Pr Ag Y.M.

Bouchakor 21/09/2022

Les thrombopathies
Définition ; classification ; diagnostic ; traitement. Détailler les thrombopathies
constitutionnelles (Glanzmann et Bernard Soulier). Citez les autres
Cours destiné aux résidents de première année Hématologie
Plan

I- Définition des thrombopathies

II- Historique des thrombopathies
III- Physiopathologie des thrombopathies
- III.1 Rappel physiologique de la plaquette
- III.2 Physiopathologie
IV- Diagnostic des thrombopathies
IV.1 Positif
1.1Circonstances de découvertes
1.2 L’exploration biologique
1.2.1 Les examens d’orientation
1.2.2 Stratégie d'exploration plaquettaire spécialisée

IV.2 Diagnostic différentiel

IV.3 Diagnostic étiologique

V- Classifications des thrombopathies

V.1 Classification des thrombopathies constitutionnelles
V.2 Citez les autres étiologies des thrombopathies acquises
VI- Décrire les thrombopathies constitutionnelles du diagnostic au traitement:
VI.1 Thrombopathie de Glanzmann
VI.2 Thrombopathie de Bernard Soulier
VII- Décrire les autres thrombopathies constitutionnelles par anomalies de sécrétion
VIII- Recommandations du traitement
 Les thrombopathies
Introduction
Les thrombopathies congénitales correspondent donc à un groupe de pathologies hétérogènes
dont la fréquence est estimée à 1/10 000 individus en France. Associant un syndrome
hémorragique cutanéomuqueux de sévérité très variable à une ou des anomalie(s)
fonctionnelle(s) plaquettaire(s) et dans certains cas, à des anomalies morphologiques et/ou une
thrombopénie. Les formes les plus sévères, associées à un syndrome hémorragique grave, sont
généralement repérées très tôt dans l’enfance mais les thrombopathies associées à des
manifestations cliniques moins prononcées ne sont parfois découvertes qu’à l’âge adulte
Toutes les fonctions plaquettaires peuvent être touchées (adhésion, activation, agrégation, rôle
pro-coagulant), les anomalies morphologiques peuvent porter sur la taille des plaquettes, le
cytosquelette ou les organelles intracellulaires .
Les formes les plus sévères de ces pathologies plaquettaires rares sont souvent de transmission
autosomique récessive, alors que les formes d’expression clinique modérée sont plutôt
autosomiques dominantes. Étant liées à des anomalies génétiques de la lignée mégacaryocytaire,
les thrombopathies peuvent être, dans certains cas, accompagnées d’une thrombopénie plus ou
moins marquée, quand elle est présente, peut être extrêmement sévère.
Malgré les nombreux outils actuellement disponibles, plus de 50% des thrombopathies restent à
ce jour non étiquetées. . La fonction hémostatique des plaquettes sanguines est régulée par des
processus moléculaires complexes dont la connaissance s’est enrichie ces dernières années. De
nouvelles approches d’analyse génétique, telles que le séquençage de l’exome, et de biologie
cellulaire/biochimie permettent également de mieux les caractériser d’un point de vue
moléculaire et fonctionnel.

I. Définition
Les thrombopathies sont des anomalies fonctionnelles des plaquettes. Elles sont
constitutionnelles ou acquises. Elles peuvent concerner chaque étape de la physiologie
plaquettaire. Le diagnostic doit être évoqué devant un temps de saignement allongé sans
thrombopénie
Elles sont isolées, associées à une thrombopénie ou à des atteintes hématologiques ou extra-
hématologiques, on parle alors de thrombopathies syndromiques. 26 gènes impliqués

II. Historique des thrombopathies

La première description morphologique et fonctionnelle des plaquettes sanguines réalisée il y a
environ 130 .
En 1918 : Glanzmann décrit la thrombasthénie comme un défaut de rétraction du caillot
alors que la numération et la morphologie des plaquettes étaient normales.
En 1932 : le terme de thrombopathie a été utilisé par Jurgens pour designer un défaut
d’agglutination plaquettaires observé chez des sujets présentant un syndrome
hémorragique avec un temps de saignement allongé.
En 1948 : La Dystrophie Thrombocytaire Hémorragipare (DTH) a été décrite par Bernard
et Soulier.
Dans les années 60 : l’étude des thrombopathies a permis une meilleure connaissance de
l’hémostase avec détermination des différentes étapes.
En 1967 : Description des thrombopathies de libération
III. Physiopathologie des thrombopathies
III.1 Rappel physiologique
Les plaquettes sont impliquées dans les phénomènes d'hémostase, leur rôle étant d'assurer le
maintien de l'intégrité vasculaire.
Une diminution de leur nombre ou une anomalie de leur fonction va rompre cet équilibre avec le
développement de syndromes hémorragiques.
La formation d'une brèche vasculaire entraîne une succession d'événements auxquels participent
les plaquettes.
La première phase correspond aux phénomènes d'adhésivité impliquant des récepteurs
plaquettaires qui reconnaissent des protéines présentes dans le sous-endothélium, telles que le
facteur von Willebrand (vWF), le collagène, la laminine.
Cette étape est suivie par une activation avec sécrétion du contenu granulaire.
Enfin, l'interaction entre plaquettes adjacentes correspond à l'agrégation plaquettaire.
Ces phénomènes mettent en jeu des récepteurs, qui sont des glycoprotéines, et des protéines qui
représentent leurs ligands.
Les plaquettes ou les thrombocytes sont des cellules anucléés discoïde issue du de la
fragmentation des mégacaryocytes dans la moelle osseuse.
Le taux normal dans le sang est de 150 à 400 G/l et un diamètre de 2-4 μ avec une durée de vie de 04
à 08 jours. Les plaquettes sont caractérisées par une structure complexe.
Elles sont formées par :
Une membrane riche en phospholipides, cholestérol, calcium et glycoprotéines (notamment
GPIb-IX, GPIIb-IIIa).
Un cytoplasme qui renferme un réseau cellulaire de microtubules et microfilaments maintenant
la forme discoïde de la plaquette au repos et permettant sa contraction et trois types de granules
qui sont les granules denses ou delta, riches en calcium, ATP, ADP et sérotonine, les granules
alpha contenant du facteur von Willebrand et des facteurs spécifiquement plaquettaires (PF4,
beta-thromboglobuline) et des lysosomes.
L’hémostase primaire se déroule en 02 phases qui sont :
La phase vasculaire : suite à une brèche vasculaire, on aura une vasoconstriction reflexe
immédiate et transitoire.
La phase plaquettaire : le facteur déclenchant de la phase est la mise à nu du collagène sous
endothéliale. Les plaquettes adhèrent aux structures sous endothéliales : cette adhésion nécessite
la fixation du facteur von Willebrand au complexe glycoprotéique GPIb-IX. L'adhésion
plaquettaire provoque leur activation, entraînant un changement de forme et une expulsion du
contenu des granules (release), notamment de l'ADP, ce qui va provoquer l'activation d'autres
plaquettes et leur agrégation entre elles (faisant intervenir la GPIIbIIIa). Ces réactions
aboutissent à la formation du clou plaquettaire permettant l'arrêt transitoire du saignement.

III.2 Physiopathologie
Les points les plus importants du diagnostic des thrombopathies et de la stratégie d'exploration
des pathologies plaquettaires en insistant sur les nouveaux moyens à notre disposition. Il est à
noter une grande hétérogénéité dans la connaissance des thrombopathies. Pour certaines d'entre
elles, comme pour la thrombasthénie de Glanzmann ou le syndrome de Bernard-Soulier, la base
moléculaire de l'anomalie est découverte. Pour ces pathologies, tous les moyens actuels de
biologie moléculaire et cellulaire permettent de cibler l'anomalie. Pour de nombreuses autres
pathologies, la base moléculaire du déficit reste mystérieuse et leurs descriptions dans la
littérature permettent seulement une connaissance de leur phénotype. Enfin, les investigations
biologiques plaquettaires actuelles permettent l'identification de nouvelles pathologies comme
les anomalies de la transmission des signaux intra plaquettaires.

La caractérisation de certaines thrombopathies constitutionnelles a permis de mieux comprendre

les mécanismes de production et d’activation des plaquettes sanguines et a été une source
d’inspiration pour le développement de certaines stratégies anti thrombotiques actuelles.

Ces défauts plaquettaires concernent les processus d’adhésion et d’agrégation plaquettaire, la

genèse ou la sécrétion de granules, l’activité procoagulante des plaquettes ou encore les
récepteurs de surface et/ou la signalisation intra plaquettaire

Anomalie des récepteurs membranaires : on a 2 types :

- Anomalie de l’adhésion plaquettaire est responsable de la maladie de Jean Bernard
Soulier ou Dystrophie Thrombocytaire Hémorragipare.
- Anomalie de l’agrégation plaquettaire est responsable de la Thrombasthénie de
Glanzmann.
- Anomalie de la sécrétion plaquettaire :
- Anomalie du Pool de Stockage ou anomalies des granules.
- Anomalie de la sécrétion primaire ou de libération avec des granules normaux.
- Les autres anomalies : sont très rares.
- Déficit d’un récepteur d’agoniste.
- Anomalies d’exposition des phospholipides à la surface de la plaquette.
- Anomalies de transmission du signal.
-
IV. Diagnostic des thrombopathies
IV.1 Diagnostic positif
IV.1.1 Circonstances de découvertes
Il est à souligner que les explorations biologiques doivent s'accompagner d'une connaissance
précise du contexte clinique qui permettra d'orienter les recherches.
- La précocité de la survenue du syndrome hémorragique au cours de la vie
- Un syndrome hémorragique ecchymotique rarement pétéchial.
- Un syndrome hémorragique muqueux le plus souvent associé à un syndrome
hémorragique cutané abondant et fréquent : épistaxis, gingivorragie, hémorragie génitale.
- Un syndrome hémorragique grave avec risque d’hémorragie cérébro-méningée surtout
chez des patients présentant des hématomes étendus multiples et récidivants, des bulles
endobuccale imposant un fond oeil à la recherche d’hémorragie retienne.
- Sa localisation,
- Les antécédents familiaux
- L'origine ethnique du patient
Seront des éléments qui permettront de juger de la sévérité du syndrome et de le placer dans un
contexte d'anomalie congénitale ou acquise.
Les thrombopathies constitutionnelles sont soit isolées, soit associées à des pathologies plus
générales accompagnées d'anomalies d'autres cellules sanguines, d'organes (rein, foie), ou de
surdité, albinisme, eczéma, infections.
Les thrombopathies sont souvent associées à des thrombopénies et parfois assimilées à des
purpuras thrombopéniques idiopathiques (PTI)

IV.1.2 L’exploration Biologiques

IV.1.2.1 Examens d’orientation :
- Hémogramme : Taux de plaquette est le plus souvent normal, parfois on note une
thrombopénie modérée mais n’expliquant pas le syndrome hémorragique.
- Frottis sanguin : on peut noter des anomalies morphologiques des plaquettes comme
des plaquettes géantes (macrothrombocytes).
- Temps de saignement : explore l'hémostase primaire dans son ensemble.
Il est mesuré à partir d'une incision fine pratiquée soit selon la méthode Duke ou d’Ivy (cette
méthode fiable).
- Bilan de la coagulation : est normale (temps de quick et temps de Céphaline
Kaolin ou Activée).

IV.1.2.2 Stratégie d'exploration plaquettaire spécialisée

1.Nouveaux appareils d'exploration des fonctions plaquettaires

Actuellement, on assiste au développement de nouveaux appareils qui sont proposés pour la
détection d'anomalies des fonctions plaquettaires à partir de sang total.
- Le PFA-100 (Dade-Behring) utilise des cartouches contenant des membranes revêtues de
collagène, imprégnées d'ADP ou d'épinéphrine. Ces membranes comportent une
ouverture qui va être obstruée par des agrégats plaquettaires au cours de l'aspiration du
sang.
- Le temps d'occlusion est mesuré et renseigne sur la fonction plaquettaire. Ce système est
particulièrement sensible aux déficits en facteur von Willebrand et en GP IIb-IIIa : en
effet, l'agrégat est formé en présence de forces de cisaillement élevées, conditions qui
favorisent la fixation de vWF à cette intégrine. L'expertise progressive multicentrique de
cet appareil permettra d'apprécier les avantages et les limites de ce nouveau système
d'investigation de l'hémostase primaire très intéressant.
- Un autre test est proposé par Medtronic : il s'agit de l'hémo STATUS. Dans ce cas, les
cartouches testent la formation d'un caillot de fibrine : c'est l'ACT (activated clotting
time) qui est mesuré. Les cartouches contiennent du kaolin et, pour certaines d'entre elles,
du PAF en concentration croissante. Ce test a été proposé pour le suivi des fonctions
plaquettaires au cours des circulations extracorporelles. Il est encore peu utilisé. Les
anomalies de fibrinogène et du récepteur GP IIb-IIIa sont détectées, mais l'appareil est
peu sensible aux déficits en facteur von Willebrand.
Progressivement, le temps de saignement devrait laisser la place à des tests plus conformes aux
capacités technologiques de notre époque.

2.Bilan d'exploration des thrombopathies de première intention

La notion de saignements muqueux dans un contexte de bilan de coagulation normal entraîne la
mise en route d'un bilan plaquettaire.
La numération des plaquettes associée à l'étude de l'agrégation plaquettaire et de leur taille, au
dosage du vWF plasmatique et, dans le cas de thrombopénie, à la recherche d'anticorps
antiplaquettes constitue la première démarche vers l'identification de la majorité des
thrombopathies.
La facilité d'associer à ce bilan un test en consommation de prothrombine permet de ne pas
ignorer une anomalie de l'expression de l'activité coagulante.

3. Cytométrie en flux et biologie moléculaire

Le développement des explorations en cytométrie en flux permet des diagnostics précis pour un
grand nombre de pathologies détectées avec les examens précédents. Les premiers anticorps à
utiliser pour le screening sont ceux reconnaissant les principales glycoprotéines (GP IIb-IIIa, GP
Ib-IX-V et GP Ia-IIa).

Après activation par l'ADP, les capacités fonctionnelles de GP IIb-IIIa sont examinées en
utilisant des anticorps activation-dépendants. La sécrétion plaquettaire peut être évaluée par des
anticorps anti-P-sélectine, anti-granu- lophysine ou anti-TSP par exemple. Les granules denses
sont évalués par la mépacrine. La perméabilisation des cellules permet l'accès des anticorps aux
structures intraplaquettaires. L'utilisation de l'annexine V permet d'évaluer les capacités de
formation des microvésicules. Ces études simples et rapides permettent de cerner la plupart des
thrombopathies rencontrées.

Principe : Recherche des GlycoProtéines membranaires des PLT: par cytométrie de flux, à l’aide
d’Ac spécifiques marqués par des fluorochromes
Recherche de molécules intracellulaires
-Anticorps utilisés : anti CD42b (GPIbα), CD41 (GPIIb), CD 61(GPIIIa), CD49b (GPIa), PAC-1
(GPIIbIIIa activée), CD62P (P-selectine), CD63 (GP53-LAMP3, granules denses)

4.La biologie moléculaire est maintenant accessible pour les principales glycoprotéines où un
screening rapide du gène est possible grâce au développement des techniques comme la PCR-
SCCP. La mise en évidence de la mutation permet les études de transmission familiale.
IV.2 Diagnostic différentiel
IV.2.1 Les autres anomalies de l’hémostase primaire :
1- Les purpuras Vasculaires :
Clinique : un syndrome hémorragique associé à des anomalies cutanées inflammatoires à type
de papule, macule et en générale sans hémorragies muqueuses.
Biologie : Le taux de plaquettes et le temps de saignement sont normaux et seul le signe du lacet
peut être positif.

2- La maladie de Willebrand :
Clinique : les signes cliniques de la maladie de Willebrand ressemble à celle des
Thrombopathies avec possibilité d’hémarthroses dans les formes sévères.
Biologie : Le temps de saignement est allongé avec un TCK allongé et un facteur VIII
coagulant abaissé. Le diagnostic est posé par le dosage de l’activité de Willebrand et de la
mesure du VIII antigène.

3- L’afibrinogénémie :
Clinique : un syndrome hémorragique sévère.
Biologique : un temps de saignement allongé et bilan de coagulation perturbé.

4- Les purpuras thrombopéniques :

Clinique : syndrome hémorragique cutanée pétéchiale le plus souvent.
Biologique : Une thrombopénie à l’hémogramme confirmée au frottis sanguin. Dans les
cas des purpuras thrombopéniques auto-immun, la recherche des anticorps anti plaquettaires est
positive.
Le diagnostic différentiel se pose surtout avec les thrombopénies familiales à plaquettes
géantes type anomalie de May-Heglin qui une maladie héréditaire à transmission autosomale
récessive. Dans ce cas les fonctions plaquettaires sont normales et la recherche
des anticorps antiplaquettaires est négative.

IV.2.2 Les coagulopathies :

Elles sont caractérisées par un syndrome hémorragique provoqué associé à un trouble de la
coagulation.

IV.3 Diagnostic étiologique

IV.3.1 Enquête étiologique :
- Anamnèse :
Déterminer l’âge du patient
Rechercher les antécédents personnels et familiaux surtout la notion du syndrome hémorragique.
Prise médicamenteuses
Mode de début
Les signes accompagnateurs
- Examen clinique :
Examen physique est une étape obligatoire basé sur un examen clinique complet à la recherche :
De type des syndromes hémorragies
Des signes d’accompagnement pouvant orienter vers une étiologie sous-jacente comme les
leucémies, les syndromes Lymphoprolifératifs .
- Bilan biologique
Examens d’orientation sont l’hémogramme, le frottis sanguin, le temps de saignement et le
Bilan de la coagulation.
Examens de certitude :
Exploration fonctionnelle des plaquettes :
Ces examens sont effectués dans des laboratoires spécialisés pour étudier les fonctions des
plaquettes :
- Analyse de l’agrégation plaquettaire : L'étude in vitro de l'agrégation se fait après adjonction
à un plasma riche en plaquettes de différents agents inducteurs de l'agrégation (collagène, ADP,
adrénaline, acide arachidonique,...), puis mesure du changement de densité optique du plasma
due à l'agrégation des plaquettes. Cette technique nécessite un taux de plaquettes > 100 000/μl.
- Mesure de l’adhésion : se fait par la méthode de Baumgartner qui est une technique de
recherche qui analyse l’adhésion des plaquettes au sous endothélium de l’aorte de lapin.
- Mesure de la sécrétion : se fait par dosage de la B-thromboglobuline, mesure de
l’excrétion de la sérotonine marquée au C14 et par cytometrie en flux.

Etude structurale des plaquettes :

- Etude au microscope optique permet d’apprécier les modifications morphologiques des
plaquettes.
- Etude au microscope électronique qui note des altérations ultrastructurales des plaquettes.
- Cytométrie en flux analyse l’expression des récepteurs glycoprotéiques membranaires.
C’est une technique très utilisée pour le diagnostic des thrombopathies par anomalies des
glycoprotéines de la surface des plaquettes.
Parmi les avantages de cette technique, c’est qu’elle est réalisée sur des thrombopénies même
sévères.

Etude biochimique :
Elle se fait par radio-immunologie et par chromatographie permettant l’analyse des pools
de stockage, la mesure de la sécrétion et des constituants plaquettaires des granules denses :
ATP, ADP, Sérotonine ou des granules α : FP4, β thrombomoduline.

Biologie moléculaire :
Elle permet de déterminer le mode de transmission des thrombopathies et d’effectuer un
screening des gènes des glycoprotéines

V. Classifications des thrombopathies

V.1 Classifications des thrombopathies constitutionnelles

V.2 classifications des autres thrombopathies acquises

Les thrombopathies acquises sont de deux origines : associées à un état pathologique ou

provoquées par des médicaments. Parmi les états pathologiques on retrouve

1.
Leucémies aiguës et aplasies médullaires : On observe une hypoagrégabilité plaquettaire
majorant le risque inhérent à la thrombopénie très fréquente au cours de ces affections.

2. Hémopathies lymphoïdes chroniques En cas de mécanisme auto-immun, une thrombopathie

peut se rajouter au tableau biologique lorsque des auto-anticorps reconnaissent des épitopes
membranaires portés par les glycoprotéines impliqués dans la physiologie plaquettaire.

3. PTI, SAPL ou LED Au cours du PTI, certains auto-anticorps peuvent reconnaître un antigène
membranaire, en particulier impliqué dans la physiologie plaquettaire. Ce mécanisme peut
exister dans le SAPL et le LED.

4. Syndromes myéloprolifératifs On note une hyperactivation plaquettaire entraînant une

thrombopathie. Elle se traduit par une hyperagrégabilité plaquettaire, voire une agrégation
plaquettaire spontanée ou une hypoagrégabilité en présence d ADP ou de collagène. Surtout dans
la thrombocytémie essentielle, la splénomégalie myéloïde et la polyglobulie de Vaquez.
myelodysplasie

5. Cirrhoses hépatiques La thrombopathie peut majorer le risque hémorragique lié à la

diminution des facteurs de la coagulation à la thrombopénie.

6. Insuffisances rénales Thrombopathie causée par un défaut d’interaction plaquettes-vaisseaux,

d’origine plasmatique.

7. Médicaments Effet attendu des traitements antiagrégants plaquettaires :

- aspirine : inhibition irréversible de la cyclo-oxygénase plaquettaire de type I
- ticlopidine : diminution de la réactivité plaquettaire à l ADP. Thrombopathie secondaire à
certains traitements :
- AINS - Antibiotiques du groupe des pénicillines : Antibiotiques b-lactam, Antifongiques
Drogues cardiovasculaires, Hypolipémiants, Psychotropes, Chimiothérapie, Anesthésiques et
narcotiques : diminution de l’agrégation à l ADP.

VI. Description des thrombopathies constitutionnelles

VI.1 Anomalies de la fonction plaquettaire et déficit d'un récepteur effecteur
1.1 Anomalie de l’agrégation
o Thrombasthénie de Glanzmann
La thrombasthénie de Glanzmann est une pathologie plaquettaire hémorragique congénitale, rare,
où des anomalies quantitatives ou qualitatives de l'intégrine alpha beta sont associées à une
absence de l'agrégation plaquettaire et dont la transmission est autosomale récessive.
Des anticorps anti plaquettes dans le cadre d'un syndrome dysimmunitaire ou encore les
traitements antiagrégants de type anti-GP IIb-IIIa chez des malades avec un syndrome d'ischémie
coronaire peuvent reproduire les anomalies fonctionnelles de cette thrombopathie.

• Circonstances de diagnostic
Le syndrome hémorragique se manifeste dès la naissance
- Par du purpura
- Des gingivorragies
- Des épistaxis.
Le diagnostic doit être évoqué chez le nouveau-né présentant un saignement au niveau du cordon
ombilical ou des pétéchies.
Une forte proportion des patients présentant cette pathologie appartient à des communautés où
existe une forte consanguinité.
Le diagnostic peut être évoqué plus tardivement chez l'enfant ou l'adulte jeune à l'occasion
d'épistaxis ou d'autres saignements muqueux ou encore après des saignements postopératoires.
Le diagnostic est plus rarement effectué à partir de la mise en évidence d'un temps de
saignement allongé.
Chez l'adulte plus âgé, ce sont des formes acquises de thrombasthénie de Glanzmann qui doivent
être suspectées.
Il n’existe pas de corrélation entre l’intensité des anomalies biologiques et le degré
hémorragique.
Dans la forme typique, le saignement est présent à la naissance : purpura, gingivorragies,
épistaxis.
Les saignements sont souvent abondants, nécessitant des transfusions sanguines répétées.
Les périodes menstruelles et les accouchements sont responsables aussi d'hémorragies et
Favorisent le développement d'une carence martiale (déficit en fer) et d'une anémie chronique.
Les extractions dentaires pratiquées en l'absence de traitement sont généralement hémorragiques

• Critères de diagnostic biologiques

Le diagnostic biologique repose sur la mise en évidence : d’un allongement du temps de
saignement avec une numération plaquettaire normale.
L'agrégation plaquettaire est nulle quel que soit l'inducteur utilisé (ADP, collagène, acide
arachidonique, épinéphrine, thrombine .
L'agglutination des plaquettes à la ristocétine est présente mais, souvent, elle est suivie de
désagglutination rapide ou de séries de vagues d'agglutination et de désagglutination. Le nombre
des plaquettes reste normal ainsi que leur morphologie.
- La cytométrie en flux , avec utilisation d'anticorps monoclonaux dirigés contre GP IIb-IIIa, soit
directement conjugués, soit révélés par des d'anticorps secondaires marqués avec un
fluorochrome, permet d'effectuer le diagnostic . Un grand avantage de cette technique est qu'elle
ne nécessite que des quantités minimes de sang. L'utilisation d'anticorps monoclonaux dirigés
contre chacune des deux glycoprotéines, ou encore contre des épitopes dépendants du complexe
et enfin dépendants de l'activation , permet la détection de variants correspondant à des
anomalies qualitatives des complexes GP IIb-IIIa.
L'étude de la fixation du fibrinogène conjugué au FITC est un complément très utile à l'étude de
ce récepteur . La cytométrie en flux est particulièrement utile pour le diagnostic chez le nouveau-
né.
• Examens supplémentaires
- La recherche du type de thrombasthénie de Glanzmann (type I < 5 % de GP IIb-IIIa, type II
entre 5 et 15 % et variant) nécessite de connaître la quantité de GP IIb-IIIa des plaquettes .
L'analyse des chaînes séparées de GP IIb et de GP IIIa est effectuée par électrophorèse en gel de
polyacrylamide, en simple ou double dimension, à partir de protéines plaquettaires solubilisées
dans le détergent ionique SDS (SDS-PAGE).
La recherche de traces de GP IIb ou de GP IIIa est aussi effectuée par immuno-empreintes en
utilisant des anticorps monoclonaux ou polyclonaux spécifiques de ces glycoprotéines.
La présence ou l'absence de fibrinogène intra plaquettaire est souvent recherchée ainsi que le
degré de rétraction du caillot.
- La recherche du défaut génétique des gènes codant pour GP IIb et GP IIIa est réservée aux
laboratoires spécialisés dans ces domaines.
Les anomalies trouvées à ce jour sont très variées, les mutations se répartissent sur les différents
exons codant pour GP IIb ou GP IIIa . Pour les variants, qui sont moins nombreux, une mutation
a été trouvée au niveau de l'acide aminé 214 de GP IIIa pour trois différentes familles.
Un autre variant présente une mutation au niveau de la partie intracytoplasmique de GP IIIa
(acide aminé 752), ce qui entraîne l'incapacité de GP IIb-IIIa à acquérir sa fonction de site
récepteur pour le fibrinogène.
Traitement
En premier lieu des mesures symptomatiques :
- hygiène de vie évitant les activités sportives à fort risque traumatique
- proscription des médicaments interférant avec l’activité plaquettaire
- proscription des injections intramusculaires
En cas d’hémorragie :
- compression
- utilisation de colles hémostatiques
- éviter au maximum les transfusions plaquettaires
Le dDAVP ou desmopressine (Minirin) peut prévenir ou atténuer un syndrome hémorragique
modéré.

1.2Anomalies de l’adhésion
o Syndrome de Bernard-Soulier
Cette pathologie plaquettaire congénitale résulte d'un déficit ou d'une anomalie qualitative du
complexe GP Ib-IX-V qui se traduit par un syndrome hémorragique important.
La transmission est habituellement autosomale récessive dans un cas, une transmission sur un
mode dominant a été rapportée. L'anomalie fonctionnelle majeure concerne le défaut d'adhésivité
des plaquettes au vWF. Cette pathologie très rare, initialement appelée "dystrophie
thrombocytaire hémorragipare", a été décrite pour la première fois en 1948.

• Circonstances de diagnostic

La maladie peut être modérée à sévère

Le diagnostic doit être envisagé lors d'un syndrome hémorragique chez le nouveau-né
(saignement au niveau du cordon, pétéchies).
Chez l'enfant ou l'adulte jeune, il doit être évoqué à l'occasion d'épistaxis ou d'autres saignements
muqueux, ou encore après des saignements post-chirurgicaux.
Le diagnostic peut être également suspecté à la suite de la mise en évidence d'un temps de
saignement allongé ou d'une thrombopénie avec plaquettes géantes.
Toutefois, le plus souvent c'est le syndrome hémorragique qui motive les investigations.

• Critères de diagnostic biologiques

D'un allongement du temps de saignement
Les plaquettes sont en nombre diminué, de taille géante, de forme arrondie.
L'agglutination à la ristocétine est nulle, en revanche l'agrégation plaquettaire induite par les
agonistes physiologiques, excepté la thrombine, est normale.
Une absence d'agglutination à la ristocétine pouvant résulter d'un déficit en vWF, situation
beaucoup plus courante, le dosage du vWF RCo et vWF Ag s'impose.
La cytométrie en flux est particulièrement intéressante pour cette pathologie alliant
thrombopénie et plaquettes géantes. Elle permet d'analyser en parallèle la fixation d'anticorps
monoclonaux dirigés contre les différents composants du complexe GP Ib-IX-V, l'homogénéité
de l'anomalie au sein de la population plaquettaire et la taille des plaquettes.
L'utilisation d'un panel d'anticorps est souhaitable : il doit comprendre des anticorps dirigés
contre la partie N-terminale de GP Ib alpha, où est localisé le site récepteur du vWF, d'autres
anticorps dirigés contre la partie du macroglycopeptide de GP Ib alpha, des anticorps anti-GP IX
et, lorsque cela est possible, des anticorps anti-GP V et GP Ib beta. Il est utile, pour ce type de
pathologie où la taille des plaquettes avoisine celle des globules blancs, d'effectuer un double
marquage avec un anti-GP IIb-IIIa. Le déficit peut être global mais, le plus souvent, on trouve
une expression résiduelle de plusieurs sous-unités du complexe.
- Cette pathologie est à différencier d'un PTI car, dans les deux cas, on note une thrombopénie.
La recherche d'anticorps anti plaquettes s'avère donc nécessaire.
• Examens supplémentaires
- L'analyse des composants du complexe GP Ib-IX-V par immuno-empreinte montre la présence
de quantités résiduelles de protéines. L'absence de toute trace de l'un des composants du
complexe peut faciliter l'identification du gène muté. Les études en biologie moléculaire ont
montré des mutations au niveau du gène codant pour GP Ib alpha, non seulement au niveau de la
partie N-terminale, mais aussi dans des zones plus proches de la partie transmembranaire ; des
mutations sur les gènes codant pour la GP IX et la GP Ib beta ont également été rapportées .À ce
jour, aucune mutation n'a été trouvée pour GP V.
- L'origine de la thrombopénie n'est toujours pas élucidée. Si dans les quelques cas où les
mégacaryocytes ont été examinés, il a été montré des anomalies susceptibles d'expliquer une
mégacaryocytopoïèse inefficace, cette explication n'est peut-être pas la seule pour justifier
l'intensité de la thrombopénie.
- L'anomalie de la consommation de prothrombine est une caractéristique du syndrome de
Bernard-Soulier.
Le diagnostic anténatal est possible.

VII. les autres étiologies des thrombopathies

VII. 1 Anomalies de la fonction plaquettaire et déficit d'un récepteur d'agoniste
1.1 Anomalie isolée de la réponse au collagène
Les plaquettes comportent plusieurs récepteurs impliqués dans l'interaction avec le collagène qui
sont le complexe GP Ia-IIa, la GP IV (CD 36) et une protéine de 62 kDa, la GP VI.
Le déficit en complexe GP Ia-IIa (intégrine alpha2beta1) est actuellement le mieux évalué. La
présence de GP IV n'est pas constante sur les plaquettes de tous les individus, en particulier dans
la population asiatique où une faible proportion de sujets sont déficients pour cette GP, individus
appelés (Naka-). Ce déficit ne s'accompagne d'aucun syndrome hémorragique ou anomalie
fonctionnelle plaquettaire significative. Enfin, il a été rapporté une absence d'agrégation
spécifique au collagène chez un individu présentant un déficit sévère en GP VI. Ce type
d'observation demeure ponctuel, mais grâce à l'utilisation de la convulxine qui est une protéine
dérivée du venin de serpent, l'étude de la voie de l'activation induite par la GP VI devient
possible

o Déficit en GP Ia-IIa

• Clinique et biologie

Le seul cas de déficit congénital décrit dans la littérature concerne une patiente avec un
syndrome hémorragique important. Le temps de saignement est très allongé, le nombre de
plaquettes est normal. Il n'existe pas d'agrégation avec le collagène et l'adhésion au sous-
endothélium est réduite. L'agrégation est normale avec tous les autres inducteurs. L'anomalie
semble concerner la GP Ia.

Grâce à des anticorps monoclonaux, l'évaluation de GP Ia-IIa peut être effectuée par cytométrie
en flux ou par immuno-empreinte. Le nombre de copies par plaquette a été initialement évalué
par des études de liaison d'anticorps monoclonaux radio marqués. Il a été trouvé entre 800 et 1
800 sites de GP Ia-IIa par plaquette, selon l'anticorps monoclonal qui a servi à faire les tests de
liaison. Les travaux de Kunicki et al. Indiquent que ce taux est très variable d'un individu à un
autre, mais aussi que, chez les femmes, le nombre de sites récepteurs pour le collagène varie en
fonction du cycle menstruel. Cette variation du nombre de sites est liée au polymorphisme du
gène codant pour la GP Ia.

Dans ce contexte de très grande variabilité du nombre de copies de GP Ia-IIa, avec en plus un
nombre faible de copies par plaquette chez les sujets normaux, le diagnostic n'est pas aisé et la
plus grande prudence s'impose avant d'affirmer une anomalie congénitale.

Les études récentes semblent montrer que le collagène se fixe au niveau de la GP Ia-IIa et que la
transmission du signal responsable de l'agrégation se fait par la GP VI.

1.2 Anomalie isolée de la réponse à l'ADP

• Clinique et biologie

Plusieurs observations sont rapportées : le syndrome hémorragique est modéré mais s'exprime
essentiellement au cours d'une intervention ou lors d'un traumatisme. Les anomalies sont
caractérisées par une agrégation réduite et réversible même aux fortes doses d'ADP. L'agrégation
avec l'acide arachidonique ainsi qu'avec d'autres agonistes est normale, excepté aux faibles
doses. La réponse au collagène est diminuée à cause du rôle synergique de l'ADP. Les granules
denses sont normaux en nombre et en contenu. Ce profil d'agrégation rappelle celui qui est
observé chez des patients recevant de la ticlopidine.

1.3Anomalies d'autres récepteurs

De nombreux récepteurs plaquettaires appartiennent à la classe des récepteurs à sept domaines

transmembranaires. La détection d'anomalies de ces récepteurs commence à émerger : une
mutation au niveau du récepteur du TxA2 a été identifiée (Arg60 => Leu ) chez un patient
présentant un syndrome hémorragique. Ce syndrome se caractérise par une absence d'agrégation
au thromboxane A2 et à ses analogues malgré un changement de forme normal. Ce récepteur est
lié à la phospholipase C (PLC) par une Gq protéine. L'activation de la phospholipase C a été
trouvée anormale confirmant cette voie d'activation. Un autre exemple concernant ce type de
récepteur est un déficit en récepteur alpha-2-adrénergique se caractérisant par une absence
sélective de l'agrégation à l’adrénaline.

1.4Anomalie de réponse à l'acide Arachidonique

Les anomalies congénitales résultant soit d'un déficit en cyclooxygénase, soit d'un déficit en
thromboxane synthétase sont excessivement rares. Le premier déficit en cyclooxygénase a été
rapporté par Malmsten et al. Les plaquettes n'agrègent pas à l'acide arachidonique et présentent,
avec les autres inducteurs, un profil semblable à celui observé avec l’aspirine : absence
d'agrégation au collagène et agrégation réversible à l’ADP. L'anomalie se situe au niveau de la
cyclooxygénase qui est incapable de convertir l'acide arachidonique en prostaglandine PGG2. Le
syndrome hémorragique est le plus souvent modéré.

Les déficits en thromboxane synthétase présentent le même profil d’agrégation. La

démonstration directe d'un déficit en thromboxane synthétase peut être obtenue par l'étude du
métabolisme d'(H3) acide arachidonique.

Il n'est pas toujours facile de différencier une anomalie congénitale d'une simple prise
médicamenteuse. Étant donné la rareté de ces anomalies et la fréquence de la mise en évidence
de ce profil d'agrégation à la suite de prises d'aspirine avouées ou pas, il est prudent, avant
d'entreprendre des investigations très sophistiquées, d'effectuer un dosage d'acide salicylique
dans le sang.

1.5Anomalies de la transmission du signal

Les anomalies appartenant à ce groupe sont de description récente.

Un premier exemple concerne une anomalie de la transmission du signal induit par le

thromboxane A2. Ce cas est caractérisé par la présence d'un syndrome hémorragique modéré.
L'agrégation plaquettaire est anormale à l'acide arachidonique et au collagène, la réponse est
réversible avec l'ADP et anormale avec un analogue de TxA2. L'agglutination avec la ristocétine
est normale. La mobilisation du Ca++ intracytoplasmique est réduite, en particulier pour des
plaquettes stimulées par un analogue du TxA2. Les auteurs situent l'anomalie au niveau de
l'activation de la phospholipase C à partir du récepteur du TxA2.
Dans un deuxième cas, l'agrégation plaquettaire est réduite avec l'ADP, le collagène, l'acide
arachidonique, le PAF, l'ionophore A23187. Le complexe GP IIb-IIIa est de taux normal. En
revanche, les modifications conformationnelles induites par l'ADP et détectées avec des
anticorps anti-LIBS ou le PAC-1 sont diminuées. Un défaut de phosphorylation de la pleckstrine
par la protéine kinase C a été mis en évidence.

Un troisième cas concerne un patient avec des saignements modérés. L'agrégation plaquettaire
est diminuée pour plusieurs agonistes. La fixation sur GP IIb-IIIa d'anticorps activation-
dépendants est anormale après stimulation des plaquettes. L'analyse des protéines G a montré
une diminution de la sous-unité Galphaq. Ces types de syndromes deviennent désormais
possibles à identifier par l'utilisation en immuno-empreintes d'anticorps monoclonaux dirigés
contre les différentes sous-unités des protéines G, ainsi que des anticorps spécifiques des
tyrosines phosphorylées.

VII.2 Déficits de l'agrégation plaquettaire avec anomalies des granules

Les pathologies liées à des anomalies des granules alpha ou denses des plaquettes donnent lieu à
des syndromes hémorragiques le plus souvent modérés. Très variées, ces anomalies sont souvent
regroupées sous le terme storage pool disease (SPD).

VII.2.1Pathologies plaquettaires avec anomalies des granules alpha

2.1.1 Syndrome des plaquettes grises ou alpha SPD

En l'absence de connaissances plus précises des bases moléculaires conduisant à cette anomalie,
le diagnostic repose sur des arguments essentiellement morphologiques.
• Circonstances et critères de diagnostic
- La présence d'une thrombopénie et d'un syndrome hémorragique modéré se manifestant
spontanément ou au cours d'intervention. La pathologie se complique progressivement d'une
myélofibrose.
L'examen morphologique des plaquettes : en absence des granules alpha, les colorations
classiques de cytologie font apparaître les plaquettes grises et, de ce fait, difficiles à identifier. La
plupart des plaquettes sont de grande taille.
L'agrégation plaquettaire est le plus souvent normale mais parfois la réponse au collagène ou à la
thrombine est anormale.
La cytométrie en flux permet de mettre en évidence de grandes plaquettes avec une composition
en GP Ib-IX normale. L'étude des cellules fixées par le paraformaldéhyde et perméabilisées
montre que le fibrinogène intra plaquettaire est très diminué ainsi que les autres protéines de
granules alpha.
Un critère important permettant de différencier cette pathologie d'un PTI est l'absence d'anticorps
anti plaquettes.
• Examens spécialisés
Le déficit du pool intra plaquettaire en fibrinogène, vWF, thrombospondine et autres protéines
des granules alpha est majeur. Il peut être évalué quantitativement par ELISA ou en SDS-PAGE
avec ou sans immuno-empreinte.
La microscopie électronique permet de visualiser le compartiment intra cytoplasmique et les
immun marquages évaluent la présence d'éventuels granules alpha résiduels.
L'utilisation d'anticorps monoclonaux anti-P-sélectine a permis de montrer que ce constituant des
membranes des granules alpha était présent mais localisé dans les membranes du SCCS des
plaquettes d'un malade présentant le syndrome de plaquettes grises. Pour un autre patient la P-
sélectine était abaissée.

2.1.2 Syndrome de Paris-Trousseau

• Clinique et biologie

Cette anomalie plaquettaire est associée à un contexte clinique plus général qui se manifeste par
des anomalies du squelette et un retard mental. Il s'agit d'une thrombopénie avec très grande
richesse en mégacaryocytes et granules alpha plaquettaires géants. Cette pathologie
nouvellement décrite est associée à une délétion du bras long du chromosome 11.

2.1.3 Anomalie Québec

Pathologie hémorragique congénitale à transmission autosomale dominante de découverte

récente, d'abord décrite comme une anomalie du facteur V intra plaquettaire, elle est maintenant
considérée comme une anomalie plus globale des granules alpha.

• Circonstances de diagnostic et critères biologiques

- Syndrome hémorragique important essentiellement muqueux.
- Thrombopénie modérée, 100 000 plaquettes/ul environ.
- Agrégation plaquettaire anormale avec l'épinéphrine, avec toutefois, chez certains patients, des
anomalies modérées observées avec d'autres agonistes.
- Déficit du contenu en granules alpha avec mise en évidence d'une protéolyse des protéines intra
granulaires par SDS-PAGE et immuno-empreinte.
Une caractéristique importante de ce syndrome est l'inefficacité des transfusions plaquettaires.
Les auteurs suggèrent que, en diminuant la formation du complexe prothrombinase à la surface
plaquettaire, les propriétés procoagulantes produites à la surface plaquettaire y sont diminuées,
ce qui aurait pour conséquence une réduction des capacités de formation de thrombus aux sites
de lésions des vaisseaux. Toutefois ces hypothèses n'expliquent pas l'inefficacité
transfusionnelle.

2.1.4 Pathologies plaquettaires avec déficits en granules denses ou delta-SPD

Des anomalies congénitales des granules denses appelées delta-SPD ont été décrites. Dans ce
groupe, il faut distinguer les formes associées à un albinisme, comme c'est le cas pour le
syndrome d'Hermansky-Pudlak ou encore le syndrome de Chediak-Higashi, et les formes isolées
plus fréquentes. C'est également dans ce groupe que l'on classe les anomalies plaquettaires liées
au syndrome de Wiskott-Aldrich ou la thrombopénie liée au chromosome X qui correspond à
une forme incomplète de Wiskott-Aldrich.
• Circonstances de diagnostic pour l'ensemble des delta-SPD

Bilan plaquettaire chez un patient dont le diagnostic de syndrome d'Hermansky-Pudlak, de

Chediak-Higashi ou de Wiskott-Aldrich a déjà été posé. En dehors de ce contexte très particulier
et peu fréquent, les examens sont entrepris pour syndrome hémorragique modéré, saignements
post-chirurgicaux, allongement du temps de saignement.

• Critères de diagnostic

- Le profil d'agrégation plaquettaire est particulier avec une agrégation réversible à l'ADP même
pour de fortes doses de cet agoniste, une agrégation très réduite même absente au collagène et
une agrégation normale avec l'acide arachidonique.

- Le diagnostic de delta-SPD repose sur la mise en évidence d'un déficit en granules denses ou de
leur contenu, ou encore d'une anomalie de la voie de la sécrétion. Plusieurs techniques de
microscopie permettent de visualiser les granules denses.

- En marquant les plaquettes avec de la mépacrine, un dérivé de la quinacrine (substance

antimalarique), les granules denses peuvent être visualisés en microscopie de fluorescence. Une
plaquette normale contient environ 6 à 8 granules denses. Une évaluation par cytométrie en flux
de l'incorporation de mépacrine est possible. Une étude du contenu des granules denses en
sérotonine et en nucléotides permet d'identifier des déficits partiels.

- Plus sophistiquée, la microscopie électronique permet de comptabiliser les granules denses.

Leur opacité permet de les différencier de l'ensemble des autres constituants plaquettaires. Ils
peuvent également être identifiés par leur forte affinité pour les ions d'uranyl.

- Quand l'anomalie concerne la sécrétion plaquettaire et non le contenu des granules, le défaut
d'agrégation se manifeste uniquement aux faibles doses d'ADP, de collagène, d'épinéphrine : le
syndrome hémorragique associé est alors modéré. La sécrétion plaquettaire peut être testée avec
la (C14)-5-hydroxytryptamine que l'on incorpore préalablement aux plaquettes et dont on mesure
la sécrétion après stimulation par différents inducteurs.

• Examens complémentaires

- Dans le syndrome d'Hermansky-Pudlak, l'identification du gène muté a été récemment

effectuée . Il s'agit d'un gène codant pour un polypeptide transmembranaire HPS entrant dans la
composition des membranes d'organelles des mélanosomes, des granules denses et des
lysosomes plaquettaires. Plusieurs mutations ont été mises en évidence dans des populations
portoricaines où l'anomalie est plus fréquente qu'ailleurs. Il semblerait que, suivant le site de la
mutation, il y ait des différences dans le phénotype.

- L'anomalie génétique à l'origine du syndrome de Chediak-Higashi a également été identifiée

Pour que la pathologie s'exprime, le sujet doit être homozygote pour la mutation. Le gène code
pour un polypeptide présentant des homologies avec une phosphoprotéine impliquée dans la
régulation de la polymérisation des microtubules et également avec une protéine impliquée dans
la transduction du signal régulant le trafficking intracellulaire des protéines.

- Dans le syndrome de Wiskott-Aldrich, l'anomalie plaquettaire caractérisée par des plaquettes de

petite taille et un profil d'agrégation de type SPD est associée à un tableau clinique d'infections
importantes, d'eczéma et de déficit immunitaire. La mutation se situe au niveau du gène WASP
(Wiskott-Aldrich syndrome protein) qui code pour une protéine intracellulaire présentant des
homologies de séquence avec des protéines impliquées dans la transduction de signal et dans le
contrôle de l'organisation du cytosquelette. Des mutations du même gène sont trouvées dans les
thrombopénies liées au chromosome X pour lesquelles seul le versant plaquettaire est anormal .

2.1.5 Pathologies plaquettaires avec déficits en granules denses et alpha ou alpha delta-SPD

L'association d'anomalies des deux types de granules doit être recherchée en systématique car
elle est relativement fréquente. Les granules sont généralement présents mais leurs contenus sont
réduits. Le profil plaquettaire ressemble essentiellement aux delta-SPD.

VII.3 Thrombopénies et plaquettes géantes

Dans ce groupe de pathologies, la confusion de diagnostic avec les purpuras thrombopéniques

idiopathiques est très fréquente. Le diagnostic est souvent évoqué à la suite de l'inefficacité de la
perfusion d'IgG polyspécifiques ou d'une splénectomie. Une des clés du diagnostic repose sur la
mise en évidence de plaquettes géantes, qui ne présentent pas de déficit en GP Ib, comme c'est le
cas dans le syndrome de Bernard-Soulier.

3.1 May-Hegglin

C'est une pathologie de transmission héréditaire autosomale dominante. Les patients atteints de
cette pathologie ne présentent qu'exceptionnellement un syndrome hémorragique.
• Circonstances et critères de diagnostic
- Découverte d'une thrombopénie dans le cadre d'une enquête familiale, ou plus rarement au
cours de syndromes hémorragiques qui apparaissent surtout en postopératoire.
- La thrombopénie est franche, on trouve des plaquettes géantes et des inclusions au niveau des
leucocytes qui présentent un aspect morphologique après coloration classique en cytologie
proche de celui des corps de Döhle. Les fonctions plaquettaires sont normales et la recherche
d'anticorps antiplaquettes, importante dans ce contexte, est négative.

• Examens supplémentaires
La durée de vie des plaquettes et la richesse médullaire en mégacaryocytes sont normales.

3.2 Syndrome d'Epstein

L'anomalie plaquettaire correspondant à cette dénomination est associée à une néphropathie

(syndrome d'Alport) et à une surdité de transmission. Les plaquettes sont géantes, la
thrombopénie est franche, souvent moins de 50 000/ul et atteignant parfois des valeurs plus
basses que 20 000/ul. La transmission est autosomale dominante. Plusieurs cas de familles
présentant ces associations ont été rapportés. La difficulté de diagnostic résulte dans le fait que la
triade néphropathie, thrombopathie, surdité n'est pas toujours complète. En particulier, la
pathologie rénale est souvent d'apparition retardée par rapport aux autres éléments.

• Circonstance de diagnostic

Il peut s'agir de la découverte d'une thrombopénie, avec mise en évidence de plaquettes géantes
ou d'un bilan plaquettaire sur diagnostic de PTI réfractaire aux traitements ; il n'est pas rare que
le diagnostic ne soit envisagé qu'après splénectomie. Le diagnostic peut être effectué dans le
cadre d'une enquête familiale.

• Critères de diagnostic
- Même si pour le syndrome d'Alport une mutation a été décrite au niveau du collagène IV
(chaîne alpha5) , l'anomalie génétique à l'origine de cette triade n'est pas encore identifiée. En
l'absence de ce critère, le diagnostic repose sur la description phénotypique.
- L'agrégation peut être normale ou diminuée, dans ce cas souvent avec tous les inducteurs.
- Parfois on note la présence d'inclusions dans le cytoplasme des leucocytes de morphologie
proche de celle des corps de Döhle.

3.3 Syndrome de Montréal et syndrome des plaquettes Swiss-cheese

Ce sont deux autres exemples de pathologies héréditaires caractérisées par une thrombopénie
sévère et des plaquettes géantes. La transmission se fait sur un mode autosomal dominant. Pour
le syndrome de Montréal, une agrégation spontanée est visible sur les frottis sanguins. Une
anomalie au niveau de la calpaïne, protéase calcium-dépendante, a été mise en évidence. Le
diagnostic de ces anomalies repose en premier lieu sur les études de microscopie électronique
avec, pour le syndrome Swiss-cheese, la présence de grosses vacuoles.

L'absence d'anticorps anti plaquettes est un élément important du diagnostic.

VII .4 Thrombopénies et hyper agglutination des plaquettes avec la ristocétine

4.1 Pseudo von Willebrand

Les multimères de plus haut poids moléculaires de vWF interagissent de manière spontanée avec
GP Ib alpha, qui présente une mutation au niveau de sa partie N-terminale. De ce fait, les
multimères sont déficients dans le plasma car ils se fixent sur les plaquettes Cette pathologie est
à différencier de la maladie de Willebrand type 2B où le vWF est anormal. La thrombopénie
associée est liée à l'élimination de plaquettes ayant fixé le vWF.
• Circonstances de découverte
Le syndrome hémorragique est fréquent, parfois important. C'est la découverte d'une
thrombopénie qui peut représenter le signe d'appel. L'anomalie peut aussi être découverte dans le
cadre d'une enquête familiale.
• Critères de diagnostic
- Il existe une diminution du co-facteur de la ristocétine (vWF RCo) plus importante que celle
trouvée par dosage immunologique (vWF Ag).
- Le test de RIPA (ristocetin-induced platelet agglutination) est anormal, des concentrations aussi
faibles que 0,3 mg/ml de ristocétine induisant l'agglutination de plaquettes en PRP.
- La maladie de Willebrand 2B a une fréquence plus importante que le pseudo von Willebrand.
Le diagnostic différentiel entre ces deux pathologies nécessite des épreuves croisées de mélange
de plasma et de plaquettes. Les résultats ne sont pas toujours concluants.
- Les études par cytométrie en flux du complexe GP Ib-V-IX sont à mettre en œuvre. La biologie
moléculaire avec mise en évidence de mutations au niveau de GP Ib alpha permet d'affirmer le
diagnostic.

VII.5 Aucune anomalie de l'agrégation plaquettaire Consommation de prothrombine

anormale

5.1 Syndrome de Scott

Cette pathologie est excessivement rare. Seulement deux familles ont été décrites. Ce type
d'anomalie de transmission autosomale récessive constitue une liaison entre les désordres
plaquettaires et ceux de la coagulation. Elle se caractérise par une anomalie d'exposition des
phospholipides à la surface plaquettaire, conduisant à un défaut d'activation de la coagulation
plasmatique. Plus récemment, il a été montré que ces plaquettes ne pouvaient pas générer de
microparticules. L'anomalie moléculaire à l'origine de ce phénotype n'est toujours pas identifiée,
mais un défaut de l'activation de la scramblase, enzyme impliquée dans le transport de la
phosphatidylsérine vers la surface plaquettaire, est suggéré. L'anomalie n'est pas spécifique aux
plaquettes : il a été montré qu'elle touche aussi la vésiculation des autres cellules dont les
globules rouges. Le test le plus simple permettant d'orienter les investigations dans le sens de
cette anomalie est la mesure de la consommation de prothrombine qui est toujours diminuée. Les
fonctions d'agrégation des plaquettes sont normales ainsi que leur morphologie. Le temps de
saignement est normal. La cytométrie en flux permet une évaluation des capacités des plaquettes
à former des microvésicules et à changer de taille après stimulation par l’ionophore A23187 ou
un mélange collagène-thrombine. Par ailleurs, l'utilisation de l'annexine V conjuguée au FITC,
sonde des aminophospholipides, permet une évaluation de l'expression d'une surface
procoagulante en cytométrie en flux.

VIII .Traitement
A- Buts :
- De prévenir et d’arrêter le saignement.
- En cas de thrombopathies acquises, traiter la cause.
- En cas de thrombopathies constitutionnelles c’est la prévention et l’éducation
B- Les armes :
Mesures préventifs : sont le moyen le plus utilisé en cas de thrombopathies.
- Proscrire les médicaments qui peuvent agir sur l’hémostase : Aspirine, Antiinflammatoires.
- Traitement hormonal au long cours chez les femmes en activité génitale.
- La corticothérapie est inefficace.
- Proscrire les injections intramusculaires.
- Eviter les sports violents.
- Hygiène de vie et traitement local telle que : une gouttière en cas d’extraction dentaire.
Traitement symptomatique :
- La Desmopressine : 1-désamino-8-D-arginine vasopressine : DDAVP
C’est un analogue synthétique de la vasopressine, elle entraine une augmentation des taux de
facteur VIIIc, VIIIvw et tPA libérés par les cellules endothéliales. Elle entraine une
augmentation de l’adhésion et de l’agrégation plaquettaire.
La durée d’action est de 4 à 6 heures. Il est efficace dans les thrombopathies constitutionnelles
sauf la thrombasthénie de Glanzmann.
En cas des thrombopathies acquises on indique le Minirin en IV ou l’Octim en intranasal.
- Les Anti-fibrinolytiques : Acide Tranexamique : Exacyl. Il inhibe l’activation et la formation
de plasmine. La posologie : 2 à 4 g/24h. Indiqué en cas de gingivorragie ou en cas d’extraction
dentaire par voie locale.
- Etamsylate (Dicynone) : est une substance synthétique qui augmente l’adhésion des plaquettes
au verre, une diminution de la fragilité des capillaires. Les formes injectables sont à éviter, on
prescrit les comprimes.
- Hémostatiques à usage local : colles hémostatiques ou une gouttiere .
- Facteur VII activé recombinant : Novosen
C’est l’un des traitements de l’hémophilie sévère avec un inhibiteur. Il est indiqué dans la
thrombasthénie de Glanzmann.
- Transfusion des plaquettes : s’effectuée avec des concentrés plaquettaires unitaires
déleucocytés afin de retarder l’isoimmunisation avec apparition des auto-anticorps contre
l’antigène manquant.
Traitement de fond : dépend de la greffe de moelle osseuse nécessitant un donneur HLA
compatible.
C- Les indications
Mêmes précautions d’hygiène de vie sont indiquées soit dans les thrombopathies
constitutionnelles ou acquises.
Le traitement symptomatique est indiqué en fonction de la gravité du syndrome hémorragique et
de l’urgence.
Au cours des cirrhoses hépatiques et des insuffisances rénales, on peut utiliser le ddavp pour
raccourcir le temps de saignement.
En ce qui concerne les thrombopathies médicamenteuses, elles posent un problème
thérapeutique en cas d’intervention chirurgicale. Il faut arrêter le traitement 8 jours avant
L’intervention.
La greffe de moelle osseuse est indiquée dans les thrombopathies constitutionnelles sévères
surtout en cas de syndrome de Wiskott Aldrich.
D- Le conseil génétique : est indiqué en cas des thrombopathies constitutionnelles par
l’information des parents.

Prise en charge thérapeutique spécifique

- Epistaxis
Position assise, tête légèrement en avant.
Mouchage et une compression bidigitale
• Méchage nasal
• matériel résorbable de type Surgicel ou Nasopore, les mèches d’alginate de calcium (Algosteril,
Urgo-sorb) et les mèches grasses (Jelonet)
Des colles résorbables à base de gélatine (Surgiflo, Flo-seal)
Exacyl si persistance du saignement, récidive après déméchage, le saignement d'emblée
important, la présence de comorbidités urgence

Les saignements de gencives (gingivorragies)

- Bains de bouche exacyl 3 fois par jour.

- Alimentation semi-liquide et froide
- Instaurer visite obligatoire chez le dentiste (à l’hôpital ?)

Les plaies superficielles

- Désinfection et compression à l’aide de compresses imbibées d’acide d’Exacyl.
- Des compresses hémostatiques

En cas d’ecchymoses
- Compression, poche de glace, paracétamol et Exacyl (3g/j en 3 prises) Surveiller la taille de
l’ecchymose.
- Si aggravation Urgences et Centre de suivi

Ménorragies

Fréquent : 73.6 à 98.2% des patientes atteintes de Thrombasthénie de Glanzmann

Sévérité : Source d’anémie et d’hémorragie sévère
Première règles : cycle anovulatoire avec prolifération endométriale excessive
Équipe multidisciplinaire de gynéco-endocrino-pédiatre (surveillance clinique et echo
suspubienne)
- Mise sous oestroprogestatif.
- Stratégie thérapeutique (partenariat gynéco hématologue): Traitement hormonal OP ou P+/-
exacyl,
- DIU à base de levonorgestrel possible.
Ce qui n’est pas recommandé: Les pilules microprogestatives et le dispositif implantable
(Implanon)
les DIU au cuivre simple sont déconseillés. Minirin par voie nasale inefficace.

Si ménorragies sévères
Hb < 8g/l avec un retentissement sur l’état général
- Hospitalisation
- Oestrogènes à visée hémostatique à forte dose (ex Minidril 3 cp) puis dose dégressive et
poursuite sur plusieurs semaines
- Acide tranéxamique (Exacy)
- Traitements plus spécifiques (concentrés plaquettaires, rVIIa).
- Extrème : thermocoagulation, résection endométriale, embolisation de l’artère utérine, voire
hystérectomie comme solution définitive. Ces gestes devront être encadrés par des mesures
hémostatiques (plaquettes, facteur VII activé)
Toute douleur abdominale mérite une attention
Devant des céphalées brutales +/- nausées/ vomissements, troubles de la vigilance, de la vision,
En l’absence d’hémorragie à l’imagerie, une surveillance hospitalière doit être instaurée plus ou
moins sous couvert d’un traitement hémostatique jusqu’à la réalisation d’un 2ème scanner en
raison d’un risque d’hématome secondaire.
Saignements digestifs par angiodysplasie
Traitement local, somatostatine hormonothérapie

Les concentrés plaquettaires

En cas de pathologies plaquettaires sévères, il pourrait être préférable de transfuser, si possible,
de façon systématique des CUP et éviter ainsi le risque d’allo- immunisation.
- 0,5 à 0,7 x 1011 plaquettes pour 10 kg de poids (HAS - 2015).
En situation néonatale, la posologie souhaitée est de 0,1 à 0,2 x 1011 plaquettes par kg de poids.
- En cas de chirurgie mineure, une seule transfusion prophylactique et renouveler les transfusions
ultérieures en fonction de la situation clinique.
Couvrir les 24-48 premières heures.
- En cas de chirurgie majeure, une nouvelle transfusion plaquettaire en fonction de la situation
clinique ou de façon systématique à la 12ème heure de la chirurgie. Couvrir 6 à 10 j.

La présence d’anticorps anti-plaquettes n’est pas toujours prédictive d’une inefficacité

transfusionnelle et ne doit pas à elle seule constituer une contre- indication à la transfusion de
concentrés plaquettaires.
- L’efficacité biologique des transfusions plaquettaires peut être appréciée dans la
Thrombopathie de Glanzmann (TG) par une évaluation quantitative des plaquettes transfusées
par cytométrie en flux
- L'absence ou la mauvaise efficacité transfusionnelle plaquettaire ne fait pas l’objet de critères
bien définis dans la prise en charge de ces pathologies. Elle fait intervenir des critères cliniques
(persistance des saignements) et/ou biologiques (taux d'hémoglobine, numération plaquettaire

Patients TG immunisés, et réfractaires aux transfusions plaquettaires : utilisation du rFVIIa,

Novoseven
- 80 à 120 μg/kg sous forme de bolus en IV lente.
- Répéter les injections toutes les 2 à 3 heures puis espacement progressif sur quelques
jours selon les circonstances et l’évolution clinique.
- Au moins 3 injections avant de juger de l’échec éventuel du traitement. (1 à 2 à l’arrêt
du saignement)
- À l’heure actuelle, le rFVIIa n’a pas d’AMM dans le traitement des pathologies
plaquettaires sévères apparentées à la TG.

Prise en charge thérapeutique – rFVIIa, Novoseven

- En cas de chirurgie mineure (ex. Extractions de dents de sagesse,...), la durée
moyenne de couverture proposée est de 24 à 48 h.

-En cas de chirurgie majeure (ex. Prothèse totale de hanche,...) couvrir par du
rFVIIa une période de moins de 10 j en post-opératoire, en cas d’évolution
favorable.
-L’utilisation hors-AMM du rFVIIa dans la TG peut se discuter : Elle concerne plus
particulièrement le sujet jeune, et surtout les femmes en âge de procréer, du fait du risque des
anticorps anti-GPIIb-IIIa en cas de grossesse.

-Il n’y a pas de test biologique spécifique à réaliser pour surveiller l'efficacité d'un traitement par
du FVIIa recombinant. Seule est à prendre en compte l’efficacité clinique du traitement (arrêt des
saignements).

- Bien que l’administration concomitante de rFVIIa et d’exacyl soit possible, il convient de rester
prudent quant au risque thrombotique, selon les circonstances, en particulier si cette association
est prolongée.
Références
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Volume 12 - n° 10 - décembre 1998 : 208 - 214.

10 . Bernard Payrastre 1 2 * Marie-Christine Alessi 3 Pierre Sie 1 2Physiopathologie des

thrombopathies constitutionnelles .
1 Inserm U1048, I2MC et université Paul Sabatier, 31024 Toulouse Cedex 03, France
2 CHU de Toulouse, laboratoire d’hématologie, 31059 Toulouse Cedex 03, France
3 Laboratoire d’hématologie, Inserm UMR 1062, faculté de médecine, université de la
Méditerranée, 27 bd Jean Moulin, Marseille, F-13385 France
Volume 20, numéro 1, Janvier-Février 2014

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