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Les expressions phénotypiques de la dysplasie arythmogène du

ventricule droit (CAVD) comprennent un large éventail de
symptômes cliniques, tels que les palpitations cardiaques, les
évanouissements, les douleurs thoraciques, l'essoufflement et
l'œdème périphérique. Ces symptômes sont le résultat des
altérations structurelles et électrophysiologiques du cœur
observées chez les patients atteints de CAVD, et ils peuvent varier
en fonction de la sévérité de la maladie et des caractéristiques
individuelles de chaque patient.

La dysplasie arythmogène du ventricule droit (CAVD) est associée

à des altérations complexes dans plusieurs voies de signalisation
cellulaires, comprenant les desmosomes, la fibrose cardiaque,
l'inflammation et l'apoptose. La dysfonction de ces voies de
signalisation contribue à la progression de la maladie en favorisant
la désorganisation tissulaire, la fibrose, l'inflammation et les
arythmies cardiaques

Pathophysiologie générale

La CAVD est une maladie essentiellement d’origine génétique qui

affecte, dans ses formes les
plus typiques, le desmosome. Le desmosome est la composante
cellulaire responsable de
l’adhésion des myocytes entre eux. Les différentes composantes du
desmosome sont codées
par les gènes dont l’altération peut causer la CAVD. L’altération du
desmosome entraine un
affaiblissement structurel cardiaque qui se manifeste initialement au
niveau de la paroi libre du
VD, une région particulièrement sensible au stress mécanique.
L’affaiblissement du
desmosome est potentialisé par l’exercice.
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Aspects génétique de la CAVD

La cardiomyopathie arythmogène du ventricule droit (CAVD) est

une maladie cardiaque héréditaire caractérisée par la substitution
progressive du tissu musculaire du ventricule droit par du tissu
adipeux et fibreux, pouvant conduire à des arythmies ventriculaires
potentiellement mortelles et à des complications cardiaques
sévères. Son origine génétique a été soupçonnée dès la première
description moderne de la maladie en 1982.
En 1986, la découverte d'un syndrome cardio-cutané récessif très
prévalent sur l'île de Naxos en Grèce, connu sous le nom de
maladie de Naxos, a fourni un argument tangible pour soutenir
l'hypothèse d'une étiologie génétique de la CAVD. Ce syndrome
cardio-cutané se caractérise par une kératose palmoplantaire et
des cheveux d'une texture laineuse, associés à une atteinte
cardiaque. Ce n'est cependant qu'en 2000 que le gène causant la
maladie de Naxos, Plakoglobin (JUP), a été identifié, devenant ainsi
le premier gène causal identifié pour la CAVD.
Il est important de noter que la transmission autosomale récessive
associée à la maladie de Naxos est l'exception plutôt que la norme,
tandis que le mode de transmission usuel de la CAVD est
autosomal dominant. De plus, l'état homozygote dans le gène DSP
peut également causer un syndrome cardio-cutané, connu sous le
nom de maladie de Carvajal.Les gènes affectant le desmosome,
une structure cellulaire impliquée dans l'adhésion intercellulaire et
la régulation de la force mécanique, sont les plus souvent en cause
dans la CAVD. Un variant causal (pathogène ou probablement
pathogène) dans l'un de ces gènes est retrouvé dans 50 à 60 %
des cas. Parmi ces gènes, on trouve Plakophilin 2 (PKP2), qui
explique près de 50 % des cas, ainsi que Desmocollin 2 (DSC2),
Desmogelin 2 (DSG2), Desmoplakin (DSP) et Plakoglobin (JUP).
Leur position dans la structure du desmosome est cruciale pour
maintenir l'intégrité structurelle et fonctionnelle des cellules
cardiaques.
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En outre, d'autres gènes non desmosomaux ont été impliqués dans

la CAVD, tels que Desmin (DES), phospholamban (PLN) et
transmembrane protein 43 (TMEM43). Au fil du temps, de
nombreux autres gènes ont été associés à la CAVD, bien que
certaines de ces associations puissent être plus ou moins
solides.Récemment, une évaluation complète et minutieuse de
l'association gène-maladie en CAVD selon l'approche CLINGEN a
été publiée, limitant à huit gènes ceux avec une association
forte/définitive ou modérée. Cependant, d'autres gènes tels que
Lamine (LMNA), Filamine C (FLNC) et RNA binding motif protein 20
(RBM20) sont plus largement associés à des formes complexes de
cardiomyopathie et ne sont pas spécifiquement liés à la CAVD
isolée.
En résumé, la CAVD est une maladie complexe avec une
composante génétique importante, impliquant principalement des
gènes du desmosome mais aussi d'autres gènes associés à la
structure et à la fonction cardiaques. Comprendre ces bases
génétiques est crucial pour le développement de stratégies de
prévention, de diagnostic et de traitement plus efficaces pour cette
maladie potentiellement mortelle.

Anomalies Structurelles

La cardiomyopathie arythmogène du ventricule droit (CAVD) se

manifeste par un remodelage cicatriciel progressif, principalement
dans les zones myocardiques soumises à une tension de surface,
telles que la paroi libre du ventricule droit (VD). Le concept initial
d'un "triangle de dysplasie" a été décrit en 1982, incluant la base, la
chambre de chasse et l’apex du VD. Cependant, l'évolution de
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l'imagerie moderne a déplacé cette zone vers la chambre de chasse du VD, la

région sous tricuspidienne du VD et la paroi postéro-latérale du ventricule gauche.

Histologiquement, la CAVD se caractérise par une perte de cardiomyocytes,

entraînant un amincissement de la paroi ventriculaire et un remplacement
fibro-adipeux, débutant souvent en sous-épicardique et devenant progressivement
trans-murale. Bien que ce profil histologique soit classique de la CAVD, il peut
également être observé dans d'autres cardiomyopathies telles que la dystrophie
myotonique et l'infarctus du myocarde.
a déplacé cette zone vers la chambre de chasse du VD, la région sous
tricuspidienne du VD et la paroi postéro-latérale du ventricule gauche.

Histologiquement, la CAVD se caractérise par une perte de cardiomyocytes,

entraînant un amincissement de la paroi ventriculaire et un remplacement
fibro-adipeux, débutant souvent en sous-épicardique et devenant progressivement
trans-murale. Bien que ce profil histologique soit classique de la CAVD, il peut
également être observé dans d'autres cardiomyopathies telles que la dystrophie
myotonique et l'infarctus du myocarde.

Pathogenénèse des arythmies ventriculaires

Les arythmies ventriculaires sont la manifestation clinique la plus courante de la

CAVD, souvent menant à la mort subite, résultant principalement d'un phénomène
de réentrée lié à la perte de myocytes et à la présence de tissus fibro-adipeux. Ces
arythmies se présentent généralement sous forme de tachycardies ventriculaires
monomorphes, surtout localisées au niveau sous-épicardique et mid-myocardique,
nécessitant parfois une ablation épicardique. Cependant, il est remarquable que les
arythmies ventriculaires puissent survenir avant le développement d'un substrat
arythmique évident, comme en témoigne la présence de variants pathogènes dans
les gènes desmosomaux chez des cas de mort subite avec autopsie normale. Des
anomalies électrophysiologiques peuvent également précéder les anomalies
structurelles, suggérant des interactions complexes entre le desmosome, les
connexines et le canal sodique Nav 1.5, tous impliqués dans la génération du
potentiel d'action et la conduction inter-cellulaire. Cette altération de la plaque
intercalaire peut contribuer à un substrat arythmique potentiellement plus rapide et
instable que celui causé par le réentrée structural.

Depistage
Le diagnostic et ses limites
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Le diagnostic de la dysplasie arythmogène du ventricule droit (CAVD) implique une

compréhension approfondie des gènes impliqués dans cette condition cardiaque
héréditaire. Les avancées dans la génétique ont joué un rôle crucial dans
l'amélioration du diagnostic de la CAVD, en permettant une identification plus précise
des variants génétiques associés à la maladie.
Plusieurs gènes ont été identifiés comme étant liés à la CAVD, et les mutations dans
ces gènes peuvent prédisposer les individus au développement de la maladie.
Parmi les gènes les plus couramment associés à la CAVD, on trouve des gènes
codant pour des protéines des jonctions intercellulaires, des protéines de la
désmosome et des protéines cardiaques contractiles.Par exemple, des mutations
dans des gènes tels que PKP2, DSP, DSG2, DSC2, et des gènes codant pour les
desmoplakines, sont fréquemment observées chez les patients atteints de CAVD.
Ces mutations altèrent la structure et la fonction des jonctions intercellulaires et des
désmosomes, ce qui peut entraîner une fragilité et une dysfonction cardiaque
progressive.

Le diagnostic génétique de la CAVD repose souvent sur le séquençage génétique

pour identifier les mutations dans ces gènes associées à la maladie. Les avancées
technologiques, telles que le séquençage haut-débit, ont facilité le dépistage des
variants génétiques impliqués dans la CAVD, permettant ainsi une identification plus
rapide et précise des patients à risque.

En outre, la connaissance des variants génétiques associés à la CAVD peut

également guider les décisions thérapeutiques et le suivi des patients. Par exemple,
les patients porteurs de certaines mutations génétiques peuvent nécessiter une
surveillance cardiaque plus étroite ou des interventions thérapeutiques spécifiques
pour prévenir les complications graves associées à la maladie.

En conclusion, l'identification des variants génétiques associés à la CAVD joue un

rôle essentiel dans le diagnostic et la prise en charge de cette maladie cardiaque
héréditaire. Les avancées dans la génétique moléculaire ont permis une meilleure
compréhension des mécanismes sous-jacents à la CAVD et ont ouvert la voie à des
approches de diagnostic et de traitement plus personnalisées pour les patients
atteints de cette condition.

Le diagnostic génétique de la dysplasie arythmogène du ventricule droit

(CAVD) présente plusieurs limites et difficultés :

Hétérogénéité génétique : La CAVD est génétiquement hétérogène, ce qui signifie

qu'elle peut être causée par des mutations dans différents gènes. Cela rend le
séquençage génétique plus complexe, car de nombreux gènes différents doivent
être analysés pour identifier les mutations responsables chez un patient donné.
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Mutations des gènes rares;Bien que la dysplasie arythmogène du ventricule droit

(CAVD) soit souvent associée à des mutations dans des gènes bien connus tels que
PKP2, DSP, DSG2, et DSC2, il existe également des mutations plus rares dans
d'autres gènes moins fréquemment rencontrés.

Voici quelques exemples de mutations de gènes rares associées à la CAVD :

LMNA : Les mutations dans le gène LMNA ont été associées à la CAVD, bien que
cela soit moins fréquent que les mutations dans les gènes des desmosomes. LMNA
code pour la lamin A/C, une protéine qui fait partie de la lamina nucléaire et joue un
rôle dans le maintien de l'intégrité nucléaire et la régulation de la transcription
génique.
TMEM43 : Des mutations dans le gène TMEM43 ont été identifiées chez certains
patients atteints de CAVD. TMEM43 code pour une protéine transmembranaire
impliquée dans l'organisation du noyau cellulaire et la régulation de la signalisation
cellulaire. Les mutations dans ce gène peuvent altérer la structure et la fonction des
cellules cardiaques, contribuant ainsi au développement de la CAVD.
DES : Le gène DES, qui code pour la desmine, une protéine cytosquelettique
importante pour la structure et la fonction des cellules musculaires, a également été
associé à la CAVD dans certains cas. Les mutations dans DES peuvent entraîner
des anomalies du cytosquelette cardiaque, contribuant ainsi à la dysplasie
ventriculaire droite et aux arythmies associées.

CTNNA3 : Les mutations dans le gène CTNNA3, qui code pour la caténine alpha-3,
une protéine impliquée dans les jonctions cellulaires et la signalisation cellulaire, ont
été identifiées chez certains patients atteints de CAVD. Ces mutations peuvent
altérer la cohésion cellulaire et la transmission des signaux électriques dans le cœur,
augmentant ainsi le risque d'arythmies ventriculaires.

Défis d'interprétation : Même si une mutation est identifiée chez un patient, son
importance clinique peut parfois être difficile à déterminer. Toutes les mutations
génétiques ne sont pas nécessairement pathogènes et contributives à la maladie, ce
qui peut compliquer l'interprétation des résultats génétiques.
Limites de la sensibilité et de la spécificité:Les tests génétiques actuels peuvent
ne pas être assez sensibles pour détecter toutes les mutations associées à la CAVD,
et ils peuvent également produire des résultats faussement positifs ou faussement
négatifs.

Malgré ces défis, des recherches sont en cours pour améliorer le diagnostic
génétique de la CAVD et surmonter ces limites. Les progrès récents dans ce
domaine comprennent :
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Développement de panels génétiques ciblés : Des panels génétiques spécifiques

pour la CAVD ont été développés, ce qui permet une analyse plus précise et efficace
des gènes connus pour être associés à la maladie.

Utilisation de techniques de séquençage avancées : Des approches telles que le

séquençage haut-débit et le séquençage de nouvelle génération (NGS) sont de plus
en plus utilisées pour identifier les mutations génétiques associées à la CAVD de
manière plus exhaustive et précise.

Intégration de données cliniques et génétiques : Les progrès dans l'intégration

des données cliniques et génétiques peuvent aider à mieux interpréter les résultats
des tests génétiques et à améliorer la compréhension des mécanismes sous-jacents
de la maladie.

Traitements
Approche pharmacologique :

● Médicaments antiarythmiques : Les bêta-bloquants, tels que le propranolol et

le métoprolol, sont souvent prescrits pour stabiliser le rythme cardiaque et
réduire le risque d'arythmies ventriculaires. Les antiarythmiques de classe III,
comme l'amiodarone, peuvent également être utilisés pour prévenir les
récidives d'arythmies. Les antiarythmiques de classe IC, tels que la
propafénone et la flécaïnide, peuvent être utilisés dans certains cas pour
contrôler les arythmies ventriculaires

● Autres médicaments symptomatiques : Les diurétiques peuvent être prescrits

pour contrôler l'œdème et les symptômes d'insuffisance cardiaque. Les
inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) peuvent être
utilisés pour améliorer la fonction cardiaque et réduire la progression de la
maladie.

Approche génétique :

● Thérapie génique : Bien que toujours en développement, la thérapie génique

représente une approche prometteuse pour le traitement de la CAVD. Cette
approche implique l'introduction de gènes sains dans les cellules cardiaques
affectées pour remplacer les gènes défectueux responsables de la maladie.
Cela pourrait permettre de corriger les anomalies génétiques à l'origine de la
CAVD et de restaurer la fonction cardiaque normale.
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● Médicaments ciblés : Sur la base de la compréhension des mécanismes

moléculaires de la CAVD, des médicaments ciblés peuvent être développés
pour moduler spécifiquement les voies de signalisation altérées. Par exemple,
des médicaments qui inhibent les voies de signalisation impliquées dans la
fibrose cardiaque ou qui renforcent les jonctions intercellulaires défectueuses
pourraient représenter de nouvelles options thérapeutiques pour le traitement
de la CAVD.

Approche de dispositif médical :

● Défibrillateur automatique implantable (DAI) : L'implantation d'un DAI est une

stratégie importante pour la prévention de la mort subite cardiaque chez les
patients atteints de CAVD à haut risque. Ce dispositif est capable de détecter
et de traiter les arythmies ventriculaires potentiellement mortelles en
administrant des chocs électriques pour restaurer le rythme cardiaque normal,
réduisant ainsi le risque de mort subite.

La prévention de la dysplasie arythmogène du ventricule droit (CAVD) vise à réduire

le risque de développement de la maladie et à prévenir les complications graves,
telles que les arythmies ventriculaires potentiellement mortelles et la mort subite
cardiaque. Voici quelques mesures préventives importantes :

● Dépistage génétique : Une évaluation génétique peut être proposée aux

personnes ayant des antécédents familiaux de CAVD ou de mort subite
cardiaque, ainsi qu'à celles présentant des symptômes ou des signes
cliniques suggestifs de la maladie. Le dépistage génétique peut aider à
identifier les mutations génétiques associées à la CAVD chez les individus à
risque, ce qui permet une surveillance précoce et une prise en charge
appropriée.

● Suivi régulier : Les personnes diagnostiquées avec une CAVD ou identifiées

comme étant à risque génétique doivent bénéficier d'un suivi régulier avec
leur cardiologue. Cela peut inclure des examens cliniques réguliers, des tests
d'imagerie cardiaque (comme l'échocardiographie et l'IRM cardiaque) pour
évaluer la structure et la fonction cardiaque, ainsi que des évaluations
électrophysiologiques pour détecter les arythmies.

● Adoption de modes de vie sains : Adopter un mode de vie sain peut aider à
réduire le risque de complications associées à la CAVD. Cela comprend le
maintien d'une alimentation équilibrée, riche en fruits, légumes, grains entiers
et protéines maigres, ainsi que la pratique régulière d'une activité physique.
Éviter le tabac et limiter la consommation d'alcool peut également être
bénéfique.
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● Gestion du stress : La gestion du stress peut jouer un rôle important dans la

prévention des arythmies et des complications cardiaques chez les personnes
atteintes de CAVD. Des techniques de relaxation, telles que la méditation, le
yoga, la respiration profonde et la thérapie cognitivo-comportementale,
peuvent être utiles pour réduire le stress et favoriser la santé cardiaque.

● Éducation et sensibilisation : L'éducation des patients et de leurs familles sur

la CAVD, ses symptômes, ses facteurs de risque et ses implications
génétiques est essentielle pour favoriser une prise de décision éclairée et une
participation active à la prise en charge de la maladie. La sensibilisation du
public et des professionnels de la santé peut également contribuer à
améliorer le dépistage précoce et la prise en charge de la CAVD.

Intervention par l'intelligence artificielle

l'intelligence artificielle offre un potentiel important pour améliorer la prise en charge
de la dysplasie arythmogène du ventricule droit (CAVD) en facilitant le diagnostic
précoce, la prédiction du risque de complications, l'optimisation du traitement et le
suivi des patients. Ces applications d'IA peuvent contribuer à améliorer les résultats
cliniques et la qualité de vie des patients atteints de cette maladie cardiaque
héréditaire complexe.