JUIN 2019

JUIN 2015

AvanCées
Les dystrophies musculaires d’Emery-Dreifuss sont des

maladies rares, d'origine génétique. Elles se manifestent

par une faiblesse et une atrophie musculaires progressives,

dans les des rétractions musculo-tendineuses (raccourcissement et
perte d'élasticité des muscles et de leurs tendons), ainsi

dystrophies qu’une cardiomyopathie, qui peut être très sévère en

l'absence de traitement.

musculaires Ce document, publié à l’occasion de l’Assemblée Générale

d’Emery-
de l’AFM-Téléthon 2019, présente les actualités de la

recherche dans les dystrophies musculaires d’Emery-

Dreifuss : colloques internationaux, études ou essais

Dreifuss cliniques en cours, publications scientifiques et médicales...

Il est téléchargeable sur le site internet de l’AFM-Téléthon

où se trouvent aussi d’autres informations concernant les

domaines scientifiques, médicaux, psychologiques, sociaux

ou techniques dans les dystrophies musculaires d’Emery-

> DMED Dreifuss :

> émerinopathie WEB www.afm-telethon.fr > Concerné par la maladie > Dystrophie

> laminopathie musculaire d’Emery-Dreifuss

Savoir & Comprendre Avancées dans les dystrophies musculaires d’Emery-Dreifuss

Sommaire

Des évènements scientifiques .............................................................. 5

Rédaction Myology 2019...................................................................................................................5
 Myoinfo, Congrès de la Société française de Myologie (SFM) .........................................5
Département d'information sur Journée de la Filière de santé des maladies rares neuromusculaires,
les maladies neuromusculaires
FILNEMUS « Un diagnostic pour chacun »............................................................5
de l'AFM-Téléthon, Évry
18ème réunion annuelle du réseau français ...........................................................5
Des bases de données ........................................................................... 6
Validation
Les banques de données UMD..................................................................................6
 Dr. Gisèle Bonne et Dr. Rabah
Ben Yaou, Institut de Myologie, L’observatoire OPALE ....................................................................................................7
Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris. Risque vital à 5 ans des tachyarythmies ventriculaires dans les
laminopathies : un nouvel outil de prédiction ....................................................... 7
Une étude de l’histoire naturelle ......................................................... 8
Suivre l’évolution de la maladie .......................................................... 8
L’imagerie quantitative pour suivre certains muscles durant la maladie ..8
Des protéines impliquées dans la différenciation ............................. 8
Étudier les mécanismes physiopathologiques ................................... 9
Rôle des lamines A/C.....................................................................................................9
Variants du gène LMNA : à quel phénotype les associer ? ............................... 9
Un modèle animal pour étudier le rôle des lamines A/C mutées .................. 9
Certaines anomalies des lamines A/C : plus favorables que d’autres........ 10
Rôle du domaine C-terminal des lamines A ........................................................ 10
Mutations des lamines et sévérité de l’atteinte cardiaque .......................... 11
La cofiline-1 impliquée dans les cardiopathies liées aux lamines ............. 11
Rôle de l’émerine : des mutations qui perturbent la division cellulaire.. 12
Des pistes thérapeutiques ..................................................................12
Surexpression de l’AMPK-α...................................................................................... 12
La N-acétylcystéine pour protéger le cœur ....................................................... 13
L’éverolimus ................................................................................................................... 13

*
* *

2 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2019

Avancées dans les dystrophies musculaires d’Emery-Dreifuss Savoir & Comprendre

Les dystrophies musculaires d’Emery-Dreifuss (DMED) sont des maladies

musculaires rares, lentement progressives, débutant dans l'enfance ou
l'adolescence. Ce sont des maladies d’origine génétique. Elles sont dues à Les maladies d'origine
des anomalies de l'ADN (mutations). génétique sont des maladies
dues à des anomalies de l'ADN,
Il existe 3 formes de dystrophies musculaires d’Emery-Dreifuss. c'est-à-dire de l'information qui
détermine le fonctionnement
▪ La DMED autosomique dominante (DMED-AD) et la DMED
biologique de notre organisme.
autosomique récessive (DMED-AR). Les DMED-AD et DMED-AR
Cette information est présente
appartiennent au groupe de maladies appelées laminopathies. dans nos cellules sous forme de
Elles sont dues à des anomalies du gène LMNA, qui code deux protéines : chromosomes. Nous l'héritons de
la lamine A et la lamine C. nos parents et nos enfants
Les lamines A et C (lamines A/C) participent à la formation d’un réseau héritent de la nôtre. C'est
fibreux tapissant la face interne du noyau de la cellule, nécessaire au pourquoi les maladies génétiques
maintien de la structure de ce noyau. sont souvent familiales, c'est-à-
▪ La DMED récessive liée au chromosome X (DMED-RLX). Elle est due à dire qu'il peut y avoir plusieurs
des anomalies dans le gène EMD qui code l’émerine ou à des anomalies membres d'une même famille
atteints par la maladie génétique.
dans le gène FHL1 qui code trois protéines : FHL1A, FHL1B et FHL1C.
▪ L’émerine est une protéine ancrée dans l’enveloppe du noyau ; elle
interagit notamment les lamines A/C. Un sarcomère est l'élément
▪ Les protéines FHL1 (FHL1 A, B et C) sont fortement exprimées dans les constitutif de base des
muscles squelettiques et cardiaques. Elles partageraient des fonctions avec myofibrilles, structure cellulaire
l’émerine et les lamines A/C et contribueraient aussi à la stabilité des responsable de la contraction des
sarcomères, éléments constitutifs de base des myofibrilles qui permettent fibres musculaires. La répétition
des sarcomères dessine, tout le
la contraction des fibres musculaires.
long de la myofibrille, une
Chaque sarcomère est formé, notamment, par des filaments (myofilaments)
striation régulière, visible au
protéiques fins (actine) et épais (myosine). La contraction des sarcomères microscope.
se fait par glissement des myofilaments les uns le long des autres. Il en  Le muscle squelettique, Repères
résulte la contraction des myofibrilles et celle de la cellule musculaire. Savoir & Comprendre, AFM-Téléthon.

Les fibres musculaires contiennent plusieurs noyaux situés sous la

membrane de la cellule. Un noyau est un véritable centre de
commande de la cellule qui régule toutes les activités cellulaires. Il est
entouré d’une enveloppe nucléaire, criblée de pores pour permettre la
communication entre le noyau et le cytoplasme.

L'émerine est une protéine ancrée dans

noyaux
l'enveloppe du noyau de la cellule
musculaire. Les lamines A/C forment un
réseau fibreux tapissant la face interne du
noyau de la cellule, appelé lamina nucléaire
ou lame basale du noyau. Comme un
squelette souple, elle sert de maintien à la
motoneurone fibre musculaire structure du noyau.

3 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2019

Savoir & Comprendre Avancées dans les dystrophies musculaires d’Emery-Dreifuss

L'émerine et les lamines A/C font partie d’une chaine faisant le lien entre
l'intérieur du noyau et la membrane de la cellule musculaire en interagissant avec
d'autres protéines, dont les nesprines. Les protéines FHL1 sont présentes au niveau
du sarcomère, du sarcolemme et du noyau, et participeraient également aux liens
et à la signalisation entre noyau et membrane de la cellule musculaire.

4 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2019

Avancées dans les dystrophies musculaires d’Emery-Dreifuss Savoir & Comprendre

Des évènements scientifiques

Myology 2019
La 6ème édition du congrès de Myology a eu lieu du 25 au 28 mars 2019 à
Bordeaux. Organisé par l’AFM-Téléthon, ce grand rendez-vous international
de la myologie a rassemblé près de 800 experts (médecins, chercheurs,
cliniciens). Ces experts ont partagé les découvertes récentes autour du
muscle et de ses mécanismes pathologiques, ainsi que les avancées des
thérapies innovantes dans le domaine des maladies neuromusculaires.
WEB https://www.afm-telethon.fr/actualites/myology-2019-interviews-video-127192

Congrès de la Société française de Myologie (SFM)

Les 16èmes Journées de la Société Française de Myologie ont réuni à Brest
du 21 au 23 novembre 2018, près de 300 médecins et chercheurs européens
autour des aspects cliniques et fondamentaux de la myologie.
WEB https://www.afm-telethon.fr/actualites/16emes-journees-sfm-ont-eu-lieu-brest-126414

Journée de la Filière de santé des maladies rares neuromusculaires,

FILNEMUS « Un diagnostic pour chacun »
Le plan « Un diagnostic pour chacun », conçu en collaboration avec l’AFM-
Téléthon et Filnemus, a été lancé en 2017 pour lutter contre l’errance La Filière de santé maladies
diagnostique des patients atteints de maladies neuromusculaires et rares neuromusculaires
favoriser l’accès à un diagnostic précis de leur maladie. FILNEMUS anime, coordonne et
favorise les échanges entre les
« Un diagnostic pour chacun » s’inscrit dans le cadre du 3ème Plan
acteurs participant au diagnostic,
national maladies rares ; l’accès au diagnostic pour toutes les maladies rares
à la prise en charge et à la
y est un des enjeux majeurs. Il s’appuie aussi sur le plan « Médecine France recherche dans les maladies
génomique 2025 » qui finance le déploiement en France des plateformes neuromusculaires (centres de
de séquençage à haut débit (NGS). références et centres de
▪ Le 5 novembre 2018, la journée Filnemus « Un diagnostic pour chacun » a compétences, laboratoires de
été l’occasion de faire un état des lieux des outils et moyens existant ou en diagnostic, équipes de recherche,
cours de construction pour l’accès au diagnostic dans les maladies associations de personnes
neuromusculaires : outils de repérages et d’accompagnement des concernées…). Elle a été créée en
février 2014, dans le cadre du
personnes en attente de diagnostic au sein de l’AFM-Téléthon, banques de
deuxième Plan National Maladies
données médicales et listes consensuelles de gènes pour le dépistage
Rares 2011-2014.
génétique des maladies neuromusculaire, circuit d’accès au diagnostic… WEB www.filnemus.fr
WEB www.filnemus.fr/menu-filiere/evenements/les-journees-thematiques-de-filnemus/reunion-
 Organisation des soins et
filnemus-un-diagnostic-pour-chacun
maladies neuromusculaires, Repères
WEB www.afm-telethon.fr/actualites/strategie-nationale-diagnostic-genetique-maladies-
Savoir & Comprendre, AFM-
neuromusculaires-127176
Téléthon
18ème réunion annuelle du réseau français
La réunion annuelle du réseau « Emery-Dreifuss et autres pathologies de
l'enveloppe nucléaire » s’est déroulée le 13 décembre 2018 à l’Institut de
Myologie (Paris). Si une partie de la journée était consacrée aux formes
métaboliques et lipodystrophiques de laminopathies, plusieurs
présentations ont concerné l’étude des mécanismes moléculaires impliqués
dans les atteintes musculaire et cardiaque des laminopathies.

5 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2019

Savoir & Comprendre
Ce que les médecins appellent
l'histoire naturelle d'une
maladie est la description des
différentes manifestations d'une
maladie et de leur évolution au
cours du temps en l'absence de
traitement
Les études de corrélations
génotype/phénotype
recherchent l'existence de liens
entre les caractéristiques
génétiques, le génotype, et les
caractéristiques s'exprimant de
façon apparente, le phénotype
(taille, couleur et forme des yeux,
couleur des cheveux,
manifestation d'une maladie...).
On peut ainsi identifier une
relation plus ou moins étroite
entre la présence d'une anomalie
génétique et les manifestations
d'une maladie génétique.
6 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2019
Avancées dans les dystrophies musculaires d’Emery-Dreifuss
Des bases de données
Le développement de bases de données de patients permet d’effectuer un
recensement des personnes atteintes d'une même maladie, de préciser
l’histoire naturelle de celle-ci, d'établir des corrélations
génotype/phénotype et de faciliter le recrutement de patients dans les
essais cliniques.
Les banques de données UMD
Banque de données UMD-EMD
Fournir des informations actualisées sur les anomalies du gène EMD
et recueillir les données moléculaires et cliniques des personnes présentant
une anomalie dans le gène EMD
(soutenue par l’AFM-Téléthon)
Statut Pays Date de création
Implémentation en cours France et littérature 2000
En avril 2019 : recensement des données de 514 individus porteurs d'une
anomalie dans le gène EMD, dont 326 atteints de myopathie avec ou sans
atteinte cardiaque (essentiellement DMED) et 47 d’atteinte cardiaque isolée ;
142 anomalies différentes ont été identifiées.
WEB www.umd.be/EMD/
Banque de données UMD-LMNA
Fournir des informations actualisées sur les anomalies du gène LMNA
et recueillir les données moléculaires et cliniques des personnes présentant
une anomalie dans le gène LMNA
(soutenue par l’AFM-Téléthon)
Statut Pays Date de création
Implémentation en cours France et littérature 2000
En avril 2019 : recensement des données de 3068 individus porteurs d'une
anomalie dans le gène LMNA dont 1129 ont au moins une atteinte musculaire
et 890 une atteinte cardiaque isolée ; 556 anomalies différentes ont été
identifiées.
WEB www.umd.be/LMNA/
Banque de données UMD-FHL1
Fournir des informations actualisées sur les anomalies du gène FHL1
et recueillir les données moléculaires et cliniques des personnes présentant
une anomalie dans le gène FHL1
(soutenue par l’AFM-Téléthon)
Statut Pays Date de création
Implémentation en cours France ou revue de la 2009
littérature
En avril 2018 : recensement des données de 235 individus porteurs d'une
anomalie dans le gène FHL1 dont 125 ont au moins une atteinte musculaire et
33 une atteinte cardiaque isolée ; 53 anomalies différentes ont été identifiées.
Avancées dans les dystrophies musculaires d’Emery-Dreifuss Savoir & Comprendre

L’observatoire OPALE
Observatoire des patients atteints
de laminopathie et émerinopathie (OPALE) [NCT03058185]
Recenser toutes les personnes atteintes de laminopathie ou d’émerinopathie
en France afin de mieux connaître l’histoire naturelle de ces maladies et de
faciliter la recherche clinique sur ces maladies.
(soutenue par l’AFM-Téléthon)

Statut Pays Date de création

Recrutement en cours France 2013

En avril 2019 : 158 individus sont inclus dans cet observatoire au niveau des
centres pilotes et un total de 355 patients au niveau de toute la France.
Il est envisagé de constituer une « sérothèque », c’est-à-dire une banque de
sérums, des patients qui participent à cet Observatoire.
WEB www.afm-telethon.fr/observatoire-opale-6702

Risque vital à 5 ans des tachyarythmies ventriculaires dans les

laminopathies : un nouvel outil de prédiction
Évaluer le risque vital lié aux anomalies cardiaques de types tachyarythmies
liées aux mutations du gène LMNA est crucial pour déterminer les
personnes atteintes chez lesquelles un défibrillateur cardiaque doit être
implanté.
▪ Les caractéristiques cliniques cardiaques, génétiques, biologiques… de 839
patients adultes, dont 660 patients viennent du registre français OPALE
et 179 viennent d’autres centres étrangers dédiés aux cardiomyopathies,
ont été étudiées. Un modèle pronostique du risque vital lié aux anomalies
cardiaques de types tachyarythmies a été construit et comparé aux
standards existants.
▪ L’étude montre la pertinence et la fiabilité de ce nouveau modèle de
prédiction des risques vitaux ; il apporte une aide significative dans le choix
des candidats au défibrillateur implantable.
Development and Validation of a New Risk Prediction Score for Life-Threatening
Ventricular Tachyarrhythmias in Laminopathies.
Wahbi K, Ben Yaou R, et al.
Circulation. 2019 Jun 3. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.039410. [Epub ahead of
print]

7 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2019

Savoir & Comprendre
Les myoblastes sont les cellules
précurseurs des cellules
musculaires.
Un marqueur biologique, aussi
appelé biomarqueur, est une
caractéristique mesurable qui
indique un processus biologique
normal ou pathologique.
L'identification de nouveaux
marqueurs biologiques d'une
maladie est très importante pour
surveiller l'évolution d'une
maladie et l'efficacité de
nouveaux traitements, que ces
marqueurs soient physiologiques
(modification de la pression
sanguine, du rythme cardiaque…)
ou moléculaires (modification de
l'expression d'une protéine…).
8 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2019
Avancées dans les dystrophies musculaires d’Emery-Dreifuss
Une étude de l’histoire naturelle
Les études d’histoire naturelle permettent de mieux décrire l’évolution de la
maladie au cours du temps. C’est un prérequis important avant la mise en
place d'essais cliniques.
Étude rétrospective de l’histoire naturelle de 190 patients
présentant une anomalie du gène LMNA et pour lesquelles
les symptômes ont débuté avant l’âge de 5 ans
(soutenue par l’AFM-Téléthon)
Statut Pays Date de début
Terminée – Résultats en Internationale (23 pays) 2015
cours de publication
Une sous-étude sur l’utilisation de corticostéroïdes dans les formes
congénitales est en cours.
Suivre l’évolution de la maladie
L’imagerie quantitative pour suivre certains muscles durant la maladie
L’infiltration de tissus graisseux et de tissus adipeux dans le muscle est un
indicateur de sa dégradation.
▪ Une étude d’imagerie musculaire par IRM quantitative de muscles atteints
dans les dystrophies musculaires liées au gène LMNA à début tardif a permis
de caractériser le profil d’infiltration de certains muscles au cours de la
maladie.
▪ Si les données ne montrent pas de spécificités selon l’âge de début de la
maladie, elles montrent que certains muscles ont un profil d’infiltration
particulier caractéristique selon l’évolution de la maladie. Le suivi de la santé
des muscles par IRM quantitative peut permettre de suivre la maladie à
certains stades.
Muscle imaging in laminopathies: Synthesis study identifies meaningful muscles
for follow-up.
GóMez-Andrés D, Díaz-Manera J, Alejaldre A, Pulido-Valdeolivas I, GonzáLez-Mera L,
Olivé M, Vilchez JJ, De Munain AL, Paradas C, Muelas N, SáNchez-MontáÑez Á, Alonso-
Jimenez A, De la Banda MGG, Dabaj I, Bonne G, Munell F, Carlier RY, Quijano-Roy S.
Muscle Nerve. 2018 Dec;58(6):812-817. doi: 10.1002/mus.26312. Epub 2018 Nov 18.
Des protéines impliquées dans la différenciation
Les dystrophies musculaires d’Emery-Dreifuss sont dues à des anomalies de
composants localisés dans le noyau des cellules.
▪ Une équipe franco-italienne a mis en évidence des quantités de TGFβ2
élevés dans le sérum de personnes atteintes de DMED liées à des anomalies
du gène LMNA. Elle a également constaté cette anomalie dans le sérum de
souris modèles de cette maladie.
Le TGFβ2 est un facteur de croissance impliqué notamment dans la
différenciation des myoblastes ou des cellules des tendons (ou
tenocytes). Dans cette forme de DMED, le TGFβ2 favoriserait la fibrose.
Avancées dans les dystrophies musculaires d’Emery-Dreifuss Savoir & Comprendre

Les auteurs concluent que le TGFβ2 pourrait servir de marqueur biologique

de la maladie et que neutraliser le TGFβ2 avec des anticorps neutralisants
pourrait être une piste thérapeutique dans cette forme de DMED.
Elevated TGF β2 serum levels in Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy: Implications
for myocyte and tenocyte differentiation and fibrogenic processes.
Bernasconi P, Carboni N, Ricci G, Siciliano G, Politano L, Maggi L, Mongini T, Vercelli L,
Rodolico C, Biagini E, Boriani G, Ruggiero L, Santoro L, Schena E, Prencipe S, Evangelisti
C, Pegoraro E, Morandi L, Columbaro M, Lanzuolo C, Sabatelli P, Cavalcante P,
Cappelletti C, Bonne G, Muchir A, Lattanzi G.
Nucleus. 2018 (Janv).

Étudier les mécanismes physiopathologiques

Rôle des lamines A/C
Une revue scientifique fait le point sur les conséquences des mutations des
lamines A/C sur l’activité et l’organisation des voies de signalisation Les voies de signalisation
cellulaires ainsi que sur les facteurs de transcription. Une centaine de cellulaire permettent de
mutations des lamines A/C sont associées à une quinzaine de maladies, qui transmettre un message à
affectent le muscle strié y compris le cœur (cardiomyopathies…). Deux l'intérieur d'une cellule pour
moduler son activité (croissance,
hypothèses permettent d’expliquer la survenue de ces maladies : l’effet du
division, différenciation, mort...).
stress mécanique lorsque les cellules musculaires se contractent alors
Le message peut provenir
qu’elles sont plus fragiles en raison des mutations des lamines et un d'autres cellules de l'organisme
contrôle anormal de l’expression des gènes. Plusieurs mécanismes ou de l'environnement extérieur.
moléculaires sous-jacent ont été identifiés grâce à des souris modèles des Son arrivée au niveau d'un
maladies des lamines. Certaines molécules clés des voies de signalisation récepteur de la cellule déclenche
cellulaires, comme ERK 1/2, qui contribuent au bon fonctionnement de la une cascade de réactions qui va
cellule, pourraient constituer des cibles thérapeutiques. modifier le comportement de la
Role of Lamin A/C Gene Mutations in the Signaling Defects Leading to
cellule.
Cardiomyopathies.
Gerbino A, Procino G, Svelto M, Carmosino M.
Front Physiol. 2018 Sep 25;9:1356.

Variants du gène LMNA : à quel phénotype les associer ?

Les maladies liées aux lamines A/C forment un groupe très hétérogène.
Qualifier les nouveaux variants du gène LMNA identifiés pour savoir s’ils Variants génétiques
sont pathogènes ou non reste complexe. Ce sont des variations dans l’ADN
Or, il est possible de repérer, par des techniques immuno-histochimiques, d’un gène.
Lorsque l’on séquence un gène,
les structures nucléaires particulières formées par les lamine A/C mutées.
on peut trouver des variants que
▪ Une étude de ces structures nucléaires anormales dans des cultures de
l’on ne sait pas interpréter.
fibroblastes issues de de malades ayant des mutations connues du gène On ne sait pas s’ils sont
LMNA a été réalisée par une équipe de chercheurs. Ils ont montré qu’il était responsables d’une maladie ou
possible de relier le nombre et le type d’anomalies nucléaires au variant du non.
gène identifié chez le malade.
Cet indicateur permettrait de différencier les variants pathogènes et ceux
qui ne le seraient pas et d’affiner leur classification (variant => pathologie).
Assessment of fibroblast nuclear morphology aids interpretation of LMNA variants.
Van Tienen FHJ, Lindsey PJ, Kamps MAF, Krapels IP, Ramaekers FCS, Brunner HG, van
den Wijngaard A, Broers JLV
Eur J Hum Genet. 2019 Mar;27(3):389-399.

Un modèle animal pour étudier le rôle des lamines A/C mutées

Un modèle de lapin porteur du gène LMNA rendu inactif, a été créé. Le but
est de mieux comprendre les mécanismes pathologiques dans les maladies
liées aux anomalies des lamines A/C (DMED, syndrome du vieillissement

9 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2019

Savoir & Comprendre
Hétérozygote
Pour presque tous les gènes, il
existe deux copies dans nos
cellules : l'une provient du père
et l'autre de la mère. S'il existe
des différences entre les deux
copies d'un même gène, par
exemple une anomalie
génétique, alors la personne est
dite hétérozygote pour ce gène.
10 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2019
Avancées dans les dystrophies musculaires d’Emery-Dreifuss
prématuré, lipodystrophies…). Ce modèle animal reproduit les
caractéristiques musculaires, cardiaques, métaboliques… des maladies des
lamines A/C. Les analyses histologiques des tissus affectés permettront d’en
savoir plus sur les mécanismes physiopathologiques de ces maladies.
LMNA-mutated Rabbits: A Model of Premature Aging Syndrome with Muscular
Dystrophy and Dilated Cardiomyopathy.
Sui T, Liu D, Liu T, Deng J, Chen M, Xu Y, Song Y, Ouyang H, Lai L, Li Z.
Aging Dis. 2019 Feb 1;10(1):102-115.
Certaines anomalies des lamines A/C : plus favorables que d’autres
Une équipe de chercheurs a identifié une famille, dont 36 membres sont
porteurs hétérozygotes d’une mutation faux-sens du gène LMNA (LMNA-
p.Arg216Cys) : leur maladie à début tardif est beaucoup moins sévère que
ce qui est observé dans d’autres cas. Dans deux autres familles étudiées,
d’autres mutations du gène LMNA, aboutissent à une forme sévère de la
maladie.
▪ Les chercheurs ont étudié la proportion et la localisation des lamines
mutées et non mutées dans des cellules fibroblastes issues de ces 3 familles.
Ils ont montré que certaines mutations favorisent la production de lamines
mutées par rapport aux lamines non mutées. Plus la proportion de lamines
anormales au niveau nucléaire est grande, plus les manifestations sont
sévères : dans la grande famille, il y a deux fois plus de lamine normale que
de lamine mutée et une maladie moins sévère.
Un résultat qui montre un mécanisme négatif dominant de certaines
mutations. Si ces résultats confirment l’impact de certaines mutations plus
que d’autres, il reste cependant difficile de prédire l’évolution clinique en
fonction de celles-ci.
The clinical outcome of LMNA missense mutations can be associated with the
amount of mutated protein in the nuclear envelope.
Al-Saaidi RA, Rasmussen TB, Birkler RID, Palmfeldt J, Beqqali A, Pinto YM, Nissen PH,
Baandrup U, Mølgaard H, Hey TM, Eiskjaer H, Bross P, Mogensen J.
Eur J Heart Fail. 2018 Oct;20(10):1404-1412.
Lamin missense mutations-the spectrum of phenotype variability is increasing.
Captur G, Bilińska Z, Arbustini E.
Eur J Heart Fail. 2018 Oct;20(10):1413-1416.
Rôle du domaine C-terminal des lamines A
Le domaine C-terminal des lamines A est essentiel dans les interactions de
ces protéines pour de former squelette filamenteux tapissant la membrane
interne du noyau, ainsi que pour former les liaisons des lamines avec l’ADN.
Lorsque cette région comporte des anomalies comme dans la DMED et
dans les lipodystrophies familiales, les fonctions de la protéine sont altérées.
▪ Dans la DMED, la protéine devient instable et ne peut plus interagir avec
ses partenaires. D’où les anomalies structurales observées dans cette
maladie.
Structural instability of lamin A tail domain modulates its assembly and higher
order function in Emery-Dreifuss muscular dystrophy.
Mio M, Sugiki T, Matsuda C, Mitsuhashi H, Kojima C, Chan SY, Hayashi YK, Mio K.
Biochem Biophys Res Commun. 2019 Apr 23;512(1):22-28. doi:
10.1016/j.bbrc.2019.02.138. Epub 2019 Mar 7.
Avancées dans les dystrophies musculaires d’Emery-Dreifuss Savoir & Comprendre

Mutations des lamines et sévérité de l’atteinte cardiaque

Les études de liens entre anomalies génétiques du gène LMNA (génotype)
et expression de la maladie (phénotype) peuvent permettre d’ajuster la prise
en charge en anticipant mieux la nature de l’atteinte de la maladie.

▪ Le lien entre les anomalies génétiques situées dans une région de

mutation fréquente ou « hotspot » du gène LMNA, le codon 482, et les
complications cardio-métaboliques, a été étudié.
Le phénotype cardiaque et métabolique de trois groupes de personnes a Le phénotype est l'ensemble des
été comparé : un groupe de personnes avec une mutation dans cette région caractéristiques physiques d'un
« hotspot » du gène (p.Arg482), un autre groupe avec une mutation dans individu (couleur des cheveux, des
yeux ou manifestation d'une
d’autres régions du gène (non-p.Arg482) et un dernier groupe contrôle.
maladie...).
L’étude montre que les arythmies cardiaques sont plus fréquentes pour les
C’est aussi la façon dont une
mutations non-p.Arg482, tandis que les porteurs d’anomalies p.Arg482 ont même maladie va se manifester
deux fois plus de diabète. chez deux individus différents
Ces éléments peuvent permettre d’ajuster le suivi médical : les personnes (sévérité, caractéristiques…). Cela
non-p.Arg482 requièrent un suivi cardiaque très spécialisé pour dépister le peut dépendre de la nature de
plus tôt possible, une maladie cardiaque sous-jacente. l’anomalie génétique.
Cardiometabolic assessment of lamin A/C gene mutation carriers: A phenotype-
genotype correlation.
Kwapich M, Lacroix D, Espiard S, Ninni S, Brigadeau F, Kouakam C, Degroote P, Laurent
JM, Tiffreau V, Jannin A, Humbert L, Ben Hamou A, Tard C, Ben Yaou R, Lamblin N, Klug
D, Richard P, Vigouroux C, Bonne G, Vantyghem MC; Diamenord–AEDNL Working
Group.
Diabetes Metab. 2018 Oct 1. pii: S1262-3636(18)30177-0.

▪ Une analyse des anomalies génétiques du gène LMNA conduisant à des

atteintes cardiaques déjà répertoriées a été effectuée en même temps
qu’une analyse de la littérature sur le sujet.
Cette étude publiée en octobre 2018 a permis de confirmer que les
anomalies du gène LMNA situées en amont de la région protéique qui
détermine la localisation nucléaire de la lamine A/C, la région NLS (Nuclear
Localisation Signal), conduisent à des anomalies cardiaques sévères. Elle
précise aussi que certaines mutations faux-sens sont aussi nocives que des
mutations non-faux-sens. En effet, des mutations non-faux-sens ont été
identifiées comme produisant des arythmies ventriculaires malignes.
Lamin mutation location predicts cardiac phenotype severity: combined analysis of
the published literature.
Captur G, Arbustini E, Syrris P, Radenkovic D, O'Brien B, Mckenna WJ, Moon JC.
Open Heart. 2018 Oct 25;5(2):e000915.

La cofiline-1 impliquée dans les cardiopathies liées aux lamines

La cofiline-1 agit dans la cellule sur le renouvellement des filaments
d’actines, un polymère de molécules d’actines liées entre elles, en
dépolymérisant les filaments les plus anciens.
Une étude sur des souris modèles de cardiomyopathie dilatées liée au gène
LMNA et des cellules (cardiomyocytes) avec les caractéristiques de la
maladie a montré que, dans ces deux modèles de la maladie, la cofiline-1
est activée par une enzyme, ERK 1/2. Cette protéine se lie à la cofiline-1 et,
en la phosphorylant, la rend très active. La cofiline-1 dépolymérise alors en
excès les filaments d’actine, ce qui fragilise les cellules et provoque la
cardiomyopathie.

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Savoir & Comprendre
Les voies de signalisation
cellulaire permettent de
transmettre un message à
l'intérieur d'une cellule pour
moduler son activité (croissance,
division, différenciation, mort...).
Le message peut provenir
d'autres cellules de l'organisme
ou de l'environnement extérieur.
Son arrivée au niveau d'un
récepteur de la cellule déclenche
une cascade de réactions qui va
modifier le comportement de la
cellule.
Le transcrit d’un gène est
l’ARN messager (ARNm) recopié
à partir de l’ADN de ce gène, afin
d’être traduit ensuite en protéine.
La transcription du gène peut
subir des régulations positives ou
négatives aboutissant à réguler la
production de protéine.
12 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2019
Avancées dans les dystrophies musculaires d’Emery-Dreifuss
Cofilin-1 phosphorylation catalyzed by ERK1/2 alters cardiac actin dynamics in
dilated cardiomyopathy caused by lamin A/C gene mutation.
Chatzifrangkeskou M, Yadin D, Marais T, Chardonnet S, Cohen-Tannoudji M, Mougenot
N, Schmitt A, Crasto S, Di Pasquale E, Macquart C, Tanguy Y, Jebeniani I, Pucéat M,
Morales Rodriguez B, Goldmann WH, Dal Ferro M, Biferi MG, Knaus P, Bonne G,
Worman HJ, Muchir A.
Hum Mol Genet. 2018 Sep 1;27(17):3060-3078.
Rôle de l’émerine : des mutations qui perturbent la division cellulaire
L’émerine est une protéine ancrée à l’intérieur de la membrane nucléaire.
Ses anomalies provoquent la DMED, une maladie du groupe des
laminopathies. L’émerine interagit avec d’autres protéines comme les
lamines A/C, l’actine, ainsi que d’autres éléments cellulaires qui participent
à la division cellulaire (mitose) comme les microtubules, centrosomes…
▪ Une étude utilisant des cultures cellulaires (fibroblastes non malades et
fibroblastes provenant de malades atteints de DMED) a permis de montrer
que les mutations de l’émerine modifient les interactions qu’elle peut avoir
avec les éléments qui guident la division cellulaire et provoque des
anomalies morphologiques du noyau cellulaire. Selon qu’elles touchent
telle ou telle partie de la protéine, les mutations de l’émerine modifient sa
capacité de liaison avec la chromatine (forme de l’ADN) : cela a des
conséquences sur la sévérité des anomalies cellulaires et sur le phénotype
de la maladie.
▪ Les auteurs de cette étude font l’hypothèse que l’association avec la
tubuline, une protéine impliquée dans la division cellulaire, pourrait aider
l’émerine et les protéines associées à se lier à la chromatine, durant la
division cellulaire. Les mutations de l’émerine, dont certaines seraient plus
toxiques que d’autres empêcheraient cette association.
Emerin Is Required for Proper Nucleus Reassembly after Mitosis: Implications for
New Pathogenetic Mechanisms for Laminopathies Detected in EDMD1 Patients.
Dubińska-Magiera M, Kozioł K, Machowska M, Piekarowicz K, Filipczak D, Rzepecki R.
Cells. 2019 Mar 13;8(3). pii: E240. doi: 10.3390/cells8030240.
Des pistes thérapeutiques
Surexpression de l’AMPK-α
▪ Un modèle de mouche drosophile - les drosophiles Lam - reproduisant
les laminopathies musculaires, a été développé par mutations ciblées du
gène LMNA. Les drosophiles Lam présentent une paralysie des ailes
indiquant un défaut musculaire. L’analyse des cellules de leurs muscles a
révélé notamment la présence d’agrégats de protéines de l’enveloppe
nucléaire qui pourraient perturber certaines voies de signalisation,
entrainant une diminution du taux d’AMPK-α.
L’AMPK-α est un régulateur du métabolisme de l’organisme : il régule
l’équilibre protéique via l’autophagie, les protéines de choc thermique et
leurs cibles, les gènes FOXO, 4E-BP, PGC1alpha. La surexpression du gène
de l’AMPK-α pourrait permettre de diminuer l’action de ces gènes.
Suppression of myopathic lamin mutations by muscle-specific activation of AMPK
and modulation of downstream signaling.
Chandran S, Suggs JA, Wang BJ, Han A, Bhide S, Cryderman DE, Moore SA, Bernstein SI,
Wallrath LL, Melkani GC.
Hum Mol Genet. 2019 Feb 1;28(3):351-371.
Avancées dans les dystrophies musculaires d’Emery-Dreifuss Savoir & Comprendre

▪ En mars 2018, une équipe de chercheurs avait publié des résultats qui
montrent que parmi les nombreux transcrits dérégulés (576 d’entre eux sont
activés et 233 son réprimés) dans le cœur de souris atteintes de
laminopathie, ce sont les facteurs de transcription FOXO qui sont les plus
activés. Limiter l’action des facteurs comme FOXO ou les supprimer dans
des cellules cardiaques en culture, à l’aide d’un vecteur adéno-associé Le virus adéno-associé (AAV
(AAV), intégrant des ARN interférant avec l’expression de FOXO, a amélioré pour adeno-associated virus) est
certaines caractéristiques des cellules et allongé leur durée de vie. un virus à ADN, qui peut infecter
l'être humain. Il provoque pas de
Suppression of Activated FOXO Transcription Factors in the Heart Prolongs Survival
maladie et n'entraine qu'une
in a Mouse Model of Laminopathies.
Auguste G, Gurha P, Lombardi R, Coarfa C, Willerson JT, Marian AJ. réponse de défense immunitaire
Circ Res., 2018 (Mars). modérée. Une fois à l'intérieur
des cellules, l’AAV exprime ses
La N-acétylcystéine pour protéger le cœur gènes (et ceux que l’on aurait
introduit dans son génome). Il est
Les mutations du gène des lamines A/C (LMNA) provoquent des
utilisé en génie génétique comme
cardiomyopathies, pour lesquelles aucune thérapie n’est encore disponible.
vecteur pour la thérapie génique.
▪ Une équipe de chercheurs a montré que, chez la souris porteuse de
mutations du gène LMNA, cette cardiomyopathie s’accompagnait d’une Une cardiomyopathie dilatée
augmentation du stress oxydatif dans le cœur et d’une diminution du taux est une atteinte du muscle
de glutathion, une importante molécule anti-oxydante. cardiaque dans laquelle les
cavités cardiaques sont dilatées.
L’administration de N-acétylcystéine, un précurseur du glutathion à des
Le processus de dilatation a lieu
souris malades, augmente le taux de glutathion, diminue le stress oxydatif,
pour compenser l'insuffisance par
et améliore la fonction cardiaque. Ce produit pourrait constituer une le muscle cardiaque à assurer un
nouvelle piste thérapeutique... débit sanguin suffisant.
N-acetyl cysteine alleviates oxidative stress and protects mice from dilated
cardiomyopathy caused by mutations in nuclear A-type lamins gene.
Rodriguez BM, Khouzami L, Decostre V, Varnous S, Pekovic-Vaughan V, Hutchison CJ,
Pecker F, Bonne G, Muchir A.
Hum Mol Genet. 2018 Oct 1;27(19):3353-3360.

L’éverolimus
Des travaux réalisés sur un modèle cellulaire de laminopathie (un modèle
de progéria, une autre maladie liée à des anomalies des lamines A/C) ont
montré que la rapamycine ou l’éverolimus - un analogue de la rapamycine
mieux toléré que la rapamycine et à l’essai chez des personnes atteintes de
progéria - améliorent certaines caractéristiques des cellules.
▪ Une équipe américaine s’est alors intéressée à l’étude des effets de
l’éverolimus dans 6 modèles cellulaires de laminopathie différents
(présentant chacun une anomalie différente dans le gène LMNA) dont un
modèle de DMED. Pour chaque modèle, le traitement par éverolimus
s’est montré efficace, améliorant la forme des noyaux ainsi que la capacité
des cellules à se multiplier.
Everolimus rescues multiple cellular defects in laminopathy-patient fibroblasts.
DuBose AJ, Lichtenstein ST, Petrash NM, Erdos MR, Gordon LB, Collins FS.
Proc Natl Acad Sci U S A., 2018 (Mars).

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