985; 116:1.
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fine à 18 mois [121]. Dans un autre rapport, 195:151.
neuf nourrissons exposés à la PCP durant 8. Rasmussen K, Fuller RW, Stockton ME, et al.
NMDA receptor antagonists suppress behaviors
toute leur vie utérine avaient un développe-
but not norepinephrine turnover or locus coeru-
ment psychomoteur normal à 2 ans [163]. leus unit activity induced by opiate withdrawal.
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C hapitre
11
Anticholinergiques
Elle te préparera un breuvage et y mettra des sucs maléfiques afin de t’ensorceler.
Homère, L’Odyssée
{ dans l’après-midi ton oncle vint furtivement pendant cette heure libre de tout souci,
ayant dans un flacon le suc de l’hébénon maudit, et il versa dans les porches de mon
oreille cette lépreuse essence dont l’effet est à tel point ennemi déclaré du sang de
l’homme{
William Shakespeare, Hamlet
{ ou avons-nous mangé de cette racine insensée qui fait la raison prisonnière ?
William Shakespeare, Macbeth
Ah ! ah ! donne-moi une potion de mandragore.
William Shakespeare, Antoine et Cléopâtre
Plusieurs plantes de la famille des Solanacées dans le système nerveux central (SNC) est
contiennent de l’atropine (hyosciamine) et de principalement nicotinique dans la moelle
la scopolamine (hyoscine), deux alcaloïdes de épinière et à la fois muscarinique et nicotini-
la belladone, particulièrement concentrés que dans le cerveau [3].
dans les graines et les racines (tableau 11.1, Grâce aux antagonistes sélectifs, au moins
figure 11.1) [1,2]. L’une de ces plantes, cinq sous-types de récepteurs muscariniques
Datura stramonium, pousse sur l’ensemble ont pu être définis. Les récepteurs M1 se trou-
du territoire des États-Unis et sa consomma- vent dans les ganglions et les glandes sécrétri-
tion à des fins récréatives est fortement répan- ces, les récepteurs M2 se trouvent dans le
due. myocarde et les muscles lisses, et les récep-
teurs M3 et M4 sont localisés dans les glandes
sécrétrices et les muscles lisses ; les cinq sous-
Pharmacologie types de récepteurs se trouvent dans le SNC.
Les récepteurs muscariniques interagissent
L’atropine et la scopolamine sont des inhibi- avec les protéines G. Les récepteurs M1, M3 et
teurs compétitifs des récepteurs muscarini- M5 activent la protéine Gq, qui stimule la
ques cholinergiques, situés sur les tissus inner- phospholipase S. Les récepteurs M2 et M4
vés par les fibres nerveuses parasympathiques activent les protéines Gi et Go, qui inhibent
post-ganglionnaires. Elles ne sont efficaces au l’adénylcyclase et activent les canaux K+. À la
niveau des ganglions végétatifs ou de la jonc- différence des récepteurs nicotiniques, qui
tion neuromusculaire qu’à des doses extrême- sont des canaux ioniques ligand-dépendants
ment élevées. La transmission cholinergique dont l’activation produit un potentiel post-
Contexte
historique et épidémiologie
L’utilisation des préparations de belladone à
des fins médicinales était pratiquée par les
médecins de l’Inde ancienne. Ce sont les
Égyptiens et les Grecs qui ont les premiers
découvert que les plantes anticholinergiques
Figure 11.1. Atropine (a) et scopolamine (b). induisaient des hallucinations ; ils s’en ser-
vaient pour prédire l’avenir. En 38 après
J.-C., les troupes de Marc Antoine mangèrent
du datura lors de leur retraite au cours de la
synaptique excitateur rapide, les récepteurs campagne contre les Parthes, ce qui provoqua
muscariniques produisent des réponses plus des délires, des états de stupeur et des décès
lentes qui peuvent être excitatrices ou inhibi- [1]. Au Moyen-Âge, les plantes anticholiner-
trices [3-5]. giques étaient utilisées lors des cultes satani-
Aux doses appliquées à l’usage clinique, ques pour communiquer avec les démons ; les
l’atropine n’a qu’une légère action sur le « sorcières » qui participaient à ces cérémo-
Anticholinergiques 377
des États-Unis ont signalé 370 cas d’intoxica- mal des transports peuvent entraîner une
tion par les anticholinergiques ; il s’agissait désorientation, une perte de mémoire et des
dans tous les cas de consommateurs d’héroïne hallucinations, mais aucun abus délibéré de
dont le produit avait été adultéré par l’ajout ce type de produit n’a été signalé [64]. L’abus
de scopolamine. La drogue a été sniffée par de gouttes pour les yeux contenant du cyclo-
un tiers des sujets. Plus de la moitié des pentolate (Cyclogel®) – administrées locale-
patients présentaient des signes de toxicité de ment et probablement absorbées par la
l’héroïne, mais une agitation et d’autres muqueuse nasale – a été décrit chez plusieurs
signes typiquement anticholinergiques se patients [65,66].
sont manifestés après l’administration de
naloxone [50,51].
Effets aigus et traitement
Un empoisonnement aux anticholinergi-
ques a également été observé chez des
Les plantes du genre Datura contiennent plus
consommateurs de cocaïne adultérée par
d’atropine que de scopolamine, et bien que
addition d’atropine ou de scopolamine
cette dernière soit le principal responsable des
[52-54].
effets mentaux, ceux-ci s’accompagnent
Il existe également d’autres anticholinergi- d’une toxicité systémique prévisible aux anti-
ques moins fréquemment utilisés à des fins cholinergiques (tableau 11.2) [67-71]. Dans
toxicomaniaques : les anticholinergiques anti- les 2 à 6 h qui suivent l’ingestion de graines
parkinsoniens [55-60]. Sur 21 consomma- survient une euphorie puis, lorsque la dose est
teurs abusifs de trihexiphénidyle néo- suffisante, une excitation, un delirium ou des
zélandais, la plupart étaient jeunes et accès psychotiques accompagnés d’hallucina-
consommaient d’autres drogues récréatives, tions généralement visuelles et souvent terri-
mais l’abus existe aussi chez les prisonniers et fiantes – par exemple des monstres, des
les schizophrènes recevant des anticholinergi- démons ou des « immeubles qui fusionnent et
ques pour traiter leurs symptômes extrapyra- qui vibrent » [23,72] ; le patient perd souvent
midaux, et qui prennent parfois des doses de tout discernement quant à leur réalité (bien
plus en plus importantes lorsqu’ils décou- que les hallucinations soient souvent un effet
vrent les propriétés euphorisantes du médica- recherché, elles ne se produisent pas en
ment [58]. l’absence d’une excitation ou d’un delirium –
On ne connaît pas totalement la mesure contrairement aux hallucinations induites par
dans laquelle l’abus d’amitriptyline est lié aux le diéthylamide de l’acide lysergique [LSD]).
propriétés anticholinergiques de la substance La vision est trouble, les pupilles sont dilatées
– qui a par ailleurs une action dopaminergi- et non réactives, et le sujet souffre de dyspha-
que – mais le surdosage d’amitriptyline gie, de rétention urinaire, de bouffées conges-
provoque des signes et symptômes anti- tives sans transpiration, d’une forte fièvre,
cholinergiques reconnaissables [61,62]. Des d’hypertension, de tachypnée et de tachycar-
consommateurs de cocaïne qui avait été adul- die [9,72-75]. L’agitation peut succéder à un
térée par de l’amitriptyline ont été intoxiqués calme relatif. Les signes les plus visibles ont
aux anticholinergiques [54]. De nombreux été résumés par la formule hot as a hare, red
antihistaminiques H1 ont une activité anti- as a beet, dry as a bone, blind as a bat, and
cholinergique et une utilisation récréative a mad as a hatter (chaud comme un lièvre,
parfois été constatée [63]. La tripelennamine rouge comme une betterave, sec comme un
est consommée à des fins toxicomaniaques os, aveugle comme une chauve-souris et fou
par voie parentérale en association avec la comme un chapelier).
pentazocine (T’s and blues) [voir le chapi- D’autres symptômes sont parfois obser-
tre 3]. Bien que les neuroleptiques à base de vés : nystagmus, hyperréflexie, signe de
phénothiazine aient une action anticholiner- Babinski, hyperextension du corps, myoclo-
gique, ils ne font pas partie du circuit des nies, crises convulsives de type grand mal,
drogues illicites. Les dispositifs transdermi- coma, collapsus circulatoire, insuffisance res-
ques à la scopolamine (Transderm®) pour le piratoire, qui peuvent conduire à la mort
Anticholinergiques 379
[73,76,77]. Les délires et les hallucinations Les alcaloïdes de la belladone ne sont pas
peuvent conduire à des accidents mortels détectés par les tests de dépistage classiques
[72]. Dans un rapport décrivant 10 cas de des drogues, mais ils peuvent être identifiés
psychose induite par la trompette des anges, dans l’urine au moyen de la chromatographie
une paralysie flasque a été observée chez des en phase gazeuse couplée à la spectrométrie
sujets ayant ingéré plus de six fleurs – une de masse [78].
quantité suffisante pour fournir au moins
1,2 mg d’atropine et 3,9 mg de scopolamine ; Le diagnostic d’un empoisonnement par
dans un cas, le décès a été imputé à une les anticholinergiques est confirmé par la
noyade après une chute dans une flaque d’à réaction à une injection intramusculaire de
peine 8 cm de profondeur du fait d’une para- 1 mg de physostigmine : un patient intoxiqué
lysie brutale [23]. Le tracé électroencépha- aux anticholinergiques sera incapable de sali-
lographique présente un ralentissement diffus ver ou de transpirer, ne présentera aucune
et des paroxysmes de pointes-ondes [74]. Les hyperactivité intestinale ; les symptômes peu-
hallucinations peuvent être plus importantes vent toutefois s’améliorer en quelques minu-
pendant la convalescence. Les symptômes tes [3]. Un traitement peut ensuite être admi-
durent entre plusieurs heures et plusieurs nistré (tableau 11.3) : l’ipécacuanha ou le
jours, et les patients qui survivent ont peu de lavage gastrique sont employés même lorsque
risque d’avoir des séquelles neurologiques, l’ingestion remonte à plusieurs heures – les
bien que la dilatation des pupilles puissent anticholinergiques ralentissent le péristal-
durer quelques jours de plus que les autres tisme intestinal – et seront suivis de charbon
symptômes [14,17,72,73]. activé et de sulfate de magnésium. La physos-
tigmine est utilisée chez les patients qui souf-
L’intoxication aux anticholinergiques est frent de crises convulsives, de fièvre élevée,
rarement directement mortelle, mais son pou- d’hypertension grave, d’agitation ou d’hallu-
voir létal est très variable d’un individu à cinations sévères, qui ont sombré dans le
l’autre. Certains ont survécu à une adminis- coma ou qui présentent des arythmies assom-
tration de 500 mg de scopolamine et de brissant le pronostic vital [1]. La dose est de
100 mg d’atropine, alors que des enfants sont 0,5 à 3 mg, administrée par voie intraveineuse
décédés après avoir absorbé moins de 10 mg en 2 min, et l’administration est répétée
de l’une ou l’autre substance. Les réactions autant que nécessaire toutes les 30 min à 2 h ;
idiosyncratiques alarmantes sont plus fré- le médicament est métabolisé beaucoup plus
quentes avec la scopolamine [3]. rapidement que l’atropine et la scopolamine,
380 Aspects neurologiques de l’addiction
ce qui explique qu’il doit être administré à développent une tolérance aux effets anticholi-
plusieurs reprises, pendant 18 h pour les cas nergiques (y compris à l’euphorie et la séda-
les plus préoccupants [30]. La physostigmine tion) et des signes de dépendance physique.
ne doit pas être utilisée chez les patients qui Un patient schizophrène, qui abusait aupara-
ne présentent que des symptômes légers, car vant de la trihexiphénidyle, a commencé à
elle peut par elle-même déclencher des crises consommer de la diphénhydramine (dans le
convulsives ou une arythmie cardiaque [76]. médicament Sominex® en vente libre aux
La fièvre peut nécessiter l’administration États-Unis) et a progressivement augmenté sa
d’aspirine ainsi que l’utilisation d’une couver- dose jusqu’à prendre 1 600 mg par jour ;
ture refroidissante, de poches de glace, lorsqu’il a interrompu cette consommation, il
d’éponges imbibées d’alcool, ou le refroidis- est devenu irritable et présentait une augmen-
sement du sang en circulation extracorpo- tation des clignements des yeux, de la déféca-
relle. Un cathéter est introduit dans la vessie, tion, ainsi que des signes de besoin aigu de la
et des fluides sont injectés. Les crises convul- drogue [63]. Une femme ayant abusé des
sives sont traitées le cas échéant par le diazé- gouttes oculaires au cyclopentolate a souffert
pam et la phénytoïne [1]. Les phénothiazines, d’un sevrage caractérisé par des nausées, des
en raison de leur activité anticholinergique, vomissements, une faiblesse musculaire et des
sont contre-indiquées, et les sédatifs doivent tremblements [66].
être utilisés avec précaution [72,73]. L’administration chronique de scopola-
L’intoxication par les antidépresseurs tri- mine augmente le nombre de récepteurs mus-
cycliques cause des problèmes supplémentai- cariniques dans l’hippocampe du rat [79].
res, notamment une hypotension, un bloc de Des animaux à qui l’on a donné à manger du
conduction cardiaque, une bradyarythmie, Datura stramonium pendant plusieurs semai-
une arythmie ventriculaire ou une asystolie. nes présentaient une perte pondérale, une
Des crises convulsives et un coma surviennent diminution des taux sériques d’albumine et de
fréquemment, et l’on administre du bicarbo- calcium et une augmentation des taux san-
nate de sodium lorsque l’électrocardio- guins d’azote uréique et de phosphatase alca-
gramme présente un complexe QRS d’une line [80]. Datura stramonium contient par
durée supérieure à 100 ms ou une déviation ailleurs du c-L-glutamyl-L-aspartate, qui
vers la droite de l’axe de la partie terminale inhibe la liaison du glutamate dans l’hippo-
du complexe QRS supérieure à 120° [78a]. campe de la souris et altère l’apprentissage
[81]. Les rats soumis à une administration
chronique de graines de Datura présentent
Effets à long terme également une diminution des protéines céré-
Les consommateurs abusifs d’anticholiner- brales, d’ADN et d’ARN [82]. On ne connaît
giques prennent rarement cette substance pas à ce jour la pertinence de ces observations
quotidiennement. Lorsque c’est le cas, ils chez l’être humain.
Anticholinergiques 381
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C hapitre
12
Éthanol
Bois du vin, et non des larmes – a dit le sage,
Le vin est l’antidote contre le poison de la mélancolie.
Le Rubayiat d’Omar Khayyam
Qu’adviendra-t-il d’un enfant conçu dans le gin, dont une distillation empoisonnée le
nourrit par le ventre et le sein de sa mère ?
Henry Fielding
d’alcool à 60° contiennent environ 12 g jour ; le groupe Mothers Against Drunk Dri-
d’éthanol). ving (MADD) a été créé, tous les États améri-
cains ont monté l’âge légal pour boire de
Au cours des trois derniers siècles, des l’alcool à 21 ans et des étiquettes de mise en
périodes de forte consommation d’éthanol garde ont commencé à être placées sur les
ont alterné avec des phases de tempérance en bouteilles de boissons alcoolisées. Depuis
Europe et aux États-Unis. L’« épidémie de 1980, la consommation d’éthanol a diminué
gin » qu’a connue Londres entre 1710 et de façon continue, particulièrement la consom-
1750, représentée de façon très réaliste sur les mation des esprits distillés [5,6]. Une étude
gravures de William Hogarth, a conduit le réalisée en 1992 aux États-Unis a découvert
Collège des médecins de Londres à déclarer que 44 % des adultes buvaient régulièrement
que l’utilisation d’éthanol par voie parenté- de l’alcool, 22 % étaient d’anciens buveurs et
rale pourrait provoquer des lésions cérébrales 34 % étaient abstinents à vie [7].
chez les nouveau-nés [3,4]. Aux États-Unis,
pendant les années 1790, la consommation Néanmoins, l’éthanol continue à causer
moyenne annuelle d’éthanol était de 22 l par plus de 100 000 décès par an aux États-Unis,
adulte ; c’est à cette période que le Docteur contribuant ainsi à 5 % de la mortalité glo-
Benjamin Rush rédigea son An Inquiry into bale de ce pays [6,8-11]. La tendance à la
the Effects of Ardent Spirits upon the Human baisse de la consommation d’alcool est réelle
Mind and Body (Une étude des effets des au sein de la population blanche, mais pas
alcools forts sur l’esprit et le corps de chez les Noirs ou les Hispaniques [12]. En
l’homme), qui prônait de s’abstenir de outre, la consommation d’éthanol chez les
consommer tout esprit distillé, tout en recon- adolescents américains n’a pas varié entre
naissant les effets bénéfiques de la bière et du 1985 et 2000. L’âge moyen de consommation
vin. En 1830, la consommation annuelle des de la première boisson alcoolisée est
Américains était passée à 27 l ; 20 ans plus aujourd’hui de 12 ans ; en 1998, 74 % des
tard, alors qu’un mouvement de tempérance lycéens en classe de terminale et 44 % des
se propageait, elle est tombée à 8 l. À l’excep- élèves en quatrième déclaraient avoir bu de
tion de brefs sursauts dans les années 1860 et l’alcool au cours de l’année précédente, et un
1900, ce chiffre est resté stable jusqu’à la tiers des terminales avaient été saouls au
Première Guerre mondiale. Pendant cette cours du mois précédent. Les adolescents
période, sous la pression de groupes tels que ayant commencé à boire avant l’âge de 15 ans
la Women’s Christian Temperance Union, ont quatre fois plus de risque de devenir
plusieurs États ont voté des lois instaurant la alcooliques que ceux qui ont commencé à
prohibition, mais celles-ci ont souvent été boire après 21 ans (40 % contre 10 %) [13].
annulées par les tribunaux. Cependant, Une enquête nationale sur l’alcool réalisée
l’émergence de la Ligue anti-saloon au début en 1994 aux États-Unis a révélé que
du xxe siècle a finalement conduit à la Prohi- l’influence de la consommation d’éthanol sur
bition nationale adoptée sous la forme du la mortalité pouvait être représentée par une
18e amendement à la constitution. Bien que la courbe en forme de J chez l’homme, mais que
Prohibition se soit avérée un échec total à cette influence était insignifiante chez la
l’échelle de la société américaine, elle a malgré femme. Les hommes ayant une consomma-
tout entraîné une baisse de la consommation tion légère à modérée ont un taux de morta-
moyenne d’éthanol à 3,5 l et une diminution lité inférieur à celui des abstinents, ce qui
par deux de l’incidence de la cirrhose du foie concorde avec les impressions des médecins
par rapport à 1907, où elle avait atteint un depuis Hippocrate, ainsi qu’avec les résultats
record. Suite au retrait de la Prohibition en d’autres enquêtes [14,15]. Cependant, au sein
1933, la consommation moyenne d’éthanol de ce groupe, le mode de consommation avait
est remontée progressivement pendant son importance ; les buveurs légers à modérés
50 ans, pour atteindre un pic à 10,5 l en qui déclaraient avoir occasionnellement une
1980. Pendant les années quatre-vingt, un consommation forte présentaient un risque de
nouveau mouvement de tempérance a vu le mortalité plus élevé [14].
Éthanol 387
Tableau 12.1. Estimations des fractions attribuables à l’alcool, mortalité totale estimée et estimations
de la mortalité associée à l’éthanol en fonction du sexe et du diagnostic, par les Centers for Disease
Control (États-Unis, 1987)
Hommes Femmes
Diagnostic FAA Décès MAA Décès MAA
Néoplasmes malins
– Cancer de la lèvre, de la cavité buccale, du pharynx 0,50 5259 2630 2622 1049
– Cancer de l’œsophage 0,75 6705 5029 2365 1774
– Cancer de l’estomac 0,20 8178 1636 5428 1086
– Cancer du foie, des voies biliaires intrahépatiques 0,15 4215 632 2831 425
– Cancer du larynx 0,50 2968 1484 690 276
Troubles mentaux
– Psychoses alcooliques 1,00 302 302 80 80
– Syndrome de dépendance à l’alcool 1,00 3353 3353 908 908
– Abus d’alcool 1,00 537 537 136 136
Maladies cardiovasculaires
– Hypertension essentielle 0,08 1663 126 2368 180
– Cardiomyopathie alcoolique 1,00 688 688 109 109
– Maladie cérébrovasculaire 0,07 58 302 3790 90 068 5854
Maladies respiratoires
– Tuberculose respiratoire 0,25 911 228 396 99
– Pneumonie et grippe 0,05 32 379 1619 34 852 1743
Maladies digestives
– Maladies de l’œsophage, de l’estomac, du duodénum 0,10 4545 455 4520 452
– Gastrite alcoolique 1,00 60 60 13 13
– Stéatose alcoolique du foie 1,00 672 672 242 242
– Hépatite alcoolique aiguë 1,00 518 518 276 276
– Cirrhose alcoolique du foie 1,00 5517 5517 1991 1991
– Lésions hépatiques alcooliques, non spécifiées 1,00 1514 1514 535 535
– Autre cirrhose du foie 0,50 7508 3754 5097 2549
– Pancréatite aiguë 0,42 1117 469 1005 422
– Pancréatite chronique 0,60 121 73 74 44
Blessures accidentelles
– Accidents de véhicules motorisés 0,42 33 904 14 240 14 386 6042
– Autres accidents de la route 0,20 159 32 72 14
– Accidents de transport marin ou fluvial 0,20 853 171 95 19
– Accidents de transport aérien 0,16 1032 165 231 37
– Empoisonnements à l’alcool 1,00 151 151 37 37
– Chutes accidentelles 0,35 6091 2132 5485 1920
– Accidents causés par un incendie 0,45 2863 1288 1847 831
– Noyades accidentelles 038 3529 1341 831 316
– Autres blessures 0,25 4469 1117 1410 353
Blessures intentionnelles
– Suicide 0,28 24 073 6740 6472 1812
– Homicide 0,46 15 007 6903 4792 2204
Troubles métaboliques
– Diabète sucré 0,05 15795 790 21 959 1098
Autres diagnostics liés à l’alcool
– Polyneuropathie alcoolique 1,00 4 4 0 0
– Taux sanguin d’éthanol excessif 1,00 9 9 2 2
Total 70 168 34 927
FAA : fractions attribuables à l’alcool ; MAA : mortalité associée à l’alcool.
Adapté de Alcohol-related mortality and years of potential life lost, United States, 1987, MMWR 1990 ; 39 :
173.
Éthanol 389
Tableau 12.3. Tests de laboratoire pour gie, notamment sur la définition du terme
identifier les alcooliques « excessif » donnée comme étant de plus de
deux verres d’alcool par jour pour les hom-
Liaison de l’acétaldéhyde aux érythrocytes mes et de plus d’un verre pour les femmes
[20] [16,42].
Quantité d’hydrates de carbone contenus dans
la transferrine (transferrine-déficient en Dans le centre hospitalier de Harlem, dans
hydrates de carbone [DCT]) [21,32,32a] la ville de New York, 47 % de 118 patients
Taux de c-glutamyl transférase [22] admis consécutivement dans le service de
médecine générale ont été jugés comme étant
Taux de monoamine oxydase plaquettaire [23]
alcooliques [43]. À l’hôpital Johns Hopkins
Taux de dopamine b-hydroxylase plasmatique de Baltimore, l’alcoolisme a été diagnostiqué
[23] chez 25 % des patients admis dans le service
Activité Na, K-ATPase des érythrocytes et des de médecine, 30 % en psychiatrie, 19 % en
muscles squelettiques [24] neurologie, 12,5 % en obstétrique et gynéco-
Concentration sanguine en dolichol [25] logie et 23 % en chirurgie [44]. Douze pour
cent des dépenses de santé pour les adultes
Taux sériques de b-hexosaminidase [26] aux États-Unis sont destinées à l’abus
Taux sériques de méthanol [27] d’alcool [35] (il est également intéressant de
Taux plasmiques de carnitine [28] mentionner que la grande majorité des alcoo-
liques sont en outre de gros fumeurs [45,46]).
Potentiels évoqués auditifs [30]
La consommation d’éthanol dans plusieurs
pays européens, notamment l’Irlande, la
consomment de l’alcool consomment 20 % France et l’Allemagne, est supérieure à celle
de la quantité totale d’éthanol bue aux États- recensée aux États-Unis. Au Royaume-Uni et
Unis et que les consommateurs excessifs adul- au Danemark, la consommation de vin par
tes en consomment 30 % [41]. Ce rapport a enfant de moins de 16 ans a doublé entre
été critiqué pour des questions de méthodolo- 1993 et 2003 [46a].
390 Aspects neurologiques de l’addiction
alcool
déshydrogénase
éthanol acétaldéhyde
aldéhyde
déshydrogénase
acétaldéhyde acétate
membrane cellulaire ; ils augmentent de ce que a pu être observée. Ainsi, par exemple, les
fait la fluidisation de la membrane et rédui- alcools à chaîne longue ont une meilleure
sent l’excitabilité de la membrane des neuro- solubilité dans les lipides membranaires ;
nes [62]. Il semblerait que la tolérance soit pourtant, contrairement aux alcools à chaîne
corrélée à une diminution de la « fluidisabi- plus courte, ils n’inhibent pas les canaux ioni-
lité » (c’est-à-dire à une augmentation de la ques activés par le récepteur au N-méthyl-D-
« rigidité » membranaire) et que la dépen- aspartate (NMDA) [66], et les anesthésiques
dance physique soit corrélée à une persistance dont la liposolubilité est identique ont des
de cet état de « rigidité » suite à l’abstinence effets différents sur des protéines membranai-
[63]. L’augmentation de la rigidité constatée res spécifiques [64,67]. Il a par la suite été
lors de la consommation chronique d’éthanol montré que l’inhibition d’un récepteur nicoti-
a été imputée à l’élévation de la quantité de nique à l’acétylcholine par l’éthanol impli-
cholestérol et d’acides gras, qui réduisent quait le domaine aminoterminal extracellu-
l’aptitude de l’éthanol à pénétrer les membra- laire du récepteur, et non un site intra-
nes [64]. On considérait alors que les effets membranaire [68]. Toutes les découvertes qui
sur les protéines membranaires étaient secon- ont été faites indiquent aujourd’hui que bien
daires ; l’existence d’un récepteur spécifique qu’il soit peu probable qu’il existe des récep-
de l’éthanol paraissait peu vraisemblable. teurs spécifiques à l’éthanol comparables aux
Il s’est cependant avéré que l’aptitude de récepteurs des opiacés ou de la sérotonine,
l’éthanol à diminuer l’excitabilité des neuro- l’éthanol interagit directement avec les protéi-
nes en agissant de façon non sélective sur la nes membranaires.
microfluidité des membranes biologiques
n’est réelle que pour des concentrations bien
Récepteurs au glutamate
supérieures à celles que l’on rencontre en pra- À des concentrations sanguines toxiques,
tique clinique [64,65]. En outre, en compa- l’éthanol inhibe l’activation des récepteurs au
rant des alcools à chaîne de plus en plus NMDA [69-72] et produit un effet de stimu-
longue, l’existence d’une « limite » biologi- lus discriminant semblable à celui produit par
Éthanol 393
agissant directement avec les protéines des opiacés varient en fonction des espèces, des
canaux et en augmentant la durée de l’ouver- régions cérébrales et de la durée d’exposition
ture [110]. [118].
Sur quatre types différents de canaux calci- La consommation aiguë d’éthanol inhibe
ques à ouverture voltage-dépendante clonés la liaison des opiacés aux récepteurs de
chez Drosophila et exprimés dans des ovocy- type d ; l’exposition chronique à l’éthanol
tes, un seul a été inhibé par l’éthanol [111]. provoque quant à elle une régulation à la
hausse des récepteurs d compensatoire. En
Dopamine revanche, la liaison au récepteur µ est facilitée
La consommation aiguë d’éthanol augmente par l’exposition aiguë tandis que la liaison au
la fréquence de décharge des neurones dopa- récepteur j ne change pas [119,120]. Chez les
minergiques de l’ATV et la libération de rongeurs et les primates, les antagonistes des
dopamine dans l’Acc [71]. Chez le rat en récepteurs opiacés (la naloxone ou le nal-
sevrage d’une consommation chronique trexone) diminuent l’autoadministration
d’éthanol, la libération de dopamine dans d’éthanol [115,121,122]. Une diminution de
l’Acc diminue, et cette diminution persiste même nature a été observée avec le naltri-
même après que les signes cliniques du bène, un antagoniste sélectif du récepteur
sevrage ont disparu ; la libération de dopa- opiacé d2 [123]. Lorsqu’il est administré en
mine augmente de nouveau lorsque l’adminis- association avec ces substances antagonistes
tration d’éthanol reprend [112,113]. Les rats des récepteurs opiacés, l’éthanol cesse
éduqués pour avoir une préférence pour d’induire la libération de dopamine dans
l’éthanol se l’autoadministrent directement l’Acc [124], et l’inhibition de la neurotrans-
dans l’ATV ; chez ces rats, un agoniste du mission glutamatergique est inversée [125].
récepteur dopaminergique de type D2 dimi- Ces observations ont fait émerger de nouvel-
nue la consommation d’éthanol tandis qu’un les approches pharmacologiques du traite-
antagoniste de ce récepteur l’augmente [114]. ment de l’alcoolisme (détaillées plus tard dans
Les souris KO dépourvues de récepteurs ce chapitre), mais on ignore la manière dont
dopaminergiques D1 ou D2 ou de DARPP32 l’éthanol interagit avec les systèmes opiacés
(dopamine- and cyclic AMP-regulated endogènes.
phosphoprotein-32) [voir le chapitre 2]
consomment moins d’éthanol et ont une Acétylcholine (ACh)
moindre préférence de place conditionnée à Les récepteurs nicotiniques neuronaux à
l’éthanol. Les taux de dopamine extracellu- l’acétylcholine (nnACh) ont une structure très
laire dans l’Acc augmentent chez les rats différente des récepteurs nicotiniques à l’acé-
exposés à un environnement associé à l’étha- tylcholine des muscles. Appartenant à une
nol. On ignore jusqu’à quel point l’éthanol est superfamille de canaux ioniques ligand-
impliqué de façon directe avec la neurotrans- dépendants qui comprend les récepteurs au
mission dopaminergique ; la libération de GABAA, à la glycine et à la 5-HT3, les récep-
dopamine induite par l’éthanol est inhibée teurs nnACh ont une structure pentamérique
par les antagonistes des opioïdes et de la séro- composée de différentes sous-unités qui diffè-
tonine [71,115]. rent selon les régions cérébrales. Les récep-
teurs nnACh présynaptiques modulent la
Opiacés libération de dopamine, de noradrénaline, de
Chez le rat, la consommation chronique glutamate, de GABA et d’autres neurotrans-
d’éthanol a entraîné une augmentation de la metteurs [126].
synthèse de b-endorphine dans l’hypothala- La particularité de l’éthanol est qu’il aug-
mus, une diminution de la synthèse de mente l’affinité des récepteurs nnACh pour
b-endorphine dans l’hypophyse et une dimi- l’ACh à des concentrations fortement infé-
nution des taux de métenképhaline dans le rieures à ce qu’il lui est nécessaire pour agir
cerveau [116,117]. Les effets de l’éthanol sur au niveau des récepteurs au GABA, au gluta-
la biosynthèse et la régulation des peptides mate et à la 5-HT3 ainsi que des canaux
Éthanol 397
d’origine non génétique ; mais les femmes Tableau 12.6. Sous-types génétiques proposés
noires qui boivent ont plus de risque que les pour l’alcoolisme [1]
femmes blanches de devenir alcooliques [9].
Type I
L’ADH, qui est l’enzyme cinétiquement
limitante du métabolisme de l’éthanol, est Forts évitement du danger et dépendance à la
composé de plusieurs isoenzymes issues de récompense, faible recherche de la nouveauté
cinq gènes structuraux encodant cinq sous- Perte de contrôle lorsque le sujet n’est pas
unités polypeptidiques différentes. Ces isoen- abstinent
zymes n’ont pas la même réactivité envers Apparition de l’alcoolisme à un âge adulte
l’éthanol et contribuent aux différentes vites- avancé
ses de métabolisme de l’éthanol. La consom-
Concerne les hommes et les femmes (limité au
mation de quantités équivalentes d’éthanol milieu)
peut ainsi donner des concentrations sangui-
nes maximales en éthanol très différentes, Type II
même chez des individus d’âge et poids simi- Forte recherche de la nouveauté, faibles
laires, et n’ayant jamais été alcooliques évitement du danger et dépendance à la
[137,138]. récompense
L’ALDH est également génétiquement Impossibilité de s’abstenir de boire
polymorphe, et ses diverses formes expliquent Apparition de l’alcoolisme pendant
les différences étonnantes des réponses à l’adolescence ou au début de l’âge adulte, avec
l’éthanol selon les origines ethniques un comportement antisocial
[137,138]. La proportion de réactions aiguës À prédominance masculine (limité aux
à l’éthanol est plus importante chez les Asia- hommes)
tiques de type mongoloïde que chez les
Blancs ; ces réactions sont notamment des
bouffées congestives au niveau du visage, une sont élevés par des parents adoptifs non
tachycardie, une sensation de chaleur dans alcooliques [144,145]. En se basant sur des
l’abdomen et une dysphorie. Ce phénomène données de ce type, Cloninger a émis l’hypo-
est la conséquence d’une déficience génétique thèse de l’existence de deux sous-types princi-
d’une isoenzyme de l’ALDH, conduisant à paux d’alcoolisme (tableau 12.6) [1,136]. Les
une élévation dans les tissus du taux d’acétal- alcooliques de type I possèdent les caractéris-
déhyde, qui est un agent vasodilatateur et tiques psychologiques des personnalités
sympathomimétique plus puissant que l’étha- anxieuses ou passives-dépendantes :
nol [139,140]. Chez les 40 % de Chinois, de 1. souci élevé de sa sécurité (« prudent, crain-
Japonais et d’Indiens d’Amérique du Sud qui tif, pessimiste, inhibé, timide et sensible à
présentent cette déficience d’une isoenzyme, la fatigue ») ;
la prévalence de l’alcoolisme est inférieure 2. forte dépendance aux récompenses
aux populations exemptes de cette déficience (« volontaire pour aider les autres, émo-
[141]. tionnellement dépendant, très sympathi-
que, sentimental, sensible aux indices
Sous-types cliniques héréditaires sociaux et persistent ») ;
Aucune déficience comparable de l’ALDH 3. faible recherche de la nouveauté (« rigide,
n’affecte les Blancs et les Noirs, bien qu’il porté sur la réflexion, loyal, ordonné et
existe également des facteurs génétiques attentif aux détails »).
contribuant à l’alcoolisme dans ces deux En revanche, les alcooliques de type II ont
groupes [142,143]. La concordance pour une personnalité antisociale :
l’alcoolisme est deux fois plus élevée chez des 4. faible souci de sa sécurité (« confiant, sûr,
jumeaux identiques que chez des jumeaux relaxé, optimiste, désinhibé, insouciant et
hétérozygotes et les enfants adoptés dont les énergique ») ;
parents étaient alcooliques présentent un ris- 5. faible dépendance aux récompenses
que d’alcoolisme plus élevé, même lorsqu’ils (« socialement détaché, émotionnellement
Éthanol 399
D’autres souches de souris ayant un com- consommation d’éthanol qui été corrélé avec
portement de recherche de l’éthanol, analo- l’alcoolisme de type I (motivé par l’anxiété)
gues aux alcooliques humains de type II, pré- ou de type II (difficultés à contrôler ses impul-
sentent également un tempérament explo- sions, exclusion des groupes sociaux à un
rateur avec une très légère peur ; par rapport jeune âge) tels qu’établis par Cloninger ; les
aux souris qui évitent l’éthanol, ces souris ont sujets se rapprochant de l’alcoolisme de
de faibles taux de dopamine de base dans le type II avaient tendance à présenter de faibles
cerveau et un renouvellement accru de la taux du métabolite de la sérotonine acide
dopamine [136]. Comme nous l’avons vu pré- 5-hydroxy-indoleacétique (5-HIAA) dans le
cédemment, la manipulation de la sérotonine liquide cérébrospinal [169].
provoque des réponses différentes dans cer- La drosophile, ou mouche du vinaigre, a
taines souches. La souche P de rats ayant une également été étudiée au moyen d’un « ébrio-
préférence pour l’éthanol présente une dimi- mètre » (un réservoir contenant des vapeurs
nution des taux de sérotonine dans plusieurs d’éthanol) permettant de distinguer les mou-
zones cérébrales, y compris l’Acc [160] ; la ches ivres des mouches sobres. Des mutations
consommation d’éthanol augmente les taux des gènes « amnesiac » (qui code pour une
de sérotonine dans l’Acc et les inhibiteurs de protéine activant l’adénylcyclase) et « ruta-
la capture de sérotonine tels que la fluoxétine baga » (qui code pour l’adénylcyclase elle-
bloquent la préférence pour l’éthanol [161]. même) sont associées chez ces mouches à une
Le renforcement à l’éthanol constaté dans augmentation de la sensibilité à l’éthanol
cette souche pourrait être en partie dû à la [170]. Différentes formes de l’enzyme ADH
facilitation des neurones sérotoninergiques ont en outre été identifiées chez plusieurs
dans le noyau du raphé dorsal. Chez une espèces de drosophile [171].
autre souche de souris, le retrait du gène Conscients de la nature polygénique de la
codant pour le récepteur 5-HT1B a abouti à dépendance à l’éthanol, des investigateurs
une augmentation de l’agressivité et de utilisent actuellement des modèles animaux
l’ingestion d’éthanol. Les souris KO étaient pour chercher à identifier des locus de carac-
moins sensibles que des souris de type sau- tères quantitatifs (quantitative trait loci
vage à l’ataxie induite par l’éthanol, et une [QTL]) liés au degré de la préférence pour
tolérance s’est installée beaucoup plus lente- l’éthanol, de la sensibilité à l’éthanol et du
ment [162,163]. En revanche, des rats de la sevrage de l’éthanol [172-175] (voir le chapi-
souche AA ayant une préférence pour l’étha- tre 2). Des études portant sur des lignées de
nol avaient des taux cérébraux élevés de séro- souris congéniques ont révélé quatre QTL sur
tonine et la destruction du noyau du raphé les chromosomes 1, 2, 11 et 15 qui sont res-
dorsal n’a eu aucun effet sur la préférence ponsables de 60 % de variation génétique
pour l’éthanol [164]. pour la sensibilité à la sédation induite par
Chez d’autres souches de rats ayant une l’éthanol. Des QTL pour la préférence à
préférence pour l’éthanol, la densité des ter- l’éthanol ont été repérés sur les chromoso-
minaisons nerveuses contenant du GABA mes 1 et 9 ; sur ce dernier, les candidats
dans l’Acc est supérieure, et l’éthanol modifie possibles sont les gènes codant pour le récep-
de façon différente les taux d’ARNm pour la teur dopaminergique de type D2 et le récep-
sous-unité du récepteur GABAA chez les sou- teur 5-HT1B. Trois QTL responsables de
ris sujettes aux crises convulsives induites par 68 % de variation génétique pour l’intensité
le sevrage par rapport aux souris résistantes à du sevrage de l’éthanol ont été localisés sur les
ces crises [165,166]. Des différences entre les chromosomes 1 et 11 [176].
taux cérébraux de métenképhaline ou de
b-endorphine ont été observées chez certaines Marqueurs génétiques
souches de rongeurs [167,168]. chez l’être humain
Les études in vivo n’ont pas été limitées Les alcooliques primaires (c’est-à-dire
aux rongeurs. Un modèle de primate non n’ayant pas d’autre pathologie psychiatrique)
humain a révélé des niveaux élevés de et leurs enfants non alcooliques ont été étu-
Éthanol 401
212]. Dans une étude, le polymorphisme de pères alcooliques ainsi qu’à une diminution de
l’allèle A1 n’était pas associé à l’âge d’appari- l’appétence pour l’alcool chez les alcooliques
tion de l’alcoolisme [213]. Dans un autre rap- recevant l’agoniste du récepteur D2 bromo-
port, bien que l’A1 ne permette pas par lui- criptine [226]. Dans un autre rapport,
même d’isoler l’alcoolisme, il a été associé, au l’allèle A1 était significativement plus préva-
sein de familles, à l’alcoolisme et à des com- lent chez les alcooliques ayant des antécédents
plications médicales graves [214]. Un autre familiaux d’alcoolisme que chez les alcooli-
rapport décrit que l’allèle A1 augmentait ques sans antécédents familiaux [227].
significativement non seulement chez les Dans une analyse des séquences complètes
patients alcoolodépendants (42,3 % contre du gène codant pour le récepteur dopaminer-
14,5 % pour les contrôles non alcooliques), gique D2, les alcooliques ne présentaient
mais également chez les patients atteints du aucune anomalie structurale [228]. Le rôle de
syndrome de la Tourette (44,9 %), du trouble l’allèle A1, si tant est qu’il en ait un, en tant
de déficit de l’attention avec hyperactivité que facteur de risque d’alcoolisme serait ainsi
(46,2 %) et autistes (54,5 %) [215]. D’autres indirect, peut-être par un phénomène d’épis-
ont découvert une association entre tasie (interaction entre plusieurs gènes), et
l’allèle A1 et la consommation de tabac et de concorderait avec la constatation que sa pré-
cocaïne, l’abus de substance chez les jeunes sence n’est ni nécessaire ni suffisante pour
commettant des crimes violents, l’obésité et provoquer l’alcool [229].
les joueurs pathologiques [216-221]. Une
méta-analyse de plusieurs études a montré Pour ceux qui pensent que l’allèle A1 a une
l’existence d’une association positive avec importance certaine, le gène du récepteur
l’alcoolisme lorsque uniquement les études dopaminergique D2 n’apparaît pas comme un
réalisées par les investigateurs d’origine « gène de l’alcoolisme » mais plutôt comme
étaient incluses dans l’analyse, mais aucune un « gène de renforcement ou de récom-
association lorsque toutes les autres études y pense ». Ils réunissent en fait les comporte-
étaient incluses [222]. Une vaste étude por- ments impulsifs, compulsifs et addictifs (y
tant sur des familles – l’étude COGA (Colla- compris l’alimentation, le jeu et le sexe com-
borative Study on Genetics of Alcoholism) – a pulsifs) sous la catégorie « syndrome du défi-
été réalisée par analyse de liaison et incluait cit de récompense », l’abus de substance et
pour chaque sujet au moins deux parents de d’autres comportements inappropriés servant
premier degré dépendants à l’éthanol et au à compenser la diminution du fonctionne-
moins un parent non alcoolique ; aucune ment du circuit de récompense activé par la
association n’est apparue entre l’allèle A1 et dopamine [230]. Ils estiment que les études ne
l’alcoolisme [223]. parvenant pas à montrer l’existence d’une
association entre l’allèle et l’alcoolisme sont
Des études réalisées par autopsies ou au critiquables du fait que d’autres syndromes
moyen de la tomographie par émission de du déficit de récompense n’ont pas été conve-
positons (TEP) [utilisant des ligands du récep- nablement exclus des groupes de contrôle ou
teur D2 marqués] ont révélé une diminution que les populations étudiées comprenaient
du nombre de récepteurs dopaminergiques des alcooliques sévères (chez qui l’hérédité
dans le striatum des sujets possédant jouerait un rôle majeur) et des alcooliques
l’allèle A1 par rapport aux patients qui en légers (chez qui l’hérédité jouerait un rôle
étaient dépourvus [218,224]. La structure des moins important) [231]. Ils remarquent égale-
récepteurs ne semblait pas être différente, mais ment (en réponse à l’étude COGA) qu’avec
l’expression des récepteurs était modifiée. Une les troubles polygéniques, dans lesquels de
étude ultérieure a découvert une diminution nombreux gènes ne jouent chacun qu’un fai-
de la densité des récepteurs dopaminergi- ble rôle principalement modificateur, les étu-
ques D2 et D3 dans l’Acc et l’amygdale des des d’association (utilisant des contrôles
alcooliques de type I [225]. L’allèle A1 était basés sur une population) sont moins sensi-
également associé à une diminution de bles que les études de liaison génétique (néces-
l’amplitude du potentiel P300 chez les fils de sitant de grandes familles) [218,232].
Éthanol 403
avec une baisse de la concentration sanguine une généralisation grossière [246] (le comité
d’éthanol de 10–25 mg/dl toutes les heures américain National Council on Alcoholism
(pour une moyenne de 16 mg/dl par heure). Il définit la tolérance comme étant soit un taux
faut donc 6 h à la plupart des adultes pour sanguin d’éthanol supérieur à 150 mg sans
métaboliser une dose de 50 g. L’ingestion signes visibles d’une intoxication, soit la
de 8 g supplémentaires par heure maintient consommation quotidienne d’au moins 75 cl
la concentration sanguine d’éthanol à d’alcool fort – ou l’équivalent en vin ou en
100 mg/dl ; elle augmente lorsque l’on boit bière – chez une personne de 80 kg). Le coma,
plus rapidement. Chez les femmes, l’activité la dépression respiratoire et le décès se pro-
de l’ADH gastrique est inférieure à celle des duisent normalement chez 50 % des sujets à
hommes, entraînant ainsi des concentrations une concentration sanguine d’éthanol de
sanguines d’éthanol plus importantes 500 mg/dl, mais un taux de moins de
[241,242]. 400 mg/dl a déjà été mortel et un taux de plus
La saturation rapide de l’ADH explique le de 800 mg/dl a déjà été mesuré chez des
taux constant (cinétique d’ordre zéro) du patients éveillés [247-250]. La plupart des
métabolisme de l’éthanol. L’induction du sys- États américains définissent l’intoxication
tème MEOS par l’éthanol (ainsi que par légale comme une concentration sanguine
d’autres substances, comme les barbituri- d’éthanol d’au moins 100 mg/dl. L’aptitude à
ques) est en partie responsable de la tolérance la conduite est cependant perturbée dès
pour l’éthanol qui est toutefois principale- 50 mg/dl [251].
ment de nature pharmacodynamique (voir le Les concentrations sanguines d’éthanol
chapitre 1). [La cinétique d’ordre zéro s’inter- faibles à modérées sont accompagnées de sac-
rompt lorsque la concentration en éthanol est cades oculaires lentes, de mouvements oculai-
très élevée – c’est-à-dire que l’élimination res de poursuite lents avec des soubresauts et
devient alors plus dépendante de la concen- parfois d’une perte de l’acuité visuelle. À ces
tration ; le mécanisme n’a pas encore été concentrations, l’activité encéphalographi-
découvert, mais il ne semble pas faire interve- que b augmente (« buzz b »). Des taux plus
nir le MEOS [244].] La présence de nourri- élevés entraînent un nystagmus, une ésopho-
ture dans l’estomac ralentit le temps rie ou une exophorie ainsi qu’une diplopie,
d’absorption de l’éthanol et les alcooliques accompagnés d’un ralentissement du tracé
apprennent à augmenter l’intoxication en se électroencéphalographique [252,253]. L’étha-
privant de nourriture. L’aspirine, la ciméti- nol supprime la phase de mouvements oculai-
dine et la ranitidine diminuent l’activité de res rapides du sommeil, puis un « rebond » de
l’ADH gastrique et, lorsqu’elles sont consom- cette phase se produit lorsque le taux d’étha-
mées avec l’éthanol, entraînent des taux san- nol baisse (une phase de rêves très vivaces
guins nettement supérieurs [245]. peut également survenir). L’hypoxémie noc-
Sur le plan clinique, l’éthanol est un turne est fréquente chez les alcooliques, qui
dépresseur du SNC ; l’euphorie et l’hyperacti- peuvent présenter un risque accru d’apnée du
vité associées à l’intoxication sont la consé- sommeil [254]. Des concentrations sanguines
quence d’une désinhibition cérébrale, et non d’éthanol légères ou élevées provoquent une
d’une stimulation directe. Quelle que soit la hypothermie ; lorsque les buveurs se trouvent
concentration sanguine en éthanol, l’intoxi- dans un environnement à basse température,
cation est plus importante lorsque le taux comme cela n’est pas rare, l’hypothermie peut
d’éthanol s’élève que lorsqu’il baisse, lorsqu’il être sévère – un rapport décrit une moyenne
s’élève rapidement et enfin au début de l’élé- de 29,2 °C dans un groupe de 31 patients – et
vation du taux d’éthanol [8]. Ces facteurs, comporte alors un danger d’arythmie cardia-
associés au degré de tolérance de chaque indi- que [255,256].
vidu, signifient qu’il est impossible de se fier à Le « nystagmus positionnel alcoolique »
une seule mesure de la concentration san- désigne l’apparition d’un nystagmus et de ver-
guine d’éthanol pour connaître l’état tiges lors de l’intoxication à l’éthanol. La den-
d’ébriété du sujet ; le tableau 12.7 présente sité de l’éthanol est inférieure à celle de
Éthanol 405
Tableau 12.8. Traitement de l’intoxication d’éthanol très élevée, une acidose sévère ou
aiguë à l’éthanol ayant ingéré d’autres substances (y compris le
méthanol ou l’éthylène glycol) ainsi que chez
Pour les patients combatifs ou violents les enfants gravement intoxiqués. Les analep-
– Isolation, environnement apaisant, paroles tiques, tels que l’ethamivan, la caféine ou
rassurantes – éviter les sédatifs
– Observation attentive l’amphétamine, n’ont aucun intérêt et peu-
vent déclencher des crises convulsives ou une
Pour les patients stuporeux ou comateux arythmie cardiaque [247].
– En cas d’hypoventilation, respiration
artificielle en unité de soins intensifs Beaucoup d’autres substances ont été étu-
– En cas de doute sur le taux de glucose diées dans le cadre d’un empoisonnement à
sérique, glucose à 50 % par intraveineuse l’éthanol [262]. Chez la souris, de faibles
– Thiamine 100 mg et multivitamines, par voie
intramusculaire ou intraveineuse
doses de propanolol ont diminué la dépres-
– Surveillance attentive de la pression sion induite par l’éthanol, mais l’ont augmen-
artérielle ; correction de l’hypovolémie ou du tée à des doses plus élevées, et, chez l’être
déséquilibre acide-base humain, le propanolol a augmenté les évalua-
– Envisager l’hémodialyse si le patient est tions d’ébriété induites par l’éthanol [263].
gravement acidosique, profondément Selon plusieurs rapports, la L-Dopa, l’amino-
comateux ou apnéique
phylline et l’éphédrine diminuent l’intoxica-
– Éviter les émétiques ou le lavage gastrique
– Éviter les analeptiques tion à l’éthanol chez l’être humain, peut-être
– Ne pas omettre d’autres causes possibles de par des voies noradrénergiques [264] ; l’apo-
coma chez un alcoolique, ainsi que l’abus morphine, un agoniste de la dopamine, en
concomitant de drogue aggrave cependant les symptômes [265]. Par
des mécanismes encore inconnus, la naloxone
a semblé inverser le coma induit par l’éthanol
sont souvent présentes ; lorsque l’on ne dans un petit sous-ensemble de patients ; il
connaît pas le taux sanguin de glucose, on n’est toutefois pas possible d’identifier avant
administre de la dextrose à 50 % par voie le traitement les sujets susceptibles de réagir
intraveineuse ainsi que de la thiamine et des favorablement, et ils ont tendance à rechuter
multivitamines parentérales. L’absorption après quelques minutes seulement [266].
gastro-intestinale rapide de l’éthanol signifie
Le RO15-4513, une imidazobenzodiazé-
que le lavage gastrique n’a d’utilité que si
pine non encore commercialisée, inverse les
d’autres substances ont également été ingé-
symptômes de l’intoxication légère chez les
rées. La prise de sédatifs ou de neuroleptiques
animaux mais pas la stupeur ni la dépression
par des patients violents peut entraîner un
respiratoire [93].
coma et une dépression respiratoire. Une
caractéristique de l’intoxication à l’éthanol
est la tendance des patients à paraître éveillés Interactions
durant l’examen et à sombrer dans la stupeur avec les autres substances
ou la dépression respiratoire dès qu’ils se L’éthanol est souvent ingéré avec d’autres
retrouvent seuls. drogues, que ce soit dans un but récréatif ou
Chez une personne n’ayant pas l’habitude suicidaire. Bien que l’éthanol et les barbituri-
de boire, une concentration sanguine d’étha- ques présentent une tolérance croisée l’un
nol de 400 mg/dl peut nécessiter 20 h pour envers l’autre, la dose toxique ou létale peut
redescendre à zéro. Le métabolisme de l’étha- baisser considérablement pour chacun d’eux
nol augmente avec l’ingestion de fructose qui lorsqu’ils sont associés. Un taux sanguin de
cause cependant des troubles digestifs, une sécobarbitol de 50 µg/ml couplé à une
acidose lactique, une hyperuricémie et une concentration sanguine de 100 mg/dl ont pro-
diurèse osmotique. L’hémodialyse ou la dia- voqué une apnée ayant entraîné le décès du
lyse péritonéale accélèrent l’élimination de patient [267]. L’association d’éthanol et
l’éthanol et doivent être envisagées chez les d’hydrate de chloral a une réputation particu-
patients ayant une concentration sanguine lière (« Mickey Finn ») [268].
Éthanol 407
Sédation additive ou supra-addictive (dans certains cas en dépit d’une tolérance croisée)
– Anesthésiques généraux
– Barbituriques
– Benzodiazépines
– Sédatifs non benzodiazépines et non barbituriques (exemples : hydrate de chloral, glutéthymide,
méprobamate)
– Antihistaminiques
– Antidépresseurs tricycliques
– Neuroleptiques
– Opiacés
Effet métaboliques
– Phénytoïne (la consommation aiguë d’éthanol diminue le métabolisme de la phénytoïne ; la
consommation chronique d’éthanol l’augmente)
– Warfarine (la consommation aiguë d’éthanol diminue le métabolisme de la warfarine ; la
consommation chronique d’éthanol l’augmente)
– Aspirine, cimétidine, ranitidine (diminution de l’activité de l’ADH gastrique, ce qui augmente le
taux d’éthanol dans le sang)
Autres effets additifs
– Antihypertenseurs (hypotension orthostatique)
– Insuline et hypoglycémiants oraux (hypoglycémie)
– Neuroleptiques (diminution du seuil de crise convulsive, lésions hépatiques)
– Hydrate de chloral (vasodilatation)
Réactions analogues au disulfirame
– Hypoglycémiants sulfonylurées
– Chloramphénicol
– Griséofulvine
– Isoniazide
– Métronidazole
– Quinacrine
Interactions avec les congénères
– Les inhibiteurs de la monoamine oxydase et la tyramine dans certains vins – exemple : le chianti –
entraînent une crise hypertensive aiguë
– Le cobalt dans la bière produit une cardiomyopathie – cet effet est-il additif à la cardiotoxicité
directe de l’éthanol ?
diomyopathie), fait courir des risques anes- Tableau 12.10. Syndromes de sevrage de
thésiques élevés aux personnes alcooliques l’éthanol
[271].
Précoces
L’éthanol interagit de plusieurs manières
– Tremblements
avec de nombreuses substances (voir le – Hallucinose
tableau 12.9) [272]. Par exemple, il retarde – Crises convulsives
dans un premier temps puis accélère le méta-
Tardifs
bolisme de la phénytoïne, entraînant des – Delirium tremens
effets toxiques ou un contrôle inadapté des
crises convulsives. L’éthanol inhibe le méta-
bolisme de la warfarine. Chez les patients vent également les symptômes. Les taux de
soumis à un traitement antihypertenseur, il thromboxane B2 sont élevés pendant la
aggrave l’hypotension orthostatique. Lors- « gueule de bois » et une étude réalisée sur
qu’il est consommé avec des médicaments des volontaires indiquait que l’acide tolféna-
hypoglycémiants de type sulfonylurée, de la mique, un inhibiteur de la prostaglandine,
procarbazine, des sulfonamides, du chloram- diminuerait les symptômes lorsqu’il est admi-
phénicol, du griséofulvine, de la quinacrine nistré de manière préventive [275]. L’admi-
ou du métronidazole, l’éthanol produit une nistration prophylactique de vitamine B6 atté-
réaction du type de celles rencontrées avec le nue également les symptômes, selon certains
disulfirame (voir ci-après). Lorsque l’éthanol rapports [276].
est associé au disulfirame lui-même, la réac- La présence de symptômes plus graves ou
tion peut être fatale. qui durent plus longtemps indique une dépen-
dance physique. Le sevrage de l’éthanol est
généralement classé en syndrome précoce et
Sevrage de l’éthanol syndrome tardif (tableau 12.10) [253,277,
278].
Signes et symptômes
Tremblements
La « gueule de bois » Le symptôme le plus fréquent du syndrome de
et la dépendance physique sevrage précoce à l’éthanol est le tremble-
La « gueule de bois », caractérisée par une ment, qui s’installe après plusieurs jours au
céphalée, un malaise, de la fatigue, des nau- moins d’une forte consommation d’alcool et
sées, des sueurs et des tremblements, ne néces- disparaît rapidement avec la prise d’éthanol.
site pas une consommation chronique pour La poursuite de l’abstinence intensifie les
apparaître. Il ne s’agit toutefois pas d’un état tremblements, qui s’accompagnent de sur-
totalement anodin. Des études de la coordina- sauts, anxiété, insomnies, nystagmus, bouf-
tion motrice (par exemple des performances fées congestives, sudation, anorexie, nausées,
lors de séances de conduite ou de pilotage en vomissements, faiblesse musculaire, tachyp-
simulateur) ont révélé des altérations [273]. née, tachycardie et hypertension systolique. À
Bien que l’intensité de la « gueule de bois » l’exception de l’agitation et du manque
soit associée à la quantité d’éthanol ingérée, il d’attention, l’activité mentale est préservée au
existe probablement des facteurs supplémen- début du sevrage ; un dysfonctionnement de
taires contributeurs. L’acétaldéhyde est impli- l’activité mentale indique la présence d’autres
qué et les substances du même type que l’on troubles, tels que des crises convulsives, un
trouve dans les alcools ambrés comme le syndrome de Wernicke-Korsakoff, une ménin-
whisky et le cognac pourraient expliquer la gite ou un hématome sous-dural. Les trému-
tendance de ces alcools à provoquer plus fré- lations sont distales, importantes, irréguliè-
quemment une « gueule de bois » par rapport res, rapides et s’aggravent lors des mou-
aux alcools blancs comme la vodka et le gin vements, gênant le sujet lorsqu’il s’alimente
[274]. L’absence de prise alimentaire, le man- ou même tente de se tenir debout. Sans traite-
que de sommeil et la déshydratation aggra- ment, les tremblements disparaissent après
Éthanol 409
plusieurs jours, bien que certains patients n’avaient aucun autre symptôme et les autres
aient la sensation de trembler encore pendant patients présentaient diverses associations de
quelques semaines [277,279]. trémulations, crises convulsives et délires ;
quatre d’entre eux ont par la suite été atteints
d’un delirium tremens [280]. Huit patients
Hallucinose ont continué d’avoir des hallucinations pen-
Environ un quart de ces patients présentent dant des mois ou des années, avec parfois des
des troubles des perceptions, caractérisés idées de référence, des associations fantaisis-
notamment par des rêves, des cauchemars, tes et un émoussement affectif. L’éthanol ou
des illusions et des hallucinations réalistes, ces le sevrage de l’éthanol pourraient avoir
dernières pouvant être de nature auditive, déclenché la schizophrénie chez certains de
visuelle, tactile, olfactive ou associer plusieurs ces patients, mais ce diagnostic n’était apparu
types d’hallucinations (hallucinose alcooli- chez aucun d’entre eux avant le début de
que). Les hallucinations visuelles sont les plus l’hallucinose [280]. Une autre étude, ayant eu
fréquentes, avec des visions d’insectes, d’ani- recours à des sujets contrôles, n’a identifié
maux, de personnes ou de têtes séparées de aucune augmentation de l’incidence de la
leur corps. Elles ne se produisent parfois que schizophrénie chez les patients avant le début
lorsque le sujet ferme les yeux, sont principa- de leur hallucinose ou chez les membres de
lement fragmentaires et durent généralement leur famille [285].
quelques minutes à la fois, pendant plusieurs
jours. L’intuition varie et des délires paranoï- Parkinsonisme, chorée,
des surviennent souvent [277,280]. Les hallu- myoclonie et panique
cinations se produisent parfois pendant une
consommation active d’alcool ou après plus Des cas de parkinsonisme et de chorée transi-
de 1 semaine d’abstinence [281]. Ces patients toires sont survenus lors de sevrages de l’étha-
ont conduit certains investigateurs à penser nol [279,286]. Le parkinsonisme concerne les
que l’« hallucinose alcoolique », composée de patients âgés de plus de 50 ans et apparaît
symptômes principalement visuels, d’un sen- dans les quelques jours suivant le dernier
sorium clair et dépourvue de tous les autres verre ou parfois alors que le sujet boit [285].
signes du sevrage, est un trouble distinct des Il tend généralement à disparaître en quelques
« hallucinations induites par le sevrage alcoo- jours ou semaines, sans traitement, et certains
lique », principalement caractérisées par des patients à risque ont été suivis pendant des
hallucinations auditives et d’autres signes tels années sans être atteints de la maladie de
que la fièvre, la tachycardie, les trémulations Parkinson [288] (une étude cas-témoin n’a pu
ou une altération du sensorium [282]. établir aucun lien entre la consommation glo-
bale d’éthanol et la maladie de Parkinson ; de
À l’hôpital de Harlem, un patient aveugle plus, une corrélation inverse a été trouvée
en raison de lésions oculaires bilatérales qui entre l’alcoolisme et la maladie de Parkinson
était en sevrage de l’éthanol a eu des halluci- [rapport de cotes : 0,41] [289]). Les dyskiné-
nations visuelles, qu’il a reconnues comme sies buccolinguales choréiformes, qui s’éten-
telles (il « voyait » par exemple des petites dent parfois aux muscles du cou ou des bras,
silhouettes orange passer à travers les murs), touchent principalement les patients les plus
ainsi qu’un syndrome d’Anton – il croyait que jeunes au cours de la 2e semaine d’abstinence
ses visions étaient réapparues et inventait des [290]. La consommation aiguë d’éthanol
descriptions [283]. Chez des patients atteints diminue la libération de dopamine dans le
d’héminégligence gauche, les hallucinations striatum, ce qui pourrait être à l’origine du
du sevrage étaient limitées au champ visuel parkinsonisme. La chorée pourrait être
droit, ce qui concorde avec les hypothèses de secondaire à l’hypersensibilité des récepteurs
« représentation interne » du syndrome de dopaminergiques [279,291]. Les dyskinésies
négligence [284]. tardives induites par les neuroleptiques sont
Sur 70 patients souffrant d’hallucinose plus fréquentes chez les buveurs que chez les
alcoolique (auditive, visuelle ou les deux), 24 non-buveurs [292].
410 Aspects neurologiques de l’addiction
Une myoclonie, qui différait sur les plans dans 25 % des cas [300,302]. Des crises
clinique et électroencéphalographique des cri- convulsives induites par l’alcool apparaissent
ses convulsives partielles et qui ne répondait parfois chez des patients qui ne présentent
pas aux anticonvulsivants, a été décrite chez aucun autre symptôme et peuvent accompa-
deux patients qui étaient en sevrage de l’étha- gner des trémulations ou une hallucinose.
nol. Aucune autre anomalie structurale ou Quelle est la quantité d’éthanol nécessaire
métabolique n’a été observée [293]. pour provoquer des crises convulsives alcooli-
Le trouble panique est étonnamment pré- ques ? Dans un article, Victor et Adams [277]
valent chez les alcooliques, en particulier chez affirment que ces crises convulsives « tendent
les individus qui ont connu plusieurs périodes à ne toucher les alcooliques qu’après de nom-
de sevrage [294]. breuses années de consommation excessive ».
Isbell et al., ayant étudié 10 volontaires dépen-
Crises convulsives dants aux opiacés, ont observé que pour deux
L’éthanol peut déclencher des crises convulsi- d’entre eux, les crises convulsives les avaient
ves chez des épileptiques connus mais on rendus brutalement abstinents après quelques
ignore quelle est la quantité nécessaire [295- semaines de consommation ininterrompue ;
297]. Chez les épileptiques non alcooliques, toutefois, ces deux sujets avaient été alcooli-
une consommation bihebdomadaire de ques par le passé et avaient déjà souffert d’épi-
vodka à des quantités « sociales » (entre 10 et sodes convulsifs liés à l’éthanol. Cependant,
30 g d’éthanol) pendant 16 semaines n’a eu une prévalence des crises convulsives de 20 %
aucun effet sur la fréquence des crises convul- lors d’un sevrage de l’éthanol est exception-
sives, le taux sanguin d’anticonvulsivant ou le nellement élevée ; une étude portant sur
tracé électroencéphalographique [298]. On 1024 alcooliques désintoxiqués sans médica-
ne connaît pas la quantité qu’un épileptique ments psychoactifs a montré que seuls 1 %
non alcoolique peut boire sans danger. d’entre eux avaient eu des crises convulsives
En revanche, l’éthanol induit des crises pendant le sevrage [305]. Dans une étude cas-
convulsives chez les alcooliques, qu’ils soient témoin de crises convulsives incidentes au
ou non épileptiques [299]. Une étude fré- Centre hospitalier de Harlem, l’ingestion quo-
quemment citée qui s’intéresse aux crises tidienne chronique de 50 g d’éthanol avait
convulsives associées à l’éthanol a analysé augmenté le rapport de cotes au-delà de 1, et à
241 patients suivis pendant 15 ans et souf- 200 g par jour il passait à 20, mais la durée
frant d’alcoolisme et de crises convulsives, minimale de consommation à partir de
prévalentes ou incidentes [300]. Cette étude, laquelle le risque augmentait n’a pas pu être
et des études qui ont suivi, ont renforcé le déterminée [306,307]. Dans cette étude, l’ana-
concept selon lequel les crises convulsives lyse statistique n’a pas pu établir de lien chro-
chez l’alcoolique qui ne peuvent pas être nologique clair entre les crises convulsives et le
expliquées autrement (« crises convulsives début de l’abstinence ; de nombreuses crises se
alcooliques ») sont le résultat du sevrage produisaient pendant un épisode de consom-
[301]. Entre 6 et 48 h après l’arrêt d’une mation active ou après plus de 1 semaine de
consommation chronique, une crise convul- sevrage, et les sujets ayant récemment aug-
sive motrice isolée et de grande ampleur ou menté leur consommation d’éthanol avaient
plusieurs crises réparties sur plusieurs heures tendance à souffrir de crises convulsives moins
surviennent. Un état de mal épileptique se longtemps après le dernier verre que ceux qui
produit dans moins de 10 % des cas mais, avaient réduit leur consommation.
dans les communautés où la prévalence de Les études chez l’homme et l’animal ont
l’alcoolisme est élevée, l’éthanol est responsa- permis la reconnaissance générale du concept
ble d’une proportion non négligeable de cas de crises convulsives induites par le sevrage de
d’épilepsie [302-304]. Les caractéristiques l’éthanol [301,308]. Le sevrage relatif et à
focales, qui ne peuvent pas être systématique- retardement a été invoqué pour expliquer les
ment imputées à une blessure antérieure à la crises convulsives survenant en dehors de la
tête ni à des lésions cérébrales, sont présentes période située au début du sevrage. Une autre
Éthanol 411
possibilité pourrait être que l’éthanol provo- Les crises convulsives associées à l’éthanol
que des crises convulsives par différents surviennent souvent chez des patients ayant
mécanismes [309]. Par le passé, le diagnostic été blessés à la tête par le passé et des PLED
de ce type de crises était réalisé par élimina- (periodic lateralizing epileptiform dischar-
tion chez les gros buveurs. L’étude de l’hôpi- ges : décharges épileptiformes latéralisées
tal de Harlem, qui suggère que certaines crises périodiques) sont parfois observées pendant
convulsives attribuées au sevrage ne le sont le sevrage de l’éthanol [315,316]. Selon cer-
pas forcément, concorde avec une tendance taines études, le risque de crises convulsives
qui s’est développée dans la littérature : avec augmente proportionnellement au nombre de
l’augmentation de la précision diagnostique, désintoxications et serait compatible avec un
le nombre de crises convulsives chez l’alcooli- phénomène d’embrasement [317-319]. Cette
que présumées induites par le sevrage a dimi- observation a conduit à penser que la répéti-
nué, passant de 88 % en 1967 [300] à 59 % tion de symptômes sévères de sevrage, notam-
en 1976 [302] et 31 % en 1980 [310]. Les ment des crises convulsives, pouvait entraîner
études chez l’animal indiquent que les épiso- une perturbation synaptique permanente et
des convulsifs qui surviennent pendant le l’installation d’une épilepsie alcoolique non
sevrage de l’éthanol sont de plusieurs types, associée au sevrage [296].
avec un déroulement chronologique, une phé-
Le diagnostic de crises convulsives alcooli-
noménologie et des mécanismes neuronaux
ques exige l’exclusion de toute autre lésion.
présumés différents [311]. Par exemple, les
La tomodensitométrie (TDM) ou l’imagerie
crises convulsives de sevrage chez les rongeurs
par résonance magnétique (IRM) sont indi-
sont facilement déclenchées par le bruit (cri-
quées lorsque les crises convulsives sont
ses convulsives audiogènes) et semblent partir
d’apparition récente, même si leur rendement
du colliculus inférieur [312].
est faible en l’absence de signes neurologiques
Une étude italienne cas-témoin multicen- focaux [320], et il est nécessaire de pratiquer
trique comparait 237 patients souffrant de une ponction lombaire en cas de suspicion de
crises convulsives d’apparition précoce à méningite ou d’hémorragie sous-arachnoï-
474 contrôles admis en hôpital. Les résultats dienne, lorsque l’imagerie ne détecte pas de
étaient remarquablement similaires à ceux de sang intracrânien. La survenue de crises
l’étude de l’hôpital de Harlem. L’augmenta- convulsives antérieures n’exclut pas la possi-
tion du risque de crises convulsives n’était bilité qu’une crise récurrente ait une cause
constatée qu’au-delà de 50 g d’éthanol pur plus grave. Chez les patients souffrant de cri-
chez les hommes et 25 g chez les femmes, ses convulsives alcooliques, le tracé élec-
quotidiennement, et suivait un schéma dose- troencéphalographique est généralement nor-
dépendant avec un rapport de cotes de 16,6 mal ; l’allégation [300] selon laquelle les
pour les patients consommant plus de 200 g réponses convulsives ou myocloniques indui-
par jour. Cette étude ne prenait pas en tes par la lumière sont fréquentes au début du
compte les liens chronologiques entre les cri- sevrage – accompagnées ou non de crises
ses et la consommation active d’alcool [313]. convulsives – n’est confirmée par aucune
Au cours d’une autre étude, les mêmes autre étude [319,321], y compris une analyse
investigateurs ont observé que l’éthanol prospective réalisée au Centre hospitalier de
n’augmentait pas le risque de crises convulsi- Harlem auprès de 49 patients non traités dont
ves d’apparition récente symptomatiques chez seulement deux (4 %) ont présenté une
les patients présentant un trauma crânien, un réponse myoclonique induite par la lumière et
AVC ou une tumeur cérébrale [314]. Toute- aucun n’a eu de réponse convulsive [322].
fois, la consommation moyenne d’éthanol
n’était que de 39 g par jour et aucun patient Delirium tremens
n’a bu plus de 200 g par jour, une quantité qui Contrairement aux trémulations, à l’halluci-
conférait un risque de crises de crises convulsi- nose et aux crises convulsives, le delirium
ves d’apparition récente symptomatiques dans tremens débute généralement entre 48 et 72 h
l’étude de l’hôpital de Harlem. après le dernier verre. En raison de la
412 Aspects neurologiques de l’addiction
croyance populaire selon laquelle tout alcoo- bles des perceptions étonnantes, comme par
lique ayant des tremblements et des hallucina- exemple de croire qu’ils sont dans un bar en
tions souffre de delirium tremens, celui-ci est train de boire ou, avec un réalisme extrême,
surdiagnostiqué. En fait, le delirium tremens prétendre voir des objets décrits par l’exami-
se caractérise non seulement par des trémula- nateur mais qui ne sont pas réellement pré-
tions et une perturbation des perceptions sen- sents. Contrairement aux patients qui souf-
sorielles (illusions ou hallucinations), mais frent d’une hallucinose précoce, et qui
également par un delirium (défini comme un peuvent ensuite décrire leurs hallucinations
manque d’attention extrême et une apparente ou illusions, les patients souffrant d’un vérita-
inconscience de l’environnement, habituelle- ble delirium tremens se souviennent rarement
ment accompagnée d’une agitation et parfois de ce qui leur est arrivé.
d’une vigilance déprimée), une hyperactivité Chez certains patients atteints de delirium
végétative et, souvent, une issue fatale. Dans tremens, les trémulations et les signes de
une série de cas, le syndrome était présent l’hyperactivité végétative disparaissent au
chez moins de 5 % des patients hospitalisés et terme de quelques jours bien que le delirium
souffrant d’un sevrage symptomatique de persiste jusqu’à quelques semaines. Ce « deli-
l’éthanol [277]. Environ un tiers des patients rium à retardement du sevrage alcoolique »
qui présentent des crises convulsives au début n’est pas encore bien compris [326,327].
du sevrage ont ensuite un delirium tremens,
Le niveau de gravité qui sépare les syndro-
mais la survenue de crises convulsives pen-
mes de sevrage précoce et tardif n’est pas
dant le delirium tremens est exceptionnelle et
facile à définir. Un patient qui souffre de tré-
suggère plutôt une pathologie supplémen-
mulations précoces, d’hallucinations et qui
taire, telle qu’une méningite.
présente un sensorium inaltéré se distingue
Le delirium tremens a tendance à commen- facilement d’un patient atteint de delirium
cer et à se terminer de manière brutale et dure tremens, mais certains patients semblent tom-
de quelques heures à quelques jours. Le man- ber entre ces deux extrêmes et souffrent de
que d’attention et la confusion peuvent alter- différentes associations de signes et symptô-
ner rapidement avec la lucidité ou les symptô- mes (tableau 12.11) [328]. Le sevrage de
mes peuvent disparaître progressivement. l’éthanol peut être vu comme un continuum
Une maladie concomitante, comme une insuf- de gravité, déterminée non seulement par la
fisance hépatique, une pneumonie ou une quantité d’alcool ingéré récemment mais éga-
pancréatite aggrave le delirium tremens, et lement, encore une fois de façon analogue à
des rechutes peuvent se produire pendant plu- un embrasement, par la durée totale de la
sieurs semaines [315,323,324]. Les patients consommation d’alcool et le nombre d’épiso-
âgés ont des symptômes plus sévères [325]. Le des de sevrage antérieurs. En outre, les alcoo-
patient type est agité et présente de forts trem- liques chroniques connaissent au moins une
blements, avec une fièvre, une tachycardie et période de sevrage par jour. Même chez les
une hypersudation. Les trémulations peuvent buveurs n’ayant jamais eu de symptômes de
être étendues au point de toucher le visage, la sevrage apparents, un modèle d’embrasement
langue et le pharynx [279]. Le patient tire ses pourrait expliquer l’observation selon
draps ou a le regard fixe et perdu, crie après laquelle le delirium tremens se produit plus
des objets qui appartiennent à ses hallucina- souvent après au moins 10 ans d’alcoolisme
tions ou tente de les repousser. La perte de [329].
fluide peut être importante et un coup de Par le passé, le taux de mortalité attribué
chaleur ou une myoglobinurie surviennent au delirium tremens était de 15 %, un chiffre
parfois [324]. Les patients présentant un élevé principalement en conséquence de
« delirium silencieux » sont difficiles à dia- pathologies associées comme la pneumonie
gnostiquer, de même que ceux ayant un ou la septicémie ; les patients souffrant d’un
symptôme unique prédominant tel que la delirium tremens sont souvent hospitalisés
confusion, les hallucinations ou les délires. pour une autre raison. Le décès suit parfois
Les patients calmes peuvent avoir des trou- un choc inexplicable ou survient brutalement
Éthanol 413
malheureusement, une grande partie de la lit- gie associée à l’éthanol. Bien évidemment, les
térature sur le sujet est inutilisable. Les sujets sédatifs doivent être employés avec précau-
de contrôle en sont absents et elles présentent tion chez les patients souffrant d’une maladie
rarement le but de la thérapie, qui peut être hépatique, d’une blessure à la tête ou d’une
par exemple d’atténuer les trémulations, de maladie pulmonaire obstructive chronique ;
prévenir ou de prendre en charge le delirium en effet, la dépression respiratoire qui suit
tremens [247,341]. Certains chercheurs pen- l’administration d’un sédatif peut entraîner
sent qu’un traitement précoce du sevrage de des lésions mentales hypoxiques diagnosti-
l’éthanol permet d’éviter le delirium tremens ; quées à tort comme une aggravation des
d’autres doutent qu’une telle intervention symptômes de sevrage [315].
puisse le prévenir ou réduire la mortalité qui
lui est associée. Une prise en charge pharmacothérapeuti-
que raisonnable du sevrage de l’éthanol
Certains recommandent une prise en consiste à administrer un agent ayant une
charge non pharmacologique des patients peu tolérance croisée avec l’éthanol et ce sont
symptomatiques, qui consiste à rassurer le aujourd’hui les benzodiazépines qui sont uti-
patient, à diminuer les stimulus sensoriels, à lisés, de préférence au paraldéhyde et aux
veiller à ce qu’il se repose et qu’il soit bien barbituriques [282,345-347]. Pour prévenir
hydraté et nourri [315,342,343]. En plus ou diminuer les symptômes précoces légers,
d’éviter de prendre des médicaments inutiles, une benzodiazépine à durée d’action longue,
ces patients pourraient ressentir des symptô- comme le chlordiazépoxyde ou le diazépam,
mes inducteurs de renforcement négatif qui peut être prescrite par voie orale en réduisant
diminueraient le risque de rechute ultérieure progressivement les doses. Pour traiter les
[315]. D’autres recommandent la prise de symptômes plus graves, il peut être nécessaire
sédatifs pour prévenir ou réduire les de recourir à une thérapie par injections, mais
symptômes précoces et légers du sevrage les spécialistes ne s’accordent pas sur la ben-
(tableau 12.12) [344]. C’est en tout cas ainsi zodiazépine à privilégier [348,349]. La durée
que l’on procède au Centre hospitalier de d’action longue du diazépam (dont la demi-
Harlem, une institution orientée vers les soins vie est de 43 ± 13 h, comprenant celle de son
aigus et manquant de personnel, qui admet métaboliste actif, le desméthyldiazépam)
fréquemment des patients pour une patholo- implique d’administrer des doses de manière
Éthanol 415
irrégulière lorsque les patients sont stabilisés est encore plus courte que le lorazépam,
[350]. Cependant, l’absorption intramuscu- comme l’oxazépam. Pour les patients grave-
laire du diazépam est imprévisible, tandis que ment touchés, l’utilisation du midazolam, à
le lorazépam est rapidement et complètement durée d’action très courte, a été recomman-
absorbé à partir des sites intramusculaires et dée. Pour les patients âgés et les gros fumeurs,
que sa demi-vie intermédiaire (14 ± 5 h) signi- des doses exceptionnellement élevées de ben-
fie qu’un état de stabilité est atteint en 36 à zodiazépines peuvent être nécessaires [325].
48 h sans accumulation importante [282]. En Il est tout à fait possible de traiter efficace-
outre, à la différence du diazépam, ni le lora- ment de nombreux patients qui souffrent de
zépam ni l’oxazépam à durée d’action plus symptômes de sevrage légers à modérés en
courte (demi-vie de 8 ± 2,4 h) ne sont oxydés ambulatoire, ce qui réduit de façon non négli-
dans le foie [347]. Enfin, bien que le lorazé- geable les coûts engendrés. Certaines commu-
pam soit moins susceptible de s’accumuler nautés sont bien sûr réfractaires à cette
que le diazépam, son action anticonvulsi- approche ; dans une étude, les patients hospi-
vante dure plus longtemps [351]. talisés étaient plus nombreux que les patients
Lorsque l’on utilise une benzodiazépine à en ambulatoire à mener à terme leur désin-
action longue, celle-ci peut être administrée toxication (95 % contre 72 %) [355].
par des doses de charge ou par diminution
progressive de la dose. Avec des doses de Symptômes précoces ou légers
charge, une forte dose (par exemple 20 mg de Les rapports qui traitent de l’efficacité des
diazépam) est administrée par voie orale tou- neuroleptiques dans l’hallucinose précoce
tes les heures jusqu’à intoxiquer légèrement le sont contradictoires. Ces médicaments n’ont
patient (relaxation, dysarthrie, ataxie, nys- pas de tolérance croisée pour l’éthanol, ils
tagmus fin) ; le traitement est ensuite inter- abaissent le seuil d’apparition des crises
rompu puis n’est repris que lorsque les symp- convulsives et peuvent provoquer l’hyperten-
tômes du sevrage réapparaissent, le cas sion, des lésions du foie, une dystonie aiguë,
échéant. Lorsqu’un traitement par diminu- un exanthème, une dépression médullaire et
tion progressive de la dose est choisi, de peti- une altération de la thermorégulation. Plu-
tes doses (par exemple entre 5 et 10 mg de sieurs études ont constaté une augmentation
diazépam) sont administrées pendant un jour de la fréquence des crises convulsives, un deli-
ou plus à plusieurs heures d’intervalle puis rium tremens ou le décès chez des patients
sont progressivement réduites pendant les recevant des phénothiazines par rapport aux
quelques jours qui suivent. patients qui prenaient un placebo [356-358].
Il est impératif de titrer avec soin le dosage Les neuroleptiques sont adaptés aux patients
des benzodiazépines à action longue, car leur dont les symptômes sont des hallucinations
accumulation peut provoquer une hyperséda- (en particulier lorsqu’elles s’accompagnent de
tion (et déclencher une encéphalopathie hépa- délires) ou chez qui les hallucinations persis-
tique) ou une recrudescence des signes de tent alors que les autres symptômes ont dis-
sevrage. Les patients qui présentent des symp- paru [281].
tômes modérés à graves peuvent être traités Les catécholamines sanguines et urinaires
en fonction de leurs symptômes [352] : on et leurs métabolites sont plus nombreux lors
administre par exemple 2 mg de lorazépam du sevrage de l’éthanol et contribuent proba-
ou 10 mg de diazépam par voie parentérale blement aux symptômes [359]. Le propanolol
toutes les 5 à 15 min, jusqu’à ce que le patient diminue les trémulations et l’arythmie cardia-
se calme et que ses signes vitaux se normali- que [360,361] mais il n’est pas plus efficace
sent, et une dose de maintenance est injectée que les benzodiazépines et il a même aggravé
toutes les heures ou plus selon les besoins les hallucinations au cours d’une étude [362].
[353]. Une diminution de l’apparition du deli- Certains chercheurs ont signalé avoir obtenu
rium tremens grâce à ce mode d’administra- des résultats favorables avec la clonidine
tion a été rapportée [354]. On peut également [345,359,363], l’aténolol [364-366] ou la
choisir une benzodiazépine dont la demi-vie lofexidine [359,367,368]. Une étude portant
416 Aspects neurologiques de l’addiction
sur la clonidine a toutefois trouvé une fré- inhibiteurs des canaux calciques [373-375] et,
quence élevée des hallucinations, des crises comme nous l’avons déjà vu, la dizocilpine
convulsives, de l’hypotension orthostatique et prévient les crises convulsives du sevrage chez
de la somnolence [369]. les animaux [335]. Contrairement aux médi-
Les anticonvulsivants, et notamment la caments GABAergiques comme les benzodia-
carbamazépine, le valproate, la gabapentine zépines et les barbituriques, les inhibiteurs
et la vigabatrine, ont également été employés glutamatergiques préviennent théoriquement
pour traiter le sevrage de l’éthanol, en pré- l’excitotoxicité et peut-être même les symptô-
sence ou non de crises convulsives [370]. mes du sevrage déclenchés par embrasement
Dans des essais contrôlés, la carbamazépine ainsi que d’autres conséquences neurotoxi-
s’est révélée supérieure au placebo et d’effica- ques de la désinhibition glutamatergique [74].
cité équivalente au phénobarbital ou à l’oxa- Ce type d’agents n’est pour l’instant pas dispo-
zépam chez des patients souffrant de symptô- nible.
mes de sevrage légers à modérés. Des rapports Chez l’animal, l’inhibition de la NO syn-
indiquent que, chez les êtres humains absti- thase augmente les effets dépresseurs aigus de
nents, la carbamazépine prévient non seule- l’éthanol et atténue les signes du sevrage de
ment les crises convulsives mais également les l’éthanol [376].
trémulations, l’hypersudation, les symptômes Des investigateurs sud-africains ont décou-
digestifs, l’irritabilité et l’insomnie [371]. Des vert que l’oxyde nitreux avait des effets favo-
essais contrôlés ont déterminé que le val- rables sur le sevrage de l’éthanol chez l’être
proate était plus efficace qu’un placebo ou humain. Ils ont utilisé des doses préservant la
que la carbamazépine pour prévenir les crises vigilance du patient. Ils estiment que le méca-
convulsives induites par le sevrage ainsi que nisme serait lié aux effets agonistes supposés
d’autres symptômes sévères [372]. de l’oxyde nitreux sur les systèmes opiacés
Il faut insister sur le fait que bien que les limbiques [377].
neuroleptiques, les bêtabloquants, la cloni- En Scandinavie, l’électroconvulsivothéra-
dine ou les anticonvulsivants puissent suppri- pie a été recommandée pour les patients souf-
mer certaines manifestations du sevrage de frant d’un delirium prolongé [378].
l’éthanol, ils ne permettent pas – contraire-
ment aux médicaments ayant une tolérance Crises convulsives
croisée pour l’éthanol – de traiter les princi- L’utilisation d’anticonvulsivants à court
paux troubles neurologiques [350]. terme pour les crises convulsives associées à
De ce point de vue, une approche logique l’éthanol est controversée. Chez les animaux,
consisterait à utiliser l’éthanol lui-même, le dont l’être humain, la phénytoïne ne permet
traitement que les patients non hospitalisés pas de prévenir les crises convulsives alcooli-
choisissent eux-mêmes. L’éthanol par voie ques [379,380]. Chez le rat, le valproate et la
parentérale offre un indice thérapeutique bas carbamazépine ont évité les crises convulsives
et est potentiellement dangereux. En outre, du sevrage [381] et, comme nous venons de le
l’éthanol est directement toxique pour les voir, ces deux substances permettent de pré-
organes, y compris le SNC. Même si la plu- venir les crises convulsives chez l’être humain
part des patients recommencent à boire dès abstinent [371,372].
leur sortie d’hôpital, l’éthanol ne joue aucun Une étude randomisée à double insu com-
rôle dans la prévention ou le traitement des parait l’injection intraveineuse de lorazépam
symptômes de sevrage. (2 mg) à un placebo chez des patients alcooli-
Si l’augmentation de la neurotransmission ques admis en service des urgences après
glutamatergique est l’anomalie fondamentale avoir fait une crise convulsive généralisée
survenant lors du sevrage de l’éthanol, les [382]. Au cours des 6 h qui ont suivi, 3 % des
agents antiglutamatergiques ou les médica- personnes ayant reçu du lorazépam ont souf-
ments modifiant les flux calciques à travers les fert d’une seconde crise convulsive générali-
membranes devraient avoir un effet bénéfique. sée, contre 24 % de celles ayant reçu le pla-
Il existe des cas de réponses favorables aux cebo (rapport de cotes pour le placebo : 10,4 ;
Éthanol 417
p < 0,001). Parmi les patients non hospitalisés La thiamine et les multivitamines sont
(71 % du groupe lorazépam, 58 % du groupe indiquées même lorsque aucun signe clinique
placebo), un patient du groupe lorazépam et de carence n’est constaté, car le glucose risque
sept patients du groupe placebo ont souffert de provoquer un syndrome de Wernicke chez
d’une seconde crise convulsive dans les 48 h. les patients ayant un déficit limite en thia-
L’étude ne précise pas combien de patients mine. Celle-ci est souvent mal absorbée par le
dans chaque groupe ont finalement été système digestif, elle est donc administrée par
atteints d’un delirium tremens. voie parentérale.
Le traitement de l’état de mal épileptique Delirium tremens
pendant le sevrage de l’éthanol se fait de À la différence de ce qui est observé au cours
manière classique. Par rapport à la phény- des premiers stades du sevrage de l’éthanol –
toïne, le diazépam et le phénobarbital par ou du sevrage d’autres substances, comme les
voie intraveineuse ont l’avantage de prévenir opioïdes – le delirium tremens, lorsqu’il s’est
ou de réduire d’autres symptômes du sevrage. déclaré, ne peut plus être inversé par un quel-
Les anticonvulsivants à long terme ne sont conque agent, y compris les sédatifs ayant une
en général pas indiqués chez les patients qui tolérance croisée pour l’éthanol (voir le
souffrent de crises convulsives alcooliques. tableau 12.12). Le traitement du delirium tre-
Les sujets abstinents n’en ont pas besoin, et mens est une urgence médicale et repose prin-
les buveurs ne les prennent pas. Parmi les cipalement sur la sédation. Le dosage des ben-
agents qui peuvent être pris une fois par jour, zodiazépines nécessaire pour obtenir une
la phénytoïne est probablement inefficace et sédation efficace varie fortement d’un patient
le phénobarbital peut entraîner une dépres- à l’autre ; il faut bien souvent des quantités
sion du SNC en synergie. Parmi les agents considérables – par exemple, plus de 2500 mg
présentant une meilleure innocuité et ayant de diazépam au cours des premières 48 h
une efficacité possible, le valproate et la car- [282]. Chez certains patients, les benzodiazé-
bamazépine nécessitent deux à trois adminis- pines sont simplement inefficaces ; on pense
trations par jour, ce qui garantit presque sûre- que le couple canal chlorure et récepteur ben-
ment la non-observance. zodiazépine se « sépare ». Dans une telle
situation, il est nécessaire de passer à des
Minéraux et vitamines administrations intraveineuses de barbituri-
ques [350].
Une alcalose respiratoire et une hypomagné-
sémie surviennent au début du sevrage de Le plus grand danger d’un traitement par
l’éthanol et disparaissent avant l’apparition de fortes doses de benzodiazépines ou de bar-
du delirium tremens [383]. Une hyperventila- bituriques est l’encéphalopathie hépatique ;
tion peut ressurgir pendant le delirium tre- une pathologie du foie diminue le métabo-
mens, mais pas l’hypomagnésémie [253]. Le lisme du diazépam, et le cerveau des patients
déplacement intracellulaire et la perte pondé- atteints d’une insuffisance hépatique est
rale contribuent probablement à l’hypoma- hypersensible aux sédatifs, ce qui peut entraî-
gnésémie [384]. Les tentatives pour corréler ner un coma de plusieurs jours.
cette dernière aux crises convulsives alcooli- Le traitement du delirium tremens nécessite
ques ne sont pas parvenues à produire des une hospitalisation en unité de soins intensifs.
preuves convaincantes de cause ou d’effet, Les patients doivent être placés en pronation
mais l’hypomagnésémie pourrait être facteur ou en décubitus latéral et attachés si néces-
contribuant ; c’est pourquoi du sulfate de saire. L’administration de médicaments par
magnésium est administré aux patients caren- voie orale est à éviter. La plupart des patients
cés en magnésium au début de sevrage [383]. sont déshydratés, certains de façon sévère, et
Une hypokaliémie et une hypocalcémie sont pour beaucoup, jusqu’à 10 l de sérum physio-
également présentes, cette dernière répondant logique sont nécessaires quotidiennement. Les
parfois au traitement seulement après la dis- patients qui ont une pathologie hépatique
parition de l’hypomagnésémie [385]. retiennent toutefois le sodium et l’eau.
418 Aspects neurologiques de l’addiction
membres est plus rare, en particulier au ralentissement diffus ou être normal [388]. Le
niveau des bras, de même que la dysarthrie. débit sanguin cérébral et la consommation
La grande majorité des patients souffrent éga- cérébrale d’oxygène et de glucose « dimi-
lement d’une neuropathie périphérique [388]. nuent de façon surprenante » indépendam-
Des épreuves vestibulaires caloriques anor- ment du niveau de vigilance ou des signes
males ont été observées chez 17 patients observés à l’EEG [403]. Le liquide cérébrospi-
consécutifs atteints de syndrome de Wernicke nal est normal à l’exception d’une élévation
aigu, avec une amélioration progressive sur légère et occasionnelle des protéines. L’aug-
plusieurs mois [397]. mentation du taux de pyruvate sanguin, qui
Les patients ayant un syndrome de Wer- diminue avec le traitement, n’est pas spécifi-
nicke présentent souvent des signes de que. La diminution de l’activité de la transcé-
carence nutritionnelle, comme une modifica- tolase sanguine (qui nécessite la thiamine
tion de la peau, une langue rouge ou un chéi- pyrophosphate comme cofacteur) indique de
losis. De plus, ils ont souvent un ictère, des façon plus fiable l’existence d’une carence en
ascites ou des angiomes stellaires. Bien que la thiamine et diminue après seulement 2 j de
cardiopathie induite par le béri-béri soit rare, restriction chez des animaux étudiés [388]. La
la tachycardie, la dyspnée à l’effort et l’hypo- TDM montre parfois une hypodensité péri-
tension orthostatique (non imputable à une ventriculaire diencéphalique anormale
hypovolémie) sont fréquentes et un collapsus [404,405]. L’IRM révèle des signaux anor-
circulatoire brusque peut survenir après un maux dans l’aire périaqueducale, le thalamus
effort léger [398]. Une hypothermie et une médian et, moins fréquemment, le splenium
thermolabilité ne sont pas rares [399]. La du corps calleux ainsi qu’une atrophie du
présence de fièvre indique l’infection. L’aci- corps mamillaire, qui s’améliore parfois après
dose métabolique sévère a été décrite l’administration d’un traitement [406,407].
[400,401]. Dans un cas inhabituel, une dys- L’imagerie pondérée en diffusion (IPD) mon-
phagie est apparue 4 semaines avant tout tre également des signaux médians caractéris-
autre signe de l’encéphalopathie de Wernicke tiques et peut s’avérer utile pour détecter les
et a disparu grâce au traitement [402]. lésions précoces et pour apporter des indices
Lors d’un syndrome de Wernicke aigu, le diagnostiques [408-410,410a,410b]. Les
tracé encéphalographique peut présenter un hyperintensités observées à l’IPD, couplées à
420 Aspects neurologiques de l’addiction
patients atteints d’amnésie traumatique, malnutrition peut entraîner une déplétion cli-
d’ischémie hippocampique ou d’amnésie glo- niquement significative en quelques semaines
bale transitoire, et l’étendue de l’amnésie [442]. L’apparition d’une maladie hépatique
rétrograde reflète le dysfonctionnement psy- réduit davantage ces réserves. Ensuite, l’étha-
chométrique du lobe frontal. Ces observa- nol endommage la muqueuse intestinale et
tions suggèrent que bien qu’il soit possible inhibe le mécanisme de transport actif néces-
que des lésions du diencéphale soient respon- saire à l’absorption de la thiamine. Enfin,
sables de l’amnésie rétrograde, une patholo- l’éthanol inhibe l’enzyme qui transforme la
gie corticale supplémentaire contribue à thiamine en TPP et stimule les enzymes qui
l’amnésie rétrograde ainsi qu’aux anomalies dégradent la TPP ; la quantité de thiamine
cognitives non amnésiques [433-435]. active dans le cerveau peut ainsi diminuer
Des lésions de la substance périaquedu- davantage, même lorsque l’alimentation et
cale, du système oculomoteur ou du noyau l’absorption de thiamine sont adéquates
abducens sont souvent présentes chez les [441,443].
patients dont les mouvements oculaires sont L’encéphalopathie de Wernicke touche
redevenus normaux avant leur décès [388]. également les non-alcooliques ayant un défi-
Des lésions cérébelleuses et vestibulaires cit en thiamine, qui peut survenir en raison de
contribuent probablement à l’ataxie ; le défi- régimes amaigrissants hypocaloriques, d’une
cit aviaire en thiamine provoque une dégéné- anorexie mentale, d’une maladie gastro-
rescence labyrinthique périphérique [436]. intestinale ou du syndrome d’immunodéfi-
cience acquise (sida) [444,445]. Néanmoins,
le risque d’évolution vers un état amnésique
Thiamine et syndrome de Korsakoff sévère chronique est moins
de Wernicke-Korsakoff important chez ces patients, ce qui indique
Les preuves expérimentales et cliniques confir- que la toxicité de l’éthanol jouerait un rôle
ment le rôle spécifique de la thiamine dans le chez les alcooliques atteints d’un déficit
syndrome de Wernicke-Korsakoff. Le pyro- cognitif chronique [446], comme nous l’abor-
phosphate de thiamine (TPP), la forme active dons un peu plus loin (il est intéressant de
de la thiamine, est le cofacteur de plusieurs remarquer cependant que l’éthanol ne sem-
enzymes intervenant dans le métabolisme du blait pas jouer de rôle chez 16 des 46 patients
glucose, y compris la transcétolase, l’a- initiaux de Korsakoff [414]). Les études chez
cétoglutarate déshydrogénase, la pyruvate l’animal suggèrent une synergie entre le déficit
déshydrogénase et l’a-cétoacide déshydrogé- en thiamine et la toxicité de l’éthanol dans la
nase à chaîne ramifiée [8]. Il pourrait agir formation des lésions neuronales [447].
directement au niveau de la conduction axo- Après une période d’observation, les
nale et de la transmission synaptique. L’ester patients atteints d’un syndrome de Wernicke
triphosphate de thiamine (TTP), présent dans aigu ont reçu différentes vitamines, mais
le cerveau, intervient dans la modulation des seule l’administration de thiamine a entraîné
canaux chlorures [437]. Un déficit en thiamine une amélioration [448]. Les renards, chats,
conduit rapidement à une diminution de l’uti- pigeons, rats et singes carencés en thiamine
lisation de glucose par le cerveau et une aug- développent des lésions similaires à celles du
mentation de la production de lactate précède syndrome de Wernicke-Korsakoff [436,449].
la formation de lésions visibles dans les zones Une carence en thiamine chez le singe rhésus a
cérébrales sensibles, ce qui reflète probable- provoqué l’anorexie, l’apathie, la léthargie et
ment un changement du métabolisme aérobi- des faiblesses des extrémités inférieures, rapi-
que en glycolyse anaérobique [438-440]. dement corrigées par la prise de thiamine ;
Le déficit en thiamine des alcooliques peut lors d’autres épisodes de manque de thiamine,
avoir plusieurs origines. Tout d’abord, par les symptômes se sont révélés plus graves et
rapport à d’autres nutriments comme la coba- comprenaient l’ataxie et des mouvements
lamine, les réserves corporelles en thiamine oculaires anormaux ; les contrôles appariés
sont limitées – seulement 30 à 100 mg – et une pour la nourriture sont restés asymptomati-
Éthanol 423
ques [450]. Chez le rat et le singe, le déficit en celle-ci est sans aucun doute complexe. On
thiamine entraîne un trouble de l’apprentis- pense qu’un mécanisme débuterait par une
sage et de la mémoire qui sont corrélés à une diminution de l’activité de l’a-cétoglutarate
perte neuronale dans le diencéphale et le cor- déshydrogénase en raison de l’absence de son
tex cérébral. La variation du taux de thia- cofacteur, la TPP [445]. Il s’ensuit une dimi-
mine, comparable à ce qui se produit chez les nution des réserves d’énergie intracellulaire
patients alcooliques, peut avoir des consé- (ATP), qui provoquent à leur tour une aug-
quences plus graves que des taux bas stables mentation de la libération et des taux extra-
[450]. cellulaires de glutamate, à l’origine d’une cas-
Le syndrome de Wernicke-Korsakoff ne cade d’élévation du taux de Ca2+ intra-
survient que chez une minorité d’alcooliques cellulaire et d’excitotoxicité, avec l’activation
ou de personnes dénutries et semble toucher des protéases, des lipases et des endonucléa-
préférentiellement les blancs, indiquant une ses, la production de radicaux libres et des
possible influence génétique. Au Centre hos- dommages mitonchondriaux [442]. Il existe
pitalier de Harlem, où, avant l’épidémie de des facteurs contributeurs, qui sont notam-
sida, près de la moitié des admissions en ment la réduction du taux de Mg2+ extracel-
médecine concernaient des troubles liés à lulaire, avec une diminution de l’inhibition
l’éthanol, 12 cas de syndrome de Wernicke- protectrice Mg2+ voltage-dépendante du
Korsakoff ont été admis entre 1975 et 1979 ; récepteur NMDA. L’hypomagnésémie dimi-
en revanche, 90 cas ont été reçus au Boston nue également l’activité d’enzymes dépendan-
City Hospital en 1950 et 1951 et 129 cas au tes de la thiamine et d’autres types d’enzymes
Massachusetts General Hospital entre 1952 nécessitant l’intervention du cofacteur Mg2+.
et 1961 [388]. Les autopsies pratiquées dans L’augmentation de la libération d’histamine
plusieurs pays montrent des différences de la dans certaines structures du diencéphale (par
prévalence du syndrome de Wernicke- exemple le thalamus) provoquée par le déficit
Korsakoff considérables – de 0,4 % en France en thiamine contribue potentiellement aux
à 2,8 % en Australie – avec un lien très lésions ; l’excès d’histamine intensifie l’acti-
modeste avec la consommation d’éthanol par vité
+
du NMDA en antagonisant un courant
individu [451]. En Australie, le rapport entre K sortant et en facilitant directement le récep-
l’incidence du syndrome de Wernicke- teur au NMDA, peut-être en agissant au
Korsakoff et l’incidence du béri-béri (neuro- niveau de son site polyamine. Enfin, la dimi-
pathie périphérique et cardiomyopathie nution de l’activité de la transcétolase activée
induites par la thiamine) est de 1 : 5 ; il est de par la thiamine entraîne une réduction de la
moins de 1 : 1000 dans la population asiati- synthèse des équivalents réducteurs NADPH
que [452,453]. Il existe des couches particu- et une altération de la synthèse lipidique ainsi
lières d’animaux ayant une prédisposition que de la production et du transport des aci-
héréditaire pour les effets neurologiques du des aminés [459]. La capacité de l’inhibiteur
déficit en thiamine [454-456] et, chez l’être de la NMDA, la dizocilpine, à prévenir le
humain, la diminution de l’affinité de la trans- syndrome de Wernicke-Korsakoff chez les
cétolase pour son cofacteur TPP pour des animaux déficients en thiamine confirme ce
raisons héréditaires prédispose génétique- modèle [460]. La nimodipine, un inhibiteur
ment au syndrome de Wernicke-Korsakoff des canaux calciques, réduit également les
[457-459]. Il est possible que ce syndrome, changements pathologiques dans le thalamus
comme d’autres anomalies métaboliques de ces animaux [461]. L’observation, à la fois
congénitales (par exemple la carence en chez l’animal et chez l’être humain, de l’inef-
glucose-6-phosphate-déshydrogénase), soit le ficacité du remplacement de la thiamine dans
résultat d’une erreur génétique n’entraînant le syndrome de Wernicke aigu tant que
l’apparition de symptômes qu’en présence l’hypomagnésémie n’a pas été également cor-
d’un stress environnemental spécifique. rigée concorde avec ce modèle [462]. La vul-
On ignore la façon dont le déficit en thia- nérabilité sélective de structures particulières
mine provoque des lésions cérébrales, mais du thalamus, de l’hypothalamus et du cortex
424 Aspects neurologiques de l’addiction
cérébral est peut-être associée à leur forte siste indéfiniment. L’activité mentale s’amé-
demande énergétique [463]. liore en quelques heures ou quelques jours et
la plupart des patients sont éveillés et attentifs
Déroulement de la maladie et traitement en moins de 1 mois ; l’amnésie est alors obser-
Lorsqu’il n’est pas traité, le syndrome de vée chez 80 % des patients et finit par dispa-
Wernicke-Korsakoff est fatal [464]. La mor- raître dans moins d’un quart des cas. En quel-
talité était de 10 % chez les patients traités ques jours, l’ataxie commence à s’améliorer
par Victor et la présence d’une insuffisance mais ne disparaîtra totalement que dans
hépatique, d’une infection et d’un delirium moins de la moitié des cas, et près d’un tiers
tremens a souvent brouillé les pistes menant à des patients ne manifestent aucune améliora-
la cause du décès [388]. L’hypotension tion [388,471].
orthostatique et la tachycardie exigent un Une récupération de la mémoire a été rap-
repos strict ; la présence de problèmes médi- portée chez des patients atteints du syndrome
caux associés peut nécessiter des soins inten- de Korsakoff bénéficiant d’administrations de
sifs. La thiamine est administrée quotidienne- la fluvoxamine, un inhibiteur de la recapture
ment à raison de 50 à 100 mg jusqu’à ce de la sérotonine [472]. Le rôle des voies séro-
qu’une alimentation normale puisse être toninergiques dans les performances mnémo-
prise. La voie intraveineuse est privilégiée en niques est complexe et l’efficacité de ce type
raison des difficultés d’absorption gastro- d’agents n’a pour le moment pas été confir-
intestinale de la thiamine chez les alcooliques mée. Dans un rapport, la clonidine (mais pas
chroniques [465]. En fait, une encéphalopa- la L-Dopa ni l’éphédrine) a amélioré l’amné-
thie de Wernicke aiguë a suivi 12 j d’injec- sie antérograde mais pas rétrograde chez des
tions intramusculaires de thiamine [466]. Une patients atteints du syndrome de Korsakoff
autre solution réside dans les allithiamines [473] ; ce bénéfice n’a pas été retrouvé dans
liposolubles (par exemple la thiamine propyl- d’autres études [474].
disulfide ou la thiamine tétrahydrofurfuryl) La meilleure approche du syndrome de
qui sont bien absorbées chez les patients Wernicke est préventive. Tout patient alcoo-
alcooliques [467]. Il est particulièrement lique devrait être suppléé en thiamine, ainsi
important d’administrer des doses de thia- que tout patient recevant du glucose pour des
mine élevées et bien absorbées chez les crises convulsives ou un coma inexpliqués. Le
patients ayant des transcétolases à faible affi- syndrome de Wernicke apparaît trop souvent
nité génétique [468]. L’hypomagnésémie, qui chez des patients hospitalisés quelques jours
retarde la réponse à la thiamine, exige d’être plus tôt pour un autre problème.
corrigée le plus tôt possible, et d’autres vita- Avec une estimation de 1200 patients
mines doivent également être administrées au atteints du syndrome de Korsakoff nécessi-
patient [469,470]. Il peut s’avérer nécessaire tant une institutionnalisation tous les ans aux
de titrer l’apport protéinique en fonction de États-Unis, il a été suggéré que la supplémen-
l’état hépatique. Le rôle probable de l’excito- tation en thiamine des boissons alcoolisées
toxicité du glutamate dans le syndrome de serait rentable [475].
Wernicke-Korsakoff confirme le bien-fondé
des essais cliniques portant sur des bloqueurs Dégénérescence cérébelleuse
des récepteurs au NMDA ou des inhibiteurs alcoolique
de la libération de glutamate, mais aucune
étude n’a pour le moment prouvé l’efficacité Définition et tableau clinique
de tels agents.
Une « forme restreinte de dégénérescence cor-
Après un traitement par la thiamine, les ticale cérébelleuse » survient chez les alcooli-
anomalies oculaires, et notamment les paraly- ques dont l’apport nutritionnel est insuffisant
sies du nerf abducens et du regard, commen- et ne présentant pas d’autres signes du syn-
cent à se corriger en moins de quelques heures drome de Wernicke-Korsakoff [476,477]
et disparaissent totalement en 1 semaine ; il (voir le tableau 12.13). L’instabilité du tronc
est fréquent que le nystagmus horizontal per- en est le principal symptôme, et celle-ci
Éthanol 425
s’accompagne souvent d’une incoordination De plus, une ataxie peut s’installer chez les
des mouvements de chaque jambe. L’ataxie alcooliques dénutris après plusieurs jours ou
du bras est beaucoup moins présente et le plusieurs semaines d’abstinence [477]. Les
nystagmus, la dysarthrie, l’hypotonie et les similarités cliniques et pathologiques entre la
trémulations indépendantes de la tête sont dégénérescence cérébelleuse de l’alcoolique et
rares. Les symptômes évoluent sur plusieurs les lésions cérébelleuses du syndrome de Wer-
années, semaines ou jours, et finissent par se nicke suggèrent en outre l’existence de méca-
stabiliser, parfois même lorsque le patient nismes communs [388]. La majorité des
continue de boire et de mal s’alimenter. patients atteints de dégénérescence cérébel-
L’ataxie non associée au syndrome de Wer- leuse alcoolique ne présentent toutefois
nicke est moins susceptible d’apparaître bru- aucun signe pathologique du syndrome de
talement ou de s’améliorer [388]. La stabilisa- Wernicke. La dégénérescence cérébelleuse
tion ne se produit pas au même niveau de survient chez les gros buveurs qui ne sont ni
sévérité chez tous les patients et chez certains, amnésiques, ni manifestement dénutris
après plusieurs années de stabilité, l’ataxie [486,487]. Au Centre hospitalier de Harlem,
reprend sa course. les cas de syndrome de Wernicke sont rares,
contrairement à la dégénérescence cérébel-
Pathologie et pathogenèse leuse alcoolique, qui est observée en clinique
Au niveau pathologique, le vermis supérieur et en pathologie. Certains chercheurs ont
est systématiquement impliqué, de même démontré la toxicité directe de l’éthanol ou de
qu’une perte de cellules nerveuses et qu’une l’acétaldéhyde sur les neurones du cervelet
gliose dans les couches moléculaire, granu- [488,489]. Chez le rat, l’ingestion d’éthanol
laire et en particulier des cellules de Purkinje. provoque des anomalies dendritiques des cel-
Il peut y avoir une dégénérescence secondaire lules de Purkinje qui n’apparaissent pas chez
des olives et des noyaux fastigial, emboli- les contrôles appariés [490,491]. Une quan-
forme, globuleux et vestibulaire [477,478]. tité aiguë d’éthanol a entraîné la mort de
Le cortex des hémisphères cérébelleux inter- cellules neuronales dans des cultures de cellu-
vient exceptionnellement et, le cas échéant, les granulaires du cervelet, un effet qui est
son rôle est limité aux lobes antérieurs. Les évité par le NMDA [492]. L’exposition chro-
preuves pathologiques du syndrome de Wer- nique de cultures de cellules granulaires du
nicke peuvent coexister même lorsque aucun cervelet à l’éthanol a cependant provoqué une
signe clinique ne laisse apercevoir leur pré- régulation à la hausse des récepteurs au
sence. En outre, des examens tomodensitomé- NMDA ainsi que des lésions neuronales qui
triques et des autopsies ont révélé une atro- étaient bloquées par des antagonistes du
phie cérébelleuse chez des alcooliques qui récepteur au NMDA [493].
n’étaient pas cliniquement ataxiques [479-
481]. Chez les patients ataxiques, la TEP fait Polyneuropathie alcoolique
apparaître un hypermétabolisme du vermis
supérieur, dont la corrélation avec les symp- Définition et tableau clinique
tômes est supérieure à celle de l’atrophie
La polyneuropathie alcoolique désigne une
observée par TDM [482].
neuropathie périphérique sensorimotrice pro-
La consommation aiguë d’éthanol inhibe gressive, probablement d’origine à la fois
la décharge des cellules de Purkinje [483], ce toxique et nutritionnelle, et qui se stabilise ou
qui contribue peut-être à l’ataxie de l’ébriété s’améliore avec l’abstinence et une alimenta-
[484]. La dégénérescence cérébelleuse alcooli- tion adéquate (voir le tableau 12.13). La
que est cependant à la fois d’origine nutrition- polyneuropathie alcoolique apparaît chez la
nelle et toxique. Comme preuves de rôle joué plupart des patients atteints du syndrome de
par l’alimentation, des lésions identiques ont Wernicke-Korsakoff, mais elle est plus fré-
été observées chez un homme non alcoolique quemment isolée. Elle a tendance à être sous-
souffrant d’une occlusion intestinale et d’une diagnostiquée. La polyneuropathie alcooli-
« déplétion nutritionnelle prolongée » [485]. que a été diagnostiquée chez moins de 10 %
426 Aspects neurologiques de l’addiction
principalement atteint, ce que confirment des Dans une analyse de 22 cas, les signes ont
études électrophysiologiques et IRM [528, évolué pendant plusieurs heures, plusieurs
529]. Cette pathologie était auparavant appe- jours ou semaines avant ou pendant l’hospita-
lée « amblyopie au tabac et à l’alcool », et lisation ; dans plusieurs cas, le décès est
l’on pensait qu’elle représentait une toxicité survenu suite à l’administration de thiamine
directe. Cependant, l’amblyopie s’est amé- et de pyridoxine [535]. Étaient également fré-
liorée chez 25 patients recevant des apports quentes une « confusion » et une « cons-
nutritionnels mais qui continuaient à consom- cience embrumée » fluctuantes, ainsi qu’une
mer alcool et tabac. Chez cinq de ces sujets, le hypertonie oppositionnelle marquée (gegen-
seul supplément était de la thiamine [530]. De halten) et des myoclonies de sursaut. Sur le
plus, l’amblyopie était commune chez les pri- plan pathologique, les patients présentaient
sonniers de la Seconde Guerre mondiale. Ces une chromatolyse principalement des neuro-
observations n’excluent pas que la toxicité de nes du tronc cérébral (en particulier dans les
l’éthanol ou du tabac ait un rôle contributeur, noyaux pontiques) et des noyaux dentelés du
peut-être lié, dans le cas du tabac, au cyanure cervelet. Plusieurs patients présentaient égale-
qu’il contient. ment des signes cliniques de neuropathie péri-
Entre 1991 et 1993, une épidémie de neu- phérique et des preuves pathologiques de syn-
ropathie optique et périphérique (syndrome drome de Wernicke-Korsakoff ou de la
de Strachan) a touché plus de 50 000 person- maladie de Marchiafava-Bignami.
nes à Cuba. La plupart des patients se sont Le traitement de la pellagre repose sur des
rétablis avec un traitement à base de vitami- administrations d’acide nicotinique ou de
nes, mais la consommation de tabac augmen- nicotinamide, par voie orale à une dose de
tait le risque de neuropathie optique [531]. 50 mg jusqu’à dix fois par jour ou par voie
Un autre facteur de risque, plus rare, était la intraveineuse à raison de 25 mg deux à trois
mutation des gènes des mitochondries codant fois par jour ; de la thiamine et de multiples
pour des sous-unités du complexe I de la vitamines sont également administrées. La
chaîne respiratoire, c’est-à-dire la neuropa- réponse est généralement rapide ; le delirium
thie optique héréditaire de Leber infraclini- peut disparaître en quelques heures. Comme
que [532]. pour le syndrome de Wernicke, la prévention
Un alcoolique souffrant d’une légère atro- est préférable au traitement.
phie optique a été victime d’une perte visuelle
aiguë permanente après une perte sanguine Anémie due
par un ulcère peptique [533]. Il est toutefois à des carences nutritionnelles
rare que l’amblyopie chez les alcooliques évo- Chez les alcooliques, l’anémie peut être
lue vers une cécité totale, et toute améliora- microcytaire en raison d’une carence en fer,
tion, même incomplète, nécessite presque sys- sidéroblastique en raison d’une malnutrition
tématiquement l’abstinence ainsi qu’une ou mégaloblastique en raison d’une carence
supplémentation nutritionnelle [528]. en folate [538]. Cette dernière peut cacher
une véritable carence en vitamine B12 secon-
Pellagre daire à une mauvaise assimilation induite par
Chez les alcooliques, un déficit en acide nico- l’éthanol [539].
tinique entraîne une pellagre clinique,
caractérisée par des anomalies cutanées,
digestives et mentales [277,534-537] (voir le Effets indirects de l’éthanol :
tableau 12.13). La stomatite et l’entérite peu- non nutritionnels
vent être graves, accompagnées de nausées, de
vomissements et de diarrhées. Les symptômes
d’atteinte du SNC sont notamment les cépha- Encéphalopathie hépatique
lées, l’irritabilité et l’insomnie, qui évoluent La cirrhose du foie, très fréquente chez les
vers un trouble de la mémoire, des délires, des alcooliques, est l’une des principales causes de
hallucinations, une démence ou un delirium. décès aux États-Unis, notamment chez les
Éthanol 429
tendus. La dose orale est donc titrée (en géné- a également été attribuée à un traitement par
ral entre 30 et 60 g par jour) pour entraîner des cétoanalogues d’acides aminés ou par des
l’émission de deux à trois selles molles quoti- injections de fortes doses d’acides aminés
diennes avec un pH acide. ramifiés et de faibles doses d’acides aminés
Une étude contrôlée a montré que la lactu- aromatiques. Toutefois, ces effets bénéfiques
lose et la néomycine avaient la même effica- n’ont pas été observés dans tous les essais
cité dans l’encéphalopathie hépatique [603]. contrôlés [567].
Bien que ces deux traitements doivent Les rapports d’une amélioration de
s’exclure mutuellement (la néomycine entraî- l’encéphalopathie hépatique chez l’animal
nant l’élimination des bactéries qui permet- après l’administration de GABA ou d’antago-
tent l’action du lactulose), des bénéfices addi- nistes des benzodiazépines ont motivé l’éla-
tifs ont été observés dans un rapport, ce qui boration d’essais chez l’être humain. Le
indique que le lactulose agirait selon des GABA et les antagonistes des canaux chloru-
mécanismes encore inconnus [604]. res sont trop épileptogènes pour être utilisa-
Un autre disaccharide non absorbable est bles. Les premières études avec des antagonis-
le lactilol (disponible en Europe), et il existe tes des benzodiazépines étaient prometteuses
également des antibiotiques oraux, notam- [600]. Un rapport décrit que l’administration
ment le métronidazole et la rifaximine. Des orale de flumazénil a permis d’atténuer les
études sont favorables à un traitement de symptômes, y compris les épisodes de coma,
colonisation du côlon par des bactéries ne chez un patient atteint d’une encéphalopathie
produisant pas d’uréase telles que Lactobacil- portocave chronique réfractaire [606]. Mal-
lus acidophilus et Enterococcus faecium. heureusement, le flumazénil est rapidement
L’éradication d’Helicobacter pylori, qui pro- métabolisé et sa durée d’action ne dure que de
duit de l’uréase, est également recommandée quelques minutes à quelques heures chez la
en théorie [567]. plupart des patients [607]. En outre, les essais
Étant donné que l’ornithine et l’aspartate contrôlés, y compris un essai qui suivait les
sont des substrats de la conversion métaboli- tracés EEG, révèlent que seule une minorité
que de l’ammoniaque en urée et en glutamine, de patients atteints d’une encéphalopathie
la possibilité d’un traitement par l’ornithine hépatique modérée à sévère répondent au flu-
aspartate a été étudiée, avec des résultats mazénil, y compris des patients ayant reçu
positifs. Le phénylacétate, qui réagit avec la récemment des benzodiazépines [608-610].
glutamine pour former la phénacétylgluta- Une méta-analyse de 12 essais randomisés
mine, et le benzoate de sodium, qui réagit réalisée par le Centre Cochrane a conclu que
avec la glycine pour former l’hippurate, sem- le flumazénil influençait favorablement l’amé-
blent également avoir des effets bénéfiques lioration à court terme chez certains patients
[567]. souffrant d’une maladie hépatique chronique
Un déficit en zinc est fréquemment observé et d’une encéphalopathie, mais qu’il était
chez les patients cirrhotiques et le métabo- impossible de le recommander pour une « uti-
lisme de l’ammoniaque par le cycle de l’urée lisation clinique classique ») [610a].
fait intervenir deux enzymes dépendantes du Il existe des approches thérapeutiques plus
zinc. Certaines études (mais pas toutes) de la agressives pour traiter l’encéphalopathie
supplémentation en zinc chez les patients hépatique, notamment l’exclusion chirurgi-
atteints d’une encéphalopathie hépatique cale du côlon, la mise en place d’une circula-
s’avèrent prometteuses [567]. tion croisée utilisant des greffes provenant de
L’hypothèse des faux transmetteurs a primates ou de patients dans un coma
conduit à la tenue d’essais sur la L-Dopa ou la dépassé, l’hémoperfusion de charbon et la
bromocriptine dans l’encéphalopathie hépati- transplantation hépatique [562].
que [562]. Les premières observations empiri- La prise en charge médicale générale de
ques semblaient prometteuses mais les essais l’encéphalopathie hépatique peut se révéler
contrôlés qui ont suivi se sont révélés négatifs complexe. Les patients sont souvent très
[605]. Une amélioration de l’activité mentale malades, avec des perturbations de l’équilibre
Éthanol 437
acide-base, une hyponatrémie, une hyperna- palement les nerfs crâniens [616-618]. La
trémie, une hypokaliémie, un œdème, une rigidité musculaire, les réflexes de préhension,
hypotension, une insuffisance rénale, des ano- les signes pyramidaux légers, le nystagmus et
malies de coagulation, une hémorragie l’astérixis sont fréquents. Les anomalies élec-
gastro-intestinale, une pancréatite aiguë ou troencéphalographiques concernent une
une septicémie [611,612]. Un sevrage de grande partie du tracé. Des anomalies du
l’éthanol, une méningite, une hypoglycémie et signal IRM sont observées dans les ganglions
un hématome sous-dural peuvent être pré- de la base [617,619]. Sur le plan pathologi-
sents mais masqués. De plus, dans une étude, que, l’astrocytose et la dégénérescence neuro-
la biopsie hépatique a permis d’identifier une nale dans le cerveau, le cervelet et le
cause non associée à l’alcool chez 20 % des diencéphale progressent vers une nécrose
alcooliques souffrant d’une maladie hépati- laminaire ou « pseudolaminaire » au niveau
que [613]. des jonctions corticomédullaires et vers une
microcavitation dans le putamen. Dans la
Encéphalopathie hépatique description originale de ce syndrome,
chronique 23 patients sur 27 avaient connu des épisodes
antérieurs de coma hépatique et bien qu’ils
Chez certains patients cirrhotiques, les symp-
aient tous soit des taux élevés d’ammoniaque
tômes neurologiques deviennent chroniques
sérique, soit des réponses anormales à la com-
et chez les alcooliques, le tableau clinique
pétition avec le citrate d’ammonium, une
peut être assez confus. Un groupe de patients
baisse du taux sérique d’ammonium n’a
portant des anastomoses portacavales a été
entraîné aucune amélioration [620]. Une cer-
atteint de symptômes neuropsychiatriques
taine amélioration a été décrite de façon anec-
d’évolution progressive différents de ceux
dotique après un traitement par des acides
causés par l’encéphalopathie hépatique aiguë
aminés à chaîne ramifiée et après une trans-
[614]. Ces patients étaient généralement
plantation hépatique [617,621].
bruyants et hyperactifs, et certains semblaient
être schizophrènes ou hypomaniaques. Ils En plus de ces manifestations typiques et
présentaient en outre diverses associations de souvent progressives de l’encéphalopathie
paraparésie progressive et vessie spastique, hépatique, il en existe des formes plus subtiles
ataxie cérébelleuse, parkinsonisme, crises dans lesquelles les perturbations de l’activité
convulsives, myoclonie et signes corticaux mentale ne sont décelables qu’au moyen de
focaux. Chez un des patients atteints de para- tests psychométriques. On estime en fait que
parésie, et chez d’autres mentionnés dans des lorsqu’on prend en compte ces patients,
rapports ultérieurs [615], l’autopsie a montré l’encéphalopathie hépatique est présente chez
une « démyélinisation étendue » dans la 50 % à 70 % des patients cirrhotiques [622].
moelle épinière ne ressemblant pas à la sclé- Bien qu’il soit peu probable que les patients
rose en plaques. Un ralentissement du tracé atteints de syndromes progressivement invali-
EEG et une élévation des concentrations séri- dants répondent à une pharmacothérapie,
ques en ammoniaque étaient généralement une amélioration graduelle a été décrite après
présents, mais peu d’entre eux avaient souf- une transplantation hépatique [623].
fert d’épisode antérieurs d’encéphalopathie Les alcooliques ont de nombreuses raisons
hépatique aiguë. L’amélioration des symptô- de présenter une atteinte de l’activité mentale,
mes après une restriction alimentaire, l’admi- y compris la toxicité directe de l’éthanol sur le
nistration de néomycine ou une exclusion du cerveau (démence alcoolique ; voir plus bas).
côlon étaient rares. L’éventuelle contribution d’une encéphalopa-
Comme ces patients, il existe également thie hépatique légère chez ces patients doit
des malades atteints de dégénérescence hépa- toujours être envisagée.
tocérébrale chronique acquise, un syndrome
caractéristique de la démence, de la dysarth- Hypoglycémie
rie, de l’ataxie, des tremblements intention- Une altération de la réponse insulinique et une
nels et de la choréoathétose touchant princi- intolérance au glucose sont fréquentes chez les
438 Aspects neurologiques de l’addiction
Tableau 12.19. Symptômes hypoglycémiques était très faible. L’hypothermie était particu-
chez 125 patients consécutifs du Centre lièrement fréquente chez les alcooliques. Huit
hospitalier de Harlem (alcoolisme, seul ou associé patients ont rechuté après leur admission ou
à un diabète ou à une septicémie, chez leur sortie des urgences, ce qui indique que les
60 patients).
patients hypoglycémiques ne doivent pas être
renvoyés chez eux trop rapidement après
Dépression neurosensorielle
avoir été traités mais devraient être envoyés
– Coma 39 de préférence en unité de soins intensifs. Le
– Stupeur 16 risque de rechute est particulièrement impor-
tant en cas de septicémie ou de diabète. La
– Obnubilation 10
mortalité globale était de 11 % bien qu’un
Changement comportemental seul décès soit imputable à l’hypoglycémie en
– Confusion 24 elle-même, et seulement quatre patients ont
conservé des séquelles neurologiques focales.
– Comportement étrange 14
– Étourdissements, trémulations 10
En accord avec d’autres rapports, ces
– Crises convulsives 9 patients ont montré que le coma hypoglycé-
– Hémiparésie brusque 3 mique est moins dangereux qu’un coma
anoxique/ischémique d’un degré équivalent.
Source : Malouf R, Brust JCM. Hypoglycemia :
causes, neurological manifestations, and outcome.
Les atteintes pathologiques sont également
Ann Neurol 1985 ; 17 : 421. différentes. Bien que l’anoxie/ischémie touche
généralement les zones frontières et termina-
les de la vascularisation cérébrale, diencépha-
alcooliques [624,625]. Plus inquiétantes, les lique et cérébelleuse, l’hypoglycémie concerne
crises d’hypoglycémie (tableau 12.19) ont ten- une large portion du cerveau et des ganglions
dance à survenir 6 à 36 h après une consom- de la base et tend à épargner le cervelet [628].
mation modérée à forte, bien qu’elles soient Lors d’une hypoglycémie, la consommation
peu fréquentes ; sur 131 sujets intoxiqués, un cérébrale en oxygène ne baisse pas autant que
seul présentait un taux de glycémie inférieur à le métabolisme glucidique cérébral, ce qui
50 mg/dl [626]. implique l’existence de sources énergétiques
Au cours d’une étude prospective réalisée encore inconnues. L’hypoglycémie est néan-
sur 12 mois dans le service des urgences de moins une urgence médicale, en raison des
l’hôpital de Harlem, 125 patients ont été vus séquelles neurologiques qu’elle entraîne, et il
pour une hypoglycémie symptomatique existe des atteintes cognitives subtiles qui pas-
(tableau 12.19) [627]. Chez 60 patients, sent sans aucun doute inaperçues [629,630]
l’éthanol était un facteur contribuant, soit (elles seraient particulièrement difficiles à
seul, soit en association avec un diabète sucré identifier chez les alcooliques). Tout patient,
ou une septicémie. Les symptômes rencontrés qu’il soit ou non alcoolique, qui présente une
étaient notamment des étourdissements et des modification inexpliquée du comportement,
trémulations, un comportement anormal, une des crises convulsives ou un état de vigilance
dépression du sensorium et des crises convul- dépressif doit recevoir du glucose et de la
sives. L’hémiparésie était fréquente lorsque le thiamine ; ceux qui souffrent d’un état de mal
patient se rétablissait après des crises convul- épileptique ou qui sont dans le coma doivent
sives ou un coma et, dans trois cas, il s’agis- bénéficier de ce traitement par voie intravei-
sait du symptôme inaugural chez des patients neuse.
par ailleurs conscients et vigilants. Les taux
de glycémie tendaient à être plus bas chez les Les non-alcooliques sont sensibles à
patients comateux, mais les valeurs étaient l’hypoglycémie induite par l’éthanol par un
parfois parfaitement superposables entre les mécanisme différent. L’éthanol stimule la
groupes et, dans l’ensemble, la corrélation sécrétine intestinale, qui augmente à son tour
entre la cause, la glycémie et les symptômes la réponse insulinique au glucose, ce qui peut
Éthanol 439
l’insomnie était associée à un alcoolisme plus mais le taux de glycémie est plus souvent
grave et prédisait la rechute [647]. normal ou modérément élevé. Une diminu-
Chez les patients bénéficiant d’un traite- tion de l’excrétion rénale d’urate entraîne une
ment pour un trouble du sommeil associé à hyperuricémie. Le taux d’insuline sérique est
une maladie psychiatrique, une consomma- souvent bas, et les taux d’hormone de crois-
tion même modérée d’éthanol peut interférer sance, d’adrénaline, de glucagon et de cortisol
avec la thérapie [648]. sériques sont élevés, mais l’intolérance au glu-
cose disparaît généralement sans insuline et
Acidocétose alcoolique n’est plus détectable lorsque le patient se réta-
blit. L’éthanol est rarement décelable dans le
Les perturbations de l’équilibre acide-base sang. La répétition des crises d’acidocétose
chez les alcooliques sont souvent difficiles à alcoolique est fréquente.
interpréter [649]. L’alcalose respiratoire
accompagne le sevrage de l’éthanol ou La cause de la cétose est une augmentation
l’encéphalopathie hépatique ; l’alcalose méta- de la lipolyse et une perturbation de l’oxyda-
bolique survient suite à des vomissements tion des acides gras. La privation de nourri-
associés à une gastrite ou à une pancréatite et ture est un facteur majeur et on ne connaît
l’acidose lactique est la conséquence de crises pas le rôle exact de l’éthanol en soi (les coupes
convulsives, d’une infection et d’une hémor- de foie sain de rat mises à incuber avec de
ragie gastro-intestinale ou traumatique. l’éthanol ne présentent pas d’augmentation
L’éthanol prolonge l’acidose lactique, quelle de la cétogenèse, contrairement à des coupes
qu’en soit la cause. En produisant du NADH de foie de rats nourris à l’éthanol [651]). Le
au détriment du NAD, il diminue la conver- traitement commence par une recherche des
sion du lactate en pyruvate ; en cas de déficit maladies concomitantes graves. La cétose
en thiamine coexistant, le pyruvate ne peut répond habituellement très vite à une injec-
plus intégrer le cycle de Krebs et l’élimination tion intraveineuse de glucose (administré avec
du lactate est davantage altérée [650]. Plu- de la thiamine). L’insuline est inutile, sauf
sieurs types de perturbations de l’équilibre lorsque le patient est diabétique ; l’acidocé-
acide-base chez l’alcoolique peuvent coexis- tose alcoolique ne peut dans ce cas pas être
ter. distinguée de l’acidocétose diabétique, c’est
L’acidocétose alcoolique désigne la cétose pourquoi l’on administre alors de l’insuline
et une élévation du trou anionique résultant [649]. Le bicarbonate de sodium est lui aussi
de l’accumulation d’acétoacétate et d’hydro- rarement nécessaire, mais la déshydratation
xybutyrate [649]. Le patient typique est un et la déplétion potassique nécessitent l’admi-
jeune buveur occasionnel qui arrête de boire nistration de sels de sodium et de potassium
lorsqu’il est rattrapé par une anorexie ou des (y compris de phosphate de potassium).
vomissements, parfois à cause d’une gastrite L’hypocalcémie excessive liée à une hypoal-
ou d’une pancréatite. La privation aiguë de buminémie peut refléter une hypomagnésé-
nourriture pendant plusieurs jours est suivie mie, qui peut être corrigée par l’administra-
par une confusion, une obnubilation et une tion de sulfate de magnésium.
respiration de Kussmaul ; la baisse de l’état de
conscience tend à être moins prononcée
qu’avec une acidocétose diabétique d’inten- Perturbations électrolytiques
sité similaire. Le patient peut également pré- Alors que des quantités aiguës d’éthanol ont
senter une acidose lactique et une alcalose un effet diurétique, l’ingestion chronique
métabolique ou respiratoire, avec des disso- d’éthanol provoque une rétention de sel et
ciations complexes du pH sérique, de la d’eau et une augmentation du volume extra-
cétose et du trou anionique. Lorsque le cellulaire. La déplétion de calcium, de magné-
b-hydrobutyrate est plus important que l’acé- sium et de phosphate peut entraîner des symp-
toacétate, un test au nitroprussiate (Acetest®) tômes neurologiques. Une forte consom-
peut être négatif. L’inanition et l’altération de mation d’éthanol est associée à une hyperuri-
la glycogenèse entraînent l’hypoglycémie, cémie et à des attaques de goutte [652].
Éthanol 441
buer [669]. La consommation d’éthanol rats traités à l’éthanol que chez les contrôles
accompagnée d’un faible apport en folate [687]. La régulation à la hausse des récep-
augmentait le risque de cancer du sein dans teurs au NMDA chez les alcooliques chroni-
une étude prospective pratiquée chez des fem- ques augmente le risque de lésions excitotoxi-
mes préménopausées [670]. Les mécanismes ques [688]. Une observation attentive est
suggérés pour le risque de cancer mammaire indispensable même après un léger trauma
incluent également la stimulation induite par crânien chez les patients intoxiqués ; l’altéra-
l’éthanol des facteurs de croissance proches tion de l’activité mentale ne doit pas être
de l’insuline et de l’œstrogène [671,672]. ignorée et confondue avec un état d’ébriété.
Les effets osseux des traumas liés à l’étha-
Trauma nol sont intéressants. Une consommation
Le trauma peut être un indicateur précoce de légère à modérée d’éthanol augmente la den-
l’abus d’éthanol [673,674], et l’intoxication à sité osseuse mais l’abus chronique d’éthanol
l’éthanol provoque plus facilement des bles- est un facteur de risque d’ostéoporose [689].
sures graves en cas d’accident [675,676]. Plus L’éthanol a des effets directs et indirects sur
de la moitié des décès lors d’un accident de la les cellules osseuses, en agissant via les hor-
route impliquent un conducteur ou un piéton mones gonadiques et de régulation des miné-
ivre (voir le tableau 12.1) [677] et, aux États- raux et la sécrétion de cytokines (voir plus
Unis, plus d’un quart de ces accidents impli- haut) [690,691].
quaient des conducteurs qui avaient déjà fait
l’objet d’une arrestation pour conduite sous Paralysies
l’emprise de l’alcool [678]. Environ 40 % des à la pression des nerfs périphériques
Américains seront impliqués dans un accident Les paralysies des nerfs radial et péronier sont
d’automobile lié à l’éthanol pendant leur vie fréquentes chez les alcooliques. Une polyneu-
[679]. L’éthanol contribue également en ropathie sous-jacente augmente la vulnérabi-
grande partie aux accidents d’avion et de lité des nerfs périphériques aux lésions com-
bateau, aux chutes, aux noyades et aux incen- pressives et les sujets intoxiqués ont tendance
dies [680-682]. Dans un tiers des cas de sui- à s’endormir profondément dans des endroits
cide, les victimes ont consommé de l’alcool et et des positions inhabituels. La récupération
chez les alcooliques, le taux de suicide est prend plusieurs jours ou semaines ; le port
compris entre 8 % et 21 % [683]. L’éthanol d’une attelle pendant cette période permet
est aussi un important facteur de contribution d’éviter les contractures.
aux agressions et aux homicides [679]. Dans
un rapport, la moitié des assassins ou leurs Myélinolyse centropontine
victimes étaient en train de boire au moment La MCP est une maladie sous-diagnostiquée
du crime [684]. caractérisée par la formation de lésions de
Les alcooliques saignent facilement. La démyélinisation dans la portion centrale de la
thrombocytopénie est un effet direct de base de la protubérance annulaire (basis pon-
l’éthanol et une conséquence de la cirrhose tis). Elle ne se limite pas aux alcooliques et
avec hypersplénisme [538]. La maladie hépa- peut être asymptomatique. Sur les quatre cas
tique modifie également les facteurs de coagu- originaux d’autopsie, trois étaient des alcoo-
lation, et, en conditions expérimentales, liques chroniques dénutris et déshydratés
l’éthanol augmente la perméabilité de la bar- [692]. Deux d’entre eux ont été atteints d’une
rière hématoencéphalique autour des zones paralysie pseudo-bulbaire et d’une quadriplé-
de trauma cérébral [685,686]. Chez le rat gie pendant plusieurs jours et sont décédés 2 à
atteint d’un traumatisme de la moelle épi- 4 semaines plus tard. Une plaque de démyéli-
nière, l’éthanol a amplifié la libération d’aci- nisation isolée et symétrique occupait la
des gras libres et d’acides aminés excitateurs majeure partie de la base de la Protubérance,
ainsi que la diminution du taux de magné- touchant toutes les fibres mais épargnant
sium dans les tissus ; la mortalité et les séquel- l’ensemble des axones, neurones et vaisseaux
les neurologiques étaient plus élevées chez les à l’exception des plus centraux. Le troisième
Éthanol 443
patient présentait des lésions similaires mais reuse [704,705]. Dans tous les cas, la MCP
de taille inférieure sans en avoir les symptô- est bien souvent une maladie iatrogène qui
mes apparents. La MCP est observée chez peut être évitée.
environ 0,25 % des adultes autopsiés. Lors- Lorsque la MCP est déclarée, il n’existe
que les lésions sont graves, elles s’étendent au aucun traitement spécifique, bien que les
tegmentum pontique et provoquent des pertes signes neurologiques puissent parfois s’amé-
sensorielles, des mouvements oculaires anor- liorer avec un traitement symptomatique
maux et le coma. Sur le plan histologique, des [706]. La prévention implique de traiter
lésions identiques peuvent également survenir l’hyponatrémie de façon à ce que le taux séri-
dans le mésencéphale, le cervelet, le que de sodium ne dépasse pas 130 mEq/l ; de
diencéphale et le cerveau, ce qui a conduit limiter l’apport d’eau libre et de titrer de peti-
certains cliniciens à privilégier le terme de tes quantités de solution saline hypertonique
« syndrome de démyélinisation osmotique » afin que le taux sérique de sodium augmente à
[693-696]. Un patient alcoolique atteint de une vitesse n’excédant pas 0,55 mEq/l par
myélinolyse extrapontique souffrait de par- heure ou 12 mEq/l par jour [8,707-710].
kinsonisme et de dystonie [697].
La MCP touche plus souvent les patients
présentant des états invalidants tels que la Effets de l’éthanol
maladie hépatique, des brûlures, une amyloï- de cause incertaine
dose, un trauma cérébral, un diabète, une
transplantation rénale, une tumeur cérébrale Myopathie
et une leucémie. Elle peut coexister avec la pel- La myopathie alcoolique a été identifiée pour
lagre et le syndrome de Wernicke-Korsakoff la première fois comme une myoglobinurie
[698] et se produit chez les enfants. L’IRM a récurrente et parfois fatale [711]. Des rap-
permis d’augmenter la précision diagnostique ports ultérieurs ont décrit une faiblesse chro-
[700], pourtant la MCP est toujours identifiée nique progressive, et aujourd’hui, la myopa-
plus souvent lors de l’autopsie que lorsque le thie alcoolique est classée, cliniquement et
patient est encore en vie, en particulier quand pathologiquement, selon qu’elle est infraclini-
la maladie sous-jacente provoque également que, chronique ou aiguë [712-715]. La variété
des signes et des symptômes neurologiques. Le infraclinique consiste en une élévation du
rehaussement au gadolinium se produit tôt, taux de créatine phosphokinase (CPK) séri-
mais les observations faites par IRM peuvent que et des anomalies électromyograhiques,
être décalées de plusieurs jours voire plusieurs parfois avec des crampes intermittentes, une
semaines par rapport aux observations clini- faiblesse ou des urines foncées. Il est possible
ques de la MCP [693]. Les signes cliniques et que le lactate sanguin n’augmente pas après
les anomalies à l’IRM s’améliorent ensuite un effort ischémique, indiquant une anomalie
conjointement [701]. de la phosphorylase musculaire. La myopa-
Bien que des cas soient survenus en asso- thie infraclinique est fréquente ; des anoma-
ciation avec une hypoglycémie [702] ou sans lies électromyographiques sont observées
aucune perturbation électrolytique [702], la chez la majorité des alcooliques chroniques et
plupart des cas de MCP sont la conséquence les changements histologiques – vacuolisation
d’une correction trop importante d’une hypo- et dégénérescence des fibres, macrophages et
natrémie, correction à laquelle la base de la augmentation de la graisse interstitielle – sur-
protubérance annulaire est particulièrement viennent chez près de la moitié d’entre eux.
sensible en raison de son unique « structure La myopathie chronique provoque une fai-
anatomique en grille » [693]. On ne sait pas blesse proximale progressive, une sensibilité
encore laquelle, de la vitesse de la correction musculaire et des altérations pathologiques
ou de la surcorrection de l’hyponatrémie, est plus nettes. Une rhabdomyolyse, souvent liée
la plus dangereuse ; les études chez l’animal à l’effort, entraîne une faiblesse et des dou-
indiquent que la correction rapide d’une leurs musculaires sévères et soudaines, qui
hyponatrémie est particulièrement dange- s’ajoutent parfois à une faiblesse chronique
444 Aspects neurologiques de l’addiction
au cours d’un épisode de forte consomma- chez les alcooliques, la production de lactate
tion. Seul un membre ou groupe musculaire et de pyruvate lors d’une rhabdomyolyse
peut être touché et le visage ainsi que le pha- diminue [725]. Dans la myopathie alcoolique
rynx sont parfois impliqués [716]. La sensibi- chronique, les fibres de type II sont touchées
lité et la tuméfaction suggèrent une thrombo- de façon sélective et le sélénium, l’a-
phlébite. La myoglubinurie provoque un tocophérol et la carnitine plasmatiques dimi-
arrêt de la fonction rénale, et la libération de nuent, ce qui correspond bien à l’existence de
potassium et l’hyperkaliémie prédisposent à dommages oxydatifs [726,727].
une arythmie cardiaque fatale. Le diagnostic Deux frères ont été atteints d’une rhabdo-
de myoglobinurie alcoolique est en général myolyse récurrente héréditaire ; leurs symptô-
facile ; chez les patients myopathes qui nient mes – des douleurs musculaires et une myo-
leur forte consommation d’éthanol, on globinurie – étaient provoqués par un
recommande de procéder à un test de provo- exercice intense ou l’ingestion d’éthanol. La
cation à l’éthanol pour produire une myalgie biopsie musculaire a révélé des fibres rouges
[717]. Il faut également garder à l’esprit que déchiquetées avec des mitochondries anorma-
la faiblesse proximale peut avoir d’autres cau- les, et l’amplification en chaîne par polymé-
ses chez les alcooliques, notamment l’hypoka- rase a permis de détecter des délétions de
liémie consécutive à une diarrhée [718], le l’ADN mitochondrial. Chez ces patients, la
pseudo-syndrome de Cushing [639] et la sensibilité à l’éthanol pourrait être liée à une
polyneuropathie atypique. altération de l’oxydation du NADH (généré
par l’ADH) secondaire à une transduction
Que la myopathie alcoolique soit infracli- défectueuse de l’énergie des mitochondries
nique, chronique ou aiguë, elle s’améliore [728].
avec l’abstinence [719]. Bien que les sujets
soient souvent dénutris, la toxicité de l’étha- Cardiomyopathie
nol est probablement plus importante que les
carences nutritionnelles [720]. Sur 50 hom- L’éthanol attaque également le muscle cardia-
mes alcooliques, 23 présentaient des éléments que et la cardiomyopathie alcoolique, un état
histologiques probants de myopathie, qui de faible débit cardiaque facilement différen-
avait une meilleure corrélation avec la quan- tiable de la cardiopathie du béri-béri, est
tité d’éthanol absorbée qu’avec l’alimenta- peut-être « la cause majeure de cardiomyopa-
tion ; la myopathie ne s’est déclarée que chez thie [{] dans le monde occidental » [723].
les sujets qui avaient consommé l’équivalent Près de 90 % des autopsies d’alcooliques
d’au moins 350 ml de whisky tous les jours chroniques révèlent une cardiomégalie avec
pendant de nombreuses années [721]. Les une hypertrophie des fibres, une fibrose, une
volontaires non alcooliques consommant de accumulation de lipides et de glycogène, une
l’éthanol tout en ayant un régime alimentaire dilatation des mitochondries et une nécrose
approprié ont développé, à la microscopie [727,729]. L’insuffisance cardiaque conges-
électronique, un œdème intracellulaire, une tive, les emboles pulmonaires, les troubles de
accumulation de lipides et d’électron et des la conduction et les arythmies sont fréquents ;
anomalies des mitochondries et du réticulum les cardiopathies sont responsables d’un
sarcoplasmique [722]. Le rapport entre ces maximum de 15 % des décès chez les alcooli-
modifications structurales et les effets aigus ques. Chez les patients symptomatiques, la
réversibles de l’éthanol sur la fonction muscu- mortalité est de 80 % dans les 3 ans sauf
laire n’a pas été découvert [723]. Par exem- lorsque le patient devient abstinent [730,
ple, l’éthanol et l’acétaldéhyde inhibe la 731].
pompe sodium-potassium ATPase, l’oxyda- L’arythmie auriculaire et ventriculaire
tion des acides gras des mitochondries et la consécutive à une forte consommation aiguë
liaison du calcium à la troponine [724]. Chez d’éthanol, appelée « holiday heart » par les
les alcooliques, les résultats de la spectrosco- Anglo-Saxons, peut entraîner une mort subite
pie de résonance magnétique nucléaire chez les alcooliques [732]. On est moins sûr
concordent avec l’altération de la glycolyse et, en revanche que la consommation modérée
Éthanol 445
d’éthanol par des sujets par ailleurs sains nément ; l’autopsie pratiquée lors de son
puisse être à l’origine d’une arythmie cardia- décès, 3 ans plus tard, d’une insuffisance
que, de même que de la contribution du tabac hépatique a révélé une maladie de Marchia-
[733]. Une insuffisance cardiaque congestive fava-Bignami [746]. Dans certains cas, le
aiguë et une arythmie ont accompagné une rétablissement clinique est total, dans
myoglobinurie après une forte consommation d’autres, le patient conserve des séquelles de
d’alcool [734] et, chez des volontaires sains, déficit cognitif [747,748]. Les lésions calleu-
l’ingestion aiguë d’éthanol provoque la ses peuvent être décelées à l’IRM, et chez les
dépression myocardique [735]. patients bénéficiant d’un rétablissement clini-
Pour terminer sur une note plus légère, une que, les anomalies constatées à la TDM et à
étude de cohorte de personnes âgées a trouvé l’IRM régressent [749-755].
que la consommation modérée d’éthanol
diminuait le risque d’insuffisance cardiaque Les changements histologiques ressem-
congestive et le bénéfice ne semblait pas être blent à ceux de la MCP mais sont situés, avec
entièrement médié par la réduction du risque une démarcation très nette, dans la zone
d’infarctus du myocarde [736]. médiane du corps calleux, dont ils épargnent
les bords dorsal et ventral, et s’étendent en
position rostrocaudale. Les lésions graves
Maladie de Marchiafava-Bignami
peuvent être nécrotiques ou hémorragiques
Bien qu’une incidence à l’autopsie de 6 % [756]. Les commissures antérieures et posté-
pour la maladie de Marchiafava-Bignami ait rieures ainsi que la substance blanche sous-
été alléguée, celle-ci est probablement beau- corticale, le centre semi-ovale, les ganglions
coup moins fréquente [737,738]. Elle est défi- de la base et les pédoncules cérébelleux
nie par ses plaques de démyélinisation carac- moyens (mais pas la base de la Protubérance)
téristiques dans le corps calleux ; on ne peuvent également être touchés, avec une
connaît pas totalement son spectre clinique. symétrie étonnante [757]. La capsule interne
Associée spécifiquement à l’alcoolisme, la est généralement épargnée. Dans près de la
maladie de Marchiafava-Bignami a été décrite moitié des cas, il existe des lésions corticales
pour la première fois chez des hommes ita- qui correspondent à la « sclérose laminaire de
liens dépendant du vin rouge [739] mais a Morel » [737,757]. Ces lésions, que l’on
depuis été signalée dans d’autres pays, chez croyait responsables de la démence chez les
des buveurs de bière ou de whisky [740]. De alcooliques, consistent en une perte neuro-
rares cas ont été observés chez des personnes nale et une gliose dans la troisième couche
non alcooliques [741,742]. Les symptômes corticale des convexités frontales et pariéta-
inauguraux sont généralement de nature les. Elles sont parfois observées en l’absence
mentale et incluent une manie psychotique, de lésions calleuses [758]. Bien que les simila-
une dépression, une paranoïa et une démence. rités histologiques entre la MCP et la maladie
Les crises convulsives motrices majeures sont de Marchiafava-Bignami suggèrent l’exis-
fréquentes et le patient peut présenter une tence de mécanismes communs, il est rare que
hémiparésie fluctuante, une aphasie, une rigi- ces deux pathologies se produisent en conco-
dité, des mouvements anormaux, une mitance [759].
dysarthrie et une astasie-abasie. Un syndrome
de déconnexion calleuse a parfois été décrit On ne connaît pas la cause de la maladie de
[740,743,744]. Un rapport mentionnait un Marchiafava-Bignami et il n’y a aucune expli-
patient atteint du syndrome de Balint [745]. cation pour de symptômes d’une telle gravité
La maladie évolue généralement en quelques avec des lésions si réduites. Une pathologie du
mois vers le coma ou le décès, bien que par- même type peut être créée en conditions expé-
fois l’évolution se fasse de façon aiguë en rimentales au moyen du cyanure, en endom-
quelques jours, ou chronique sur plusieurs mageant l’oligodendroglie semblerait-il
années. L’état d’un patient souffrant [760], mais il est peu probable qu’un lien
d’apraxie, de réflexes de préhension et existe entre une toxicité de cette nature et
d’ataxie de la démarche s’est amélioré sponta- l’éthanol ou la malnutrition.
446 Aspects neurologiques de l’addiction
Il semble de plus que, selon la dose absorbée, ciation fût particulièrement importante pour
l’éthanol augmente ou diminue le risque les hypertendus, elle persistait même après un
d’AVC indépendamment de ses effets sur le ajustement pour la pression artérielle [810].
cœur. Un risque réduit a été trouvé chez les buveurs
Des investigateurs finlandais ont décrit une légers. Dans l’étude Honolulu Heart Study,
association entre l’ingestion récente d’une les gros consommateurs d’alcool présentaient
forte quantité d’éthanol et l’AVC occlusif et un risque accru d’AVC hémorragique indé-
hémorragique [780-784]. Ces études étaient pendamment des autres facteurs de risque, y
rétrospectives et contrôlées par des données compris l’hypertension et le tabac [811-813].
de prévalence en population ; d’autres analy- Il n’y avait pas de risque comparable d’AVC
ses conçues sur le même mode ne sont pas occlusif. L’étude Framingham décrit une inci-
parvenues à déceler une telle association dence des AVC inférieure à celle qui était
[785] ou ne l’ont découverte que pour attendue par les buveurs « modérés » et un
l’hémorragie intracérébrale [786]. Des inves- taux d’AVC plus élevé chez les buveurs légers
tigateurs de Chicago ont rapporté que l’asso- et les personnes ne consommant pas d’alcool
ciation entre une intoxication à l’éthanol et [814]. L’étude Nurses’ Health, ajustée pour le
un AVC disparaissait lorsqu’une correction tabac et l’hypertension, a trouvé une associa-
était apportée pour la consommation de tion inverse entre une consommation légère
tabac [787,788]. Dans une étude plus récente, d’alcool et l’AVC occlusif, et un risque accru
les mêmes investigateurs finlandais ont lorsque la consommation augmentait ; une
découvert que parmi les jeunes adultes, le consommation forte ou légère entraînait une
nombre d’AVC ischémiques pendant le week- augmentation du risque d’hémorragie sous-
end et les vacances était plus important que ce arachnoïdienne [815]. Dans le registre lau-
à quoi ils s’attendaient, mais aussi que l’asso- sannois des AVC, la sévérité de la sténose de
ciation était plus nette pour les jeunes femmes l’artère carotide interne était inversement cor-
que pour les jeunes hommes, indiquant l’exis- rélée à une consommation « légère à modé-
tence de facteurs déclencheurs autres que rée » d’alcool ; l’évaluation d’une forte
l’éthanol [789]. consommation n’a pu se faire en raison du
nombre insuffisant de patients [816]. L’étude
De nombreuses études cas-témoin et de
japonaise Hisayama n’a trouvé aucune asso-
cohorte ont été réalisées sur le lien entre
ciation indépendante entre l’éthanol et l’AVC
l’AVC et l’utilisation chronique d’éthanol
occlusif ou hémorragique [817]. Une étude de
[790-808]. Ces études visaient différents cri-
médecins japonais a découvert une associa-
tères (par exemple : AVC, AVC occlusif, AVC
tion positive entre la mortalité par AVC et
hémorragique ou mortalité par AVC), et
l’éthanol [818]. D’autres investigateurs japo-
avaient sélectionné différentes quantités et
nais ont décrit qu’il existait un risque variable
durées de la consommation d’éthanol, correc-
d’AVC hémorragique ou occlusif chez les
tions pour les autres facteurs de risque (par
buveurs – par exemple, une association indé-
exemple : hypertension et tabac), origines eth-
pendante entre l’éthanol et l’AVC hémorragi-
niques, catégories socioéconomiques et choix
que mais pas occlusif [819], aucune associa-
des contrôles. Les buveurs sont surreprésen-
tion entre l’éthanol et l’AVC occlusif [820] et
tés parmi les contrôles hospitalisés, ce qui
une relation « en forme de J » entre la
donne l’impression que l’éthanol joue un rôle
consommation d’éthanol et l’AVC occlusif,
protecteur contre les AVC ; ils sont sous-
les personnes buvant moins de 42 g par jour
représentés parmi les contrôles non hospitali-
ayant un risque plus faible et les gros consom-
sés identifiés par questionnaire, donnant
mateurs présentant un risque plus élevé que
l’impression que l’éthanol est un facteur de
les personnes n’ayant jamais bu d’alcool
risque pour l’AVC [809].
[821].
Parmi les études de cohorte, l’étude you-
goslave sur les maladies cardiovasculaires a En 1989, une analyse de 62 études épidé-
découvert une augmentation de la mortalité miologiques examinant le lien entre AVC et
par AVC chez les buveurs et, bien que l’asso- consommation « modérée » d’éthanol (moins
448 Aspects neurologiques de l’addiction
de deux verres, ou 30 ml d’éthanol, par jour) Selon une étude finlandaise, une forte
a conclu que l’origine ethnique a un rôle déci- consommation récente, contrairement à une
sif [822]. Chez les Blancs, des quantités forte consommation plus ancienne, augmente
modérées d’éthanol protègent contre le risque le risque d’AVC embolique chez les patients
d’AVC ischémique mais des doses plus éle- ayant une source de thrombus dans le cœur
vées augmentent ce risque. Chez les Japonais, ou les gros vaisseaux cérébraux [828]. Une
il existe une faible association entre l’éthanol autre étude finlandaise a montré qu’il existait
et le risque d’AVC ischémique. Dans ces deux un risque accru d’AVC hémorragique chez les
populations, toutes les doses d’éthanol aug- jeunes adultes ayant de fortes consommations
mentent le risque d’hémorragie intracérébrale d’alcool occasionnelles [829]. D’autres inves-
et sous-arachnoïdienne. Certaines études ont tigateurs ont trouvé qu’une forte consomma-
suggéré que le risque d’AVC hémorragique tion d’éthanol était un facteur de risque
déclinerait avec l’abstinence. Les preuves d’hémorragie intracérébrale [830] ou sous-
étaient insuffisantes pour établir une associa- arachnoïdienne, ou des deux [833].
tion entre l’AVC et une récente intoxication L’étude américaine Northern Manhattan
en elle-même. Stroke Study comparait 677 patients ayant
Au cours de la précédente décennie, des fait un AVC ischémique à 1139 contrôles.
études épidémiologiques sur l’éthanol et L’absorption « modérée » d’éthanol (deux
l’AVC ont continué à donner des résultats verres par jour) avait un effet protecteur (rap-
conflictuels. Une étude cas-témoin austra- port de cotes : 0,51). L’effet d’une consomma-
lienne a découvert que de faibles doses d’étha- tion de deux à cinq verres quotidiens n’a pas
nol (< 20 g par jour) avaient un effet protec- pu être établi. Une consommation supérieure
teur contre « tous les AVC, tous les AVC à cinq verres par jour augmentait le risque et,
ischémiques et l’hémorragie intracérébrale à sept verres par jour, le rapport de cotes était
primaire » [823]. Une étude cas-témoin bri- de 2,96. Les bénéfices et les risques étaient les
tannique a découvert que l’effet protecteur mêmes pour les sujets plus jeunes et plus âgés,
d’une consommation « légère à modérée » pour les hommes et les femmes, les Blancs, les
par rapport à l’absence de consommation Noirs et les Hispaniques, ainsi que pour la
d’alcool disparaissait lorsqu’une correction consommation de vin, de bière et de spiri-
pour l’obésité et l’exercice était apportée tueux [834].
[824]. Une étude cas-témoin italienne a mon-
Dans l’étude américaine Physicians Health
tré que le risque d’AVC induit par l’éthanol
Study, 22 071 médecins hommes en bonne
était « pratiquement perdu » après une cor-
santé âgés de 40 à 84 ans ont été suivis pros-
rection pour les AVC antérieurs, l’hyperten-
sion, le diabète, l’hyperlipidémie et l’obésité pectivement pendant 12 années pendant les-
[825]. Une étude danoise a trouvé qu’une quelles 679 AVC ont été signalés. Quasiment
consommation modérée de vin réduisait la tous les participants étaient des buveurs légers
probabilité d’un AVC, qu’une consommation à modérés et le risque d’AVC ischémique était
modérée de « spiritueux » augmentait cette significativement réduit chez ceux qui
probabilité et qu’une consommation modérée buvaient plus d’un verre par semaine par rap-
de bière n’avait aucun effet dans l’un ou port à ceux qui buvaient moins. La réduction
l’autre sens [826]. Dans une autre étude du risque était la même pour ceux qui
danoise, les sujets qui buvaient du vin avaient buvaient un verre par semaine que pour ceux
un risque moindre d’AVC (ischémique, qui buvaient un verre ou plus par jour [835].
hémorragique ou non spécifié) par rapport L’étude Framingham a observé qu’une
aux sujets qui ne buvaient jamais ou buvaient consommation légère à modérée avait un effet
rarement du vin ; ceux qui consommaient du protecteur sur l’AVC ischémique [836]. Dans
vin une fois par semaine présentaient un ris- cette étude, les taux d’incidence des AVC
que inférieur à ceux qui buvaient du vin une étaient plus élevés chez ceux parmi les anciens
fois par jour ou une fois par mois. La buveurs qui buvaient le plus, et ce risque
consommation de bière ou d’alcools forts n’a existait pour les hommes mais pas pour les
eu aucun effet sur le risque d’AVC [827]. femmes. L’éthanol diminuait le risque d’AVC
Éthanol 449
ischémique chez des sujets âgés de 60 à 69 ans d’AVC ischémique et une association linéaire
mais pas chez les sujets plus jeunes ou plus a été établie entre la consommation d’éthanol
âgés, et seul le vin, pas la bière ni les spiri- et le risque relatif d’AVC hémorragique.
tueux, était protecteur (aucune donnée ne L’angiographie et l’écho-Doppler duplex
concernait la différence entre vin rouge et vin révèlent une association positive entre une
blanc). Dans cette étude, les anciens buveurs forte consommation d’éthanol et l’athérosclé-
étaient plus âgés, ils fumaient plus que ceux rose carotidienne ; une faible consommation
qui n’avaient jamais bu et étaient plus suscep- d’éthanol, en revanche, avait des effets béné-
tibles de souffrir d’une cardiopathie et fiques [857-859]. Bien que des rapports décri-
d’hypertension. La signification d’un risque vent qu’une consommation modérée ne dimi-
spécial chez les anciens buveurs est donc nue par le risque d’artériosclérose des petites
incertaine [837]. artères intracérébrales [860,861], une étude
En 2003, une méta-analyse a été réalisée sur réalisée au moyen de la TDM a découvert
l’association entre la consommation d’éthanol qu’un à cinq verres par jour diminuaient le
et l’AVC dans 19 études de cohorte risque de leucoaraïose chez les patients victi-
[796,811,815,818,821,836,838-850] et mes d’un AVC, tandis qu’une consommation
16 études cas-témoins [788,795,798,804, supérieure en augmentait le risque [862].
809,823-825,830,834,851-856] sur une L’étude japonaise Hisayama a observé que
période de deux décennies [856a]. Les 35 étu- l’éthanol était un facteur de risque de
des ont été sélectionnées sur un total de « démence vasculaire » indépendant [863].
122 rapports. Pour qu’une étude puisse être Dans l’étude américaine Cardiovascular
incluse, il devait s’agir d’une étude cas-témoin Health Study, le cerveau de 3660 adultes âgés
ou de cohorte dans laquelle le critère visé était de 65 ans et plus, et ne présentant aucun
un AVC, un AVC ischémique ou un AVC antécédent de maladie cérébrovasculaire, a
hémorragique. Le risque relatif ou les cotes été examiné à l’IRM. Une relation en U a été
relatives et leur variance d’AVC associé à découverte entre la consommation d’éthanol
l’éthanol devaient être mentionnés, la et les anomalies de la substance blanche, avec
consommation d’éthanol devait être quanti- un effet protecteur pour un à sept verres par
fiée et les abstinents devaient être utilisés semaine par rapport à l’abstention et une aug-
comme groupe de référence. Toutes les études mentation du risque après plus de 15 verres
devaient être contrôlées pour d’importants par semaine. L’effet protecteur contre
facteurs de risque tels que l’hypertension ou la l’infarctus réel perdurait au-delà de 15 verres
consommation de tabac. Les résultats de cette par semaine, cependant, mais l’augmentation
méta-analyse ont révélé que, par comparaison de la consommation élevait le risque d’hyper-
avec l’abstention, la consommation de moins trophie ventriculaire et d’élargissement des
de 12 g par jour d’éthanol était associée à une sillons corticaux [864]. Des doses plus élevées
réduction du risque d’AVC (risque relatif : semblent ainsi produire des effets compétitifs,
0,80) ; une consommation de 12 à 24 g était avec des effets globaux incertains sur la fonc-
associée à une réduction du risque d’AVC tion neurologique. Dans l’étude Framingham
ischémique (risque relatif : 0,72). La consom- et l’étude National Heart, Lung, and Blood
mation de plus de 60 g par jour était associée à Institute Twin Study, la consommation
une augmentation du risque d’AVC (risque modérée d’éthanol a amélioré les performan-
relatif : 1,64), d’AVC ischémique (risque rela- ces cognitives [865,866], et d’autres études
tif : 1,69) et d’AVC hémorragique (risque rela- ont établi une relation en forme de J entre la
tif : 2,18). Une consommation légère à modé- consommation d’éthanol et les performances
rée d’éthanol n’a pas réduit le risque d’AVC cognitives [867-870]. Dans l’étude de Rotter-
hémorragique. Ainsi, comme ce fut également dam, une consommation légère à modérée
le cas avec une méta-analyse similaire réalisée s’est avérée particulièrement efficace pour
14 années auparavant [822], une association réduire le risque de « démence vasculaire » et
en forme de J a été identifiée entre la consom- l’effet n’était pas dépendant du type de bois-
mation d’éthanol et le risque relatif d’AVC et son alcoolisée bu [871].
450 Aspects neurologiques de l’addiction
La plupart des études qui s’intéressent à la L’éthanol diminue les taux sanguins de
relation entre l’éthanol et le risque d’AVC ont lipoprotéines de faible densité (LDL) et élève
basé la quantification de la consommation sur les taux de lipoprotéines de haute densité
les déclarations des sujets étudiés, et des criti- (HDL) [770,888-891]. La relation n’est
ques ont été émises quant à la fiabilité de cependant pas confirmée, car l’éthanol pour-
telles données. Une étude prospective finlan- rait ne pas augmenter les taux sanguins de la
daise et lituanienne n’a pu établir aucune cor- sous-fraction HDL2, plus protectrice [892-
rélation entre l’AVC et la consommation 893]. Dans l’étude Northern Manhattan
d’éthanol déclarée par les participants, mais a Stroke Study, l’association entre une consom-
trouvé une corrélation entre l’AVC ischémi- mation modérée d’éthanol et une diminution
que et la concentration sérique de c-glutamyl du risque d’AVC était indépendante du taux
transférase, considérée comme un marqueur de cholestérol HDL [834]. Dans l’étude Fra-
biologique d’une forte consommation d’étha- mingham, parmi les hommes possédant
nol [872]. l’allèle E2 de l’apolipoprotéine E, le taux de
cholestérol LDL était plus bas chez les
Mécanismes de la protection buveurs que chez les non-buveurs, tandis que
et des risques chez les hommes qui portaient l’allèle E4, le
cholestérol LDL était plus élevé chez les
Comme pour la coronaropathie, plusieurs buveurs que chez les non buveurs [894].
mécanismes pourraient expliquer l’associa-
tion qui existe entre la consommation Les taux de lipoprotéine Lp(a), qui sont
d’alcool et les AVC [873]. L’ingestion aiguë et corrélés à l’étendue de l’athérosclérose caroti-
chronique d’éthanol provoque de l’hyperten- dienne, diminuent avec la consommation
sion [874-882], peut-être en augmentant d’éthanol [895].
l’activité adrénergique et en élevant les taux Selon plusieurs rapports, l’ingestion aiguë
sanguins de cortisol, de rénine, d’aldostérone d’éthanol diminue l’activité fibrinolytique,
et de vasopressine [883]. Chez le rat, l’éthanol augmente le taux de facteur VIII, augmente la
stimule la sécrétion d’hormone libérant la réactivité plaquettaire à l’adénosine diphos-
corticotrophine (CRH) et l’administration phate (ADP) et raccourcit la durée de saigne-
intracérébroventriculaire de CRH augmente ment [896-900]. Dans d’autres études, cepen-
la pression artérielle tout en stimulant l’acti- dant, une consommation modérée d’éthanol a
vité sympathique. L’inhibition de la libéra- augmenté les taux de prostacycline [901,
tion de CRH par la dexaméthasone atténue 902], a diminué la fonction plaquettaire [903-
l’activation sympathique induite par le stress. 910], a diminué les taux plasmatiques de
Chez des sujets volontaires, l’éthanol a élevé fibrinogène [911], a stimulé la libération
la pression artérielle et la décharge sympathi- d’endothéline par les cellules endothéliales
que, et cet effet était bloqué par la dexamé- [912] et a augmenté les taux plasmatiques
thasone, ce qui concorde avec la médiation d’activateur du plasminogène tissulaire endo-
par le SNC de l’hypertension induite par gène [909,913]. L’éthanol augmente la défor-
l’éthanol [884]. La diminution de la pression mabilité des érythrocytes et diminue leur
artérielle systolique pendant la première agrégabilité [914]. Les alcooliques souffrant
semaine qui suit un AVC est plus marquée d’une maladie hépatique présentent une dimi-
chez les gros consommateurs que chez les nution des taux de facteurs de la coagulation,
buveurs légers ou les abstinents [885]. On une fibrinolyse excessive et des anomalies pla-
estime qu’au-dessus de 30 g d’éthanol par quettaires [882,915]. Lors du sevrage de
jour, une augmentation de la consommation l’éthanol, une « thrombocytose réaction-
par incrément de 10 g par jour élève la pres- nelle » et une hyperagrégabilité plaquettaire
sion artérielle systolique d’environ 1 à sont observées [916,917]. Chez le rat, cette
2 mm Hg et la pression artérielle diastolique réaction a suivi le sevrage chez des individus
de 1 mm Hg [886]. Lorsque le patient devient recevant de l’éthanol pur ou du vin blanc
abstinent, la pression artérielle retourne par- mais pas chez les individus recevant du vin
fois à la normale [887]. rouge, ce qui pourrait refléter un effet protec-
Éthanol 451
teur des tanins du vin rouge [918]. Cepen- cérébral ainsi qu’une altération de l’autorégu-
dant, dans un rapport contradictoire, le lation cérébrovasculaire pendant l’intoxica-
sevrage de l’éthanol était associé à une dimi- tion aiguë [928]. Chez le rat, de faibles bolus
nution de la réponse plaquettaire aux activa- d’éthanol ont entraîné une vasodilatation
teurs [919]. Chez l’être humain, le sevrage cérébrale tandis que des doses plus fortes ont
était associé à une augmentation de l’activité entraîné une vasoconstriction ; des perfusions
fibrinolytique à la suite d’une diminution des d’éthanol ont produit une vasodilatation ou
taux d’inhibiteur de l’activateur du plasmino- une vasoconstriction similaires, et lorsque la
gène de type tissulaire [920]. vitesse des perfusions était élevée, une rupture
des vaisseaux est apparue à l’autopsie. Ces
Pour beaucoup d’investigateurs, l’athéros-
modifications étaient indépendantes de la
clérose est une maladie inflammatoire, et une
pression artérielle [929]. Chez les rats vivants,
élévation des concentrations de protéine C
la vasoconstriction des artérioles cérébrales
réactive (CRP), un réactif de la phase aiguë,
induite par l’éthanol s’accompagnait d’un
est associée à un risque de coronaropathie et
blocage de la vasodilatation produite par
d’AVC ischémique. En parallèle de la relation
l’acétylcholine, l’histamine et l’ADP, mais pas
en forme de J existant entre la consommation
de la vasodilatation produite par la nitrogly-
d’éthanol et l’infarctus du myocarde ainsi que
cérine ni de la vasoconstriction produite par
l’AVC ischémique, les personnes qui ne boi-
un analogue du thromboxane [930,931].
vent pas et les gros buveurs ont des taux de
CRP plus élevés que les buveurs modérés
L’élévation de la concentration des ions
[921,921e].
magnésium relâche les spasmes des vaisseaux
Les produits terminaux de la glycation cérébraux induits par toutes les substances
avancée (AGE) sont des protéines circulantes vasoactives/neurohumorales connues ainsi
liées aux sucres. À leur tour, les AGE se lient que par la phencyclidine, la cocaïne, le LSD
aux protéines de faible densité et diminuent (diéthylamide de l’acide lysergique) et l’étha-
leur clairance du sang. Les AGE représentent nol. Dans des cultures de cellules de muscles
ainsi un risque d’athérosclérose. Les rats dia- lisses vasculaires canins, l’exposition à l’étha-
bétiques nourris à l’éthanol ont un taux nol a provoqué une déplétion des ions magné-
réduit d’AGE ; un mécanisme proposé repose sium intracellulaires [932]. Un tel effet pour-
sur la liaison des AGE par le métabolite de rait exacerber le vasospasme cérébral induit
l’éthanol, l’acétaldéhyde [922]. par l’éthanol. Il pourrait également conduire
à une augmentation du rapport des ions cal-
Les premiers rapports indiquaient que
cium aux ions magnésium, entraînant une
l’intoxication aiguë à l’éthanol provoque une
surcharge en ions calcium intracellulaires et la
vasodilatation cérébrale [923,924] et le pas-
mort des cellules [933]. Le seuil d’excitotoxi-
sage d’albumine à travers la barrière héma-
cité du glutamate, qui joue un rôle majeur
toencéphalique [925]. Une augmentation du
dans la mort neuronale ischémique, peut être
débit sanguin cérébral a également été obser-
abaissé dans l’infarctus cérébral associé à
vée pendant le sevrage, bien que la déshydra-
l’éthanol, particulièrement du type de ceux
tation constatée lors de la « gueule de bois »
dont sont victimes les personnes abusant de
puisse réduire la perfusion cérébrale [926]. La
l’éthanol et dont les récepteurs glutamatergi-
diminution du débit sanguin cérébral associée
ques sont régulés à la hausse [934]. Le pré-
à une consommation chronique d’alcool a été
traitement des animaux avec des ions magné-
imputée à une réduction du métabolisme
sium a permis d’éviter les AVC induits par
cérébral [927]. L’hémoconcentration liée à
l’éthanol [932].
l’éthanol peut également faire baisse le débit
sanguin cérébral [781,882].
En considération des études suggérant le
In vitro, l’éthanol peut être à l’origine fait que le vin – en particulier le vin rouge –
d’une constriction des petits et des gros vais- aurait un bénéfice spécial dans l’ischémie myo-
seaux cérébraux et certains investigateurs ont cardique et cérébrale, des investigateurs ont
observé une diminution du débit sanguin essayé d’identifier les composants impliqués.
452 Aspects neurologiques de l’addiction
des préalables du syndrome de Wernicke ont ment une perte de neurones cholinergiques
été contredites par des descriptions du syn- dans la base du télencéphale, plus marquée
drome de Korsakoff apparaissant insidieuse- dans le noyau septal médian (qui projette vers
ment après plusieurs épisodes de syndrome de l’hippocampe) que dans le noyau de la base
Wernicke infraclinique présumé [413]. Les (qui projette vers le néocortex) [979]. Ces
observations révélant que la démence rencon- atteintes s’accompagnent de troubles de la
trée chez de nombreux alcooliques était sou- mémoire, et la transplantation de neurones
vent de nature plus « globale » que celle ren- cholinergiques dans l’hippocampe ou le cor-
contrée chez ceux qui souffrait d’un tex cérébral corrige le déficit cholinergique et
syndrome de Korsakoff [958], de nature plus les troubles de la mémoire [980]. Les détério-
amnésique, ont été contredites par des des- rations fonctionnelles induites par l’éthanol
criptions de patients ayant un syndrome de dans l’hippocampe sont notamment une
Korsakoff pathologiquement avéré et présen- dépression des potentiels post-synaptiques
tant des troubles intellectuels et comporte- inhibiteurs dans les cellules granulaires du
mentaux ne pouvant être expliqués par un gyrus denté et les cellules pyramidales CA1 et
déficit de la mémoire [952,959,960]. Enfin, la une altération de la potentialisation à long
signification de l’« atrophie cérébrale » terme (LTP) [981-983]. Chez les rats soumis
démontrée par radiographie a été remise en pendant 12 mois à une administration chroni-
question en raison d’une corrélation non per- que d’éthanol pour maintenir une concentra-
tinente avec la dysfonction psychométrique tion sanguine en éthanol de 80 à 120 mg/dl, il
[966-970] et l’existence de rapports établis- a été constaté une perte de cellules granulaires
sant que l’« atrophie » s’améliorait avec hippocampiques et de cellules pyramidales
l’abstinence [966-970]. Néanmoins, les étu- alors qu’un grand nombre de synapses fibres
des réalisées chez l’être humain et chez l’ani- moussues-CA3 a été préservé, indiquant la
mal au cours des 10 dernières années appor- formation de nouvelles synapses ; à 18 mois,
tent des preuves indiscutables des dommages le nombre de synapses avait également dimi-
neuronaux directs de l’éthanol et proposent nué, suggérant une baisse importante de cette
un mécanisme plausible. réponse plastique [984].
Une perte d’épines dendritiques induite par
Études chez l’animal l’éthanol a également été observée dans les
Pour être convenablement élaborées, les étu- cellules de Purkinje du cervelet de rongeurs
des chez l’animal nécessitent des contrôlés [972,985,986]. Les observations faites dans
nourris par paire et une période suffisante d’autres zones cérébrales sont moins perti-
d’abstinence pour réduire l’importance d’un nentes. Dans une étude, les neurones du cor-
sevrage aigu. Ces animaux présentent un défi- tex cérébral du rat sont restés inchangés après
cit de l’apprentissage qui tend à être subtil et une administration d’éthanol suffisante pour
sélectif, touchant certaines tâches mais pas provoquer une apnée ; d’autres études rap-
d’autres [971,972]. Chez les rongeurs, portent des modifications pathologiques
l’administration chronique d’éthanol entraîne induites par l’éthanol dans le cortex cérébral,
une perte neuronale hippocampique, en parti- l’hypothalamus et le tronc cérébral [986,
culier une diminution du nombre de neurones 987]. Dans un rapport, des rats « adoles-
pyramidaux CA1 et CA3, les synapses fibres cents » recevant de l’éthanol présentaient une
moussues-CA3, les cellules granulaires du augmentation du nombre d’épines sur les
gyrus denté et les interneurones des circuits dendrites apicales des neurones pyramidaux
locaux [973-978]. Les pertes de neurones dans le cortex somesthésique, une observa-
s’échelonnent entre 10 % et 50 % [441]. Les tion qui reflétait probablement l’altération du
modifications neuropathologiques sont évi- phénomène naturel d’élimination des synap-
dentes après seulement 3 j de fortes doses ses redondantes pendant la jeunesse [988].
toxiques d’éthanol, et la formation des lésions Les atteintes neuronales sont corrélées à la
hippocampiques évolue parallèlement au quantité totale d’éthanol consommée, et
déficit cognitif [441]. L’éthanol produit égale- deviennent généralement visibles après quel-
454 Aspects neurologiques de l’addiction
ques mois d’une administration orale [441]. res du cerveau et de l’évolution de l’atrophie
Des lésions peuvent cependant se former cérébrale avec l’âge entre les hommes et les
1 mois seulement après une administration femmes qui sont à l’origine de ces contradic-
péritonéale intermittente d’éthanol [989] et tions [996]). L’atrophie cérébrale et son
étaient apparentes quelques jours seulement inversion ne sont pas la conséquence d’une
après une administration intragastrique for- perte d’eau et d’une réhydratation, et la perte
cée de fortes doses très rapprochées [990]. de substance blanche concerne de nombreux
Une consommation occasionnelle, qui éléments structuraux, et non un seul compo-
entraîne des concentrations sanguines en sant lipidique bien spécifique [996]. Dans une
éthanol très élevées, réduit la quantité d’étha- étude réalisée avec la spectroscopie de réso-
nol nécessaire pour provoquer des dommages nance magnétique du phosphore chez des
cérébraux chez les jeunes rats [991]. Dans gros buveurs d’âge moyen, les dommages
certaines études, la perte de cellules granulai- occasionnés aux phospholipides de la subs-
res hippocampiques commence dès l’exposi- tance blanche ont été détectés en l’absence
tion chronique à l’éthanol et se poursuit après d’une perte de volume de la substance blan-
le sevrage [992,993] ; dans d’autres études, la che [1004].
perte de cellules hippocampiques ne com- Chez l’être humain, une perte de neurones
mence qu’après la fin des administrations est observée dans le cortex cérébral (en parti-
d’éthanol [994]. D’autres investigateurs ont culier le lobe frontal), l’hypothalamus et le
observé de façon similaire qu’une ou plu- thalamus ; une diminution du volume ou une
sieurs périodes de sevrage de l’éthanol sont perte cellulaire ont été moins régulièrement
plus nocives pour les neurones que l’exposi- constatées dans les noyaux cholinergiques du
tion continue à l’éthanol [995]. télencéphale basal et dans l’hippocampe
[424,1005-1009]. Un rapport décrit une
Observations chez l’être humain absence de perte neuronale dans l’ensemble
des sous-régions de l’hippocampe, et une
Les études chez l’être humain ne permettent
diminution du volume de l’hippocampe était
pas d’apparier les contrôles pour la nourri-
imputable à une réduction de la substance
ture, c’est pourquoi un certain scepticisme est
blanche, là encore réversible avec l’abstinence
légitime lorsque l’on évalue les rapports de
[1010]. Dans un autre rapport, le cortex ento-
démence alcoolique sans lien avec l’état nutri-
rhinal des alcooliques contenait des neurones
tionnel. Le cerveau des alcooliques a un poids
dont les noyaux avaient une taille réduite
et un volume inférieurs à la normale, la subs-
[1011].
tance blanche étant particulièrement concer-
née [996], et des anomalies du signal de la Une perte liée à la dose de neurones hypo-
substance blanche apparaissent à l’IRM, y thalamiques contenant de la vasopressine a
compris au moyen d’images pondérées en dif- été observée chez des gros buveurs, et pour-
fusion [997]. Les ventricules sont hypertro- rait contribuer aux anomalies des fluides et
phiés et les sillons élargis, et une inversion électrolytiques décelées chez les alcooliques
significative de l’élargissement du sillon corti- [1012]. Une perte de neurones sérotoninergi-
cal et des ventricules survient chez les alcooli- ques du tronc cérébral a été décrite chez un
ques qui parviennent à rester abstinents sujet alcoolique ne présentant aucun signe
[769,998-1000]. Les rapports qui décrivent pathologique probant d’un syndrome de
qu’une amélioration de l’état cognitif accom- Wernicke-Korsakoff. La déplétion en séroto-
pagne la récupération morphologique ne sont nine augmente la consommation d’éthanol
pas exempts de contradictions [1001]. Dans chez le rat ; chez l’être humain, une déplétion
certaines études, les hommes et les femmes semblable pourrait ainsi contribuer à l’aug-
alcooliques présentaient le même risque mentation de l’appétence pour l’éthanol
d’atrophie cérébrale [1002] ; dans d’autres, [1013].
les femmes présentaient un risque supérieur Intéressée par les résultats variables obte-
aux hommes [1003] (ce sont probablement nus par différents investigateurs, une revue
les variations du volume de zones particuliè- d’études neuropathologiques publiées a mis
Éthanol 455
l’accent sur l’importance de bien choisir et de carences nutritionnelles n’ont fait l’objet
bien catégoriser les alcooliques selon qu’ils d’aucune discussion [1015a].
présentent ou non des carences nutritionnel- La spectroscopie de résonance magnétique
les avérées et de procéder à une analyse quan- utilisant le marqueur neuronal/axonal
titative détaillée [1014]. Cette revue d’études N-acétyl-aspartate (NAA) a confirmé la vul-
a conclu que les « alcooliques sans complica- nérabilité particulière des lobes frontaux chez
tions » présentaient une atrophie cérébrale les alcooliques humains ; le taux de NAA
largement expliquée par une perte de subs- dans la substance blanche frontale avait dimi-
tance blanche et réversible au moins en partie. nué de 14,7 % [1016]. D’autres études ont
Une perte neuronale a été observée dans des corrélé les atteintes du lobe frontal à des ano-
zones spécifiques du cortex cérébral (en parti- malies cognitives ou comportementales spéci-
culier le cortex associatif frontal supérieur), fiques, par exemple la difficulté à planifier,
de l’hypothalamus (les noyaux supra-optique organiser, résoudre des problèmes et analy-
et paraventriculaire) et le cervelet. Des attein- ser, ainsi que la désinhibition, les réponses
tes de l’hippocampe, de l’amygdale et du persistantes, l’absence d’intuition et la diffi-
locus cœruleus sont rapportées de façon culté à comprendre la prosodie affective
moins homogène. Aucune modification ne [441,1017,1018]. Selon plusieurs rapports,
semble survenir au niveau des neurones séro- les sujets alcooliques sans syndrome de
toninergiques des ganglions de la base, du Wernicke-Korsakoff présentent des troubles
noyau basal de Meynert ou du tronc cérébral. de la mémoire de travail et du fonctionne-
Des altérations des dendrites, des synapses, ment exécutif en l’absence d’amnésie clinique
des récepteurs et des neurotransmetteurs sont [1019,1020].
probablement à l’origine des déficits cognitifs
De nombreux alcooliques souffrent d’un
qui précèdent les modifications pathologiques
déficit de la mémoire olfactive ; ils peuvent
évidentes. De nombreuses régions qui appa-
identifier des odeurs familières mais pas des
raissent normales chez les alcooliques ne pré-
odeurs nouvelles récemment rencontrées. Des
sentant pas de complications sont altérées
rats recevant de l’éthanol sur un mode occa-
chez ceux qui souffrent du syndrome de
sionnel présentaient une atteinte neuronale
Wernicke-Korsakoff. Enfin, la façon dont se
des bulbes olfactifs et de certaines de leurs
forment les lésions induites par l’éthanol est
projections, y compris les cortex piriforme et
spécifique à chaque espèce de modèle animal
entorhinal et le gyrus denté. La formation des
[1014].
lésions était différente de celle résultant de
Dans une étude d’autopsies utilisant des l’administration chronique de doses plus bas-
contrôles non alcooliques, une perte neuro- ses d’éthanol, qui touche principalement la
nale sélective dans le cortex associatif frontal région CA de l’hippocampe et le cervelet.
supérieur des alcooliques chroniques avec ou L’embrasement excitotoxique est le méca-
sans preuves préalables d’un syndrome de nisme qui a été suggéré pour la consomma-
Wernicke-Korsakoff semblait être confinée tion occasionnelle d’éthanol [995].
aux neurones pyramidaux non GABAergi- Il est possible que des facteurs génétiques
ques [1015]. Dans une autre étude d’autop- influencent la capacité de l’éthanol à entraîner
sies, qui utilisait des micropuces d’ADNc une atrophie cérébrale. Des études ont impli-
pour comparer l’expression des gènes dans les qué des variations alléliques du gène de
cortex frontaux d’alcooliques sévères et de l’ADH [1021] et du gène du facteur de
contrôles, de multiples altérations génétiques, nécrose tumorale b [1022]. L’allèle de l’apoli-
généralement des diminutions, ont été identi- poprotéine Ee4 (APOEe4) est rapporté
fiées chez les alcooliques. Les différences les comme étant moins prévalent chez les
plus marquées ont été trouvées dans les gènes patients alcooliques atteints du syndrome de
associés à la myéline impliqués dans les voies Wernicke-Korsakoff et présentant une altéra-
d’acheminement des protéines. Les « cas tion intellectuelle « globale » que chez les
d’alcooliques présentant des pathologies patients souffrant d’un trouble de nature plus
concomitantes » ont été exclus, mais les amnésique [1023].
456 Aspects neurologiques de l’addiction
1709 sujets non déments âgés de 65 ans ou les effets cérébrovasculaires ne semblent pas
plus ont été réexaminés 20 ans plus tard. Au suffisants pour expliquer le bénéfice obtenu
cours des deux décennies, une démence s’est dans la démence non vasculaire. Les mécanis-
déclarée chez 83 d’entre eux (Alzheimer : 40, mes proposés ne sont pour le moment que des
vasculaire : 15 et « autre » : 11). Une consom- hypothèses [1042]. Les flavonoïdes antioxy-
mation modérée de vin, mais pas de spiri- dants pourraient conférer un bénéfice spécial
tueux ni de bière, diminuait le risque de au vin rouge, mais l’éthanol possède lui-
démence. Une analyse du sous-groupe des même ses propriétés antioxydantes (les inves-
personnes ayant développé une démence tigateurs de l’étude de Rotterdam ont émis
d’Alzheimer a révélé une tendance semblable une hypothèse selon laquelle la supériorité du
chez l’ensemble des patients mais sans réelle bénéfice apporté par l’éthanol chez les sujets
signification, peut-être en raison d’un nombre porteurs d’un allèle APOEe4 pourrait être le
insuffisant de patients. L’effet de l’éthanol résultat de la capacité de l’éthanol à bloquer
était le même chez les femmes et chez les l’oxydation de l’apolipoprotéine, empêchant
hommes [1040]. ainsi sa liaison à la b-amyloïde). Le resvéra-
Dans l’étude Cardiovascular Health Study, trol, un composant présent dans le raisin et le
une étude cas-témoin emboîtée portant sur vin rouge, déclenche l’activité d’un groupe de
quatre communautés aux États-Unis, gènes appelés les sirtuines, qui allongent la
373 patients déments âgés de 65 ans ou plus durée de vie des levures et qui, dans les cellu-
ont été comparés à des sujets contrôles. La les humaines, émoussent l’activité du gène
maladie d’Alzheimer seule concernait suppresseur de tumeur p53, cloquant l’apop-
258 patients, 44 souffraient d’une démence tose [1024a]. Les bénéfices et les risques pour-
vasculaire seule, 54 de la maladie d’Alzheimer raient également être liés aux effets de l’étha-
et d’une démence vasculaire et 17 « autre ». nol sur les systèmes de neurotransmission.
Une consommation légère à modérée d’étha- Par exemple, chez le rat, de faibles consom-
nol réduisait le risque de démence (pour des mations d’éthanol stimulent la libération
consommations hebdomadaires inférieures à d’acétylcholine dans l’hippocampe, tandis
1 verre, le rapport de cotes est de 0,65 ; pour que des concentrations plus élevées sont inhi-
1 à 6 verres, le rapport de cotes est de 0,46 ; bitrices [1043].
pour 7 à 13 verres, le rapport de cotes est de Il est inutile de préciser que ces observa-
0,69 ; pour 14 verres et plus, le rapport de tions et spéculations, comme celles liées aux
cotes est de 1,22). Il n’y avait aucune diffé- effets de l’éthanol sur les maladies cardiovas-
rence entre le vin, les spiritueux et la bière, et culaires et cérébrovasculaires, ne signifient
l’éthanol semblait avoir le même effet protec- pas pour autant que les médecins doivent
teur contre la maladie d’Alzheimer et la recommander à l’ensemble de leur patientèle
démence vasculaire. À la différence de l’étude de commencer à boire [874].
de Rotterdam, la protection était plus forte
chez les sujets dépourvus de l’allèle APOEe4 ; Syndrome alcoolique fœtal
parmi ceux qui buvaient 7 verres ou plus par
semaine, le risque de démence était plus élevé Observations chez l’être humain
chez les porteurs de l’allèle APOEe4 [1041]. L’« épidémie de gin » qui s’est propagée au
Il semble donc que les effets de l’éthanol xviiie siècle en Angleterre a conduit à l’hypo-
sur la cognition, de même que ses effets sur la thèse selon laquelle l’abus d’éthanol provo-
maladie vasculaire ischémique, suivent une quait une faiblesse d’esprit chez les nouveau-
courbe en J, où une consommation légère à nés [1044] et, pendant le xixe siècle, de fortes
modérée réduit le risque de démence mais où prévalences de la mortinatalité et des décès de
une forte consommation l’augmente. Bien nourrissons étaient rapportées parmi les
que la diminution du risque de maladie céré- enfants de femmes alcooliques [1045]. En
brovasculaire ischémique puisse contribuer 1968, des chercheurs français ont observé une
aux effets favorables d’une consommation association entre l’alcoolisme maternel et cer-
légère à modérée d’éthanol sur la cognition, taines malformations congénitales, un retard
458 Aspects neurologiques de l’addiction
soit de SAF soit des effets de l’éthanol in utero bale [1077]. Les asymétries normales du cor-
sont la dépendance à l’éthanol ou à une autre tex cérébral sont moins visibles et, pendant
substance, la dépression, les troubles psycho- l’adolescence, une croissance cérébrale réduite
tiques et un trouble de la personnalité évi- est plus apparente dans la substance grise
tante, antisociale ou dépendante [1068]. On frontale et pariétale inférieur/périsylvienne, ce
rapporte des taux élevés de problèmes avec la qui concorde avec les troubles comportemen-
loi, une conduite sexuelle inappropriée, une taux et cognitifs caractéristiques de ces
incapacité à s’occuper de ses propres enfants patients [1077a,1077b].
et le suicide [1069].
Suite à une tentative visant à identifier un
« profil neurocomportemental » pour l’expo- Études chez l’animal
sition prénatale à l’éthanol, les enfants expo- La toxicité de l’éthanol est la cause du SAF,
sés à l’éthanol ont été comparés à des enfants qui a pu être reproduit sur des modèles ani-
exposés in utero à la cocaïne ou aux biphény- maux soigneusement contrôlés, notamment
les polychlorés (BPC). À la différence des des poulets, des rongeurs, des chiens, des
groupes exposés à la cocaïne et aux BPC, qui cochons et des primates [1078-1083]. Les rats
présentaient un déficit de la mémoire de exposés in utero à l’éthanol présentent des
reconnaissance, le groupe exposé à l’éthanol modifications osseuses au niveau de la face et
avait une mémoire de reconnaissance intacte des membres ainsi qu’une microcéphalie
mais présentait des troubles lors du test de la [1084]. Le poids de la portée, et non sa taille,
vitesse de traitement [1070]. des rats exposés in utero à l’éthanol est infé-
Les anomalies neuropathologiques chez les rieur à celui des contrôles nourris par paire ;
patients SAF incluent la microcéphalie, la lorsque les petits sont confiés à des mères
diminution du volume des ganglions de la base adoptives après la naissance, les animaux
et des anomalies du vermis cérébelleux et du exposés aux faibles doses d’éthanol parvien-
corps calleux [1071]. L’agénésie partielle ou nent à récupérer un poids normal, contraire-
complète du corps calleux est fréquente, mais ment aux individus soumis aux fortes doses
le déplacement calleux l’est plus encore, avec [1085]. Certains rats exposés présentent une
la portion postérieure anormalement placée altération des capacités mentales sans autres
en positions antérieure et inférieure. De telles signes physiques [1086]. L’exposition fœtale
atteintes sont plus visibles dans le cadre du à l’éthanol chez les souris produit des anoma-
SAF que des effets de l’alcoolisation fœtale et lies neurologiques, oculaires, cardiaques et
sont corrélées avec un trouble de l’apprentis- squelettiques, y compris l’exencéphalie,
sage verbal et des anomalies du transfert inte- l’hydrocéphalie et la microphtalmie [1078].
rhémisphérique des informations somesthési- Bien que les souris adultes recevant des admi-
ques [1072,1072a]. Une réduction du volume nistrations chroniques d’éthanol souffrent de
de la substance blanche dans les lobes parié- crises convulsives audiogènes uniquement de
taux accompagne ces anomalies calleuses façon transitoire, l’exposition prénatale et
[1073] et la fréquence des anomalies du corps néonatale entraîne des crises convulsives pro-
calleux et du vermis cérébelleux suite à l’expo- longées [1087]. Chez le chien, des doses éle-
sition in utero à l’éthanol sont le signe d’une vées d’éthanol empêchent la différenciation
éventuelle vulnérabilité particulière des struc- tissulaire intra-utérine, des doses élevées pro-
tures médianes à la tératogénicité de l’éthanol voquent l’avortement spontané et des doses
[1074,1075]. Chez les sujets exposés in utero faibles entraînent une augmentation significa-
à l’éthanol mais ne présentant pas le faciès tive de la mortinatalité [1088]. Chez les singes
caractéristique du SAF, les anomalies neuro- macaques, une exposition comparable à une
pathologiques sont moins importantes mais consommation occasionnelle entraîne des
des diminutions du volume des ganglions de la anomalies crâniofaciales et du système ner-
base et des lobes pariétaux ont été observées veux semblables au SAF de l’être humain
[1076]. La dysmorphologie des lobes parié- [1082,1089]. Chez la souris, une simple
taux rattrape et excède la microcéphalie glo- exposition à l’éthanol au 7e jour de gestation
Éthanol 461
par l’éthanol pourrait entraîner une perte 10. Des injections d’acétaldéhyde sur des
de cellules gliales et de neurones, et contri- souris gestantes ont conduit à la ferme-
buerait à la microcéphalie [1114]. ture tardive du tube neural des fœtus
7. Un gène appelé L1 code pour une molé- [1121]. L’acétaldéhyde pourrait être une
cule membranaire d’adhérence cellulaire substance tératogène supplémentaire
capitale pour la migration neuronale et le dans le SAF, bien que dans cette expé-
développement normal du cerveau. La rience, sa tératogénicité puisse avoir été
mutation du gène L1 entraîne un retard le résultat du métabolisme inverse pro-
mental et des malformations cérébrales duisant de l’éthanol.
semblables à celles du SAF. Dans des cul- 11. L’éthanol inhibe le facteur de croissance
tures de neurones cérébelleux de rats nerveuse et la formation du processus
transfectés avec le gène L1 humain, avec neuronal ; par ce mécanisme, il pourrait
l’exposition à l’éthanol à des concentra- endommager de façon sélective les neuro-
tions équivalentes à une concentration nes dont la croissance est la plus rapide
sanguine légèrement toxique, l’adhérence au moment de l’exposition [1100,1122].
des molécules L1 avait complètement dis- L’éthanol pourrait également être toxi-
paru [1115,1116]. Un fragment actif de la que pour le placenta et interférer avec le
protéine neuroprotectrice dépendant de captage des nutriments essentiels
l’activité et dérivée de la glie (qui protège [1048,1123-1125].
les neurones contre un grand nombre de 12. Lorsque l’éthanol est ingéré par des sou-
toxines et d’agressions) a empêché la perte ris femelles au moment de la conception,
fœtale et le retard de croissance chez des il interfère avec la ségrégation chromoso-
souris et a également antagonisé l’inhibi- mique, et l’acétaldéhyde interfère avec le
tion induite par l’éthanol de l’adhérence mécanisme des fuseaux mitotiques et est
cellulaire médiée par les molécules L1 clastogène [1126]. Une anomalie de l’iso-
[1116a]. chromosome 9q a été signalée chez un
8. Le métabolite de la vitamine A, l’acide enfant de 2 ans dysmorphique dont la
rétinoïque (AR), joue un rôle important mère avait énormément bu pendant les
dans l’embryogenèse et la différenciation, premières semaines de sa grossesse
et la toxicité ainsi que le déficit de la vita- [1127].
mine A entraînent des malformations 13. L’exposition à l’éthanol d’animaux
fœtales qui ressemblent au SAF. La syn- mâles ou d’hommes avant la conception
thèse d’AR à partir du rétinol est catalysée pourrait prédisposer leurs petits à avoir
par l’ADH ; l’administration d’éthanol à un poids de naissance plus faible ainsi
des rats femelles gestantes modifie le taux qu’une viabilité réduite, mais les données
d’AR et la liaison aux récepteurs à l’AR sur ce sujet sont minces [1128].
dans le fœtus ; dans les embryons de caille, 14. En extrapolant à partir de rapports décri-
l’exposition à l’éthanol mime un déficit en vant que l’aspirine ou les inhibiteurs des
vitamine A et l’AR annule les effets indési- prostaglandines antagonisent le sommeil,
rables de l’éthanol ; enfin, dans des cultu- l’hypothermie et l’augmentation de
res cellulaires de neuroblastomes, l’étha- l’activité induits par l’éthanol, des inves-
nol et l’AR bloquent chacun les effets de tigateurs ont prétraité des souris ges-
l’autre [1117]. tantes avec de l’aspirine avant de leur
9. Le sevrage de l’éthanol peut lui-même cau- administrer de l’éthanol. Des signes com-
ser des dommages particuliers au tissu ner- parables au SAF sont apparus chez 25 %
veux [1118,1119]. La prévention des des fœtus dont la mère avait reçu de
signes du sevrage par une diminution pro- l’aspirine, par rapport à 50 % des fœtus
gressive du dosage de l’éthanol n’a cepen- dont la mère n’avait pas reçu de prétrai-
dant pas permis d’éviter les formations de tement [1129].
lésions dans le SNC de fœtus de rats 15. Les différences génétiques influencent
[1120]. probablement la sensibilité de chaque
464 Aspects neurologiques de l’addiction
rétablissent ont parfois des neuropathies rési- nution des réflexes tendineux, une hypother-
duelles au niveau du crâne – et notamment mie, une nécrose des tubules rénaux, une
une paralysie faciale – qui peut survenir jus- myopathie et une anémie hémolytique sur-
qu’à 18 j après l’ingestion d’éthylène glycol ; viennent. L’hypotension est secondaire à une
un mécanisme possible passerait par le dépôt dépression cardiaque directe. Le traitement
de cristaux d’oxalate [ 1178]. est de type symptomatique et commence par
Le traitement commence par un lavage un lavage gastrique – l’isopropanol continue
gastrique et une assistance respiratoire. à être secrété dans l’estomac. Le recours à
Comme le méthanol, l’éthylène glycol est l’hémodialyse est pratiqué chez les patients
métabolisé par l’ADH, c’est pourquoi on hypotendus ou comateux [1158,1184]. L’iso-
administre également de l’éthanol. Là encore, propanol étant lui-même sa principale toxine,
comme lors d’un empoisonnement par le l’administration d’éthanol est inutile.
méthanol, on recommande une hémodialyse
pour les patients symptomatiques ayant une Absinthe
acidose métabolique, une concentration san- Au Ier siècle de notre ère, Pline l’Ancien décri-
guine en éthylène glycol supérieure à 25 mg/dl vait un vin fortifié avec des extraits de
ou une insuffisance rénale [1158,1159,1179]. l’armoise absinthe (Artemisia absinthium).
La diurèse forcée peut éviter la précipitation Au XIXe siècle, l’absinthe, une liqueur fran-
des cristaux d’oxalate et la thiamine et la çaise distillée à partir d’armoise absinthe,
pyridoxine pourraient permettre de changer d’éthanol, d’anis, de fenouil et d’autres her-
le métabolisme de l’éthylène glycol afin de bes, est devenue populaire chez les écrivains
produire d’autres métabolites que l’oxalate. et les artistes, dont Vincent Van Gogh et
Le 4-méthylpyrazole (fomépizole) est efficace Henri de Toulouse-Lautrec [1185]. L’inges-
chez les animaux et les êtres humains empoi- tion chronique de l’absinthe provoque un
sonnés à l’éthylène glycol [1180,1181]. syndrome composé d’insomnies, d’hallucina-
Une femme ayant ingéré 720 ml d’antigel tions visuelles et auditives, d’une agitation,
est entrée dans un coma avec des pupilles d’une psychose, de crises convulsives et d’une
dilatées non réactives, une absence de réflexes rhabdomyolyse. Aujourd’hui, l’absinthe est
tendineux, un pH artériel de 6,46 et une interdite aux États-Unis, en France et dans la
concentration sérique en éthylène glycol de plupart des autres pays européens (il en existe
2600 mg/l. Suite à une hémodialyse, pendant une forme moins puissante en République
laquelle de l’éthanol a été ajouté au dialysat, tchèque). L’huile d’armoise absinthe est
la patiente s’est totalement rétablie. cependant disponible via Internet pour être
utilisée en « aromathérapie » et un cas de
Isopropanol surdosage presque fatal a été rapporté [1186].
L’isopropanol, présent dans l’alcool à fric- L’extrait d’armoise absinthe contient de
tion, les ciments du bâtiment, les produits de l’a-thuyone, un composé similaire au pinène
nettoyage des vitres et de dégivrage de pare- (dans la térébenthine), et du camphre (sur les
brise, est également utilisé comme substitut boules antimites). Des études portant sur
de l’éthanol [1158,1183]. Pour décourager Drosophila et la souris ont découvert que
son ingestion délibérée, un colorant bleu est l’a-thuyone bloquait les récepteurs GABAer-
souvent ajouté à l’alcool à friction – le « para- giques cérébraux [1187].
dis bleu » des Anglo-Saxons (« blue hea-
ven »). L’intoxication survient également par
l’inhalation et l’absorption cutanée, en parti- Traitement
culier chez les enfants. Métabolisé en acétone, de l’alcoolisme chronique
l’isopropanol entraîne généralement une
cétose sans acidose lactique. La gastrite, les
douleurs abdominales et les vomissements Poser le diagnostic
sont importants, suivis d’une ataxie, d’une En dépit du fait que 90 % des adultes vus lors
confusion ou du coma. Un myosis, une dimi- de consultations de routine chez leur généra-
468 Aspects neurologiques de l’addiction
Tableau 12.21. Score CAGE Comme nous l’avons vu un peu plus tôt, une
personne qui a des problèmes avec l’alcool
1 Avez-vous déjà eu le sentiment que vous n’est pas forcément physiquement dépen-
deviez réduire votre consommation dante ; il n’existe aucun type de personnalité
d’alcool ?
définissant un alcoolique ; et la génétique,
2 Des gens vous ont-ils déjà importuné(e) associée à une maladie psychiatrique, ainsi
parce qu’ils critiquaient votre qu’une certaine misère sociale jouent des rôles
consommation d’alcool ? différents. La grande majorité des alcooliques
3 Vous êtes-vous déjà senti(e) mal à l’aise aux États-Unis ont un emploi et vivent avec
ou coupable au sujet de votre leur famille [1191]. Au cours des dernières
consommation d’alcool ? décennies, cependant, les alcooliques ont com-
4 Vous est-il déjà arrivé de boire un verre mencé à utiliser de plus en plus d’autres subs-
dès le réveil pour vous calmer ou tances. Dans une étude menée en 1985, l’abus
récupérer d’une « gueule de bois » (pour d’une autre substance a été détecté chez 45 %
ouvrir les yeux) ? des hommes et 11 % des femmes alcooliques
[1192] et, dans un rapport issu du Centre
médical de l’agence des vétérans, à San Diego
liste déclarent consommer de l’alcool et que aux États-Unis, 53 % des alcooliques primai-
jusqu’à 45 % d’entre eux déclarent en abuser res consommaient du cannabis, 23 % consom-
[18], il est rare que les médecins questionnent maient des psychostimulants, 14 % de la
leurs patients sur leur consommation d’alcool cocaïne et 11 % des sédatifs [1193]. Les
ou leur conseillent de cesser de boire [1188]. patients présentent également souvent une
De simples questionnaires de dépistage peu- maladie psychiatrique concomitante. Dans
vent se révéler un point de départ efficace. Par une série de cas, 50 % des femmes alcooliques
exemple, les scores du test CAGE compris avaient également un diagnostic psychiatri-
entre 1 et 4 (tableau 12.21) indiquent une que, tel qu’une dépression unipolaire (24 %),
probabilité d’abuser de l’alcool de 7 %, une dépression bipolaire (4 %), un trouble
46 %, 72 % et 98 % [18]. Le questionnaire anxieux (10 %) ou une psychose (6 %)
CAGE est cependant plus spécifique que sen- [1194]. Dans une autre étude réalisée chez des
sible. Une étude réalisée chez plus de personnes alcooliques, 18 % des hommes et
5000 patients de généralistes âgés de plus de 38 % des femmes étaient déprimés, 15 % des
60 ans a révélé que 15 % des hommes et 12 % hommes et 29 % de femmes avaient des pho-
des femmes avaient une consommation excé- bies, et 5 % des hommes et 9 % des femmes
dant les limites recommandées par l’agence souffraient d’attaques de panique [1192]. Les
américaine National Institute of Alcohol and patients présentent en outre différents com-
Alcoholism (plus de 14 verres par semaine portements compliquant davantage le traite-
pour les hommes et plus de 7 verres par ment. Par exemple, l’agence américaine des
semaine pour les femmes). Le questionnaire vétérans définit l’alcoolisme secondaire
CAGE, utilisé seul, n’a identifié un problème (« secondaire à un trouble psychiatrique
d’alcool que chez 9 % des hommes et 3 % des acquis dont il est une manifestation ») comme
femmes. Le reste des patients a été identifié en étant une maladie répondant aux critères
demandant la quantité et la fréquence préci- d’invalidité. Au contraire, l’alcoolisme pri-
ses de la consommation [1189]. maire est défini comme une « mauvaise
conduite volontaire » [1195]. Enfin, l’éthanol
Hétérogénicité provoque de façon directe ou indirecte des
des patients et des thérapies troubles de la mémoire et de la cognition qui
interfèrent forcément avec le traitement
Dans la volumineuse littérature qui porte sur [1196].
le traitement de l’alcoolisme, les opinions bien
ancrées sont plus fréquentes que les données Une telle hétérogénicité a conduit à l’éla-
scientifiques. Il est intéressant de noter qu’il y a boration de différentes approches thérapeuti-
différents types de patients à traiter [1190]. ques ; par exemple, les psychothérapies indi-
Éthanol 469
placebo pour diminuer la consommation line) dans la « phase initiale d’une consom-
d’alcool des patients dépendants à l’éthanol, mation problématique d’alcool » (50 g
mais l’essai n’incluait que 29 patients [1239]. d’éthanol par jour) ont montré une diminu-
tion de la consommation mais n’ont pas iden-
Agents sélectifs de la sérotonine
tifié chez les patients des caractères qui per-
Comme nous l’avons vu un peu plus haut, au mettraient de prédire la réponse [1247-1249].
moins 14 récepteurs 5-HT ont été identifiés, Il a également été difficile de déterminer si la
ainsi que les différentes sous-unités au sein de suppression de la consommation d’éthanol
chaque famille (5-HT1A, 5-HT1B, etc.). Étant était due à une diminution du renforcement
donné que les populations d’alcooliques sont ou à des « diminutions généralisées du com-
également hétérogènes et que la sérotonine portement de consommation » [1250]. Sur
joue un rôle majeur dans l’appétit, l’excita- quatre essais ultérieurs contrôlés contre pla-
tion, le contrôle des impulsions et d’autres cebo de la fluoxétine [1251-1254], un seul
caractères propres à chaque individu, il n’est montrait un bénéfice [1254]. En outre, dans
pas surprenant que des essais portant sur des l’un d’entre eux, bien que la fluoxétine ne
agonistes sélectifs et sous-sélectifs, des anta- présentât aucun avantage sur le placebo, les
gonistes et des inhibiteurs de la recapture de deux groupes ont diminué leur consomma-
la sérotonine dans le cadre d’un traitement de tion de plus de 75 %, indiquant l’efficacité
l’alcoolisme aient donné des résultats irrégu- possible de la psychothérapie comportemen-
liers [1240]. tale et cognitive concomitante [1253].
Chez les animaux, l’administration aiguë
d’éthanol libère du 5-HT dans l’Acc mais
l’administration chronique provoque une Les ISRS ont été étudiés chez des patients
diminution de cette libération [1241]. Des dont le comportement évoquait un dérègle-
rats ayant une préférence pour l’éthanol ont ment du 5-HT, à savoir une dépression ou un
des taux de 5-HT dans l’Acc inférieurs aux comportement impulsif [1254]. Un essai en
rats n’ayant pas cette préférence [1242]. Les double insu portant sur la fluoxétine chez les
agonistes 5-HT1A et les antagonistes 5-HT2A alcooliques souffrant d’une dépression
et 5-HT3A diminuent la consommation comorbide a trouvé que la fluoxétine était
d’éthanol chez les rats ayant une préférence supérieure au placebo pour réduire la consom-
pour l’éthanol [1243] et les inhibiteurs sélec- mation d’alcool et les troubles de l’humeur
tifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) [1255]. Une étude utilisant le citalopram divi-
diminuent la consommation d’éthanol chez sait les alcooliques en groupes correspondant
les singes [1244]. Chez l’être humain, aux types I et II de Cloninger ; le citalopram
l’ondansétron, un antagoniste du 5-HT3, aug- était supérieur au placebo pour réduire la
mente les effets toxiques et les sensations consommation d’alcool, avec un bénéfice
aversives de la consommation d’éthanol équivalent dans chaque sous-groupe [1256].
[1245]. Les patients ayant un alcoolisme de Dans deux autres études, la sertraline et la
type II selon la classification de Cloninger fluoxétine ont été comparées à un placebo
(ou, selon celle de Baron, un alcoolisme de chez des alcooliques de type B selon Babor
type B), qui est caractérisé par une apparition (qui correspond au type II de Cloninger) ; dans
précoce et un comportement impulsif ou ces deux études, les patients qui ont reçu les
sociopathe, ont un faible taux sanguin du ISRS buvaient plus que ceux ayant reçu le pla-
précurseur tryptophane de la sérotonine par cebo [1257,1258]. Dans une étude portant sur
rapport à des contrôles, tout comme les des alcooliques de type A selon Babor, en
alcooliques souffrant de dépression comor- revanche, les patients qui prenaient la sertra-
bide [1246]. line buvaient moins que ceux qui prenaient un
placebo [1258]. Dans une autre étude, la ser-
Inhibiteurs sélectifs traline a contre toute attente diminué la
de la recapture de la sérotonine consommation d’alcool des patients ne souf-
Les premières études réalisées sur les ISRS frant pas de dépression comorbide mais pas
(fluoxétine, zimélidine, citalopram et viqua- des patients dépressifs [1259].
Éthanol 473
[1274]. Au xixe siècle, les alcooliques étaient La naltrexone s’est révélée supérieure au
souvent soignés avec des opiacés, et certaines placebo dans une étude incluant des « alcoo-
études indiquent que les opiacés réduiraient liques non fortement dépendants, sociale-
l’appétence pour l’éthanol [1275]. Bien que ment stables et motivés » [1287]. Trois autres
l’alcoolisme soit fréquent chez les patients essais randomisés n’ont pu établir aucun
participant à un programme de maintenance avantage de la naltrexone sur le placebo ; le
par la méthadone, il se trouve en fait qu’en bénéfice apparent constaté au cours des pre-
lui-même, cet agent diminue plus probable- mières semaines du traitement a fini par dis-
ment l’appétence pour l’éthanol qu’il ne paraître malgré la poursuite du traitement
l’augmente [1276]. [1288-1290]. Deux de ces études incluaient
D’un autre côté, la naloxone atténue des patients qui étaient également dépendants
l’autoadministration d’éthanol chez les rats de la cocaïne [1289,1290]. Dans une autre
ayant une préférence pour l’éthanol [1277] et étude, les sujets recevant de la naltrexone
la naltrexone diminue la consommation présentaient des taux élevés de nausées et
d’éthanol chez le singe [1278]. Cependant, vomissements [1291].
l’administration chronique de ces antagonis-
Une vaste étude multicentrique, en double
tes ne permet pas de stabiliser la diminution
insu et contrôlée contre placebo, randomisait
de la consommation d’éthanol [1279] et, dans
des vétérans de guerre américains dans trois
certaines études, cette diminution semble
bras de traitement : 12 mois de naltrexone,
faire partie d’une action non spécifique de la
3 mois de naltrexone puis 9 mois de placebo
naltrexone sur les comportements de consom-
ou 12 mois de placebo [1292]. Il n’y a eu
mation [1250]. Chez le rat, la naltrexone
aucune différence entre les groupes pour ce
inverse la libération de dopamine induite par
qui concerne le délai ou la prévention d’une
l’éthanol dans l’Acc [1280]. Les sujets alcoo-
rechute dans une forte consommation, le
liques et non alcooliques rapportent une
nombre de jours de consommation ou la
baisse des effets subjectifs de l’éthanol et du
quantité d’éthanol absorbée à chaque
désir de boire lorsqu’ils prennent de la nal-
consommation, et les issues n’étaient pas
trexone [1281-1283].
influencées par la durée de l’administration de
Deux essais en double insu comparant la
naltrexone, le degré d’observance du traite-
naltrexone à un placebo chez des sujets
ment ou la participation à un programme
dépendants de l’éthanol ont trouvé une dimi-
d’aide psychologique ou aux alcooliques ano-
nution des jours de consommation d’alcool
nymes. Les patients étaient pratiquement tous
ou une augmentation du taux d’abstinence
chez les patients recevant la naltrexone des hommes, dont l’âge moyen (49) était
[1284,1285]. Bien que le nombre de partici- supérieur de 10 ans aux études précédentes,
pants à chaque étude ait été réduit (70 et 97) qui avaient une dépendance plus forte à
et que la durée d’investigation ne fût que de l’éthanol et qui manquaient souvent de sou-
12 semaines, la Food and Drug Administra- tien social. Il reste donc possible que la nal-
tion (FDA) américaine a par la suite approuvé trexone apporte un bénéfice aux alcooliques
l’utilisation de la naltrexone dans le traite- plus jeunes et moins dépendants [1293].
ment de l’alcoolisme, le premier agent à avoir Un essai multicentrique allemand a égale-
été autorisé dans ce but aux États-Unis depuis ment trouvé que la naltrexone n’était pas plus
le disulfirame près d’un demi-siècle plus tôt. efficace qu’un placebo pour diminuer les épi-
Dans l’une de ces études [1285], le bénéfice sodes de forte consommation [1293a]. Une
du naltrexone était visible chez les sujets rece- étude espagnole comparait la naltrexone et
vant une psychothérapie symptomatique de l’acamprosate sur une période de 12 mois ; le
façon concomitante, mais pas chez ceux qui nombre moyen de jours avant la rechute était
recevaient un traitement visant à améliorer de 63 avec la naltrexone et de 42 avec l’acam-
leurs « capacités d’adaptation » ; de plus, prosate [1294]. Une étude finlandaise a
5 mois après l’arrêt de la naltrexone, l’absti- découvert que bien que la naltrexone ne soit
nence n’a pas changé dans les deux groupes, pas plus efficace qu’un placebo pour stabiliser
naltrexone et placebo [1286]. l’abstinence, elle était quand même supérieure
Éthanol 475
au placebo pour empêcher les fortes consom- ques à certaines régions via son aptitude à
mations occasionnelles [1295]. Des observa- moduler l’expression de sous-unités particu-
tions similaires ont été faites dans une étude lières du récepteur au NMDA [1297,1297a].
espagnole [1295a]. Une méta-analyse du cen- Chez les rongeurs, l’acamprosate atténue la
tre Cochrane portant sur 19 études contrôlées consommation d’éthanol mais pas d’eau ni de
impliquant la naltrexone a trouvé que cette nourriture, et il supprime les réponses condi-
dernière était supérieure au placebo à 3 mois tionnées par des indices à l’éthanol chez des
concernant le nombre de jours de consomma- animaux auparavant dépendants [1298].
tion, mais qu’il n’y avait aucune différence à Chez la souris, l’acamprosate a diminué l’ins-
6 mois concernant le suivi du traitement jus- tallation d’une préférence de place condition-
qu’à son terme [1295b]. née à l’éthanol et à la cocaïne, mais pas à la
Dans un essai randomisé en double insu, la morphine [1298a].
naltrexone combinée à l’antagoniste 5-HT3 Seize essais cliniques incluant un total de
ondansétron s’est révélée supérieure au pla- 4500 patients ont été menés dans 11 pays
cebo pour diminuer la consommation d’étha- européens ; dans quatre essais, l’acamprosate
nol, telle qu’elle était reflétée dans les taux de conférait un bénéfice significatif par rapport à
transferrine sérique déficiente en hydrates de un placebo, comme le reflétait le taux plus
carbone [1295c]. important de patients ayant suivi le traite-
L’hépatotoxicité est une autre complica- ment jusqu’à son terme, le délai avant le pre-
tion potentielle de la naltrexone [1283]. Le mier verre, le taux d’abstinence et la durée
nalmefène, un antagoniste opiacé µ et j, est d’abstinence cumulative [1299]. Les effets
moins toxique pour le foie et, au cours d’un secondaires incluent des diarrhées chez 10 %
essai de 12 semaines, la nalmephine s’est révé- des participants et des céphalées chez 20 %.
lée plus susceptible d’entraîner l’abstinence Bien qu’en 2003, l’acamprosate ne soit tou-
qu’un placebo [1296]. jours pas autorisé aux États-Unis, les élé-
ments en faveur de son efficacité sont plus
Antagonistes du récepteur δ probants que pour le disulfirame ou la nal-
Les études chez l’animal suggèrent que le trexone.
naltribène et le maltrindole, des antagonistes
du récepteur d, ont un bénéfice potentiel Autres antagonistes des récepteurs
pour supprimer la consommation d’éthanol au NMDA
[1250]. Chez l’animal, les antagonistes des récepteurs
au NMDA que sont la phencyclidine (PCP) et
Antagonistes du NMDA la dizocilpine se substituent à l’éthanol dans
les paradigmes de discrimination des drogues,
Acamprosate et chez les êtres humains alcooliques, la subs-
La consommation chronique d’éthanol tance apparentée kétamine produit des effets
entraîne une régulation à la hausse des récep- subjectifs analogues à ceux de l’éthanol (mais
teurs au NMDA. L’acamprosate (calcium non analogues à ceux de la cocaïne ou du
acétyl-homotaurine), un composé de synthèse cannabis) sans induire d’appétence [1300].
de structure similaire au GABA, semble agir Concordant avec ces observations, les agonis-
en restaurant la tonicité des récepteurs au tes agissant au niveau du site modulateur gly-
NMDA dans le système glutamatergique. Les cine du complexe NMDA diminuent les effets
mécanismes d’action envisagés incluent un de l’éthanol chez les animaux, et la
agonisme au niveau des récepteurs GABAer- D-cyclosérine, un agoniste partiel agissant sur
giques, un antagonisme des récepteurs au le site de la glycine, aggrave l’intoxication à
NMDA et un antagonisme au niveau des l’éthanol chez l’être humain [1300]. On ne
canaux calciques voltage-dépendants [1250, sait pas encore si ces observations conduiront
1283]. à l’élaboration de médicaments utilisables en
Bien que l’acamprosate ne soit que faible- pratique clinique. Des psychiatres de la ville
ment antagoniste au niveau des récepteurs au de Saint-Pétersbourg, en Russie, ont rapporté
NMDA, il pourrait avoir des effets spécifi- des taux d’abstinence plus élevés chez des
476 Aspects neurologiques de l’addiction
basées sur la répression et d’autres aspects de ficile à estimer en raison d’un taux élevé
la théorie psychanalytique qui ont depuis été d’abandons précoces et de l’absence de dos-
largement discrédités. sier médical [1323-1325]. L’abstinence à 1 an
se situe probablement entre 26 % et 50 %.
Thérapie combinée
Sur 100 alcooliques ayant tout d’abord béné-
La diversité des effets pharmacologiques de ficié d’une aide psychologique en institution
l’ensemble des substances qui modifient la puis ayant assisté aux réunions des AA, un
consommation d’éthanol justifierait en théo- suivi à 8 ans a révélé que 29 % étaient parve-
rie l’emploi d’une thérapie combinée, et des nus à rester abstinents pendant au moins
études menées chez l’animal et chez l’être 3 ans, 24 % buvaient de façon intermittente
humain se sont révélées prometteuses. Par et 47 % continuaient d’être gravement alcoo-
exemple, la combinaison d’un ISRS avec un liques [1326]. Il existe des organismes
inhibiteur des autorécepteurs sérotoninergi- annexes d’entraide tels qu’Al-Anon pour les
ques présynaptiques donne des taux de séro- familles d’alcooliques et Alateen pour les ado-
tonine beaucoup plus élevés que ce que l’on lescents dont les parents sont alcooliques.
constate avec les ISRS seuls, et cette combi-
naison a produit un effet thérapeutique addi- Acupuncture
tif chez des rats ayant une préférence pour Dans un essai randomisé prospectif, les alcoo-
l’éthanol [1318]. Des études similaires chez liques sévères récidivistes bénéficiaient de
l’animal ont utilisé diverses combinaisons de soins d’acupuncture utilisant des points
naltrexone, d’ondansétron, d’inhibiteurs des d’insertion spécifiques et non spécifiques. Les
canaux calciques et d’ISRS [1319]. patients « traités » étaient plus susceptibles
Dans des études chez l’être humain, la nal- de mener leur thérapie jusqu’à son terme
trexone a été combinée à l’ISRS sertraline [1327]. Cette étude a été critiquée sur la base
ainsi qu’à l’ondansétron, et l’acamprosate a d’une mauvaise conception ; en outre, la spé-
été combiné à la naltrexone et au disulfirame, cificité des points d’insertion de l’acupunc-
ce qui a produit dans chaque cas des résultats ture, quelle que soit la pathologie concernée,
préliminaires prometteurs [1250,1320]. est douteuse [1328,1329].
Cependant, aucun essai clinique n’a pour
l’instant été mené dans le but de confirmer ces
observations. Il est clair qu’une aide psycho-
thérapeutique concomitante est essentielle à Conclusion
toute pharmacothérapie, et elle doit être per-
sonnalisée en fonction des caractéristiques Bien que la nécessité d’une hospitalisation ait
propres à chaque patient. Les troubles psy- été mise en doute [1330,1331], la « norme
chiatriques comorbides doivent tout particu- actuelle en matière de traitement » de l’alcoo-
lièrement être pris en compte. lisme consiste en une désintoxication suivie
de plusieurs semaines de convalescence en
Alcooliques anonymes centre de réhabilitation, qui comprennent une
Benjamin Rush fut l’un des premiers à envisa- psychothérapie et une modification du com-
ger l’alcoolisme comme une maladie et à dire portement [1191]. Le patient est ensuite
que les alcooliques sont incapables d’arrêter envoyé vers un établissement de suivi ambu-
de boire lorsqu’ils sont livrés à eux-mêmes latoire, souvent les AA. Une pharmacothéra-
[1321]. Ce concept d’« impuissance face à pie est délivrée avec précaution pour les pro-
l’alcool » est l’idéologie de base des Alcooli- blèmes psychiatriques associés. En 1984, plus
ques anonymes (AA) qui, depuis leur création de 540 000 Américains suivaient un pro-
par « Bill W » et « Dr Bob » à Akron, dans gramme de traitement de l’alcoolisme ou
l’État américain de l’Ohio en 1935, n’ont d’une association entre l’alcoolisme et une
cessé de croître pour atteindre plus de 1 mil- dépendance à une autre substance. Huit pour
lion de membres aux États-Unis et au Canada cent étaient hospitalisés, 10 % étaient en
et 800 000 membres dans le reste du monde foyer d’accueil spécialisé et 82 % étaient des
[1322]. Le « taux de succès » des AA est dif- patients ambulatoires actifs [1332].
478 Aspects neurologiques de l’addiction
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C hapitre
13
Tabac
L’usage de tabac se répand fortement et conquiert les hommes avec un plaisir secret, ainsi
ceux qui s’y sont accoutumés peuvent ensuite difficilement s’en passer.
Sir Francis Bacon, Historia vitae et mortis (1623)
Pour toi, tabac, je ferais n’importe quoi, sauf mourir.
Charles Lamb
Notre métier, c’est de vendre de la nicotine, une drogue addictive.
Note interne du Conseil général de Brown et Williamson
Chez le rat, le chien et le singe, de fortes Chez le rat, le sevrage après une adminis-
doses de nicotine ralentissent la locomotion et tration chronique produit des signes qui cul-
provoquent souvent une ataxie [12]. De fai- minent après 18 à 22 h et qui sont notamment
bles doses augmentent la locomotion et une des claquements de dents, un halètement, des
tolérance s’installe envers les effets dépres- contorsions, des tremblements de la tête et du
seurs des fortes doses mais pas envers les corps et un ptôsis ; il arrive parfois que les
effets stimulants des faibles doses. L’adminis- animaux éjaculent et grattent le sol avec leurs
tration chronique de doses élevées entraîne pattes arrières. L’augmentation du réflexe de
ainsi une augmentation de la locomotion. sursaut indique une possible augmentation de
Chez le singe, la nicotine réduit l’agression l’anxiété. L’élévation le seuil de récompense
[13]. Elle augmente les performances des ron- obtenue par l’électrostimulation cérébrale
geurs et des primates aux tâches qui font suggère une anhédonie ou un équivalent de la
intervenir la mémoire, l’apprentissage et une dépression chez les rongeurs. Ces signes peu-
attention soutenue [14-16]. Chez les sujets vent être déclenchés par les antagonistes de la
naïfs, la nicotine provoque des nausées et des nicotine et innervés par l’injection de nicotine
vomissements en stimulant les afférences [19,25-27].
vagales et les chémorécepteurs de la zone
gâchette médullaire. Elle diminue également Récepteurs de la nicotine
l’appétit, en particulier pour les aliments et de l’acétylcholine et autres
sucrés ; la diminution de l’apport calorique et neurotransmetteurs/neuromodulateurs
l’augmentation du métabolisme et des dépen-
Les récepteurs nicotiniques à l’acétylcholine
ses énergétiques contribuent à la perte pondé-
(nAChR) appartiennent à une superfamille de
rale [17].
canaux ioniques ligand-dépendants qui com-
La nicotine agit comme stimulus discrimi- prend aussi les récepteurs GABAA, de la séro-
nant chez les animaux, qui généralisent aux tonine 5-HT3 et de la glycine. Ce complexe
agonistes de la nicotine et, en partie, à récepteur-canal est composé de sous-unités
l’amphétamine et à la cocaïne [18,19]. Les polypeptidiques assemblées en rosette autour
études de préférence de place et d’autoadmi- d’un pore central. Différentes combinaisons
nistration chez les rats, les chiens et les prima- de ces sous-unités créent des sous-types de
tes confirment que la nicotine induit un ren- nAChR ayant diverses propriétés (par exem-
forcement, bien qu’inférieur à celui de la ple la vitesse d’activation, le taux de désensi-
cocaïne, et que les effets aversifs aux fortes bilisation). Le SNC des mammifères contient
doses de nicotine limitent la plage des doses des nAChR avec différentes combinaisons de
auxquelles elle est renforçante [13,20-23] (de sous-unités a2/a6 et b2/b4, ainsi que des
très fortes doses de nicotine provoquent des nAChR composés entièrement de sous-uni-
vomissements, des trémulations, des convul- tés a7. Les nAChR a/b sont bloqués par la
sions et le décès). Un phénomène qui reflète mécamylamine ; les nAChR a7 homoméri-
peut-être la tolérance pour les effets dépres- ques sont bloqués par l’a-bungarotoxine [25,
seurs de la nicotine est l’augmentation stable 28].
de l’autoadministration pendant la première L’acétylcholine (ACh) libérée physiologi-
semaine de mise à disposition de l’agent. quement est présente sur les nAChR pendant
Lorsque l’autoadministration est établie, les moins de 2 ms avant d’être hydrolysée par
indices environnementaux associés à l’obten- l’acétylcholinestérase. En revanche, la nico-
tion de la drogue deviennent de puissants tine, qui n’est pas dégradée par l’acétylcholi-
renforceurs conditionnés – autant que la nico- nestérase, persiste à faible concentration au
tine elle-même [24]. L’action renforçante de niveau des nAChR, entraînant leur désensibi-
la nicotine est bloquée par la mécamylamine, lisation. Lorsqu’ils sont désensibilisés, ces
un antagoniste des récepteurs nicotiniques. récepteurs ont une affinité pour les agonistes
Les divers degrés de tolérance aux effets de la supérieure aux nAChR au repos ou ouverts,
nicotine semblent être de nature plus pharma- entraînant une désensibilisation sans activa-
codynamique que structurale. tion [29]. Une autre caractéristique des
Tabac 521
nAChR est que les récepteurs désensibilisés tion de dopamine [31] (la nicotine injectée
ont un cycle de renouvellement membranaire dans le noyau sérotoninergique du raphé dor-
plus élevé, ce qui augmente leur nombre. La sal des rats a un effet anxiolytique, qui est
désensibilisation des nAChR explique proba- bloqué par un inhibiteur de la sous-
blement pourquoi les animaux actionnent unité a4/b2 du récepteur [35]).
plus souvent le levier lorsque la nicotine est Les souris KO (« knock-out ») pour la
dispensée par intermittence que lorsqu’elle sous-unité b2 ne s’autoadministrent pas la
l’est en continu et aussi pourquoi les person- nicotine et présentent une augmentation du
nes dépendantes au tabac déclarent souvent seuil des effets de la cocaïne, y compris
que la première cigarette fumée est la plus concernant la recherche de la drogue et la
agréable de la journée. L’augmentation de libération de dopamine dans l’Acc [36,37]. À
nombre de nAChR désensibilisés, non fonc- l’inverse, des expositions antérieures à la
tionnels et persistants présente un intérêt évi- nicotine augmentent l’acquisition du compor-
dent pour l’étude de la tolérance, de la sensi- tement d’autoadministration de cocaïne par
bilisation et du sevrage de la nicotine [30]. intraveineuse chez le rat, et une répétition des
Répartis le long de l’axe allant de la moelle expositions à la nicotine entraîne non seule-
épinière à la base du télencéphale, les neuro- ment une sensibilisation comportementale à
nes cholinergiques projette vers la quasi- la nicotine mais également une tolérance croi-
totalité des régions cérébrales. Un sous- sée pour d’autres drogues addictives. En
système majeur, qui projettent de la base du outre, les psychostimulants, les opiacés et
cerveau antérieur (septum et noyau basal de d’autres drogues d’abus augmentent la libéra-
Meynrt) vers le cortex cérébral et l’hippo- tion d’ACh dans l’Acc. Ainsi, en augmentant
campe, est probablement à l’origine des effets le tonus dopaminergique, la nicotine influ-
positifs de la nicotine sur la mémoire et ence la plasticité synaptique dans le circuit de
l’apprentissage [16]. Un autre sous-système la récompense et la neurotransmission choli-
projette du noyau tegmental pédonculopon- nergique semble jouer un rôle important dans
tin et du noyau tegmental pontin latérodorsal le développement de la sensibilisation à divers
vers les aires thalamique et mésencéphalique, agents addictifs [38]. Des effets comparables
y compris l’aire tegmentale ventrale (ATV) du dans l’hippocampe pourraient également
« circuit de la récompense ». L’activation des relier l’addiction à la nicotine à des phénomè-
nAChR situés sur les terminaisons présynap- nes mnésiques et à des associations acquises
tiques entraîne un influx de calcium qui aug- associées à l’utilisation du tabac [27,28,39].
mente la libération de presque chacun des Les sous-unités nAChR apparaissent très
neurotransmetteurs ayant été étudiés [30,31]. tôt dans l’embryogenèse et la stimulation de
Comme d’autres substances addictives, la nAChR semble jouer un rôle important dans
nicotine augmente le taux de dopamine dans l’orientation des cônes de croissance et la for-
le noyau accumbens (Acc) et l’autoadminis- mation des synapses [28,39].
tration de nicotine par les rats est bloquée par Chez le rat, le sevrage de la nicotine réduit
les antagonistes dopaminergiques ou des la libération de dopamine dans l’Acc ainsi que
lésions de l’Acc [32-34]. La libération de dans le noyau central de l’amygdale, un
dopamine est facilitée par l’activation des noyau associé aux réponses à l’anxiété et au
nAChR (en particulier de ceux du type a2/b4, stress et normalement inhibé par la dopamine
mais également de ceux composés des sous- [40]. Les systèmes opioïdes contribuent pro-
unités a7) sur les neurones dopaminergiques, bablement aux signes de sevrage de la nico-
ainsi que par l’activation des nAChR sur les tine, car ces derniers peuvent être déclenchés
neurones glutamatergiques de l’ATV. On ne par la naloxone (sans induire de diminution
sait pas encore exactement dans quelle de la libération de dopamine dans l’Acc) alors
mesure l’augmentation par la nicotine de la que la morphine peut les inverser [26]. Les
neurotransmissionGABAergique(acidec-ami- inhibiteurs de la NO (oxyde nitrique) syn-
nobutyrique), noradrénergique et sérotoni- thase (NOS), qui atténuent les signes d’absti-
nergique contribue indirectement à la libéra- nence de la morphine, atténuent également les
522 Aspects neurologiques de l’addiction
signes de l’abstinence à la nicotine [26]. Les rénaux, les maux de dents, les cestodes, les
autres neurotransmetteurs et neuromodula- pellicules, l’halitose et, chez le bétail, la fièvre
teurs impliqués dans l’expression du sevrage aphteuse. Sa réputation de prolongateur
de la nicotine (et présentant un intérêt évident d’endurance et de coupe-faim a augmenté sa
pour la pharmacologie de l’arrêt du taba- popularité comme drogue récréative sniffée
gisme) sont la sérotonine, la noradrénaline, le ou fumée tout comme, bien évidemment, son
glutamate, la cholécystokinine B, le facteur de potentiel addictif. En 1735, Linné nomma la
libération de la corticotrophine et la subs- plante de tabac Nicotiana tabacum en l’hon-
tance P [25]. Les nAChR périphériques neur de Jean Nicot.
contribuent probablement aux signes somati- La première interdiction connue de l’utili-
ques du sevrage de la nicotine, qui peut surve- sation du tabac remonte à 1588 ; à Lima, un
nir en l’absence de signes affectifs et inverse- décret ecclésiastique empêchait les prêtres
ment [25]. d’utiliser le tabac lors de la messe. En 1604, le
roi d’Angleterre James Ier, associant le tabac à
la sorcellerie, décida que la consommation de
Contexte tabac fumé était une « { coutume désagréable
historique et épidémiologie pour les yeux, mauvaise pour le nez, nocive
pour le cerveau, dangereuse pour les pou-
Origines mons, et que la fumée noire et malodorante
Nicotiana tabacum, une plante annuelle à lar- produite ressemblait à la fumée du puits sans
ges feuilles native des Amériques, a été culti- fond du Styx ». Il interdit la production
vée pour la première fois dans les Andes entre domestique de tabac et augmenta les taxes sur
5000 et 3000 avant notre ère [41,41a]. Son le tabac de 4000 %. Au cours du xviie siècle,
utilisation à des fins médicinales, rituelles (à le tabac fut interdit au Japon, en Bavière, en
fortes doses, le tabac provoque des transes Suisse, en Saxonie ainsi que par l’Église
hallucinatoires) et récréatives s’est répandue grecque orthodoxe, et sa consommation était
sur l’ensemble du continent américain et passible de mort en Russie, en Chine et au
consistait à mâcher, manger ou boire le tabac sein de l’Empire ottoman (le sultan otto-
et, le plus souvent, à le fumer sous forme de man Murad IV a mis à mort plus de
cigare ou de pipe (y compris dans le symbole 25 000 fumeurs). Cependant, au cours de ce
d’amitié qu’est le « calumet de la paix »). Il même siècle, la culture et le commerce du
existait également des gouttes pour les yeux et tabac ne cessèrent d’augmenter ; la première
des lavements au tabac. Christophe Colomb marque de tabac, Orinoco®, fut commerciali-
et les autres explorateurs du Nouveau Monde sée par John Rolfe de la Jamestown Virginia
ramenèrent le tabac en Europe, où la nature Company. En 1700, les exports d’Orinoco®
compulsive de la consommation de tabac (inextricablement liés au commerce des escla-
fumé fut rapidement découverte. À la fin du ves) atteignaient 38 millions de livres. George
xvie siècle, le tabac était cultivé au Japon, en Washington produisait du tabac, Benjamin
Chine, en Inde, en Asie du Sud-Est, en Afri- Franklin publia de la publicité pour la plus
que et au Moyen-Orient (où il fut le bienvenu ancienne entreprise de tabac américaine,
car il représentait une drogue qui n’était pas P. Lorillard & Co, et la majorité des hommes
interdite par le Coran). ayant signé la Déclaration d’Indépendance
Jean Nicot, un représentant de la France participaient au commerce du tabac.
stationné à Lisbonne, convaincu des pouvoirs En 1828, Ludwig Reinmann et Wilhelm
curatifs du tabac (dans le système galénique, Heinrich isolèrent et nommèrent la « nico-
il l’identifiait comme étant « chaud et sec »), tine », qui, selon les rapports, apportait des
fit parvenir des plants et des graines à Cathe- bénéfices dans le traitement du paludisme, du
rine de Médicis, reine de France ; peu après, tétanos, de divers troubles du système ner-
l’« herbe à Nicot » était cultivée dans les jar- veux et, au moyen des lavements au tabac,
dins du Vatican. Elle était prisée pour traiter des hémorroïdes. Parmi les autres produc-
de nombreuses maladies, comme les calculs tions du tabac, on compte les très populaires
Tabac 523
cigares cubains (qui restent frais plus long- ronnement (EPA) identifiait le tabagisme pas-
temps que le tabac au gros) et les « papelo- sif comme un cancérigène humain du
tes » espagnoles – du tabac haché emballé groupe A [42a]. Cette fois, l’industrie du
dans du papier – qui devint à la mode en tabac nia non seulement les preuves épidé-
France sous le nom de « cigarettes ». En miologiques, mais créa des organismes de ter-
1839, en Caroline du Nord, un nouveau pro- rain pour financer des scientifiques qui rece-
cédé de séchage permettait de produire du vraient des récompenses pour un « projet
tabac dont la fumée acide était facilement spécial » hautement confidentiel dont le but
absorbée par les poumons mais pas par la était de discréditer le rapport de l’EPA
bouche et pouvait être inhalée sans causer des [43,44] (classés comme organismes à but non
degrés indésirables d’intoxication. Les ciga- lucratif, ils portaient des noms tels que « La
rettes contenant ce nouveau produit conqui- coalition pour la progression d’une science
rent rapidement le marché. Entre 1875 et saine », « Le centre de la responsabilité
1880, la consommation de cigarettes aux sociale des industriels », « L’institut scientifi-
États-Unis est passé de 42 à 500 millions. que du risque » et « Le centre de recherche
Suite à l’invention de la machine à fabriquer pour l’air intérieur »). Selon les Centers for
les cigarettes en 1880, la consommation Disease Control, sur les 442 398 Américains
annuelle, qui était de 2,2 milliards en 1889, décédés du tabac en 1999, 35 053 sont morts
dépassait les 100 milliards en 1920. des conséquences du tabagisme passif
[45,45a,46].
Histoire récente En 1998, pour la première fois au monde,
Sous la pression des lobbys de l’industrie, le la famille d’une victime d’un cancer du pou-
tabac ne fut pas inclus dans le Food and Drug mon a gagné son procès contre un cigarettier.
Act de 1906 et, pendant la Première et la Suite à cette victoire, plusieurs états améri-
Seconde Guerre mondiale, le gouvernement cains ont intenté des actions en justice contre
fédéral fournit des cigarettes aux militaires les fabricants de cigarettes, ce qui conduisit à
américains. Toutefois, en 1950, des rapports la divulgation de documents internes des
établissant un lien statistique entre tabagisme fabricants. Ces documents révélaient :
et cancer du poumon commencèrent à appa- 1. que les responsables de ces entreprises
raître [42]. En 1964, le directeur du Service avaient connaissance depuis plusieurs
général de la Santé publique américaine dizaines d’années des propriétés addictives
publia un rapport intitulé « Smoking and et cancérigènes du tabac ;
Health », qui apportait des preuves docu- 2. que le marketing ciblait principalement les
mentées de la responsabilité du tabac. enfants [46,47].
L’industrie du tabac répondit en niant l’évi- Dans un accord passé avec plusieurs États
dence (« C’est une relation statistique et non américains (Master Settlement Agreement),
de causalité »), et, après son succès de 1966, l’industrie du tabac a accepté de payer
où elle parvint à empêcher l’obligation 246 milliards de dollars US sur 25 ans pour
d’apposer des étiquettes de mise en garde sur couvrir les dépenses de santé liées au tabac et
les paquets de cigarettes (« Fumer peut être financer une fondation de recherche sur les
dangereux pour votre santé »), les ventes maladies associées au tabac, ainsi que de
américaines de cigarettes continuèrent d’aug- renoncer à cibler les enfants dans leurs publi-
menter. cités. Peu de temps après cet accord, le minis-
En 1981, des rapports commencèrent à tère de la Justice a entamé un procès de
relier l’inhalation passive de « fumée de tabac 289 milliards de dollars US contre quatre
environnante » avec le cancer du poumon et fabricants de cigarettes ; un jury de Floride a
d’autres maladies respiratoires ; en 1986, un accordé à plusieurs plaignants 145 milliards
rapport du directeur du Service général de la de dollars US de dommages et intérêts et les
Santé publique américaine confirmait cette taxes locales, nationales et fédérales indirec-
association ; et en 1992, un rapport émis par tes perçues sur les cigarettes ont augmenté
l’agence américaine de protection de l’envi- d’un tiers [48,49] (en 2003, dans la ville de
524 Aspects neurologiques de l’addiction
New York, un paquet de cigarettes coûtait lement de l’alcool et du cannabis [59]. Entre
jusqu’à 8 dollars US [50]). 1996 et 2001, la prévalence de la consomma-
D’un autre côté, depuis la signature du tion de tabac chez les adultes américains est
Master Settlement Agreement, aucune dimi- restée stable dans 44 États (hommes 25,5 %,
nution significative de la publicité à destina- femmes 21,5 %), a diminué dans 4 États et a
tion de la jeunesse n’a été observée dans les augmenté dans 2 autres [59a].
magazines, et seule une petite partie de la
somme prévue par l’accord a été utilisée pour Pendant les années quatre-vingt-dix, bien
des programmes de lutte antitabac [51-56, qu’un nombre croissant d’adultes américains
56a]. aient cessé de fumer, la prévalence du taba-
gisme a augmenté chez les enfants. Plus de
En 1996, une tentative de l’agence Food 80 % des fumeurs commencent avant l’âge de
and Drug Administration pour classer les 18 ans et, entre 1992 et 1996, la proportion
cigarettes comme « dispositif d’administra- d’élèves en classe de quatrième qui décla-
tion de drogue » a été annulée par la Cour raient avoir fumé au cours du mois précédent
suprême américaine pour la raison que l’auto- est passée de 15,5 % à 21 % [60-62]. Chaque
risation du Congrès était nécessaire. Sans jour aux États-Unis, 4400 enfants âgés de 12
aucune surprise, le Congrès, qui avait exclu à 17 ans commencent à fumer (et un tiers
spécifiquement le tabac de la réglementation d’entre eux mourront d’une maladie liée au
gouvernementale par le Controlled Substance tabac) [62a]. Parmi les lycéens américains, le
Act de 1970 et le Toxic Substances Control tabagisme est passé de 27,5 % en 1991 à
Act de 1976, n’accorda pas son autorisation 36,4 % en 1997 puis est retombé à 22,9 %
[57,58]. [61,62a,62b,63-65]. La consommation de
tabac non fumé (tabac à chiquer ou à priser)
Tendances actuelles et de tabac fumé par un autre moyen que les
En 2001, 22,8 % des adultes américains cigarettes (cigare, pipe, bidi et kretek) a suivi
(46,2 millions de personnes) étaient fumeurs, une évolution semblable. Les étudiants blancs
et parmi eux 81,8 % fumaient quotidienne- étaient significativement plus susceptibles que
ment. La prévalence du tabagisme était plus les étudiants hispaniques ou noirs de déclarer
élevée chez les hommes (25,2 %) que chez les une consommation actuelle de cigarettes [63].
femmes (20,7 %). La prévalence était de Parmi les collégiens (de la sixième à la qua-
24 % pour les Blancs, 23,3 % pour les Noirs, trième), une augmentation similaire de la pré-
16,7 % pour les Hispaniques, 32,7 % pour valence de la consommation de tabac a été
les Amérindiens et 12,4 % pour les Asiati- observée dans les années quatre-vingt-dix,
ques. Elle était de 26,9 % pour les personnes mais aucun changement significatif n’est sur-
âgées de 18 à 24 ans et de 10,1 % pour les venu pendant la période durant laquelle la
personnes de 65 ans et plus. Elle était de consommation de tabac a diminué chez les
28,4 % pour les personnes n’ayant pas eu le lycéens. En 2002, 13,3 % des collégiens
baccalauréat, 12,3 % pour les diplômés du consommaient des produits du tabac et
premier cycle universitaire et de 8,5 % pour 10,1 % fumaient des cigarettes [61b]. Les
les diplômés du second cycle [45]. D’un autre enfants peuvent facilement acheter des ciga-
côté, une enquête réalisée en 1999 auprès de rettes chez des commerçants sur Internet, qui
14 138 étudiants américains a révélé que vérifient rarement l’âge de leurs clients [65a].
45,7 % avaient utilisé un produit du tabac au Plus de la moitié des fumeurs actuels de ciga-
cours de l’année précédente et que 32,9 % rettes au collège ou au lycée déclarent vouloir
consommaient du tabac au moment de arrêter de fumer [64]. Les facteurs qui pour-
l’enquête. La prévalence du tabagisme actuel raient avoir contribué à promouvoir les ciga-
était de 28,5 %. Chez les hommes, la préva- rettes sont notamment les dépenses de
lence de la consommation de cigares était de l’industrie du tabac pour la publicité (qui ont
15,7 % et de tabac non fumé de 8,7 %. La augmenté dans les années quatre-vingt-dix) et
consommation de tabac était légèrement plus la présence de personnages fumeurs sur les
prévalente chez ceux qui consommaient éga- écrans de cinéma [66]. Les facteurs qui pour-
Tabac 525
raient avoir contribué à la diminution de la lutte antitabac, prévue pour être ratifiée en
consommation de cigarettes sont notamment 2003. Cependant, en 2001, une nouvelle délé-
l’augmentation de 70 % du prix de vente des gation est revenue sur le soutien accordé à
cigarettes entre 1997 et 2001, l’augmentation plusieurs dispositions essentielles, y compris
des programmes de prévention dans les écoles l’instauration de taxes obligatoires, la restric-
et l’augmentation des campagnes antitabac tion de la publicité ainsi que des lois concer-
dans les grands médias nationaux et des diffé- nant le tabagisme passif. Lors des élections
rents États américains [67-69] (en 2003, américaines de 2000, les industriels améri-
cependant, les États ont diminué les subven- cains du tabac ont financé les deux princi-
tions accordées aux programmes de lutte et paux partis, à hauteur de 7 millions de dollars
de prévention antitabac de 86,2 millions de pour les républicains et de 1,4 millions de
dollars [11,2 %] [62a]). dollars pour les démocrates [73,74].
À la différence des personnes abusant
d’autres substances, la majorité des fumeurs
prennent leur drogue en continu ou fréquem-
Préparations et effets aigus
ment au cours de la journée, chaque jour,
avec l’envie irrépressible de fumer une ciga- Produits
rette dès que la précédente est terminée, tout Une cigarette américaine « classique »
en étant parfaitement conscients des consé- contient entre 13 et 20 mg de nicotine et en
quences sur leur santé. Le potentiel addictif dispense entre 0,5 et 2 mg. Les cigarettes
du tabac est aggravé par un accès aisé à des « light » en contiennent la moitié, mais les
cigarettes bon marché, l’absence d’un surdo- fumeurs titrent souvent leurs inhalations
sage ou de troubles des facultés mentales, pour maintenir un taux de nicotine sanguin
l’acceptation sociale et le décalage – parfois d’environ 30 ng/ml. La plupart des fumeurs
jusqu’à plusieurs décennies – avant l’appari- de pipes et de cigares, dont les produits sont
tion de complications telles que les cancers, séchés de façon à devenir alcalins, absorbent
maladies pulmonaires, infarctus du myocarde la nicotine par la muqueuse buccale et obtien-
et accident vasculaire cérébral (AVC). nent des concentrations sanguines en nicotine
À l’échelle mondiale, la mortalité liée au inférieures [75].
tabagisme, qui était de 3 millions par an en De plus en plus populaire chez les adoles-
1995 et de 4,8 millions en 2000 (avec un écart cents américains, une pratique en provenance
d’incertitude entre 3,9 et 5,9), dépassera les d’Asie consiste à mélanger le tabac à d’autres
10 millions par an en 2030 [70,70a]. En produits. Les kreteks sont des cigarettes
2000, à peu près la moitié des décès se sont contenant du tabac et du clou de girofle réduit
produits dans les pays industrialisés et l’autre en poudre ; l’eugénol, le principe actif du clou
moitié dans les pays en voie de développe- de girofle, rend les kreteks plus addictifs que
ment. Au cours des quelques prochaines le tabac seul [76]. Les bidis sont des cigarettes
décennies, les pays en voie de développement qui contiennent du tabac emballé dans une
connaîtront une augmentation du pourcen- feuille de tendu ou de temburni (un arbre
tage des décès. En Chine, où deux tiers des d’Inde) et peuvent avoir différents goûts (par
hommes mais peu de femmes fument, le tabac exemple cerise, mangue, chocolat). Les bidis
tuera 100 millions des 300 millions d’hom- entraînent des taux sanguins de nicotine, de
mes aujourd’hui âgés de moins de 30 ans monoxyde de carbone et de goudron plus
[71,72]. Les multinationales du tabac ont élevés que des cigarettes classiques [77].
parfaitement réussi à s’implanter sur le mar- Le « tabac sans fumée » inclut le tabac à
ché chinois, où les cigarettes, qu’elles soient priser et à chiquer. Le tabac à priser est une
importées ou produites sur place, sont bon poudre de tabac hachée très finement qui est
marché. En 1999, les représentants de plus de soit inhalée par le nez, soit placée sous forme
160 pays ont entamé des négociations sur un de « chique » entre la muqueuse buccale et la
traité visant à réglementer le tabac au niveau gencive (« trempage »). Un trempage de
international, la Convention-cadre pour la 20 min apporte une dose de 2,0 à 3,5 mg de
526 Aspects neurologiques de l’addiction
fréquente, il semblait exister des facteurs cau- l’origine de 30 % des décès cardiaques aux
satifs indépendants pour l’installation de cha- États-Unis [101,102]. Concernant la maladie
que type de toxicomanie (contre une « ten- cérébrovasculaire, bien que peu de rapports
dance addictive générale ») [96]. aient été négatifs ou aient démontré des ten-
La nicotine est oxydée par l’enzyme hépa- dances insignifiantes [103,104,104a], la plu-
tique CYP2A6, qui est fortement polymor- part des études cas-témoin et de cohorte ont
phe. Les porteurs des allèles inactifs de montré que le tabagisme augmente également
l’enzyme CYP2A6 ont un métabolisme de la le risque d’AVC occlusif et hémorragique
nicotine réduit et, dans un rapport, ces indivi- [8,104b,105-138,138a,138b]. Chez les
dus étaient moins susceptibles de devenir fumeuses, le risque d’AVC occlusif et hémor-
fumeurs et si c’était le cas, le nombre de ciga- ragique est plus important lorsqu’elles pren-
rettes fumées par jour était inférieur [97] (un nent des contraceptifs oraux [134,139-143].
mécanisme suggéré est que l’augmentation Dans une étude prospective de cohorte réali-
des taux de nicotine produirait des effets indé- sée sur des femmes d’une quarantaine
sirables nocifs qui décourageraient le sujet de d’années, le tabagisme augmentait le risque
commencer à fumer). Une autre étude n’a d’AVC sur un mode dépendant de la dose ;
trouvé aucune association entre le tabagisme pour celles qui fumaient 25 cigarettes ou plus
et des allèles variants [98]. par jour, le risque relatif d’AVC de tous types
était de 3,7 et le risque relatif d’hémorragie
sous-arachnoïdienne était de 9,8 indépen-
Complications damment d’autres facteurs de risque, y com-
médicales et neurologiques pris les contraceptifs oraux, l’hypertension et
l’éthanol [144]. Dans un autre rapport, le
Cancer, maladie pulmonaire tabagisme chez les hommes et les femmes
obstructive chronique hypertendus comportait un risque d’hémor-
et immunosuppression ragie sous-arachnoïdienne multiplié par 15 et
représentait un risque plus important que
Aux États-Unis, le tabac est à l’origine de
l’hypertension elle-même [121]. Dans une
85 % de tous les décès dus au cancer du
autre étude, le traitement de l’hypertension a
poumon et contribue au cancer de l’oropha-
diminué l’incidence des AVC chez les non-
rynx, de l’œsophage, de l’estomac, du pan-
fumeurs mais pas chez les fumeurs [145]. Le
créas, du rein, du sein et de la vessie. Il est
tabagisme, l’hypertension et une cholestérolé-
responsable de 80 % des décès par maladie
mie élevée semblent agir en synergie comme
pulmonaire obstructive chronique. Il est
facteurs de risque d’AVC [146]. Le tabagisme
immunosuppresseur [94-101,101a]. Nous
agit également en synergie avec l’allèle Ee4 de
n’avons cependant pas la place suffisante
l’apolipoprotéine pour augmenter le risque
pour aborder en détail les mécanismes de ces
d’AVC ischémique [146a]. Les patients
maladies liées au tabac qui peuvent bien évi-
fumeurs victimes d’AVC ischémique ont ten-
demment produire un nombre important de
dance à être plus jeunes que les non-fumeurs
complications neurologiques (par exemple,
[147]. Le tabagisme passif augmente égale-
un patient atteint d’un cancer du poumon
ment le risque de coronaropathie et d’AVC
développe des métastases dans le cerveau et la
[137,148,149].
moelle épinière, des syndromes paranéoplasi-
ques, une infection du SNC et des troubles Dans le Honolulu Heart Program, le risque
nutritionnels). d’AVC était indépendant des coronaropa-
thies [120]. Dans une étude française réalisée
Maladie vasculaire et accident chez des femmes âgées de moins de 45 ans, le
vasculaire cérébral tabagisme ne conférait pas de risque indépen-
dant d’AVC, et la migraine ne conférait qu’un
Épidémiologie risque marginal ; lorsque ces deux conditions
Le tabac, un risque majeur de coronaropathie étaient rassemblées, cependant, le risque
et de maladie vasculaire périphérique, est à d’AVC augmentait significativement [150].
Tabac 529
Des symptômes évolutifs multifocaux sont Chez les sujets sains, la fumée de tabac
survenus chez quatre jeunes femmes qui induit un nystagmus en position primaire bat-
fumaient et prenaient des contraceptifs tant vers le haut qui est supprimé par la fixa-
oraux. L’angiographie cérébrale a montré la tion [232]. Elle altère également les mouve-
présence de la maladie de moya-moya ; les ments de poursuite horizontale et verticale
anomalies constatées étaient notamment une [233]. Les gommes de nicotine provoquent
élévation de la vitesse de sédimentation des des altérations semblables [234]. L’effet est
érythrocytes, des anticorps antinucléaires médié par les nAChR du système vestibulaire,
positifs et une élévation des gammaglobulines sans doute aussi bien au niveau périphérique
(IgG) dans le liquide céphalorachidien [223]. que central [235].
Le tabac et les contraceptifs oraux étaient Les fumeurs ont une perte de l’odorat, qui
également surreprésentés dans une autre série peut se prolonger plusieurs années après
de 39 patients atteints de la maladie de moya- l’arrêt. Une anosmie a été imputée à une
moya [224]. atteinte des cellules olfactives nasales par des
Un homme âgé souffrait de syncopes cha- éléments chimiques comme l’acroléine, l’acé-
que fois qu’il se levait après avoir fumé une taldéhyde, l’ammoniaque et le formaldéhyde
cigarette ; les syncopes ont cessé lorsqu’il a [236].
arrêté de fumer. L’examen par tomographie
d’émission monophotonique (TEMP) a révélé Troubles psychiatriques
une diminution de la perfusion cérébrale dans Le tabagisme est fortement associé à la mala-
les « structures postérieures de la circula- die mentale. Aux États-Unis, 60 % des indivi-
tion » après la consommation d’une cigarette dus souffrant de diverses formes de maladies
ou d’une gomme de nicotine [225]. mentales fument, par rapport à 25 % de la
Plusieurs marques de tabac à chiquer sont population générale. À l’inverse, 30 % des
aromatisées à la réglisse, qui contient de fumeurs souffrent d’une forme de maladie
l’acide glycyrrhétinique, un glycoside respon- mentale (schizophrénie, trouble bipolaire,
sable d’une rétention du sodium et d’une dépression, état de stress post-traumatique,
déplétion du potassium [224]. On ignore si trouble du déficit d’attention avec hyperacti-
cette substance représente un facteur de ris- vité, trouble panique, anxiété) par rapport à
que supplémentaire de maladie cardiovascu- 12 % de la population générale. L’expression
laire. des sous-types de récepteur nicotinique a7 est
réduite chez les schizophrènes, dont 70 %
fument, et la nicotine normalise le tracé anor-
Autres troubles neurologiques mal de l’onde P50 des potentiels évoqués à
Une aggravation des signes ou symptômes des paires de stimuli auditifs observé chez les
neurologiques a suivi la consommation de schizophrènes (la clozapine, mais pas
cigarettes ou l’ingestion de nicotine chez des l’halopéridol, normalise également les ano-
patients atteints d’atrophie multisystémique malies du P50 [237]).
[225], de dégénérescence spinocérébelleuse Les personnes qui ont souffert d’un trouble
[226], de dégénérescence cérébelleuse alcooli- dépressif majeur sont plus susceptibles que les
que [227] et de sclérose en plaques [228]. Le autres de devenir des fumeurs réguliers, ont
tabagisme a déclenché une myoclonie, une moins de chance de réussir à cesser leur
ataxie et une faiblesse musculaire chez des consommation et, lorsqu’elles y parviennent,
patients souffrant d’épilepsie myoclonique risquent de présenter des symptômes dépres-
[229], un effet inhibé par la mécamylamine ; sifs récurrents [238-240]. Chez les adoles-
chez l’un de ces patients, lors d’une quadripa- cents, la dépression semble contribuer au
résie déclenchée par la nicotine, le réflexe H début de la consommation de cigarettes
du muscle soléaire était plus important, ce qui [241]. Les rôles relatifs d’allégement des
est étonnant dans la mesure où la nicotine symptômes et de caractères sous-jacents de la
diminue le réflexe H chez l’être humain sain personnalité ou génétiques sont encore flous
[230,231]. [242]. Une étude prospective de cohorte a
532 Aspects neurologiques de l’addiction
trouvé que le trouble dépressif majeur de pre- La nicotine active les sous-unités a7 du
mière incidence est significativement plus fré- nAChR sur les macrophages pulmonaires,
quent chez les sujets ayant des antécédents de diminuant la libération de cytokines pro-
dépendance à la nicotine, qu’ils aient ou non inflammatoires (facteur de nécrose tumorale
fumé au cours de l’année précédente, et qu’un a, interleukines 1 et 6). En conséquence, les
antécédent de trouble dépressif majeur aug- fumeurs présentent une incidence réduite de
mentait le risque des fumeurs de devenir sarcoïdose et une incidence accrue de tuber-
dépendants de la nicotine [243]. Une étude culose active [249].
réalisée chez des jumeaux a montré que lors- La nicotine entraîne une hyponatrémie en
que les antécédents personnels de tabagisme stimulant l’hormone antidiurétique [250].
étaient contrôlés, les antécédents familiaux de Le taux sérique de folate et de cobalamine
tabagisme prédisaient un risque de trouble est significativement plus bas chez les fumeurs
dépressif majeur et que lorsque les antécé- actuels que chez les non-fumeurs. La plus
dents personnels de dépression étaient grande partie de cet effet est due aux différen-
contrôlés, les antécédents familiaux de trou- tes habitudes alimentaires. Toutefois, la
ble dépressif majeur prédisaient le tabagisme fumée de cigarette contient du cyanure qui
[244]. Ces résultats indiquent qu’il existerait s’associe à l’hydroxycobalamine pour former
un lien génétique probablement non causal la cyanocobalamine inactive [251].
entre le tabagisme et le trouble dépressif Les fumeurs sont plus susceptibles que les
majeur. Le tabagisme contribue sans aucun non-fumeurs de souffrir de dorsalgies « non
doute à l’excès de mortalité pour causes médi- spécifiques ». Les différents mécanismes sug-
cales associé au trouble dépressif majeur gérés incluent la toux, la réduction du
[245]. contenu minéral osseux et des microfractures
Dans une étude prospective, une forte trabéculaires, ainsi qu’une diminution du
consommation de cigarettes pendant l’adoles- débit sanguin vers les corps vertébraux [252].
cence augmentait le risque de développer plus Les fumeuses ménopausées présentent un ris-
tard un trouble anxieux généralisé, une ago- que accru de fracture de la hanche [253].
raphobie et un trouble panique, mais pas de Le tabagisme est associé à plusieurs trou-
trouble obsessif-compulsif ni de phobie bles oculaires. La cataracte et la dégénéres-
sociale. L’inverse n’a pu être vérifié ; des ado- cence maculaire sont accélérées par le taba-
lescents souffrant de troubles anxieux ne pré- gisme. L’amblyopie « tabac-alcool » est
sentaient pas de risque accru de devenir des principalement le résultat d’un déficit nutri-
fumeurs chroniques [246]. tionnel (voir le chapitre 12), mais l’atteinte
toxique du nerf optique par des composants
Autres complications médicales de la fumée de tabac (par exemple le cyanure)
L’exposition à la fumée de tabac augmente le pourrait jouer un rôle contributeur. Les
risque de maladie à méningocoque. Dans une enfants dont la mère a fumé pendant la gros-
étude cas-témoin, la consommation de ciga- sesse présentent un risque accru de strabisme
rettes par la mère était le facteur de risque [254].
indépendant le plus important de maladie Le tabagisme peut aggraver une rhabdo-
invasive à méningocoque chez les enfants âgés myolyse provoquée par l’éthanol, la cocaïne
de moins de 18 ans (rapport de cotes : 3,8) ou d’autres substances. Le monoxyde de car-
[247]. La fumée de cigarette est également le bone présent dans la fumée produit de la
facteur de risque indépendant le plus fort de carboxyhémoglobine, qui altère le transport
maladie invasive à pneumocoque chez les de l’oxygène vers les tissus [255].
adultes immunocompétents non âgés ; dans
une étude cas-témoin, le rapport de cotes était Effets sur la grossesse
de 3,7 pour les fumeurs consommant un De nombreuses études – cas-témoin mais éga-
paquet par jour et de 2,4 pour les non- lement de cohorte prospective – se sont inté-
fumeurs exposés au tabagisme passif entre 1 ressées aux effets du tabagisme maternel pen-
et 4 h par jour [248]. dant la grossesse sur la croissance et le
Tabac 533
(NCAM) ainsi qu’une diminution de la neu- Administration (FDA) pour l’arrêt du taba-
rogenèse dans le gyrus denté de l’hippocampe gisme : les gommes, les dispositifs transdermi-
[336a]. Chez des rats adolescents, l’exposi- ques, les sprays nasaux et les inhalateur de
tion à la nicotine a entraîné une régulation à vapeur, tous les quatre à la nicotine, et le
la hausse des nAChR du SNC présentant des bupropion à libération prolongée. Dans une
différences régionales par rapport à l’exposi- méta-analyse de 96 études contrôlées contre
tion fœtale ou à l’âge adulte. Des lésions neu- placebo, le traitement de substitution nicoti-
ronales et une modification de la taille des nique (TSN) était plus efficace que le placebo
cellules de l’hippocampe ont été observées, [338a] bien que certaines études aient montré
ainsi qu’une modification de l’activité synap- qu’il n’était efficace que lorsqu’il était associé
tique des systèmes cholinergique, noradréner- à une thérapie comportementale [339-342].
gique, dopaminergique et sérotoninergique, Même lorsque l’on montre que le TSN est
ayant persisté longtemps après l’exposition relativement efficace, il peut cependant diffi-
[337]. Étant donné que c’est généralement à cilement être considéré comme la solution
l’adolescence que la consommation de ciga- définitive. Dans une étude fréquemment citée,
rettes commence, ces observations sont claire- dans laquelle des sujets ont utilisé un disposi-
ment pertinentes au niveau de l’association tif transdermique de 16 h pendant 12 semai-
apparente entre la consommation de tabac et nes puis ont ensuite diminué progressivement
la dysfonction cognitive. le dosage, seuls 17 % des sujets étaient restés
abstinents après 1 an par rapport à 4 % dans
Sclérose en plaques le groupe placebo [343]. Le TSN est utilisé
par intermittence pour prévenir la tolérance à
Comme nous l’avons vu un peu plus tôt, la
la nicotine ou les troubles du sommeil. Le
fumée de tabac ou l’ingestion de nicotine peut
traitement à long terme est évité de peur
aggraver les signes ou les symptômes de la d’entraîner des complications cardiovasculai-
sclérose en plaques. En outre, plusieurs études res et cérébrovasculaires, bien que le risque de
cas-témoin et de cohorte montrent que le complications sont moindre qu’avec le taba-
tabagisme est un facteur de risque pour la gisme [338,344-346]. On peut également dire
sclérose en plaques, avec des odds ratio com- la même chose concernant l’utilisation des
pris entre 1,4 et 1,9 [337a-337e]. Certaines TSN pendant la grossesse [347]. Un essai
études ont révélé l’existence d’une relation contrôlé randomisé comparant les quatre
dose-dépendante [337f]. Le mécanisme n’a produits de substitution nicotinique a trouvé
pas encore été découvert, mais la nicotine et le une efficacité similaire à 12 semaines de suivi,
goudron ont des propriétés immunotoxiques mais une observance supérieure pour le dis-
[337g] et la fumée de tabac augmente égale- positif transdermique [348]. Les gommes et
ment le risque d’arthrite rhumatoïde [337h]. les dispositifs transdermiques (patchs) sont
actuellement disponibles sans ordonnance
médicale.
Traitement Un produit sans tabac qui administrerait
de l’addiction à la nicotine de la nicotine « propre » au cerveau aussi
rapidement qu’une cigarette pourrait s’avérer
Soixante-dix pour cent des fumeurs déclarent plus efficace que les gommes ou les patchs. Il
vouloir arrêter de fumer et un tiers essaye est cependant peu probable qu’un tel système
d’arrêter tous les ans, mais seuls 20 % cher- puisse être élaboré [348a].
chent à se faire aider, et moins de 10 % de Le bupropion, un antidépresseur ayant une
ceux qui essaient d’arrêter de fumer seuls y activité dopaminergique et noradrénergique,
parviennent à long terme [338]. Cependant, était également efficace dans des essais rando-
même avec l’aide d’un thérapeute et la phar- misés et contrôlés lorsqu’il était associé à une
macothérapie existante, le traitement de aide psychologique [349-351,351a]. Dans
l’addiction à la nicotine reste insatisfaisant. l’une de ces études, le bupropion produisait
En 2003, cinq produits avaient été approu- des taux d’abstinence significativement plus
vés par l’agence américaine Food and Drug élevés que le placebo ou les TSN, et le bupro-
Tabac 537
pion associé au TSN n’était pas plus efficace Les agents pharmacologiques étudiés chez
que le bupropion seul [350]. Dans une autre les animaux et potentiellement utiles dans
étude, le bupropion à libération prolongée l’addiction nicotinique chez l’être humain
combiné à une aide psychologique était asso- sont le dextrométhorphan (qui bloque le
cié à un taux d’arrêt de 33,2 % à 1 an [351a]. fonctionnement des nAChR a3/b4) [365], la
Le bupropion est contre-indiqué chez les méthyllycaconitine (qui bloque le fonctionne-
patients présentant un risque de crises convul- ment des nAChR a7) [366], l’anticonvulsi-
sives. Il atténue la prise pondérale et diminue vant c-vinyl GABA (un inhibiteur de la GABA
la dépression associée à l’arrêt du tabagisme. transaminase, qui atténue la libération de
Dans une étude, le bupropion a diminué dopamine induite par la nicotine) [367] et
d’autres symptômes du sevrage [350] ; dans l’acétyl-L-carnitine (une polyamine endogène
deux autres, ce ne fut pas le cas [349-351]. ayant une activité cholinergique) [368]. La
Deux études contrôlées ont démontré lobélie (une herbe possédant de nombreux
l’efficacité de la nortriptyline, un antidépres- effets analogues à la nicotine, voir plus bas)
seur, dans l’arrêt du tabagisme [352,353]. semblait offrir un certain bénéfice dans un
essai contrôlé contre placebo [369]. D’autres
La mécamylamine, un antagoniste de la
études se sont cependant révélées négatives
nicotine agissant sur le SNC, a diminué l’appé-
[370,371]. Chez le rat, un vaccin nicotinique
tence pour le tabac dans un petit groupe de
conjugué a diminué les effets comportemen-
volontaires mais le taux de tabagisme a aug-
taux et cardiovasculaires de la nicotine [372].
menté chez les sujets qui n’essayaient pas
d’arrêter de fumer [354]. La clonidine et Une méta-analyse de 22 études portant sur
l’alprazolam, une benzodiazépine, ont tous l’acupuncture pour arrêter de fumer n’a mon-
deux diminué l’anxiété et l’irritabilité pendant tré aucun bénéfice [373].
le sevrage ; la clonidine s’est avérée plus effi- L’industrie du tabac dépense chaque année
cace pour diminuer l’appétence [355]. Dans plus de 3 milliards de dollars US pour pro-
une étude contrôlée, la clonidine a obtenu des mouvoir la seule cause de décès pouvant être
taux d’abstinence plus élevés que le diazépam évité aux États-Unis. Comme nous l’avons vu,
ou le placebo [356]. Dans une autre étude la majeure partie des efforts est concentrée sur
contrôlée, la clonidine était supérieure au pla- les enfants [374,375] et de grosses sommes
cebo mais seulement chez les femmes [357]. sont utilisées pour imposer les cigarettes amé-
Une autre étude contrôlée a trouvé qu’elle ricaines sur les marchés étrangers, avec l’aide
n’avait aucune efficacité [358]. Les effets de menaces de sanctions commerciales du
secondaires de la clonidine sont notamment gouvernement américain lorsque les pays
l’hypertension, la tachycardie, les céphalées, la résistent [376]. Malgré un élan dans les
sédation, les troubles de la vision et les étour- années quatre-vingt-dix, les efforts gouverne-
dissements [359]. mentaux de lutte contre le tabac se sont révé-
La naloxone peut déclencher des symptô- lés insignifiants face à l’argent et à l’énergie
mes de sevrage nicotinique chez les fumeurs dépensés dans la lutte contre des substances
[360] et selon certains rapports, l’administra- décrétées illicites. Conformément au Master
tion de naloxone par voie sous-cutanée a Settlement Agreement de 1998 (voir plus
diminué le plaisir de la consommation des haut), 246 milliards de dollars US ont été
cigarettes et a aidé des personnes qui alloués aux États sur une période de 25 ans
essayaient d’arrêter [361]. Une autre étude ne pour financer une campagne nationale d’édu-
lui a trouvé aucun effet [362]. Deux essais sur cation publique, et les industriels du tabac ont
la naloxone n’ont pas réussi à identifier un promis de mettre en place des limites sur la
bénéfice significatif [363] (l’héroïne, la métha- promotion de leurs produits. Au cours des
done et la buprénorphine augmentent le taba- quelques années suivantes, cependant, les
gisme, ce qui est également le cas de l’éthanol, dépenses publicitaires des cigarettiers ont
de l’amphétamine, du pentobarbital et de la considérablement augmenté et continuaient
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[364]). petit nombre d’États a utilisé l’argent de
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Table des matières
1. Questions et définitions........................................................................................ 1
Qu’entendons-nous par dépendance, addiction et abus ? ................................. 1
Qu’est-ce que la tolérance et quel est son lien
avec la dépendance physique et l’addiction ?.................................................. 3
Quelle est la signification de la sensibilisation ? ................................................. 6
Quelles sont les bases neurobiologiques de l’addiction ?................................... 7
Combien d’Américains font-ils usage ou abusent-ils des drogues ?.............................. 7
La personnalité addictive est-elle une réalité ? ................................................. 11
Comment détecter les drogues dans les fluides corporels et les tissus ?.......... 15
Qu’en est-il du traitement ?................................................................................ 16
Qu’en est-il de la prévention ?............................................................................ 17
Qu’en est-il de la légalisation ?........................................................................... 18
Références ............................................................................................................ 18
.
2 La neurobiologie de l’addiction.......................................................................... 23
Rôle de la sensibilisation ..................................................................................... 23
Modèles animaux................................................................................................. 24
Neuroanatomie de la récompense ..................................................................... 26
Circuit de récompense ................................................................................... 26
Structures composant le circuit de récompense........................................... 27
Aire tegmentale ventrale ......................................................................... 27
Noyau accumbens ..................................................................................... 27
Cortex préfrontal médial.......................................................................... 30
Pallidum ventral ........................................................................................ 30
Striatum dorsal.......................................................................................... 30
Amygdale .................................................................................................. 31
Hypothalamus ........................................................................................... 31
Hippocampe .............................................................................................. 31
Noyau tegmental pédonculopontin ........................................................ 32
Habenula et faisceau rétroflexe............................................................... 32
Autres zones.............................................................................................. 32
Circuit de la récompense et mémoire...................................................... 32
Systèmes de neurotransmetteurs et récompense .............................................. 33
Aspects neurologiques de l’addiction
© 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
552 Aspects neurologiques de l’addiction
.
10 Phencyclidine.................................................................................................... 357
Pharmacologie et études chez l’animal............................................................ 357
Effets aigus ................................................................................................... 357
Systèmes de neurotransmetteurs ................................................................ 358
Renforcement, tolérance, dépendance ...................................................... 360
Propriétés antiépileptiques ......................................................................... 360
Propriétés neuroprotectrices ....................................................................... 360
Propriétés analgésiques ............................................................................... 361
Lésions neuronales ....................................................................................... 361
Ligands endogènes ...................................................................................... 361
Contexte historique et épidémiologie ............................................................. 361
Phencyclidine et analogues ......................................................................... 361
Kétamine ...................................................................................................... 362
Dextrométhorphane .................................................................................... 363
Modes d’utilisation ...................................................................................... 363
Effets aigus ......................................................................................................... 363
Phencyclidine................................................................................................ 363
Kétamine ...................................................................................................... 363
Surdosage ..................................................................................................... 364
Traitement du surdosage............................................................................. 365
Tolérance et sevrage.......................................................................................... 366
Phencyclidine et schizophrénie......................................................................... 366
Hypertension et accident vasculaire cérébral .................................................. 368
Immunosuppression........................................................................................... 369
Effets sur la grossesse ........................................................................................ 369
Références .......................................................................................................... 369
.
11 Anticholinergiques........................................................................................... 375
Pharmacologie ................................................................................................... 375
Contexte historique et épidémiologie ............................................................. 376
Effets aigus et traitement ................................................................................. 378
Effets à long terme ............................................................................................ 380
Références .......................................................................................................... 381
.
12 Éthanol.............................................................................................................. 385
Histoire et épidémiologie.................................................................................. 385
Métabolisme de l’éthanol ................................................................................. 390
Neurobiologie de l’éthanol............................................................................... 391
Récepteurs au glutamate............................................................................. 392
560 Aspects neurologiques de l’addiction