UNIVERSITÉ DE NANTES

UFR SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES

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ANNÉE 2022 N° 2020*-98

THÈSE

pour le

DIPLÔME D’ÉTAT

DE DOCTEUR EN PHARMACIE

par

Brice FRANÇOIS

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Présentée et soutenue publiquement le 27 octobre 2022

Le lean en production pharmaceutique et sa mise en place

au travers du 5S dans un secteur de formes sèches

Présidente : Mme Hélène GAUTIER (Maître de conférences en pharmacie galénique

à l’UFR de pharmacie de Nantes)
Directrice de thèse : Mme Aurélie BILLON-CHABAUD (Maître de conférences en
pharmacie galénique à l’UFR de pharmacie de Nantes)
Membres du jury : Anastasiya LYUBCHA (Responsable d’équipe de production
chez Sanofi – Pharmacienne et ingénieure), Victor NICOLAS (Responsable d’équipe
de production chez Sanofi – Pharmacien)
 Remerciements

Tout d’abord, je tiens à remercier madame Aurélie BILLON-CHABAUD ainsi que madame
Hélène GAUTIER pour avoir accepté d’être respectivement ma directrice de thèse, et ma
présidente de jury de thèse. De cette manière, vous m’accompagnez jusqu’à la dernière étape
de ma vie étudiante. Durant toutes ces années vos enseignements m’ont donné l’envie de
m’orienter vers la production pharmaceutique, domaine qui me correspond et dans lequel je
me sens bien.

Merci aux membres du jury d’être présents pour cet évènement.

Merci à Alexandre, Delphine, Victor, Anastasiya et plus globalement à toutes les personnes
qui m’ont permis d’évoluer professionnellement durant cette année.

Je remercie également mes parents et ma famille qui m’ont accompagné durant toutes ces
années.

Merci à mes amis pour tous les moments que j’ai partagés avec vous ces dernières années.

Merci Coraline pour tous ces moments de bonheur à tes côtés.

2
 Table des matières

Table des matières

Liste des figures ....................................................................................................................................... 5
Liste des abréviations .............................................................................................................................. 6
Introduction............................................................................................................................................. 8
Partie 1 : Production pharmaceutique et lean manufacturing ............................................................. 10
I – Industrie pharmaceutique et production pharmaceutique ......................................................... 10
I.1 – Industrie pharmaceutique ..................................................................................................... 10
I.2 – Réglementation et qualité en production pharmaceutique ................................................. 12
I.2.1 – Référentiels et autorités réglementaires ....................................................................... 12
I.2.1.1 – Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) et Agence Nationale de Sécurité du
Médicament (ANSM) ............................................................................................................. 12
I.2.1.2 – Autorités dans l’Union européenne et aux États-Unis ............................................ 13
I.2.1.3 – Inspections............................................................................................................... 13
I.2.2 – Système de management de la qualité .......................................................................... 14
I.2.3 – Qualification des équipements et validation des procédés ........................................... 15
I.2.3.1 – Qualification des équipements................................................................................ 15
I.2.3.2 – Validation des procédés .......................................................................................... 16
I.2.4 – Formation et habilitation du personnel ......................................................................... 17
I.2.5 – Prévention des contaminations...................................................................................... 17
I.2.6 – Système documentaire ................................................................................................... 19
II – Amélioration continue et lean manufacturing dans l’industrie pharmaceutique....................... 21
II.1 – Amélioration continue .......................................................................................................... 21
II.2 – Lean manufacturing .............................................................................................................. 22
II.2.1 – Implication des collaborateurs ...................................................................................... 24
II.2.2 – Management visuel ....................................................................................................... 25
II.2.3 – Qualité ........................................................................................................................... 27
II.3 – Les outils du lean .................................................................................................................. 28
II.3.1 – Méthode Kaizen............................................................................................................. 28
II.3.2 – Juste-à-temps ................................................................................................................ 28
II.3.3 – Jidoka ............................................................................................................................. 30
II.3.4 – Réduction des gaspillages (Muda) ................................................................................. 32
II.3.5 – Gemba ........................................................................................................................... 33
II.3.6 – Key Performance Indicator ............................................................................................ 35
II.3.7 – Méthode SMED ............................................................................................................. 36
II.3.8 – Diagramme spaghetti .................................................................................................... 38
II.3.9 – Value stream mapping................................................................................................... 39
3
 II.4 – Le 5S au service de la performance ...................................................................................... 41
II.4.1 – Origines du 5S ................................................................................................................ 41
II.4.2 – Objectifs du 5S ............................................................................................................... 41
II.4.3 – Etapes du 5S .................................................................................................................. 43
II.4.4 – Conclusion sur le 5S ....................................................................................................... 44
Partie 2 : Application d’un 5S dans un secteur de fabrication de formes sèches ................................. 46
I – Site de production et secteur de fabrication de formes sèches................................................... 46
I.1 – Présentation du site de production et du secteur ................................................................ 46
I.2 – Procédé de fabrication du comprimé .................................................................................... 49
I.2.1 – Le comprimé et sa composition ..................................................................................... 49
II.2.2 – Pesée ............................................................................................................................. 52
I.2.3 – Mélange, granulation, séchage, calibrage ...................................................................... 53
I.2.4 – Compression ................................................................................................................... 58
I.2.5 – Pelliculage ....................................................................................................................... 62
I.2.6 – Conditionnement............................................................................................................ 63
II – Projet de mise en place d’un 5S .................................................................................................. 65
II.1 – Objectifs................................................................................................................................ 66
II.2 – Mise en place ........................................................................................................................ 67
II.2.1 – 1er S : Seiri – éliminer, trier, sélectionner ...................................................................... 67
II.2.2 – 2e S : Seiton – ranger, organiser .................................................................................... 68
II.2.3 – 3e S : Seiso – nettoyer, mettre à niveau ........................................................................ 70
II.2.4 – 4e S : Seiketsu – standardiser, ordonner, simplifier ...................................................... 70
II.2.5 – 5e S : Shitsuke : respecter, suivre, éduquer, communiquer, maintenir les standards .. 73
II.3 – Résultats ............................................................................................................................... 73
Conclusion ............................................................................................................................................. 77
Table des annexes ................................................................................................................................. 78
Annexes ................................................................................................................................................. 79
Bibliographie ......................................................................................................................................... 86
Serment de Galien ................................................................................................................................. 89

4
 Liste des figures

Figure 1 : Le cycle de vie du médicament [9] ........................................................................... 11

Figure 2 : Roue de Deming [17] ................................................................................................ 15
Figure 3 : Les composantes du système documentaire [19] ................................................... 20
Figure 4 : Edifice lean [23] ........................................................................................................ 24
Figure 5 : Profils des individus vis-à-vis d'un changement [24] ............................................... 25
Figure 6 : Principe du jidoka [34].............................................................................................. 31
Figure 7 : Exemple d'un diagramme spaghetti [39] ................................................................. 38
Figure 8 : Exemple d'une cartographie de chaîne de valeur .................................................... 40
Figure 9 : Les cinq étapes de la méthode du 5S [41] ............................................................... 42
Figure 10 : Organigramme du secteur Multi-Produits ............................................................. 47
Figure 11 : Flux de production au Multi-Produits .................................................................... 48
Figure 12 : Logo du Sanofi Manufacturing System .................................................................. 49
Figure 13 : Mélangeur-granulateur-sécheur utilisé au Multi-Produits .................................... 53
Figure 15 : Étapes de la granulation et paramètres associés................................................... 54
Figure 15 : Robotainer [46] ...................................................................................................... 55
Figure 16 : Évolution de la taille des grains lors de la granulation humide [47] ...................... 56
Figure 17 : Lit d'air fluidisé [49] ................................................................................................ 57
Figure 18 : Presse à comprimés rotative [50] .......................................................................... 59
Figure 19 : Exemple de comprimés tricouches fabriqués dans le secteur Multi-Produits ...... 60
Figure 20 : Représentation d'un cycle de compression (presse rotative) [51] ........................ 60
Figure 21 : Bras de pulvérisation pelliculant un lit de comprimés dans une turbine de
pelliculage [53] ......................................................................................................................... 63
Figure 22 : Photo de comprimés pelliculés, sous blister [55] .................................................. 64
Figure 23 : Bac "Etiquettes rouges" ......................................................................................... 67
Figure 24 : Tablette pour le stockage des feuilles d'imprimante ............................................. 69
Figure 25 : Stockage des EPI (avant, après).............................................................................. 69
Figure 26 : Emplacement d'une poubelle matérialisé par un marquage au sol rouge ............ 71
Figure 27 : Porte-documents mural ......................................................................................... 71
Figure 28 : Stock minimum géré à l'unité ................................................................................ 72
Figure 29 : Stock minimum géré à la jauge .............................................................................. 72
Figure 30 : Panneau à outils installé durant le projet 5S ......................................................... 74
Figure 31 : Zone EPI du local technique Fielder-LAF avant le 5S ............................................. 75
Figure 32 : Zone EPI du local technique Fielder-LAF après le 5S.............................................. 75
Figure 33 : Servante à outils, avant le 5S ................................................................................. 76
Figure 34 : Armoire à outils, mise en place durant le 5S ......................................................... 76

5
 Liste des abréviations

5S : Seiri, Seiton, Seiso, Seiketsu, Shitsuke (Trier, Ranger, Nettoyer, Standardiser, Respecter)
AC : Articles de Conditionnements
AFNOR : Association Française de Normalisation
AMM : Autorisation de Mise sur le Marché
ANMV : Agence Nationale du Médicament Vétérinaire
ANSES : Agence Nationale de Sécurité Sanitaire de l'alimentation, de l'Environnement et du
travail
ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé
AQ : Assurance Qualité
BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication
CAPA : Corrective and Preventive Action (actions correctives et préventives)
CDP : Centrale Des Pesées
cGMP : current Good Manufacturing Practice
CMC : Carboxymethylcellulose
CQ : Contrôle Qualité
CTA : Centrale de Traitement d'Air
DCI : Dénomination Commune Internationale
EMA : European Medicines Agency (Agence européenne des médicaments)
EPI : Equipements de Protection Individuelle
FDA : Food and Drug Administration (administration des denrées alimentaires et des
médicaments aux États-Unis)
FIFO : First In First Out
GED : Gestion Electronique des Documents
ICH : International Council for Harmonisation (Conseil international d'harmonisation des
exigences)
ISO : International Organization for Standardization (Organisation internationale de
normalisation)
KPI : Key Performance Indicators (indicateur clé de performance)
LAF : Lit d’Air Fluidisé
MAQ : Manuel d’Assurance Qualité
MGS : Mélangeur-Granulateur-Sécheur
6
MIT : Massachusetts Institute of Technology
MP : Matières Premières
OEE : Overall Equipment Effectiveness (équivalent anglophone du TRS)
OMS : Organisation Mondiale de la Santé
PDCA : Plan, Do, Check, Act (Planifier, Mettre en œuvre, Vérifier, Améliorer)
PDV : Plan Directeur de Validation
PVP : Polyvinylpyrrolidone
QC : Qualification de Conception
QI : Qualification d’Installation
QO : Qualification Opérationnelle
QP : Qualification de Performance
SMED : Single Minute Exchange of Die (changement de série en moins de 10 minutes)
SMS : Sanofi Manufacturing System
TPS : Toyota Production System
TRG : Taux de Rendement Global
TRS : Taux de Rendement Synthétique
VSM : Value Stream Mapping (cartographie des chaînes de valeur)

7
 Introduction

L’industrie pharmaceutique est un secteur d’activité essentiel, car il permet de fournir aux
patients les traitements nécessaires à leur prise en charge vis-à-vis de leurs pathologies. Cette
industrie est fortement réglementée et encadrée. Il est primordial que les médicaments
fournis aux patients respectent la qualité requise. Afin de respecter ces exigences, les
entreprises pharmaceutiques doivent mettre en place un système qualité efficace et doivent
sans cesse chercher à progresser.

Comme toute industrie, le secteur pharmaceutique impose à ses acteurs de produire à temps,
avec la qualité requise et en respectant le coût défini. L’amélioration continue, un principe du
système management de la qualité, permet à ces entreprises de progresser continuellement
en optimisant leurs produits, services et processus. La mise en place d’un système qualité
permet de fournir des produits répondant aux exigences des clients. Sans ceci, l’entreprise
s’expose à des risques de déviations et d’insatisfactions des clients. La mise en place de ce
système qualité permet également aux entreprises pharmaceutiques de respecter les
exigences réglementaires, d’appliquer les BPF (Bonnes Pratiques de Fabrication). [1]

L’importance de la mise en application de l’amélioration continue est décrite dans les BPF,
dans la partie décrivant les objectifs de l’ICH Q10 (International Council for Harmonisation,
Conseil international d'harmonisation des exigences) : « Il convient d’identifier et de mettre
en œuvre les améliorations appropriées sur le procédé et la qualité du produit, de réduire les
variabilités, de renforcer les innovations et le système qualité pharmaceutique. Et ce, afin
d’augmenter la capacité à satisfaire constamment les besoins de qualité. La gestion des
risques qualité peut être utile pour identifier et hiérarchiser les secteurs d’amélioration
continue. » [2]

L’amélioration continue est l’un est principaux concepts du lean. Le lean est un concept né
après la Seconde Guerre mondiale au Japon. « Lean » signifie « mince ». Cette méthode de
gestion de la production repose sur la recherche de la performance et l’élimination des
gaspillages, elle permet d’optimiser les ressources. D’abord appliquée à l’industrie
automobile, cette démarche a ensuite été adoptée par l’industrie pharmaceutique. L’intérêt
de contrôler ses ressources est de veiller à sa rentabilité, car comme toute entreprise, les
8
laboratoires pharmaceutiques doivent être rentables pour subsister dans le temps, continuer
à innover et à produire des médicaments de qualité.

Dans la première partie de cette thèse, le contexte de l’industrie pharmaceutique sera posé.
Les notions de réglementation et de qualité en production pharmaceutique seront abordées.
Puis, les concepts d’amélioration continue et de lean manufacturing seront éclaircis ainsi que
leurs applications dans l’industrie pharmaceutique.

La seconde partie illustrera l’application d’un outil du lean, le 5S (en japonais Seiri, Seiton,
Seiso, Seiketsu, Shitsuke qui signifient Trier, Ranger, Nettoyer, Standardiser, Respecter), dans
un secteur de fabrication de formes sèches. Les différentes étapes de fabrication du produit
seront présentées.

9
 Partie 1 : Production pharmaceutique et lean
manufacturing

I – Industrie pharmaceutique et production pharmaceutique

Le domaine de l’industrie pharmaceutique va être présenté, ainsi que ses différentes

caractéristiques.

I.1 – Industrie pharmaceutique

L’industrie pharmaceutique est un secteur regroupant les activités de découverte,

développement, fabrication, conditionnement et ventes de médicaments, de dispositifs
médicaux. Ces produits étant destinés aux patients, humains ou animaux, dans un but
préventif, curatif ou symptomatique. Les entreprises pharmaceutiques sont soumises à
différentes réglementations et lois portant sur les essais, les brevets, la sécurité, l’efficacité
des traitements. [3], [4]

En France, en 2020 près de 100 000 personnes sont employées dans l’industrie
pharmaceutique. Ce chiffre est en légère croissance depuis quelques années. Dans le monde,
en 2017, 5,5 millions de personnes étaient employées dans l’industrie pharmaceutique. [5],
[6]

Différents facteurs rendent le besoin en médicament important. Le vieillissement de la

population, la découverte de nouvelles maladies, la meilleure compréhension du corps
humain poussent les industries de la santé à la recherche et au développement de nouveaux
traitements. Ces recherches, étant couteuses et longues, les entreprises pharmaceutiques
doivent maintenir une rentabilité avec leur production de routine. L’amélioration continue
aide à optimiser les processus et à maintenir une rentabilité suffisante. De nombreux défis se
dressent sur le chemin de l’innovation de ces entreprises : les pathologies nouvellement
découvertes nécessitent de plus en plus de recherches pour les comprendre et pour mettre
au point des traitements efficaces. Le brevet d’un médicament dure 20 ans, le temps de
10
développement moyen d’un nouveau traitement étant d’environ 15 ans, ainsi, il ne reste plus
que quelques années aux entreprises pour obtenir un retour sur investissement. « En 2012,
une étude avait estimé que la mise au point d’une nouvelle molécule représentait un
investissement d’environ 900 millions de dollars, et même de 1,5 milliard de dollars en tenant
compte du coût du capital ». [7], [8]

La figure 1 illustre le cycle de vie du médicament. Les étapes de recherche, essais pré-clinique
(tests sur les animaux), essais cliniques (évaluations sur l’Homme) durent en moyenne 8 à 10
ans. L’obtention des autorisations de mise sur le marché (AMM), ainsi que la fixation du prix
et du taux de remboursement prennent plusieurs années. Une fois son AMM obtenue, le
nouveau médicament entre en phase IV de pharmacovigilance où les effets indésirables sont
recensés et analysés. Dès lors que le brevet expire, des médicaments génériques peuvent voir
le jour. Ceci entraînera alors une diminution du prix du traitement.

Figure 1 : Le cycle de vie du médicament [9]

Toutes ces étapes qui constituent le cycle de vie du médicament, sont soumises à des
réglementations strictes afin d’assurer la qualité du produit pour le patient. Les entreprises
pharmaceutiques doivent respecter un certain nombre de règles imposées par les autorités.
11
I.2 – Réglementation et qualité en production pharmaceutique

Le cadre réglementaire qui régit les activités de l’industrie pharmaceutique permet d’obtenir
un produit de qualité pour le patient, qui se situe au bout de la chaîne du médicament. Cette
qualité signifie que le produit répond aux exigences du patient : bonne substance active, bon
dosage, forme galénique adaptée, absence de contamination, bonne identification.

I.2.1 – Référentiels et autorités réglementaires

I.2.1.1 – Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) et Agence Nationale de Sécurité du

Médicament (ANSM)

Les établissements pharmaceutiques qui produisent des médicaments à usage humain se

doivent de respecter les BPF. Dans les BPF, il est écrit que « les exigences de l’autorisation de
mise sur le marché relatives à la sécurité, la qualité et l’efficacité des médicaments sont
systématiquement prises en compte dans toutes les dispositions prises en matière de
production, de contrôle et de libération pour commercialisation par le titulaire de
l’autorisation de fabrication. ». Les BPF sont décrites par l’OMS (Organisation Mondiale de la
Santé) comme étant « un des éléments de l'assurance de la qualité, garantissant que les
produits sont fabriqués et contrôlés de façon uniforme et selon des normes de qualité
adaptées à leur utilisation et spécifiées dans l'autorisation de mise sur le marché ». Les textes
des bonnes pratiques de fabrication ont été modifiés pour transposer en droit interne
différentes directives européennes. [2]

Ce guide traite différents aspects de la production pharmaceutique :

 Système qualité pharmaceutique
 Personnel
 Processus de fabrication
 Locaux, stockage, transports et matériel
 Documentation
 Contrôle de la qualité

12
  Activités externalisées
 Traçabilité
 Système d’enregistrement et gestion des plaintes
 Audits internes

Les autorités sanitaires permettent de contrôler les établissements de production

pharmaceutique. En France, l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits
de santé (ANSM), chargée de l’inspection de ces sites a également pour mission d’effectuer
des mesures régulières de l’évolution du rapport bénéfice/risque des médicaments sur le
marché, de contrôler la publicité autour des médicaments, et joue un rôle sur l’information
des professionnels de santé et du public. [2], [10]

Concernant les médicaments vétérinaires, en France, l’autorité compétente en termes

d’évaluation et de gestion du risque est l’agence nationale du médicament vétérinaire
(ANMV), qui appartient à l’agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de
l'environnement et du travail (Anses). [11], [12]

I.2.1.2 – Autorités dans l’Union européenne et aux États-Unis

À l’échelle européenne, l’agence européenne des médicaments (abrégé EMA pour European
Medicines Agency) joue un rôle d’évaluation scientifique des médicaments, ainsi qu’un rôle
de surveillance et de pharmacovigilance. [13]

Les sites pharmaceutiques dont les produits seront envoyés aux États-Unis se doivent de
respecter les cGMP (current Good Manufacturing Practice) équivalents des BPF aux États-
Unis, dont l’autorité compétente est la FDA (Food and Drug Administration).

I.2.1.3 – Inspections

Les autorités réglementaires des différents pays mettent en place des inspections afin de
vérifier le respect des règles sur ces sites de productions. La fréquence des inspections dépend
de l’autorité de santé et du type de produits fabriqués sur le site. Ces autorités peuvent

13
décider de la fermeture administrative d’un site de production si elles se rendent compte qu’il
ne respecte pas les règles établies.

I.2.2 – Système de management de la qualité

Dans le but de respecter les exigences qui incombent à leurs activités, les entreprises
pharmaceutiques ont mis en place un système de management de la qualité. Il s’agit d’un
système d’assurance qualité (AQ).

Ce système est décrit par la norme ISO 9001 « Cette norme repose sur un certain nombre de
principes de management de la qualité, notamment une forte orientation client, la motivation
et l’engagement de la direction, l’approche processus et l’amélioration continue. Ces principes
sont expliqués plus en détail dans le document Principes de management de la qualité. Utiliser
ISO 9001, c’est se donner l’assurance que les clients obtiennent des produits et services
uniformes et de bonne qualité, avec, en retour, de belles retombées commerciales. » [14],
[15]

Ainsi, la notion d’amélioration continue est un des principaux principes de cette norme. Les
industries certifiées ISO 9001 doivent constamment chercher à améliorer leurs procédés et
leur organisation. Pour obtenir cette certification ISO 9001, les entreprises doivent mettre en
place une organisation permettant de maîtriser ces exigences. Un audit concluant permettra
de certifier l’entreprise. [16]

Le PDCA (Plan, Do, Check, Act), aussi appelé Roue de Deming montre qu’un processus n’est
jamais figé, il doit toujours évoluer tout en étant maîtrisé. Pour cela, les actions doivent être :
 Planifiées et réfléchies (Plan)
 Réalisées selon ce qui est prévu en s’appuyant sur les documents nécessaires,
correctement organisés dans un système documentaire (Do)
 Enregistrées pour vérifier la mise en œuvre et constater les écarts avec ce qui a été
prévu (Check)
 Analysées pour améliorer le processus en corrigeant les écarts constatés et en traitant
les anomalies (Act).

14
 Figure 2 : Roue de Deming [17]

Cette roue est représentée dans la figure 2. Elle est en mouvement et progresse sur un axe
incliné. L’objectif est d’augmenter la qualité des processus. La cale permettant à la roue de ne
pas repartir en sens inverse correspond à la norme ISO 9001.

I.2.3 – Qualification des équipements et validation des procédés

Afin de répondre aux exigences de qualité, les équipements sont qualifiés et les procédés sont
validés.

I.2.3.1 – Qualification des équipements

Chaque nouvel équipement doit être qualifié. La qualification des équipements permet de
démontrer qu’ils répondent aux exigences spécifiées, qu’ils fonctionnent correctement et
qu’ils donnent les résultats attendus.

Avant l’achat d’un équipement, l’entreprise réalise la qualification de conception (QC). Cette
étape est déclenchée par une émergence du besoin. Ensuite, l’entreprise analyse ce besoin,
détermine les besoins techniques et le cahier des charges. Puis le processus d’achat est
déclenché une fois le fournisseur identifié.

15
La qualification d’installation (QI) correspond au processus d’approvisionnement et de
réception. Durant cette phase, qui peut se dérouler avec le fournisseur, les potentiels défauts
de livraison, d’environnement et d’installation doivent être identifiés. De ce fait, l’intégrité de
l’équipement et de sa documentation sont vérifiés, l’alimentation électrique également.

La qualification opérationnelle (QO) comprend les étapes de mise en service et d’édition des
documents pertinents (procédure d’utilisations, rapports, protocoles). La QO répond à la mise
sous tension, mise en route et à la vérification du fonctionnement de l’appareil.

La dernière étape de qualification est la qualification de performance (QP). Il s’agit de

l’utilisation de l’équipement dans des conditions d’utilisation de routine. Elle permet de
vérifier que l’appareil est prêt à être utilisé selon des critères répondant aux besoins exprimés.

Après la qualification, les équipements sont suivis selon des plannings de maintenance
préventive.

I.2.3.2 – Validation des procédés

La validation d’un procédé permet de démontrer, de documenter qu’un médicament est

fabriqué d’une manière fiable par des procédés définis et répondants à une qualité donnée.
La validation est la preuve que le procédé fonctionne correctement.

Dans les BPF, il est écrit que « les décisions concernant le champ d’application et le périmètre
de la qualification et de la validation doivent être fondées sur une évaluation justifiée et
documentée des risques en lien avec les installations, les équipements les utilités et les
procédés ». [2]

Les étapes de validation sont documentées dans un document, le plan directeur de validation
(PDV).

16
I.2.4 – Formation et habilitation du personnel

Dans le but d’avoir une production efficace, l’entreprise doit impérativement avoir une main-
d’œuvre en quantité suffisante, formée et habilitée. Par conséquent, le personnel doit
recevoir des formations théoriques sur les BPF, l’hygiène en production, la sécurité.

Ces formations doivent être tracées dans un livret de formation. Certaines formations doivent
être repassées de manière périodique pour s’assurer d’un niveau de connaissance acceptable
du personnel au fil du temps.

Avant d’avoir l’autorisation de travailler en autonomie sur un équipement, l’opérateur doit

entrer dans un processus d’habilitation. Ce processus est composé de lectures de procédures
techniques correspondant au poste dont il est question, ainsi que d’une formation sur le
terrain avec un opérateur habilité et formateur. Ceci est mis en place durant une durée assez
longue pour s’assurer de l’autonomie du nouvel opérateur. Afin de décerner l’habilitation, une
mise en situation doit être réalisée.

I.2.5 – Prévention des contaminations

Le risque de contamination croisée peut apparaître à n’importe quelle étape de la vie du

médicament. Il est ainsi important pour les industriels de mettre en place une organisation
permettant de minimiser ce risque, bien que le risque zéro n’existe pas.

Dans le chapitre 3 des BPF « Locaux et matériel » il est écrit que « Les locaux et le matériel
doivent être situés, conçus, construits, adaptés et entretenus de façon à convenir au mieux
aux opérations à effectuer. Leur plan, leur agencement, leur conception et leur utilisation
doivent tendre à minimiser les risques d'erreurs et à permettre un nettoyage et un entretien
efficaces en vue d'éviter les contaminations, dont les contaminations croisées, le dépôt de
poussières ou de saletés et de façon générale, toute atteinte à la qualité des produits. » [2]

17
On distingue différents types de contaminations :

 Contamination croisée : incorporation d’un élément entrant dans la composition d’un

produit A vers la composition d’un produit B

 Contamination microbiologique : présence de microorganismes vivants tels que des

bactéries, des champignons, levures…

 Contamination particulaire : particules inertes (fibres de vêtements…) et particules

biologiques (poils, cheveux…)

 Contamination chimique : présence non prévue d’un agent chimique, comme un

détergent de nettoyage ou un décontaminant

 Contamination documentaire : échange de dossiers de lots, étiquettes, fiches de

production… [18]

Les locaux de production et les procédés sont conçus pour diminuer le plus possible ces
risques de contaminations.

Le flux des matières est pensé selon le principe de la marche en avant. À la réception des
matières premières (MP), que ce soient des articles de conditionnement (AC), des substances
actives, ou des excipients, les matières sont prélevées et mises en quarantaine le temps de
recevoir les résultats. En plus d’être mises à l’écart physiquement dans une zone réservée à
cet effet, ou derrière des barrières, ces matières ont un statut informatique spécial qui les
empêche d’être consommées. Ceci donne un verrou supplémentaire pour éviter d’utiliser ces
matières avant d’avoir la certitude qu’elles sont conformes aux exigences requises. Toujours
selon le principe de la marche en avant, dans l’idéal, la matière va suivre un circuit dans les
locaux de production qui ne la fera jamais revenir en arrière, pour éviter qu’elle entre à
nouveau dans un procédé de production où elle aurait déjà été utilisée.

Les zones de production sont munies d’une centrale de traitement d'air (CTA) qui permet
d’avoir un renouvellement accéléré de l’air et d’avoir des différences de pressions entre les

18
zones. Il est important de respecter les SAS, en n’ouvrant pas les deux portes simultanément
pour ne pas briser ce gradient de pression. Les manomètres sont étalonnés et vérifiés
périodiquement par le service de métrologie pour s’assurer de leur bon fonctionnement. Des
verrines lumineuses sont présentes dans les zones de production pour informer l’opérateur si
les conditions environnementales sont réunies pour commencer à produire.

Le personnel est la source de contamination la plus importante. En effet, il constitue une

source de contamination microbiologique (flore cutanée), de matières particulaires inertes
(fibres de vêtements), particulaires biologiques (cheveux, poils), croisée (confusion de
matières), documentaire (confusion de dossiers, étiquettes). De ce fait, les règles d’hygiène
sont strictes dans les zones de production. Le lavage des mains est obligatoire avant d’entrer
en zone, le port d’équipements de protection individuelle (EPI) est requis : charlotte, blouse,
surblouse, gants, cache-barbe. Le personnel doit être formé et habilité à son poste, et doit
être attentif à ses tâches. Tous les dossiers de lots sont vérifiés par des personnes tierces et
les productions sont analysées par le laboratoire de contrôle qualité (CQ) avant de libérer les
lots.

Entre chaque campagne de production, un nettoyage est mis en place, un vide de ligne est
réalisé. Ceci permet d’éviter le risque de contamination croisée. Lors de ces nettoyages, des
agents de nettoyage, tels que des détergents sont utilisés. Il est important que ces étapes de
nettoyage soient validées pour montrer l’absence de contamination croisée. L’absence de
persistance des agents de nettoyage doit être prouvée pour valider le procédé de nettoyage
et donc éviter le risque de contamination chimique.

Le système informatique offre un verrou supplémentaire, puisque si une matière est flashée
pour être consommée alors qu’elle ne doit pas l’être à ce moment-là du procédé, un message
d’avertissement s’affiche sur le pistolet code-barres de l’opérateur qui s’arrêtera alors avant
de causer cette contamination.

I.2.6 – Système documentaire

Il est essentiel pour les entreprises pharmaceutiques de mettre en place un système

documentaire organisé.

19
Dans le chapitre 4 des BPF « Documentation », il est écrit « Une bonne documentation
constitue un élément essentiel du système d’assurance de la qualité et est primordiale pour
assurer la conformité des opérations aux exigences BPF. » [2] Pour ériger leur système
documentaire, les entreprises pharmaceutiques se basent sur les normes ISO 9001. Les
entreprises pharmaceutiques se doivent d’avoir un système documentaire robuste pour offrir
des supports d’informations à leurs collaborateurs, des supports de formation aux nouveaux
arrivants, pour enregistrer des données qui constituent des preuves et pour indiquer
comment réaliser les opérations.

Le système documentaire est généralement représenté par cette pyramide :

Figure 3 : Les composantes du système documentaire [19]

 Au sommet de cette représentation se trouve le manuel d’assurance qualité (MAQ). Il

définit la politique qualité et décrit le système qualité. Le MAQ a pour rôle de présenter
l’entreprise, ses activités, son historique, le marché sur lequel elle se situe.

 Ensuite, les procédures sont une description de ce qui est fait. Selon les BPF, une
procédure est une « description des opérations à effectuer, des précautions à prendre
ou des mesures à prendre dans un domaine, directement ou indirectement en rapport
avec la fabrication des médicaments. » [2] Sur ces documents se trouvent des
informations telles que le numéro de version, sa date de mise en application, le

20
 numéro permettant de retrouver le document dans le système informatique,
l’historique des modifications, le nombre de pages, le rédacteur, le vérificateur et
l’approbateur.

 En dessous, se trouvent les instructions et modes opératoires. Ces documents

décrivent les actions à suivre qui sont essentielles pour la tenue d’un poste de travail.

 Enfin, les enregistrements apportent une preuve que l’action a bien été réalisée. Ces
enregistrements sont utiles pour la traçabilité. Le visa de l’opérateur, l’heure de
l’action, la mesure (pesée, temps de pulvérisation…) sont enregistrés. Ces documents
permettent d’avoir une traçabilité de chaque opération, pour remonter
l’enchaînement des opérations sur un lot. Ceci s’avère nécessaire en cas de déviation
pour investiguer, trouver la cause racine et mettre en place des actions correctives et
préventives (CAPA).

Ce système documentaire peut exister sous forme de papier, ou de manière informatisée (on
parle de GED pour gestion électronique des documents). Cette deuxième option permet de
faciliter la consultation de ces documents, d’éviter que d’anciennes versions papier soient
stockées sur le terrain, d’économiser du papier et de l’encre.

II – Amélioration continue et lean manufacturing dans

l’industrie pharmaceutique

Les généralités sur l’industrie pharmaceutique ayant été expliquées, les notions
d’amélioration continue et de lean vont maintenant être vues, en lien avec leur application à
la production de médicaments.

II.1 – Amélioration continue

L’amélioration continue est un processus visant à mettre en place des actions permettant de
faire progresser les produits, les processus et les services d’une entreprise sur le long terme.

21
Cela permet d’éliminer les défaillances et de renforcer les éléments moteurs de valeur. Elle
s’appuie sur la remise en question des procédés en place pour y intégrer des axes
d’améliorations permettant de faire évoluer l’entreprise.

L’amélioration continue est un principe décrit dans la norme ISO 9001 et au sein des BPF, dans
la partie décrivant les objectifs de l’ICH Q10 : « Il convient d’identifier et de mettre en œuvre
les améliorations appropriées sur le procédé et la qualité du produit, de réduire les variabilités,
de renforcer les innovations et le système qualité pharmaceutique. Et ce, afin d’augmenter la
capacité à satisfaire constamment les besoins de qualité. La gestion des risques qualité peut
être utile pour identifier et hiérarchiser les secteurs d’amélioration continue ». [2]

Pour les entreprises, il est indispensable d’adopter un état d’esprit d’amélioration continue.
En effet, dans un contexte concurrentiel, nul ne peut se reposer sur ses acquis sans risquer de
perdre sa place au profit de ses concurrents. Ainsi, il est primordial pour les entreprises de
chercher à s’améliorer et à innover continuellement. Elle permet d’évoluer en concordance
avec les besoins des clients. Pour correspondre au mieux aux nouvelles attentes des clients,
les processus changent, par conséquent, les nouveaux gaspillages associés doivent être
identifiés et éliminés. Le stock constitue un réel coût pour les entreprises, il faut donc chercher
à produire en flux tendu. L’implication des collaborateurs est importante pour que ceci
fonctionne.

II.2 – Lean manufacturing

Pour comprendre comment le lean a vu le jour, il faut regarder le contexte dans lequel il a été
créé. Au lendemain de la Seconde Guerre mondiale, durant la période des Trente Glorieuses,
la demande est supérieure à l’offre. À cette époque, le nombre de références disponibles pour
un même produit est faible et les entreprises parviennent à vendre la totalité de leur
production. Le modèle de production majoritaire durant cette période était le taylorisme,
basé sur la productivité et la réduction des coûts. Dans ce modèle-là, les employés de bureau,
les « cols blancs » travaillent sur la réflexion et les ouvriers, les « cols bleus » sont là pour
exécuter. À la fin des Trente Glorieuses, l’offre devient plus importante que la demande dans
beaucoup de secteurs, notamment l’automobile. Les entreprises n’arrivent alors plus à vendre
toutes leurs productions. La concurrence s’ouvre sur le monde, sur les pays avec des coûts de
22
production plus faibles. Pour répondre aux attentes des clients, les entreprises doivent
innover en proposant des produits possédant davantage d’options. La qualité devient
également un critère important pour les clients. Le lean est un concept né après la Seconde
Guerre mondiale, dans les années 1950 au Japon, chez Toyota. La reprise de l’activité n’est
pas aisée pour Toyota, qui doit s’adapter en créant un nouveau système de production. Taiichi
Ōno, ingénieur industriel japonais, est considéré comme étant le père de ce nouveau modèle,
le système de production Toyota (TPS pour Toyota Production System). Ce modèle est basé
sur du bon sens, des outils et des principes. À l’inverse du taylorisme, le TPS est moins
pyramidal et plus participatif. En effet tous les employés sont incités à travailler ensemble
pour y créer une intelligence collective. À partir des années 1970, les entreprises occidentales
rencontrent des difficultés du fait que l’offre soit devenue supérieure à la demande. Le
système de production Toyota intéresse alors ces entreprises. Dans les années 1980, le MIT
(Massachusetts Institute of Technology) a formalisé le TPS et l’a intitulé « lean », qui signifie
« mince » ou « le juste nécessaire ». [20], [21]

Ainsi, le lean correspond à l’adaptation occidentale du système de gestion de production

japonais développé par Toyota.

Cette méthode de gestion de la production repose sur la recherche de la performance et

l’élimination des gaspillages, elle permet d’optimiser les ressources. D’abord appliquée à
l’industrie automobile, cette démarche a ensuite été adoptée par l’industrie pharmaceutique.
L’intérêt de contrôler ses ressources est de veiller sur sa rentabilité, car comme toute
entreprise, les laboratoires pharmaceutiques doivent être rentables pour subsister dans le
temps, continuer à innover et à produire des médicaments de qualité.

Dans le contexte du lean, l’amélioration continue cherche à améliorer les processus de

l’entreprise en améliorant les activités génératrices de valeur pour le client, tout en éliminant
le plus possible les activités sans valeur ajoutée. [22]

Le terme « lean manufacturing » est employé pour décrire les outils de gestion de la
production, et l’expression « lean management » pour désigner le management global de
l’entreprise.

23
Le lean est souvent représenté par la figure 4, où les piliers de ce principe sont exposés.

Figure 4 : Edifice lean [23]

II.2.1 – Implication des collaborateurs

Afin de mettre en place et de faire perdurer des actions d’amélioration dans le temps, il est
important d’avoir la participation de tous les acteurs. En effet, une action décidée de manière
unilatérale sera vouée à l’échec, car elle ne sera pas forcément pertinente et ne sera pas
respectée dans le temps. Les outils déployés sur le terrain devront être le résultat de
discussions entre les différentes parties prenantes, dont les opérateurs, qui seront
directement impactés dans leur quotidien au travail. Les ouvriers et techniciens, dû à leur
expérience et à leur connaissance du terrain sont les plus à même de détecter les problèmes
et d’en trouver les solutions.

Ainsi, il est important d’inclure les opérateurs dès le début des projets, de leur expliquer les
problématiques pour les motiver et les faire participer. Il est primordial d’expliquer le
changement et de lui donner du sens, pour qu’il soit accepté. En effet, un projet venant
perturber le travail quotidien, s’il est uniquement perçu comme une source de

24
bouleversement des habitudes, ne sera jamais accepté par les collaborateurs. Ces personnes
doivent comprendre l’intérêt du projet, et ce qu’il va leur apporter de bénéfique au quotidien.

La figure 5 illustre les différents profils qui se distinguent au sein d’un groupe. Certains sont
ouverts aux changements, certains sont indifférents et d’autres sont réticents. Il faut axer ses
efforts sur les éléments moteurs du groupe afin de convaincre les suiveurs de devenir
volontaires et de convaincre les opposants de devenir attentistes puis volontaires. L’objectif
étant de faire participer l’ensemble des collaborateurs et de faire accepter les changements.

Figure 5 : Profils des individus vis-à-vis d'un changement [24]

II.2.2 – Management visuel

Le management visuel permet d’afficher les indicateurs de l’entreprise aux yeux de tous les
collaborateurs. Différents outils de management visuel existent. La visualisation de ces
informations permet d’identifier rapidement les écarts vis-à-vis des standards et constitue une
aide à la prise de décisions. Dans la norme de l’AFNOR (Association française de normalisation)
« Système de management de la qualité - Indicateurs et tableaux de bord », est écrit « Les
indicateurs et les tableaux de bord sont des outils indispensables au pilotage d'un organisme,
d'une équipe, d'un processus pour atteindre les objectifs visés. » [25]

25
Ces affichages peuvent se situer à différents endroits, comme dans les bureaux, mais surtout
au plus près des opérateurs, en production. De la sorte, la communication sur le terrain se fait
au sujet des indicateurs, permettant d’émettre des idées d’actions à mettre en place pour les
améliorer. De plus, l’affichage des indicateurs permet de montrer aux opérateurs que leur
travail a permis de faire avancer la production, cela constitue une source de motivation.

Ces outils de management visuel peuvent se présenter sous différentes formes (tableau de
bord, étiquettes murales…) et concerner différents éléments :
 Cartographie de la chaîne de valeur (value stream mapping, abrégé VSM), qui sera
détaillée dans la partie « II.3.9 – Value stream mapping ».
 Indicateurs, avec un code couleur visuel, où une case correspond à un jour. Un rond
vert correspond à un standard respecté, une croix rouge sera renseignée si l’objectif
n’est pas atteint. Différents thèmes sont couverts par ces indicateurs :
o Sécurité : pas d’accident survenu sur la journée
o Qualité : pas d’ouverture de déviation
o Délais : adhérence au planning respectée
o Coût : objectif de valeur ajoutée atteint
o Implication : présence de toutes les personnes concernées à leur poste et aux
réunions
 Plans d’action en cours, avec la date de création de l’action, une description succincte
du problème, la cause racine, une proposition de solution, les acteurs concernés, la
date cible, ainsi que l’avancée de la démarche.
 To-do list sous forme d’un tableau, des membres d’une même équipe, mise à jour au
quotidien, afin d’avoir une bonne visibilité de l’avancée des collègues.

Avec l’émergence de l’industrie 4.0 ces outils physiques tendent à se dématérialiser.

L’industrie 4.0, aussi appelée quatrième révolution industrielle, correspond à une nouvelle
manière d'organiser les moyens de production et repose sur l’introduction de nouvelles
technologies telles que l’intelligence artificielle, le cloud, la cybersécurité ou encore la réalité
augmentée.
iObeya est un bon exemple pour illustrer cette digitalisation des outils de management visuel.
L’obeya, « grande salle » en japonais, est une méthodologie dans laquelle les acteurs d’une
équipe se réunissent régulièrement dans une salle afin d’échanger sur des projets et

26
indicateurs. iObeya est la version digitalisée de l’obeya, permettant d’avoir un accès
dématérialisé aux informations. [26] [27]

II.2.3 – Qualité

La qualité se définit comme étant l’aptitude d’un produit à répondre aux exigences des clients
[28]. Ces exigences peuvent être définies comme des propriétés du produit convenues
ensemble entre le fournisseur et le client. Il est important de connaître les exigences des
clients en termes de qualité pour vérifier si elles sont compatibles avec un flux de production
régulier, dans le but d’éviter des réclamations par la suite. [29]

Selon cette définition, la qualité peut être considérée au regard du contrat, de sorte que les
coûts de non-qualité comprennent tous les coûts dus au non-respect du contrat par le
fournisseur, ainsi que les efforts pour revenir au cadre contractuel en y incluant les réparations
éventuelles que le non-respect des clauses exige. La qualité du processus peut être aussi
importante que celle du produit. Par exemple, le non-respect des délais de livraison peut
entraîner une insatisfaction encore plus grande que la qualité réelle du produit. « Livrer un
magnifique sapin de Noël le 3 janvier n’a aucun intérêt ! ». Par conséquent, le calcul des coûts
de non-qualité doit inclure les coûts générés par tous les processus défectueux qui
corrompent la satisfaction des clients. [30]

Ainsi, la qualité est un élément essentiel de la pensée lean car sans elle les produits et
prestations fournis par une entreprise risqueraient de ne pas atteindre les exigences de ses
clients. L’entreprise risquerait alors de perdre ses clients, donc de perdre des parts de marché.

Les principes du lean ont été décrits. Certains outils du lean, permettant son application en
pratique vont être présentés. L’outil 5S sera présenté plus en détails dans la partie « II.4 – Le
5S au service de la performance ».

27
II.3 – Les outils du lean

Différents outils du lean vont être présentés dans cette partie.

II.3.1 – Méthode Kaizen

Le mot Kaizen vient du japonais « kai » changement et « zen » bon, meilleur. Généralement,
cela désigne l’amélioration continue. En 1986, la sortie du livre Kaizen : la clé de la
compétitivité japonaise, écrit par Masaaki Imai, a permis de faire connaître cette méthode.

Il s’agit d’un concept d’amélioration de processus à l’aide d’un enchaînement de petites

étapes peu coûteuses et en continu. Il est souvent difficile de mesurer ses effets, mais l’effet
cumulé est significatif. Au fil des années, le terme kaizen a évolué pour signifier
"amélioration". [31]

Tous les employés de l’entreprise, des responsables aux opérateurs, doivent s’impliquer dans
cette démarche, chacun doit y réfléchir à son poste et doit proposer des axes d’améliorations.
De ce fait, à l'inverse de l'innovation, cette approche ne nécessite pas un gros investissement,
mais plutôt une forte motivation pour tous les employés. La méthode Kaizen s’oppose au
principe de réforme brutale par laquelle « on jette tout et on recommence avec du neuf ».
[32]

Cette approche est motivante pour les employés, car elle leur permet de participer activement
au changement du système. Leurs idées seront prises en compte, c’est gratifiant puisqu’il ne
s’agit pas de changements imposés de manière unilatérale venant de leur hiérarchie.

Cette méthode contribue à une culture d'entreprise qui fédère les collaborateurs autour d'une
même philosophie de travail.

II.3.2 – Juste-à-temps

Le juste-à-temps est une organisation de la production visant à diminuer le plus possible le

temps entre les différentes étapes de la fabrication d’un produit. La production se fait à flux

28
tendu, les stocks sont voués à être réduits au minimum afin de réduire leurs coûts. L’idée est
de ne pas produire à l’avance, mais de produire une fois le besoin des clients reçu. Une logique
de flux tiré est donc appliquée, puisque la production est lancée uniquement une fois la
commande reçue, contrairement à la logique des flux poussés où le produit est fabriqué avant
d’en recevoir la commande. [21]

Pour que ce système fonctionne, il nécessite une synchronisation entre les différents acteurs
de la chaîne de production : fournisseurs de matières premières, transporteurs, producteurs,
répartiteurs. En effet, si un des maillons de cette chaîne est défaillant, cela causera
inexorablement des retards sur la livraison finale du produit.

La méthode du juste-à-temps est associée à l’idée des « 5 zéros » :

 Zéro délai : le but est de supprimer le temps inutile entre deux étapes consécutives du
processus et de respecter le temps associé à chaque étape pour au final fournir le
produit au client dans le délai convenu. De plus, le patient ne doit pas avoir à attendre
son traitement. Finalement, le temps de cycle est diminué.

 Zéro stock : moins il y a de stock, moins il y a d’argent monopolisé. Les produits stockés
constituent du capital immobilisé. Ils peuvent être dégradés par le temps, devenir
obsolescents ou même être volés. Le « zéro » stock est utopique, ou risqué, l’idéal est
de trouver un niveau de stock minimum qui permet de compenser en cas d’imprévu.

 Zéro panne : si une panne survient, elle fait perdre du temps et de l’argent. Les
maintenances préventives jouent de ce fait un rôle essentiel.

 Zéro défaut : ne pas avoir de défauts signifie que l’entreprise répond à la conformité
des exigences du client. Le moindre défaut entraîne des coûts pour gérer les retours,
renvoyer une pièce conforme. Les défauts risquent de rendre les clients insatisfaits et
de les faire se tourner vers la concurrence. L’objectif est de découvrir les défauts le
plus tôt possible. La phrase « le faire bien du 1er coup, à tous les coups » signifie
produire chaque boîte de médicament en conformité avec les exigences avec une
répétitivité du processus.

29
  Zéro papier : avec la digitalisation de l’industrie, de plus en plus de documents sont
dématérialisés et disponibles plus facilement. Cela est également un avantage
environnemental, car ça permet une moindre utilisation de papier.

II.3.3 – Jidoka

Le jidoka est un des piliers du lean. Aussi appelé « autonomation », contraction entre
« autonomy » signifiant autonomie et « automation » signifiant autonomisation, cette
méthode consiste à suspendre la production dès qu’un problème est détecté. Il s’agit de
« construire la qualité dans le produit, en détectant les anomalies dans le processus ». [33]

Le principe du jidoka est de détecter l’erreur le plus précocement possible afin d'éviter qu'elle
se propage à toute la chaîne de production, puisqu’un défaut découvert tardivement sera plus
coûteux à corriger.

Le jidoka a été inventé durant le XXe siècle. Avant sa mise en place, un opérateur était en
charge d’une machine pour la surveiller et agir en cas de problème. Cette organisation était
peu optimisée puisque l’opérateur passait la plupart de son temps à attendre. Dans un
premier temps, durant l’entre-deux-guerres, Sakichi Toyoda, industriel japonais, fondateur de
Toyota (entreprise textile avant de devenir automobile) a inventé un mécanisme permettant
de stopper automatiquement un métier à tisser, si un fil venait à casser. Ce dispositif innovant
a permis d'identifier le problème dans les plus brefs délais et de libérer les employés chargés
de surveiller les machines. C’est ainsi que l’idée du jidoka a vu le jour, ou « la mise en évidence
autonome des anomalies, dans le processus de production. » [34] Dans les années 1950,
Taiichi Ōno a décidé que le jidoka signifiait « la séparation des hommes et des machines ».
[33] Dorénavant, un opérateur s’occupera de plusieurs machines au lieu d’une seule. Ceci a
permis un gain de main-d’œuvre.

30
 Figure 6 : Principe du jidoka [34]

La figure 6 résume les principales étapes du jidoka. En pratique, lorsqu’un problème est
signalé sur une ligne de production, l’opérateur peut le résoudre, s’il s’agit d’un problème
mineur, sinon, le responsable va constater le problème et tenter d’y remédier. S’il n’a pas les
moyens pour réparer, il fera appel à la personne la plus à même d’y remédier, tel qu’un
membre de la maintenance. Le processus ne s’arrête pas à la résolution du problème. Il faut
créer un rapport, voire une déviation, pour déceler la cause racine et pour mettre en place
des actions de préventions visant à éviter que cette anomalie survienne de nouveau. En
conséquence, en réagissant rapidement, les autres pièces ne subiront pas ce défaut lors de
leur production.

In fine, le jidoka permet de détecter précocement les pièces ayant un défaut, donc il n’y a pas
de gaspillage d’énergie pour les amener jusqu’au bout du procédé de fabrication. La non-
qualité est supprimée à la source. Puisqu’elles sont détectées en cours de production, les
pièces défaillantes ne risquent pas d’être envoyées aux clients. Il permet également
d’optimiser le temps de travail des opérateurs en les rendant actifs et non plus simplement
en les cantonnant à une tâche de surveillance des machines.

31
II.3.4 – Réduction des gaspillages (Muda)

Dans la philosophie du lean, il est important de chasser les gaspillages, ou Muda « gâchis » en
japonais. La réduction du gaspillage est un moyen efficace d'augmenter la rentabilité. Du point
de vue du client, la valeur ajoutée est l'activité consistant à fabriquer des produits ou à fournir
des services que les clients sont prêts à payer. Le Muda est toute contrainte ou obstacle qui
entraîne un gaspillage. Le terme Muda est souvent rattaché aux termes Muri (excès) et Mura
(irrégularité).

Sept grands types de gaspillages ont été identifiés dans les processus commerciaux et de
fabrication. Ils ne s’appliquent pas uniquement à la chaîne de production, mais aussi au
développement du produit, à la prise de commande et au bureau : [35]

 Surproduction : produire sans avoir reçu de commande génère des gaspillages à cause
du sureffectif (de la main-d’œuvre a été payée pour produire ces objets qui ne sont
pas vendus) et cela génère des coûts de stockage dû à ce qui a été produit en trop
grande quantité.

 Attente : si les opérateurs n’ont pas de travail à cause d’une rupture de MP, d’un retard
dans le traitement des lots, d’une panne d’équipement ou d’un goulot d’étranglement
si les matières sont en attente de disponibilité des machines sur lesquelles elles
doivent passer.

 Transport : l’acheminement d’une matière d’un point A vers un point B et ainsi de suite
dans le cadre de son procédé de production, est une étape sans valeur ajoutée. De
plus, le transport nécessite de la main-d’œuvre, donc il est coûteux en plus de ne pas
générer de valeur. Il faut donc travailler sur les flux de circulations des matières et sur
les procédés afin de diminuer le plus possible ces transports.

 Surtraitement : la réalisation d’étapes non nécessaires dans le procédé de production,

la production de produits de qualité supérieure à ce qui est requis, c’est-à-dire la
surqualité, provoquent des gaspillages.

32
  Stocks excédentaires : en MP, en produits semi-finis et en produits finis. Ces matières-
là, tant qu’elles ne sont pas vendues, représentent de l’investissement non rentabilisé.
Les stocks risquent de se dégrader avec le temps, ou de devenir obsolètes.

 Perte de temps due au manque d’ergonomie : chaque fois qu’un opérateur perd du
temps à cause d’un problème de rangement dans la zone de travail. À cause d’un
manque d’emplacement standardisé, manque d’étiquetage pour identifier les
rangements, du temps pris pour aller remplir le stock des consommables dont le
niveau de stock minimum n’est pas bien respecté.

 Non-conformités : les produits fabriqués qui n’atteignent pas la qualité requise

représentent un gaspillage dû à leur mise au rebut ou à leur coût de retraitement et
aux ressources qui y sont associées.

 Un huitième type de gaspillage a même été décrit par Jeffrey K. Liker dans son ouvrage
The Toyota Way: 14 Management Principles from the World's Greatest Manufacturer
[35] : la non-prise en compte de l’avis des collaborateurs sur les différents sujets
d’améliorations.

II.3.5 – Gemba

En japonais, « gemba » signifie « là où se trouve la réalité ». Gemba qualifie là où le travail est

fait, où la valeur se crée, là où les problèmes apparaissent, là où les solutions se trouvent. La
résolution de problèmes doit se faire sur le terrain, car cela permet d’avoir une
compréhension approfondie des différents aspects de la situation réelle et de prendre en
compte des données factuelles avant de prendre une décision. En se rendant directement sur
le terrain, les supérieurs hiérarchiques se rendent compte des différentes contraintes qui
pèsent sur les opérateurs. Il est également plus facile de nouer des liens de confiance en allant
voir les opérateurs directement sur le terrain. Pour prendre les bonnes décisions, il est donc
important de suivre cette marche gemba pour ne pas prendre de décisions qui ne seraient pas
en accord avec les faits. [35]

33
La marche gemba permet aux responsables, en se rendant sur le terrain :
 d’identifier les sources de gaspillages et les parties problématiques du flux ;
 de vérifier le respect des bonnes pratiques : respect des procédures, port des EPI ;
 d’échanger avec les équipes pour constater si les différents outils lean mis en place ont
été adoptés, ou s’il y a nécessité de fournir davantage d’explications à leurs sujets.

Le but de cette démarche n’est pas d’incriminer les équipes opérationnelles, mais de se
concentrer sur les points faibles des procédés de production dans un premier temps. Ensuite,
il convient d’échanger avec les collaborateurs pour en ressortir des pistes d’améliorations.

La marche gemba se déroule en plusieurs étapes : [36]

 Préparation du gemba :
o Choisir un thème permet de se concentrer sur ses aspects au cours de la
marche. Les thèmes choisis peuvent être : la sécurité, les gaspillages, la
contamination…
o Échanger avec les équipes en amont du gemba est important pour leur
expliquer la démarche et l’objectif final d’amélioration continue, et afin
d’obtenir de leur part une posture collaborative.

 Gemba :
o Prendre des notes durant la marche.
o Éviter de vouloir proposer des solutions trop rapidement, mais patienter une
fois toutes les données recueillies afin de proposer les solutions les plus
pertinentes possible. L’utilisation d’outils qualité tels que les cinq pourquoi, les
5M (diagramme d'Ishikawa) ou encore le PDCA est pertinente.
o Effectuer la marche avec un collègue d’un autre secteur peut s’avérer
grandement bénéfique, puisqu’un œil neuf peut détecter des éléments qui ne
sont pas remarqués au quotidien.

 Bilan et mise en place des actions :

o Faire un bilan des informations qui ont été relevées du terrain, réorganiser ses
notes.

34
 o Discuter avec les équipes afin de discuter des pistes d’améliorations. Il est
important d’inclure les différents acteurs de la marche afin de prendre en
compte différents points de vue.
o Mettre en place les actions sélectionnées qui seront les plus pertinentes pour
apporter une amélioration réelle.

II.3.6 – Key Performance Indicator

Les key performance indicators (KPI), indicateurs clés de performance en français, sont des
indicateurs permettant de suivre et de piloter la production.

 Taux de Rendement Synthétique (TRS) (OEE pour Overall Equipment Effectiveness

dans le monde anglophone) : cet indicateur permet de suivre la performance et le taux
d’utilisation des équipements. Le TRS montre le pourcentage de temps réel durant
lequel un équipement fabrique. Il s’agit du rapport entre la production réelle conforme
et la production maximale théorique sur une période donnée. Un TRS de 100 %
signifierait qu’un équipement produit en continu, en produisant uniquement des
pièces conformes. Il n’est pas possible d’obtenir de telles valeurs puisque le zéro
défaut n’est pas possible dans les faits et que l’équipement doit forcément s’arrêter
de tourner pour : le nettoyage, le changement de lot, le changement de format, la
maintenance… Mesurer le TRS permet de visualiser sur quels équipements du temps
est perdu. Un TRS faible sera peut-être le signal d’un défaut dans le processus de
fabrication de cet équipement, avec par exemple un temps de changement de format
trop long. Cet indicateur permet ainsi d’identifier les équipements sur lesquels axer
ses efforts pour en améliorer la productivité. [37]
Pour améliorer le TRS il faut agir sur le non-TRS :
o Les arrêts (maintenance, nettoyage, changement de format…)
o La non-qualité (pièces non conformes à retraiter ou à jeter)
o La non-performance (mauvaise cadence de production,
ralentissements…)

35
  Taux de Rendement Global (TRG) : cet indicateur est proche du TRS. Le TRG
représente le rapport du temps passé à produire des pièces conformes sur le temps
pendant lequel l’atelier est accessible.

 Temps de cycle : il représente la durée moyenne qui s’écoule entre le début de la

production d’un médicament et le moment où il est prêt à être livré. Il est important
de maîtriser son temps de cycle pour optimiser la planification de la production et pour
pouvoir livrer les produits à temps.

 Taux de mise au rebut : cet indicateur permet de montrer le pourcentage de pièces

non conformes. Il est important de chercher à diminuer ce taux, car chaque pièce non
conforme engendre un coût : soit elle doit être retraitée, soit elle est jetée. On a ainsi
dépensé en achat de matières premières, en main-d’œuvre, en énergie pour le
fonctionnement des équipements, pour in fine se retrouver dans l’impossibilité de
vendre la pièce. Il faut donc produire avec une cadence soutenue, mais il faut aussi
être attentif à la qualité de la production.

II.3.7 – Méthode SMED

SMED est l’acronyme de « Single Minute Exchange of Die » que l’on peut traduire par
« changement de série en moins de 10 minutes » en français. Cette méthode d’organisation
vise à minimiser le temps de changement de format entre deux productions, permettant de
diminuer les tailles de lots et d’accélérer les flux. Elle peut s’appliquer aussi bien dans les
ateliers de fabrication que dans ceux du conditionnement. Le SMED a été mis en place par
Shigeo Shingō, ingénieur japonais travaillant pour Toyota. Cet outil correspond à la pensée du
juste-à-temps. Entre la fin de production d’une série et le début de production d’une autre se
trouvent différentes étapes :

 Démontage et nettoyage : toutes les pièces correspondant au produit précédemment

fabriqué sont démontées de l’équipement puis nettoyées.
 Montage : les pièces correspondant à la nouvelle production sont mises en place dans
l’atelier.
 Réglages : l’opérateur effectue les réglages nécessaires selon la fiche de production.
36
  Essais : avant de débuter la production réelle, l’opérateur lance des essais de
production pour vérifier si les paramètres sont conformes.

Le but du SMED est de diminuer le plus possible ces temps non productifs. Pour le mettre en
place, Shigeo Shingō a formalisé : [38]
 « Distinguer les opérations de réglage externes à la machine, les opérations internes
et les opérations inutiles.
 Supprimer l’inutile et convertir les opérations internes en opérations externes pour
lesquelles on pourra opérer en temps masqué.
 Réduire les temps des activités de réglage internes et externes en appliquant quelques
règles simples d’amélioration :
o Utiliser des systèmes à bridage ou à serrage rapide.
o Standardiser les outils du réglage et leur appliquer les règles des 5 S.
o Éliminer les réglages par l’auto-indexation, l’uniformisation des hauteurs
d’outil, la limitation des degrés de liberté… et l’emploi du préréglage (temps
masqué).
o Synchroniser les activités en fournissant un mode opératoire standard
chronométré qui décrive les gestes de chacun des participants sous la forme
d’un simogramme. »

Un groupe de travail SMED va ainsi travailler en suivant des étapes successives :

 Constater ce qui est en place actuellement.
 Analyser et identifier les opérations de réglages externes (réalisables même si
l’équipement est en fonctionnement) et les opérations de réglages internes
(réalisables lorsque l’équipement est à l’arrêt). Avec une organisation peu rationnelle,
des réglages externes se font avec l’équipement arrêté, ce qui est contre-productif.
 Convertir l’interne en externe lorsque c’est possible.
 Rationaliser en supprimant l’inutile.
 Préparer la mise en place de la nouvelle organisation.
 Communiquer auprès des équipes.

37
II.3.8 – Diagramme spaghetti

Le diagramme spaghetti est un outil de cartographie des flux de production. Les déplacements
effectués par les collaborateurs ou par les matières au cours d’un processus sont dessinés sur
un plan. Cette représentation est semblable à des spaghettis, d’où le nom de cet outil (figure
7).

La visualisation à travers le diagramme spaghetti permet de voir facilement la complexité

(longueur, enchevêtrement, allers et retours) des flux d’un système de production. La
représentation schématique d'un flux facilite la compréhension du niveau d'optimisation de
celui-ci. Dans de nombreux cas, les acteurs de terrain qui ne voient qu'une partie du flux
ignorent la globalité des trajets effectués dans l’atelier. Cette vision permet d’identifier sur
quels flux il faut prioriser les efforts d’optimisation afin de les faciliter, de les raccourcir. Les
déplacements sont en effet des étapes sans valeur ajoutée, qu’il faut donc réduire.

Figure 7 : Exemple d'un diagramme spaghetti [39]

La durée et la distance des déplacements peuvent être renseignées. La couleur et l’épaisseur

des traits peuvent être adaptées selon le type de déplacement, pour y gagner en visibilité.
L’objectif est de réorganiser l’atelier pour simplifier les flux et faire gagner du temps.

38
II.3.9 – Value stream mapping

La value stream mapping (VSM), ou cartographie des chaînes de valeur est un outil permettant
de présenter visuellement les étapes réalisées sur les matières premières, jusqu’à la livraison
du produit fini. Il offre une vision simple et claire du processus, en tenant compte de toutes
les ressources et étapes impliquées. Sur une ligne de production, les VSM ne représentent pas
qu’une partie des équipements de la ligne, il les représente tous. Ainsi, cet outil conduit à
travailler sur l’ensemble du processus et pas seulement sur une partie.

En représentant la chaîne de valeur, la VSM permet de mettre en avant les étapes avec valeur
ajoutée et celles sans valeur ajoutée. De cette manière, il sera possible d’identifier les étapes
du processus où les efforts doivent être axés afin de réduire les gaspillages.

Cet outil permet de repérer les goulots d’étranglement. Si on ne s’adapte pas à cette étape
bloquante du procédé de production, on risque de créer du stock en amont. Il est primordial
de maîtriser le mieux possible l’équipement concerné par le goulot d’étranglement, en ayant
les pièces de rechange disponibles, en ayant différents collaborateurs de la maintenance et
de la production formés pour pallier toute absence éventuelle d’un collègue. En effet, un arrêt
prolongé à cette étape du flux risquerait de provoquer une accumulation de stocks avant cette
étape.

La figure 8 représente un exemple de VSM dans la production pharmaceutique de comprimés

pelliculés.

39
 Figure 8 : Exemple d'une cartographie de chaîne de valeur

L’analyse de la cartographie de chaîne de valeur s’effectue en différents temps :

 Faire l’état des lieux des pratiques actuelles : comprendre l’état actuel des activités,
du flux.
 Analyser la situation actuelle : repérer les étapes sans valeur ajoutée et retracer les
flux en y supprimant autant que possible les gaspillages.
 Proposer une cartographie corrigée : des actions correctives sont mises en place, selon
un planning défini.

Certains outils du lean ont été décrits succinctement. L’outil 5S, qui a été appliqué, va être
présenté plus profondément.

40
II.4 – Le 5S au service de la performance

Les origines, les objectifs et les étapes du 5S vont être présentés.

II.4.1 – Origines du 5S

Le 5S a été formalisé au Japon, mais son origine viendrait des Etats-Unis. Pendant la Seconde
Guerre mondiale et pour soutenir l'effort de guerre américain, le programme de formation
TWI (Training Within Industry) a été créé. Cela consistait à apprendre aux superviseurs à
former des femmes, ouvriers non qualifiés, en remplacement des hommes qui étaient
mobilisés sur le front. Après la fin de la guerre, le programme TWI a été utilisé par les
Américains au Japon pour aider à reconstruire le pays. La méthode du 5S a ensuite été décrite,
au début des années 1990 par Hiroyuki Hirano et Takashi Osada. Cette méthode a été conçue
dans le cadre du système de production de Toyota. [40]

II.4.2 – Objectifs du 5S

Le 5S est une méthode d’amélioration continue visant à organiser les zones de travail de
manière à les rendre les plus productives possible. Le 5S se décompose en cinq étapes
successives, qui sont dépendantes les unes des autres. Le 5S peut être décrit par « Une place
pour chaque chose, chaque chose à sa place. » En français cet outil peut être nommé par
l’acronyme « ORDRE », pour : Ordonner, Ranger, Dépoussiérer ou Découvrir des anomalies,
Rendre évident, Être rigoureux.

Cet outil peut être représenté schématiquement par un cycle, illustré dans la figure 9. Le nom
« 5S » vient du fait que les cinq étapes qui la composent commencent par un « S » en japonais,
d’où est originaire cette méthode :
 Seiri : trier, éliminer, sélectionner
 Seiton : ranger, organiser
 Seiso : nettoyer, mettre à niveau
 Seiketsu : standardiser, ordonner, simplifier
 Shitsuke : respecter, suivre, éduquer, communiquer, maintenir les standards

41
 Figure 9 : Les cinq étapes de la méthode du 5S [41]

Le 5S s’applique aux locaux, aux équipements, au matériel, aux stocks et aux documents. Il
permet d’organiser l’espace de travail. L'ensemble du dispositif permet : [42]
 d’améliorer les conditions de travail et le moral des salariés puisqu’il est plus agréable
d’évoluer dans un environnement bien rangé et ordonné ;
 des gains d’énergie et de temps puisqu’un opérateur n’aura plus de mal à trouver un
objet dont l’endroit de stockage a été standardisé ;
 de réduire la quantité de marche pour effectuer les tâches grâce à la réorganisation du
stockage ;
 d’augmenter la sécurité en éliminant les risques de trébuchement en retirant du sol
les équipements en trop ;
 de libérer de l’espace au sol ;
 de standardiser les étapes, permettant une formation plus facile ;
 d’aider à poser les bases d'une culture d'amélioration continue.

Le 5S est donc une approche pratique pour faire diminuer les gaspillages :
 c’est un outil simple, tout le monde peut y participer ;
 chacun est concerné, a minima à son poste de travail ;
 il permet de faire changer les mauvaises habitudes pour atteindre un nouvel état
d’esprit.

42
II.4.3 – Etapes du 5S

Chaque étape du 5S a des objectifs différents qui vont être décrits dans les points suivants :

 1S – Seiri – Eliminer, trier, sélectionner : cette première étape permet de retirer des
zones de travail tout objet, outil, meuble, document, consommable inutile. Sans ceci,
certains objets inutiles peuvent rester des années à être stockés dans des espaces si
personne n’ose les retirer, en se disant que la présence de l’objet s’explique par son
utilisation par un collègue. Cette étape peut être menée en demandant aux opérateurs
d’associer des étiquettes, avec un code couleur aux objets selon leur fréquence
d’utilisation. Un accord devra être trouvé entre toutes les personnes travaillant dans
cette zone et la personne menant la mise en place du 5S, avant de retirer chacun des
objets, consommables, jugés comme étant inutiles. Au cas par cas, les objets retirés
peuvent être réalloués dans une autre zone de production à laquelle ils seraient utiles,
ou jetés. Les objets utilisés peu fréquemment pourront être conservés, mais ne seront
pas forcément stockés avec ceux qui sont utilisés quotidiennement.

 2S – Seiton – Ranger, organiser : cette deuxième étape vise à revoir les stockages
définis jusqu’à présent. L’idée n’est pas de tout changer, mais de réfléchir au stockage
des objets, en fonction de leur fréquence d’utilisation, pour que ceux qui sont utilisés
souvent soient disponibles le plus rapidement possible par les opérateurs qui en
auraient besoin. Cette phase vise à aménager le lieu de travail de manière à éviter les
pertes de temps et d'énergie. L’étiquetage joue un rôle important ici, afin d’identifier
les rangements en un coup d’œil. La règle du FIFO (First In First Out) devra être prise
en compte dans le stockage des consommables pour consommer en priorité les plus
anciens.

 3S – Seiso – Nettoyer, mettre à niveau : le nettoyage est plus aisé une fois l'espace de
travail rangé. Le non-respect de la propreté peut entraîner des anomalies et des
contaminations. La propreté permet de comprendre les sources de détériorations et
ainsi d’y appliquer des actions correctives, et préventives. Ces actions permettent

43
 d’éviter que ces détériorations surviennent à nouveau, ou de les détecter le plus
précocement possible s’il n’est pas possible de les supprimer.

 4S – Seiketsu – Standardiser, ordonner, simplifier : la mise en place de standards

permet de faciliter le travail. Cette standardisation doit se faire en collaboration avec
tous les acteurs, comme pour les étapes précédentes. Du marquage au sol pourra être
placé afin de déterminer les emplacements standards des équipements, poubelles,
zones de stockage, en utilisant un code couleur. Ainsi, le travail sera réalisé selon les
standards et non selon les envies personnelles de chacun. En facilitant le travail, la
standardisation permet de diminuer le risque d’erreur et également de faciliter la
formation des nouveaux opérateurs, car toute personne externe au poste comprendra
en un coup d’œil son organisation.

 5S – Shitsuke – Respecter, suivre, éduquer, communiquer, maintenir les standards :

cette dernière étape permet de contrôler la mise en application des quatre premières
étapes. Sans ce 5e S, cette méthode perd tout son intérêt puisqu’en ne contrôlant pas,
ce qui a été mis en place risque de se perdre petit à petit. La mise en place de cette
dernière étape peut se faire sous la forme d’une grille d’audit 5S, permettant de
vérifier le maintien des standards. Pour que le résultat du 5S soit concluant, il faut
intégrer tous les acteurs dès le début du projet, leur expliquer le but de celui-ci et
prendre leur avis en compte. En les faisant participer et en leur faisant comprendre
l’intérêt de cet outil, les opérateurs adopteront ces nouveaux standards et auront plus
de facilité à les maintenir en place.

II.4.4 – Conclusion sur le 5S

En conclusion, le 5S a pour but d’identifier les objets d’un espace de travail puis à déterminer
leur fréquence d'utilisation. Ceux qui ne sont pas utilisés sont retirés, tandis que les autres
voient leur emplacement de stockage modifié selon leur fréquence d’utilisation. Cette
méthode permet donc de réorganiser l’espace de travail pour le rendre plus ergonomique
pour les opérateurs. Ceci permettra un gain d’énergie, de temps, de sécurité et une formation
plus facile.

44
Avant d’appliquer cet outil à un grand espace de travail dès le début, il est possible de
commencer à l’appliquer dans une zone pilote pour maîtriser les étapes et pour motiver les
équipes en montrant les résultats de cette première mise en place.

Un certain nombre d’outils permettant d’appliquer le lean ont été passés en revue. Le choix
d’un outil se fait en fonction de l’objectif escompté. L’application du 5S, permettant la
réorganisation des zones de travail va être illustrée dans la deuxième partie.

45
 Partie 2 : Application d’un 5S dans un secteur de
fabrication de formes sèches

I – Site de production et secteur de fabrication de formes

sèches

Le secteur de production dans lequel le 5S a été appliqué sera présenté. Les différentes étapes
de la production de comprimés seront vues.

I.1 – Présentation du site de production et du secteur

Le groupe Sanofi emploie plus de 100 000 collaborateurs à travers le monde, dont plus de
25 000 en France. Avec 37,8 milliards d’euros de chiffre d’affaires en 2021, Sanofi se hisse
parmi les plus grosses entreprises pharmaceutiques au monde.

Avec ses plus de 300 collaborateurs, le site de Tours (annexe 1) représente un des 16 sites de
production de Sanofi en France. Cette usine est spécialisée dans la production de formes
sèches, avec la fabrication de comprimés et gélules. Ce site possède le savoir-faire de procédés
complexes : micro-granules, comprimés à libération programmée, comprimés multicouches
et enrobage organique. Le site de Tours est un acteur de l’industrie pharmaceutique depuis
plus de 50 ans. Il produit 3 milliards de comprimés et gélules par an, conditionne 69 millions
de boîtes et exporte 93 % de sa production à travers le monde.

Le service de production est divisé en deux : la fabrication et le conditionnement. La

fabrication est elle-même composée de trois secteurs :
 Grands-Volumes : production de comprimés pelliculés avec de grandes tailles de lots.
 Micrograins : production de sphères enrobées puis mises en gélules.
 Multi-Produits : production d’une diversité importante de spécialités sous forme de
comprimés, qui regroupent des procédés complexes :
o Comprimés multicouches (bicouches et tricouches)

46
 o Libération programmée
o Pelliculage organique

La méthodologie du lean a été déployée au sein du Multi-Produits à la demande du

responsable du secteur. Le but était de réorganiser les espaces de travail afin d’en améliorer
le rangement et l’ergonomie. L’outil 5S était ainsi le plus adapté au regard du besoin.
L’organigramme de l’atelier Multi-Produits est présenté dans la figure 10 :

Responsable
production

Reponsable
Multi-Produits

Responsables Responsables
d'équipes supports

Opérateurs de
fabrication

Figure 10 : Organigramme du secteur Multi-Produits

La mission principale des équipes de fabrication est de fournir à temps leur client, c’est-à-dire
le service du conditionnement. Le responsable de production est le responsable des deux
services : fabrication et conditionnement. Pour atteindre cet objectif, les équipes doivent
produire bon du premier coup, et juste à temps. Le secteur fonctionne en horaires 3x8, c’est-
à-dire avec une équipe du matin et une équipe d’après-midi, ainsi qu’une équipe de nuit.

Afin d’accomplir ses objectifs, la fabrication doit travailler en collaboration avec différents
services tels que :
 Assurance Qualité, de manière à assurer la qualité de la production, pour s’assurer
qu’elle réponde aux exigences spécifiées

47
  Maintenance, pour la maintenance préventive, curative et améliorative des
équipements
 Logistique, afin de déterminer le planning de production et d’assurer
l’approvisionnement des MP à temps
 Technologie industrielle, dans le but d’encadrer la validation de nouveaux produits ou
d’accompagner la production en cas de changement de paramètres
 Laboratoire de contrôle qualité, qui permet de réaliser les analyses nécessaires pour
affirmer la conformité des MP réceptionnées et des médicaments produits

La figure 11 illustre le flux qu’empruntent les matières qui passent par le secteur Multi-
Produits. Ces étapes seront détaillées dans la partie I.2.

Pesée Mélange Granulation

Compression Calibrage Séchage

Pelliculage Conditionnement

Figure 11 : Flux de production au Multi-Produits

Les étapes de pesée et de conditionnement sont réalisées respectivement par les services de
la centrale des pesées (CDP) et par celui du conditionnement. Tous les comprimés ne sont pas
pelliculés.

En 2011, Sanofi a mis en place le Sanofi Manufacturing System (SMS). Le SMS propose et met
en place des outils dans un but d’amélioration continue, de pilotage des flux de production,
d’implémentation du lean. Le SMS se base sur quatre grands piliers :

48
  Performance
 Culture industrielle
 Système opérationnel
 Méthodes de travail

Figure 12 : Logo du Sanofi Manufacturing System

Le but de la mise en place du lean est ici de répondre aux objectifs du site en poursuivant la
quête de la performance. Des outils du lean ont ainsi été mis en place, notamment des outils
de management visuel : visualisation du flux, des indicateurs. Ces outils sont utilisés
quotidiennement et permettent aux responsables de piloter, et sont également utiles aux
équipes opérationnelles.

I.2 – Procédé de fabrication du comprimé

La production des comprimés passe par un enchaînement d’étapes qui vont être décrites dans
cette partie.

I.2.1 – Le comprimé et sa composition

Dans la Pharmacopée Européenne, les comprimés sont définis comme étant « des
préparations solides contenant une unité de prise d’une ou plusieurs substances actives. Ils
sont généralement obtenus en agglomérant par compression un volume constant de
particules. » [43]

49
« La compression est la réduction de volume d’un lit de particules par application d’une force.
La possibilité de fabriquer des comprimés pharmaceutiques vient d’abord du fait que
certaines poudres présentent une aptitude à la compression et à la cohésion. » [44]

Afin d’obtenir un comprimé, la composition de sa poudre doit être étudiée en fonction :

 Des propriétés d’écoulement, de comprimabilité et de compressibilité de la substance
active
 De sa teneur en substance active, car, lorsque la teneur en substance active représente
plus de 10 %, les propriétés physico-chimiques de cette dernière impacteront
fortement le comprimé. [45]
 Des étapes éventuelles que va connaître le comprimé après la compression (par
exemple pour les comprimés pelliculés, la dureté obtenue en compression doit être
supérieure à ceux qui ne le sont pas afin de mieux résister dans la turbine de
pelliculage).

Il existe différentes familles d’excipients, qui possèdent chacune leurs propriétés : [45]
 Diluants : ils jouent un rôle de remplissage. Les diluants permettent d’obtenir un
volume de poudre minimum pour obtenir un comprimé. Il existe différentes origines
de diluants :
o Sucres : lactose (qui est le plus utilisé), saccharose, dextrose
o Celluloses : cellulose microcristalline
o Amidons :
 Natifs : amidon de maïs, de riz, de fécule de pomme de terre
 Prégélatinisés (jouent également le rôle de liant)
o Minéraux : phosphate dicalcique, carbonate de calcium
o Polyols : sorbitol, mannitol, xylitol

 Agents liants : ils permettent d’augmenter la cohésion entre les particules, pour
obtenir une dureté suffisante du comprimé sans avoir à appliquer une force de
compression trop importante. Les différentes familles d’agents liants sont :
o Polyvinylpyrrolidone (PVP)
o Dérivés cellulosiques : carboxymethylcellulose (CMC),
hydroxypropylméthylcellulose (HPMC)

50
 o Amidons prégélatinisés
o Gomme arabique

 Agents de désagrégation : ils permettent d’augmenter la vitesse de désagrégation du

comprimé. Les trois derniers sont des super-désintégrants, ils permettent une
désagrégation très rapide du comprimé.
o Amidon de maïs
o Carboxyméthylamidon
o CMC réticulée
o PVP réticulée

 Agents d’écoulements et lubrifiants : ils permettent de diminuer les frictions entre les
particules et de diminuer la force d’éjection. Leur utilisation évite le grippage puisqu’ils
diminuent le collage à la machine. Ils donnent aussi un aspect lisse et brillant au
comprimé. Lorsqu’il y a une étape de granulation, les lubrifiants doivent être ajoutés
après la formation des grains. Dans cette famille d’excipients, on retrouve :
o Stéarate de magnésium : lubrifiant
o Talc : lubrifiant + agent d’écoulement
o Silice colloïdale : agent d’écoulement

 Il existe d’autres catégories d’excipients pour les comprimés :

o Colorants : une couleur de comprimé peut être obtenue soit grâce au
pelliculage, soit en y incorporant directement un colorant dans sa formule.
o Arômes, édulcorants : utile s’il s’agit d’un comprimer à croquer, effervescent
ou orodispersible.
o Agents d’enrobage.

Pour un comprimé, le choix des excipients se fait selon les besoins : adapter le volume, la
dissolution, l’écoulement de la poudre… La proportion de chaque excipient est déterminée
lors de l’étape de développement du médicament. Les caractéristiques qui doivent être
remplies par le comprimé : [45]
 Libérer la substance active dans les conditions déterminées en amont, selon qu’il
s’agisse d’un comprimé à libération immédiate ou à libération prolongée.

51
  Assurer le bon dosage. Un certain pourcentage d’écart est accepté selon les
documents établis.
 Ne pas altérer la substance active lors de la compression : il faut prêter attention à ne
pas avoir d’incompatibilité entre les composants du comprimé.
 Suffisamment durs pour ne pas se casser, ni s’ébrécher lors des différentes étapes :
pelliculage, conditionnement, transport.

II.2.2 – Pesée

A leur réception, les matières premières sont d’abord mises en quarantaine. Une fois
prélevées, analysées par le laboratoire de contrôle qualité, et libérées, les matières premières
peuvent être engagées dans le flux de production.

Dans un premier temps, les MP sont pesées. Cette opération se déroule en centrale des pesées
(CDP), qui se trouve à côté du palettier. Ce dernier s’étend sur 8 niveaux et contient 8 000
emplacements de palettes. On y retrouve le stockage des MP, produits semi-ouvrés, produits
finis. La CDP se situe au-dessus de la production. Les échanges de matières se font à l’aide
d’un monte-charge.

La CDP comporte plusieurs boxes de pesées. Les matières sont pesées selon les spécifications
pour chaque lot, avec une marge d’erreur définie. Les opérateurs de la CDP portent des EPI,
tels que des cagoules ventilées, afin de protéger leurs voies respiratoires. Plus de 80 000
pesées, regroupant une centaine de références différentes (solides et liquides) y sont réalisées
chaque année.

Les matières sont pesées en amont de la production, mais ne sont pas pesées trop tôt pour
ne pas créer un stock trop important de cages palettes de MP en zone de production.

Des pesées de remplacement peuvent être effectuées lorsque cela est nécessaire. Par
exemple, si une solution de pelliculage atteint sa date limite d’utilisation avant d’être utilisée.
De cette manière, les matières la composant seront repesées, la solution sera alors à nouveau
préparée.

52
À la fin de la pesée, la réconciliation permet de faire le bilan entre la quantité des matières
mises en œuvres, utilisées, détruites et celles qui restent. De cette manière, on s’assure que
les bonnes quantités ont été pesées au cours du procédé, et qu’aucune matière n’est
manquante.

I.2.3 – Mélange, granulation, séchage, calibrage

L’étape de mélange est importante dans le processus de fabrication des comprimés, car elle
permet d’obtenir une poudre homogène et stable qui contient la substance active, ainsi que
les excipients.

Le mélange et la granulation s’effectuent dans une même cuve. L’étape de séchage peut
s’effectuer dans cette cuve, ou s’effectuer au lit d’air fluidisé (LAF). Lorsque ces trois étapes
se déroulent sur le même équipement, cet équipement est qualifié de mélangeur-granulateur-
sécheur (MGS), qui est illustré dans la figure 13. Cet enchaînement des étapes sur ce même
équipement, indiqué en figure 14, permet de limiter le risque de perte du produit et le risque
de contamination croisée.

Figure 13 : Mélangeur-granulateur-sécheur utilisé au Multi-Produits

53
 Etapes : Paramètres associés :

Préchauffage et Température de la
chargement double enveloppe

Durée du mélange
Mélange à sec
Vitesse d'agitation

Volume de liquide de mouillage

Mouillage Durée de mouillage
Vitesse d'agitation

Durée de granulation
Granulation Vitesse d'agitation
Vitesse de l’émotteur

Séchage sous vide Durée du séchage

Durée du
Refroidissement
refroidissement

Durée de la
Lubrification
lubrification

Vidange

Figure 14 : Étapes de la granulation et paramètres associés

54
L’ordre d’introduction des poudres est déterminé de façon à être le plus homogène possible.
La substance active est généralement incorporée au milieu. Si un excipient est présent en
quantité importante, par exemple du lactose, il peut être ajouté à moitié au début et l’autre
moitié à la fin. Pour un médicament donné, cet ordre d’incorporation est toujours le même.
Les opérateurs suivent les instructions de la fiche de production. Lorsqu’il y a une étape de
granulation, les extra-granulaires, c’est-à-dire les excipients jouant un rôle de lubrifiant,
comme le stéarate de magnésium, sont ajoutés après la formation des grains. Ceci, car ils ont
pour rôle de faire glisser les grains entre eux, donc il serait inutile qu’ils se retrouvent à
l’intérieur. Une fois les lubrifiants ajoutés, la poudre est mélangée à nouveau en plaçant le
conteneur au robotainer, illustré sur la figure 15. Cet équipement permet de faire tourner le
conteneur avec une vitesse et une durée définies.

Figure 15 : Robotainer [46]

L’objectif de la granulation est de faire s’agglomérer les particules de poudres entre elles, afin
qu’elles obtiennent une taille plus importante, pour faciliter leur écoulement et leur
compressibilité. Elle permet également une réduction de l’émission de poussières, ce qui va
protéger l’opérateur.

Différentes techniques de granulations existent, comme la granulation humide et la

granulation sèche. La granulation humide est la plus répandue. Au Multi-Produits, les
granulations humides et par fusion sont utilisées. Concernant la granulation humide, un

55
liquide de mouillage (de l’eau purifiée, ou de l’eau purifiée et de l’hypromellose par exemple)
est ajouté au mélange de poudre. La granulation humide peut être pilotée soit par mesure de
la résistance mécanique entre le rotor et la poudre, soit selon un volume de liquide de
mouillage à incorporer, qui est défini dans chaque formulation. Quatre types de liaisons se
créent entre les particules au fur et à mesure que le liquide est mouillage est ajouté : [47]
 État pendulaire : cet état est le 1er atteint. Le liquide de mouillage forme des ponts
liquides entre les particules.
 État funiculaire : les ponts liquides se réunissent.
 État capillaire : les ponts liquides se rassemblent tous et tous les espaces vides sont
supprimés. Cet état est recherché, il y a coalescence complète, c’est-à-dire que le
liquide se trouvant en surface, crée une force de liaison entre les grains.
 État gouttelettes = état dispersé. À cet état, une suspension est créée, trop de liquide
de mouillage a été ajouté.

Figure 16 : Évolution de la taille des grains lors de la granulation humide [47]

La figure 16 représente l’évolution du diamètre des grains lors de la granulation humide. Lors
de l’état pendulaire, les noyaux commencent à se former, il s’agit de l’étape de nucléation.
Durant l’état funiculaire se trouve l’étape de transition. Puis se déroule l’étape de
grossissement, où les particules sont maintenues entre elles par succion, c’est l’état capillaire.
[48]

La quantité de liquide de mouillage introduite est un paramètre sensible à maîtriser, car s’il
n’est pas ajouté en quantité suffisante, la poudre obtenue ne sera pas assez granulée. Ainsi,
56
les grains trop secs seront friables, n’auront pas assez de cohésion entre eux et risqueraient
de provoquer du clivage lors de la compression. À l’inverse, un grain trop humide risque de
mal s’écouler et de coller. Pour savoir quand arrêter l’ajout de liquide de mouillage, il est
possible de mesurer la résistance entre la poudre et le rotor. Lorsqu’une certaine résistance
est obtenue, cela signifie que l’état capillaire recherché a été atteint, il faut ainsi arrêter l’ajout
du liquide de mouillage. Une autre possibilité est d’ajouter le volume de liquide de mouillage
défini et validé lors de l’étape de formulation.

Lorsque le séchage s’effectue sur un MGS, la température de l’eau qui circule dans la double
enveloppe augmente, et l’appareil se met en oscillation durant plusieurs heures. Un test
d’humidité résiduelle est effectué avant d’arrêter l’étape de séchage pour confirmer que le
produit a suffisamment séché et qu’il répond aux spécifications requises.

Une autre possibilité est de réaliser le séchage au LAF (figure 17). Dans cet équipement, le
mélange de poudres est placé dans une cuve. De l’air chaud circule depuis le bas, elle soulève
le lit de poudre et la fait sécher. La présence d’un filtre à manches situé au-dessus du lit de
poudre permet d’éviter qu’elle ne s’échappe. Ce filtre subit une agitation toutes les 5 minutes
afin d’éviter son colmatage.

Figure 17 : Lit d'air fluidisé [49]

57
Une fois la poudre granulée et séchée, elle est ensuite calibrée. Cette étape permet d’obtenir
une poudre composée de particules de taille homogène, car l’étape de granulation peut
provoquer la formation d’agglomérats de poudre.

Au Multi-Produits se trouvent des calibreurs oscillants et des calibreurs rotatifs. Le

fonctionnement de ces deux équipements est similaire : un rotor (horizontal pour les
oscillants et vertical pour les rotatifs) est en mouvement et frotte le mélange de poudre contre
une grille dont les dimensions du maillage sont connues. La poudre passe au travers de cette
grille, des grains calibrés sont ainsi obtenus, c’est-à-dire que la répartition de leur taille a été
homogénéisée. En sortie de compression, il est possible d’installer un détecteur de métaux
afin de s’assurer qu’aucune particule de grille du calibreur ne se retrouve dans les comprimés.

I.2.4 – Compression

Arrivée à cette étape, la poudre est granulée, calibrée, prête à être compressée. Comme vu
précédemment, la compression correspond à la réduction de volume d’un lit de particules par
application d’une force. Sous l’effet de la pression, les particules vont s’agglomérer, il s’agit de
la densification : [45]
 Avant la compression, les particules sont disposées selon un empilement aléatoire où
de l’air est présent entre elles, avec une densité apparente de la poudre, aussi appelée
masse volumique apparente sans tassement.
 Lorsque la compression débute, les particules vont vivre un réarrangement particulaire
avec un effondrement des micro-voûtes et un comblement des espaces
interparticulaires.
 Avec la force de compression, une déformation plastique se produit, ce qui provoque
une augmentation des surfaces de contact.
 Des ponts solides se forment alors, ce qui permettra l’obtention du comprimé.
 Si la force de compression était maintenue, une poudre avec une densité réelle serait
obtenue, c’est-à-dire qu’il n’y aurait plus du tout d’air entre les particules, mais dans
la pratique ce stade n’est jamais atteint.

Deux types de presses à comprimer existent : [45]

58
 Presses alternatives : leur utilisation n’est pas privilégiée en industrie car leur cadence
de production est trop faible (1 000 à 6 000 comprimés par heure).
 Presses rotatives, illustrées dans la figure 18 : ces équipements présentent un meilleur
rendement. Celles présentes sur le site de Tours permettent de produire de 80 000 à
300 000 comprimés par heure. Elles comportent entre 30 et 55 stations de
compression. Certaines de ces presses permettent de faire des comprimés bicouches
et tricouches. Les comprimés bicouches fabriqués au Multi-Produits comportent soit
une couche à libération immédiate et une à libération prolongée, soit ils contiennent
deux substances actives. Les comprimés tricouches produits à Tours et illustrés dans la
figure 19, permettent une libération prolongée de la substance active.

Figure 18 : Presse à comprimés rotative [50]

59
 Figure 19 : Exemple de comprimés tricouches fabriqués dans le secteur Multi-Produits

Figure 20 : Représentation d'un cycle de compression (presse rotative) [51]

Les étapes principales de la fabrication d’un comprimé sur presse rotative (figure 20) sont :
 Remplissage : la poudre s’écoule depuis le distributeur vers la chambre de
compression qui est délimitée par le poinçon inférieur et la matrice. La position du
poinçon inférieur est déterminée par la came de remplissage. Cette position
détermine le volume de la chambre de compression qui détermine la masse du

60
 comprimé. La position de ce poinçon est ainsi réglée selon la masse des comprimés
souhaitée.

 Dosage : le poinçon inférieur remonte au niveau voulu pour avoir le volume de poudre
exact souhaité dans la chambre de compression.

 Arasage : la poudre présente en excès au-dessus de la matrice est raclée par la

barrette d’arasage.

 Pré-compression : en arrivant au niveau du galet de pré-compression, le poinçon

supérieur descend dans la matrice, et le poinçon inférieur remonte. Cette pré-
compression permet de chasser l’air présent dans la poudre. Sans ceci, l’étape de
cohésion risquerait de mal se dérouler, avec un manque de cohésion entre les
particules.

 Compression : le poinçon inférieur passe au-dessus d’un galet de compression, ce qui

le fait monter, et le poinçon supérieur passe en dessous d’un galet de compression,
ce qui le fait descendre. Le lit de poudre, présent dans la chambre de compression est
ainsi comprimé. Des liaisons interparticulaires se créent à cette étape-là. L’arrêt de la
compression est acté par la remontée du poinçon supérieur, rendue possible par la
came de levage. Une fois le poinçon supérieur remonté, une expansion axiale du lit de
poudre peut se produire, les particules essaient de reprendre leur forme initiale. Le
cas idéal est d’avoir une déformation irréversible du lit de poudre, afin d’éviter ce
phénomène d’expansion axiale.

 Ejection : l’éjection est rendue possible par la remontée du poinçon inférieur. Ce

dernier remonte grâce à la came d’éjection. Des forces radiales peuvent causer des
frictions qui risquent d’endommager le comprimé, il s’agit du grippage. Ceci peut se
produire si l’élasticité de celui-ci est trop importante. D’autres risques de cassure
peuvent survenir lors de l’éjection : le décalottage qui provoque le détachement d’une
fine couche supérieure du comprimé et le clivage qui correspond à une rupture du
comprimé, qui se coupe en deux. L’étude des forces de compression permet de
comprendre et d’éviter ces problèmes.

61
Au cours de la production, les comprimés non conformes sont éjectés dans le bac de rejet. À
la fin de la production, le rendement réel est calculé en effectuant un calcul entre la
production réelle et les rejets. Pour être conforme, le lot doit respecter un rendement
minimum spécifié sur la documentation.

Des contrôles de la Pharmacopée Européenne sont effectués sur le comprimé, en cours de

production et sur le produit fini.

I.2.5 – Pelliculage

Le pelliculage consiste à recouvrir les comprimés par un par film uniforme à base de polymère.
Un des avantages de ce pelliculage par rapport à la dragéification est qu’il n’apporte pas de
saccharose, qui est un excipient à effet notoire. Il peut jouer différents rôles selon le produit
concerné :
 Obtenir un profil de libération prolongée.
 Protéger de la lumière les composants qui y sont sensibles. Certains pelliculages
peuvent également protéger de l’humidité.
 Ajouter une matière qui n’aurait pas pu être ajoutée au noyau en cas
d’incompatibilités.
 Masquer un goût peu agréable.
 Faciliter l’ingestion.
 Améliorer l’esthétique du comprimé, pour le marketing.

Les pelliculages peuvent être classés en deux catégories :

 Pelliculages non fonctionnels : servent à améliorer l’apparence du comprimé, faciliter
l’ingestion, masquer certains caractères organoleptiques.
 Pelliculages fonctionnels : sont utilisées lorsque les caractéristiques de libération du
médicament doivent être modifiées. On distingue ceux à libération retardée (par
exemple les pelliculages gastro-résistants) et ceux à libération prolongée.

La solution de pelliculage contient un polymère solubilisé dans un solvant, ainsi que des
additifs tels que des plastifiants ou des colorants. Deux types de pelliculages sont réalisés au
62
Multi-Produits : le pelliculage aqueux, qui utilise l’eau comme solvant et le pelliculage
organique qui utilise des solvants organiques. Cette solution est pulvérisée sur un lit de
comprimés rotatif, dans des turbines de pelliculages ayant des capacités de plusieurs
centaines de kg (figure 21). Les conditions de séchage entraînent l'élimination du solvant,
laissant un mince dépôt d'enrobage autour de chaque noyau de comprimé. Les comprimés
pelliculés doivent présenter un pelliculage uniforme à la surface de chacun, dans un lot, et
entre chaque lot. [52]

Figure 21 : Bras de pulvérisation pelliculant un lit de comprimés dans une turbine de

pelliculage [53]

I.2.6 – Conditionnement

Le conditionnement est évoqué dans la définition du médicament du Code de la santé

publique « On entend par médicament à usage humain toute substance ou composition
présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies
humaines, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l'homme ou
pouvant lui être administrée, en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger
ou modifier ses fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique,
immunologique ou métabolique. » [54] Ici, « présentée comme » fait directement référence
au conditionnement du médicament.

63
Le rôle du conditionnement est de protéger le médicament depuis sa production, jusqu’à son
administration au patient, afin de conserver ses propriétés. En plus d’avoir ce rôle de
protection, le conditionnement permet d’identifier le médicament et d’y faire apparaître les
mentions réglementaires : dénomination commune internationale (DCI), dosage, nombre
d’unités, forme, voie d’administration, excipients à effets notoires, date de péremption,
numéro de lot, pictogrammes, précautions particulières de conservation, nom et adresse de
l’entreprise exploitante ou du fabricant, indication pour les médicaments non soumis à
prescription, ou encore d’y faire apparaître la classification en matière de prescription et de
délivrance du médicament. Il comporte également la notice du produit.

Les comprimés fabriqués par le secteur Multi-Produits sont conditionnés sous blister
aluminium/PVC (polychlorure de vinyle), illustré en figure 22, grâce à des blistéreuses et à des
équipements de thermoformage. Les blisters sont placés dans leurs étuis avec la notice à l’aide
d’encartonneuses. Pour certains marchés, les comprimés sont envoyés en vrac dans des big
bags (contenants souples pouvant contenir plusieurs centaines de kg de comprimés,
composés d’aluminium à l’intérieur et de polypropylène à l’extérieur). Les informations qui
figurent sur le blister lui-même sont la DCI, le numéro de lot, la date de péremption, le nom
de l’entreprise exploitant le médicament et, si nécessaire, du fabricant.

Figure 22 : Photo de comprimés pelliculés, sous blister [55]

Le conditionnement est qualifié de primaire lorsqu’il est en contact direct avec le produit. Il
est inerte vis-à-vis du médicament et lui confère une protection contre les agressions externes
64
et climatiques. Le blister est ainsi un article de conditionnement primaire. Les articles de
conditionnements secondaires sont l’étui et la notice. Les caisses cartons, films plastiques
pour banderolage et fardelage constituent eux, le conditionnement tertiaire.

II – Projet de mise en place d’un 5S

L’outil d’amélioration continue 5S, ayant pour objectif de réorganiser les zones de travail afin
de les rendre plus productives a été décrit dans la partie 1 « II.4 – Le 5S au service de la
performance ».

La mise en place du 5S dans le secteur de fabrication Multi-Produits a été décidée par le

responsable du secteur. Ce projet s’est inscrit dans la continuité de la mise en place du lean
sur le site de Tours. Depuis la mise en place du SMS en 2011, différents outils lean ont été
déployés sur le site en termes de management visuel, présentation des indicateurs, pilotage
des flux de production. L’application du 5S est venue compléter cette démarche en améliorant
le rangement des espaces de production. L’application de cet outil permet de faire perdurer
les changements effectués lors du projet, grâce à la cinquième étape qui met en place des
audits afin de suivre le respect des règles définies. Cela s’avère plus efficace pour faire
respecter le rangement de manière pérenne, comparé à un simple rangement ponctuel sans
suivi en aval.

Sa réalisation a d’abord été menée dans une zone de production mélangeur-granulateur

associée à un LAF pour le séchage. Ce chantier pilote a permis de montrer aux autres
collaborateurs du secteur Multi-Produits les améliorations apportées par ce projet. Même si
par nature, tous ne sont pas ouverts au changement, ce 5S pilote a motivé un certain nombre
d’opérateurs exerçant dans d’autres zones de production à accueillir le projet à leur tour.

Suite à ce premier chantier lean, le 5S a par la suite été appliqué à deux zones de compression.
Ces deux espaces ont été choisis en priorité car il s’agissait des zones qui avaient le plus besoin
d’être triées, rangées, réorganisées, avec notamment un SAS étroit pour l’une des deux zones.

65
Impliquer les collaborateurs dans le projet est valorisant pour eux, ce sont eux qui utiliseront
ces améliorations, qui les aideront au quotidien. Ainsi, ils trouvent leur intérêt à participer
activement à la mise en place du projet.

II.1 – Objectifs

Les objectifs de la mise en place de ce 5S étaient multiples :

 Il est plus agréable pour les opérateurs d’évoluer dans un espace de travail propre et
bien organisé.
 Un gain de temps car :
o Le stockage de chaque objet est défini, donc les opérateurs ne perdent pas de
temps à les chercher.
o Cet emplacement de stockage est déterminé selon la fréquence d’utilisation,
ainsi, un objet utilisé quotidiennement sera plus facilement accessible qu’un
objet utilisé occasionnellement.
o Les niveaux de stocks minimum mis en place pour les EPI (charlottes, bouchons
d’oreilles, gants, masques) et autres objets (feuilles pour l’imprimante, liens,
sachets…) sont déterminés. De cette manière, les opérateurs sont alertés avant
la rupture et ne se retrouvent plus dans des situations où ils remarquent une
rupture en cours de procédé qui les oblige à retirer leur surhabillage, pour aller
chercher du réapprovisionnement et se surhabiller de nouveau.
 Diminuer le risque de confusion :
o En retirant d’une zone de production un outil qui n’est pas utile au procédé de
production, on s’affranchit du risque qu’il soit utilisé à tort, notamment par un
opérateur récemment habilité à ce poste.
o En retirant d’une zone de production un document obsolète, on s’affranchit du
risque qu’il soit utilisé, donc du risque que cela engendre : causer une non-
conformité et une déviation.

66
II.2 – Mise en place

La mise en place du projet a été menée sur plusieurs mois afin de prendre le temps d’avancer
les étapes du 5S les unes après les autres.

II.2.1 – 1er S : Seiri – éliminer, trier, sélectionner

Cette première étape permet de retirer des zones de travail tout objet, outil, meuble,
document, consommable inutile.

Pour se faire, un système d’étiquettes a été mis en place (annexe 2). Une étiquette rouge
correspond à un élément inutile dans cette zone de production au regard des procédés mis
en œuvre. Les différents opérateurs évoluant dans ces zones de travail devaient passer en
revue tous les éléments de la zone de production concernée et y attribuer une étiquette rouge
si besoin. Une fois l’étiquette attribuée, l’objet était placé dans un bac identifié « Etiquettes
rouges » (voir figure 23). Les étiquettes jaunes étaient alors appliquées par les opérateurs
considérant que l’utilité d’un objet placé dans le bac rouge par un collègue, valait la peine
d’être discutée car eux s’en servaient. Ces objets, dont l’utilité n’était pas claire étaient
déplacés vers un bac identifié « Etiquettes jaunes ».

Figure 23 : Bac "Etiquettes rouges"

67
Au départ, certains opérateurs ne voyaient pas l’intérêt de réaliser cette étape car pour eux
tous les objets présents dans la zone de production étaient utiles. En les accompagnant sur le
terrain, des objets inutiles ont été mis en évidence. Ceci a montré à tous les opérateurs qu’il
était important de passer par cette étape pour se concentrer sur les équipements réellement
utiles par la suite.

Il n’a pas toujours été aisé de se coordonner avec tous les opérateurs puisque certains
travaillaient de nuit. Les opérateurs du matin et d’après-midi permettaient de faire un relai de
communication.

Au total, 20 objets ont été retirés d’une zone de compression et 10 de l’autre.

Cette première étape a permis de débarrasser la zone de tout encombrement inutile, pour se
concentrer sur les objets réellement utiles à ces ateliers de production.

II.2.2 – 2e S : Seiton – ranger, organiser

Cette deuxième étape a pour but de revoir les stockages définis jusqu’alors.

L’installation d’une tablette pour stocker la réserve de feuilles de l’imprimante (figure 24), qui
sert à imprimer les résultats des tests en cours de production et les rapports de lots finaux, a
permis de gagner un espace de stockage précieux dans un SAS étroit. La ligne rouge permet
de délimiter un niveau de stock minimum, thème qui est abordé dans la partie « II.2.4 – 4e S :
Seiketsu – standardiser, ordonner, simplifier ».

68
 Figure 24 : Tablette pour le stockage des feuilles d'imprimante

Le stockage des EPI a été revu, chaque emplacement est à présent étiqueté et respecté (figure
25).

Figure 25 : Stockage des EPI (avant, après)

69
L’étiquetage permet de se repérer en un coup d’œil. Lorsqu’un réapprovisionnement a lieu,
le nouveau stock est placé en dessous/derrière l’ancien, afin de respecter la règle du FIFO.

II.2.3 – 3e S : Seiso – nettoyer, mettre à niveau

La propreté permet d’éviter des contaminations.

En routine, des nettoyages sont réalisés régulièrement entre chaque lot ou au bout d’un
certain nombre de lots, selon les produits. Ces nettoyages permettent de faire un vide de
ligne, de nettoyer l’environnement (murs et sols du SAS et de la cellule), l’équipement,
notamment la tourelle de la presse, d’y changer les poinçons selon le médicament fabriqué.

En plus de ces nettoyages, cette troisième étape du 5S a permis d’effectuer un nettoyage de

fond de la zone dans des espaces qui n’étaient pas forcément couverts par les nettoyages de
routine. Parmi ces zones, les locaux techniques sont souvent moins entretenus et moins
nettoyés que les zones de production. Ce 5S a permis de retirer différents objets inutiles tels
que des sachets plastiques, câbles, vis, qui trainaient dans ces zones techniques. Cette étape
a aussi permis de se pencher sur le nettoyage de traces de colle laissées par d’anciennes
affiches qui avait été retirées depuis.

II.2.4 – 4e S : Seiketsu – standardiser, ordonner, simplifier

La mise en place de standards permet de faciliter le travail.

Le marquage au sol permet de visualiser rapidement ce qui doit être stocké à un endroit
donné. Les standards sont présentés en annexe 3, et un exemple d’application dans la figure
26.

70
 Figure 26 : Emplacement d'une poubelle matérialisé par un marquage au sol rouge

La standardisation de l’affichage des documents permet de retrouver rapidement le

document souhaité à l’aide du code couleur (figure 27). Le standard des codes couleur est
présenté en annexe 4. L’installation de ces porte-documents a parfois pris du temps, le temps
qu’un collègue soit disponible pour les installer.

Figure 27 : Porte-documents mural

71
Les niveaux de stocks minimum permettent de ne pas avoir de rupture de stock d’EPI ou autre
(liens, feuilles…) et d’anticiper leur réapprovisionnement (figures 28 et 29).

Figure 28 : Stock minimum géré à l'unité

Figure 29 : Stock minimum géré à la jauge

En annexe 5 est présenté un document mis en place afin d’inciter les opérateurs à ranger leur
espace de travail en fin de poste, pour laisser une zone propre à leur collègue, et qu’ils
puissent continuer la production dans les meilleures conditions possibles.

72
II.2.5 – 5e S : Shitsuke : respecter, suivre, éduquer, communiquer, maintenir
les standards

Cette dernière étape permet de contrôler la mise en application des quatre premières étapes.
La mise en place d’audits à une fréquence définie permet de contrôler l’application de ce qui
a été mis en place précédemment, et de faire entrer les nouveaux standards dans les
habitudes. Ces audits sont menés à l’aide d’une grille d’audit : annexe 6.

La réalisation d’un plan, mettant en évidence les différentes zones : EPI, équipements,
documentation, permet de faciliter ces audits en sachant rapidement ce qui doit être stocké
à quels endroits (annexe 7).

II.3 – Résultats

Au fil du déroulement de ce projet, les opérateurs appréciaient les avancées réalisées, dont le
fait que l’espace soit mieux rangé, ce qui est motivant pour travailler. Avec l’intermédiaire des
opérateurs en 2x8, ceux travaillant la nuit faisaient remonter leur satisfaction quant au
nouveau rangement mis en place, notamment pour les EPI dans les SAS. Recevoir cette
reconnaissance était motivant pour continuer le projet. Les zones sont désormais mieux
agencées, plus visuelles et claires. Des opérateurs travaillant sur d’autres équipements ont fait
part de leur envie de la mise en place d’un 5S dans leur zone de travail.

La standardisation et l’étiquetage du stockage des outils et des EPI permet de ne pas perdre
de temps à les chercher, pour les remettre en place ou pour les réapprovisionner.

Néanmoins, les demandes de travaux émises dans le cadre de ce projet n’étaient pas
prioritaires puisqu’il s’agissait d’un chantier d’amélioration, comparé aux travaux plus urgents
pour la production. De plus, il est difficile d’estimer le gain de temps réel suite au déploiement
de ce 5S. En effet, un projet comme celui-ci permet la mise en place de plusieurs petites
améliorations au quotidien. Ce qui est plus difficile à mesurer comparé à un gain de temps à
la suite d’une diminution de la durée d’un procédé de fabrication par exemple.

73
La figure 30 illustre la mise en place d’un panneau à outil dans le SAS d’une zone de production
mélangeur-granulateur suivi d’un séchage au LAF. Ce panneau permet d’avoir un stockage
standardisé et clair des outils. Un outil manquant est remarqué rapidement.

Figure 30 : Panneau à outils installé durant le projet 5S

Les figures 31 et 32 montrent le changement apporté à la zone des EPI dans le local technique
du Fielder-LAF. Auparavant, aucun emplacement n’était étiqueté, aucun stock minimum
n’était défini. Ces changements n’ont pas pu être effectués du jour au lendemain, puisqu’il a
fallu attendre la disponibilité d’une personne habilitée à la réalisation des travaux : installation
d’une patère, d’une tablette et d’un support en inox. Cette nouvelle organisation permet
d’assurer la présence de chaque équipement utile dans cette zone. Auparavant, aucune sache
plastique et aucun lien plastique n’étaient présents. Or, lors du changement de bidon de
détergent, les opérateurs placent l’ancien bidon dans une sache, et la ferment à l’aide d’un
lien. Ils devaient donc ressortir du local technique pour aller chercher ce dont ils avaient
besoin, ce qui constitue une perte de temps et une source d’irritation pour eux, de ne pas
avoir à disposition les outils nécessaires à leur travail.

74
 Figure 31 : Zone EPI du local technique Fielder-LAF avant le 5S

Figure 32 : Zone EPI du local technique Fielder-LAF après le 5S

Les figures 33 et 34 illustrent le changement concernant le stockage des outils sur une presse
à comprimer. Auparavant, les outils étaient rangés dans une servante. Ce stockage était peu
visuel et moins pratique car les opérateurs devaient se baisser pour prendre les objets. À
75
présent, grâce à cette armoire à outils à hauteur d’homme, il est plus simple pour eux d’aller
chercher les outils, surtout au vu de la répétition de cette tâche lors de la journée de travail.
Cette armoire à outils présente l’avantage, comme le panneau à outils présenté dans la figure
30, d’être visuelle. Ainsi, tout outil manquant sera remarqué en un coup d’œil.

Figure 33 : Servante à outils, avant le 5S

Figure 34 : Armoire à outils, mise en place durant le 5S

Une suite à ce projet pourrait être de déployer le 5S dans les autres zones de production.

76
 Conclusion

Les entreprises pharmaceutiques doivent continuellement chercher à s’améliorer afin de

rationaliser leurs ressources, d’augmenter la satisfaction des clients, et d’augmenter la qualité
des médicaments, pour les patients.

L’application d’outils du lean en production pharmaceutique permet d’atteindre ces objectifs

d’amélioration et d’optimisation. Leur mise en place se fait en collaboration avec tous les
acteurs concernés.

Chaque action mise en place au quotidien est bonne à prendre, chaque idée doit être écoutée,
notamment de la part des équipes qui connaissent les problématiques de terrain.

L’application du 5S dans les zones de production a permis de rendre un espace de travail plus
agréable aux opérateurs, les aidant dans leurs tâches quotidiennes. Travailler dans de
meilleures conditions permet de les motiver. Les inclure dans les projets les valorise et les
pousse à donner leurs avis, leurs idées d’améliorations futures. Ce 5S a également permis un
gain de temps et une diminution du risque de confusion.

Ce projet a permis ces gains, sans avoir mis en place de gros moyens. Il faut suivre le
déploiement de l’outil avec rigueur et méthodologie afin d’assurer sa mise en œuvre de la
meilleure manière possible. Cette réussite a été rendue possible grâce à une communication
menée en amont auprès des équipes, afin de leur expliquer les objectifs du 5S et grâce à une
collaboration lors de sa mise en place.

Enfin, ce travail a permis d’illustrer la mise en place d’un outil du lean, avec ses différentes
étapes, ses difficultés, et ses résultats attendus.

77
 Table des annexes

Annexe 1 : Plan du site de Sanofi Tours ................................................................................... 79

Annexe 2 : Etiquettes utilisées lors de la première étape du 5S ............................................. 80
Annexe 3 : Standard - Marquage au sol ................................................................................... 81
Annexe 4 : Standard – Code couleur porte-document ............................................................ 82
Annexe 5 : Document 5S - Rangement en fin d'équipe ........................................................... 83
Annexe 6 : Grille d'audit 5S ...................................................................................................... 84
Annexe 7 : Plan de cellule - Standard 5S .................................................................................. 85

78
 Annexes

Annexe 1 : Plan du site de Sanofi Tours

79
Annexe 2 : Etiquettes utilisées lors de la première étape du 5S

80
Annexe 3 : Standard - Marquage au sol

81
Annexe 4 : Standard – Code couleur porte-document

82
Annexe 5 : Document 5S - Rangement en fin d'équipe

83
Annexe 6 : Grille d'audit 5S

84
Annexe 7 : Plan de cellule - Standard 5S

85
 Bibliographie
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vocabulaire ». https://www.iso.org/obp/ui/#iso:std:iso:9000:ed-4:v2:fr (consulté le 15 avril
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Éd. Weinheim, Germany: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2007. doi:
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le 21 avril 2022).
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New Medicine. OHE Monograph. https://www.ohe.org/publications/rd-cost-new-medicine. 2012
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https://www.anses.fr/fr/thematique/m%C3%A9dicament-v%C3%A9t%C3%A9rinaire-anmv
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[18] C. Tréhel, « Gestion du risque de contamination croisée en industrie pharmaceutique », Thèse
d'exercice, Université de Bordeaux, Faculté de Pharmacie, 2015. 114 p.

86
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[54] « Article L5111-1 - Code de la santé publique - Légifrance ».
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88
 Serment de Galien

En présence des maîtres de la faculté, des conseillers de l’Ordre des pharmaciens et de mes
condisciples, je jure :

- D’honorer ceux qui m’ont instruit dans les préceptes de mon art et de leur témoigner
ma reconnaissance en restant fidèle à leur enseignement ;

- D’exercer, dans l’intérêt de la santé publique, ma profession avec conscience et de

respecter non seulement la législation en vigueur, mais aussi les règles de l’honneur,
de la probité et du désintéressement ;

- De ne jamais oublier ma responsabilité et mes devoirs envers le malade et sa dignité

humaine.

Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses.

Que je sois couvert d’opprobre et méprisé de mes confrères si j’y manque.

89
 Vu, le Président du jury,

Vu, le Directeur de thèse,

Vu, le Directeur de l’UFR,

90
UNIVERSITÉ DE NANTES Année de la soutenance : 2022

___________________________________________________________________________
Nom – Prénoms : Brice, Eric, Louis FRANÇOIS
Titre de la thèse : Le lean en production pharmaceutique et sa mise en place au travers
du 5S dans un secteur de formes sèches

___________________________________________________________________________
Résumé de la thèse :
La mise en place d’outils du lean manufacturing et l’amélioration continue permettent d’aller
vers une optimisation de la performance. D’abord appliquées à l’industrie automobile, ces
méthodes ont ensuite été adoptées par l’industrie pharmaceutique.
Appliqués aux sites de production, ces principes permettent d’en améliorer la productivité et la
rentabilité.
Le secteur de l’industrie pharmaceutique sera abordé, les concepts théoriques du lean seront
expliqués et la mise en place d’un de ses outils, le 5S, sera illustrée dans un secteur de
fabrication de formes sèches.
___________________________________________________________________________
MOTS CLÉS : LEAN MANUFACTURING, AMELIORATION CONTINUE, INDUSTRIE
PHARMACEUTIQUE, PRODUCTION, 5S

___________________________________________________________________________
JURY
PRÉSIDENTE : Mme Hélène GAUTIER (Maître de conférence de pharmacie
galénique à l’UFR de pharmacie de Nantes)
DIRECTRICE DE THESE : Mme Aurélie BILLON-CHABAUD (Maître de
conférence de pharmacie galénique à l’UFR de pharmacie de Nantes)
ASSESSEURS : Anastasiya LYUBCHA (Responsable d’équipe de production chez
Sanofi – Pharmacienne et ingénieure), Victor NICOLAS (Responsable d’équipe de production
chez Sanofi – Pharmacien)
___________________________________________________________________________

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