Introduction à l’analyse

statistique dans
l’industrie
pharmaceutique
1 DO IT WITH KAIZEN WAY
 Objectifs de la formation

• Comprendre le vocabulaire utilisé en statistiques dans minitab,

• Savoir choisir les outils et les tests statistiques selon les domaines
d’application dans minitab,
• Savoir interpréter les résultats dans minitab,
• Optimiser la maîtrise de vos processus, méthodes, procédés et
équipements dans minitab.
• Comprendre le concept de capabilité machine et de capabilité procédé
dans minitab,
• Connaître la méthode et mesurer tout l’intérêt de son application,
• Découvrir comment lancer une démarche MSP depuis la méthodologie
jusqu’au traitement statistique des résultats,
• Consolider vos connaissances par l’examen d’études de cas concrets.

2 DO IT WITH KAIZEN WAY

 Programme de la formation

• Présentation de la formation
• Le contexte de l’industrie pharmaceutique
• Préparation des données et leurs profilage
• Tests d’hypothèses et limites
• Maitrise statistique des processus
• Analyse de capabilité
• Analyse de régression
• Plans d’expériences

3 DO IT WITH KAIZEN WAY

quels sont les exemples d'applications de Minitab
dans le domaine de l'industrie de production
pharmaceutique
Contrôle de la Qualité des Produits :

1.Minitab peut être utilisé pour analyser les données de contrôle qualité des produits pharmaceutiques, telles que les résultats d'essais de dissolution, de pureté, de dosage, etc.
2.Les outils d'analyse statistique de Minitab permettent de surveiller la conformité des produits aux spécifications, d'identifier les tendances et les anomalies, et de prendre des mesures
correctives lorsque cela est nécessaire.

Analyse des Processus :

1.Minitab peut être utilisé pour analyser les données de processus de fabrication pharmaceutique afin d'identifier les sources de variation, d'optimiser les paramètres de processus et de
réduire les déchets.
2.Les techniques telles que l'analyse des cartes de contrôle, l'analyse de la capabilité des processus (CPk), et les plans d'expériences (DOE) peuvent être utilisées pour améliorer la
stabilité et la performance des processus de production.

Validation des Processus :

1.Lors de la validation des processus pharmaceutiques, Minitab peut être utilisé pour analyser les résultats des études de validation, tels que les données de stérilité, de robustesse, et de
reproductibilité.
2.Les analyses de régression, les analyses de variance (ANOVA), et les calculs de l'incertitude de mesure peuvent être réalisés pour évaluer la validité et la fiabilité des processus de
production.

Gestion des Risques :

1.Minitab peut être utilisé pour effectuer des analyses de risques dans le cadre de la gestion de la qualité pharmaceutique, notamment pour évaluer les risques potentiels liés aux
processus de fabrication, aux matières premières et aux produits finis.
2.Les méthodes telles que l'analyse des modes de défaillance, de leurs effets et de leur criticité (AMDEC) peuvent être utilisées pour identifier et prioriser les risques critiques pour la
qualité.

Optimisation des Formulations :

1.Pour les formulations pharmaceutiques, Minitab peut être utilisé pour analyser les données expérimentales et optimiser les compositions pour atteindre des caractéristiques
souhaitées telles que la stabilité, la biodisponibilité, et la solubilité.
2.Les plans d'expériences (DOE) de Minitab peuvent être utilisés pour concevoir des expériences efficaces et analyser les effets des variables sur les réponses.

4 DO IT WITH KAIZEN WAY

Outils

• Excel
• Minitab
• JMP
•R
Pro-action / Réaction
Des exemples
illustratifs

DO IT WITH KAIZEN WAY

Example de variabilité intra-lot

Instable
et
Pas capable

Billes enrobées ER, mélangées avec des excipients de

rembourrage extra-granuleux et compressées en comprimés
Compression : ~ 5h, fréquence d'échantillonnage : toutes les 8-
10 min (total 33 sous-groupes), taille du sous-groupe = 6
Exemple de variabilité entre les lots

USP: 90-110
Cpk: 2.95
Stable
& Capable

Data source: Chopra, V., Bairagi, M., Trivedi, P., et al., “A case study: application of
statistical process control tool for determining process capability and sigma level,”
PDA J Pharm Sci and Tech, 66 (2), 2012, pp. 98-115
Between Batch Variability Example

Not
Stable
but
Capable

Tablet content uniformity (AV) of last 30 commercial batches of Tablet X

manufactured by Firm Y (subgroup size =1, I-MR chart)
Exemple de surveillance des performances du site
% of “unsuccessful batch”/month at Site A (# of lots attempted: 20-30/month)
Défis / Enjeux de l’industrie pharmaceutique : Analyse statistique des données
Les applications des outils statistiques en industrie Pharmaceutique
Utilisation MSP dans IP
 Développement de produit
Les outils Minitab utiles sont les suivants :

• L'un des objectifs de la • la recherche, le test, • Maison de la

qualité de conception l'amélioration et la
consiste à identifier, validation des ingrédients qualité
expliquer et gérer toutes actifs ;
les sources de variabilité • les formes posologiques ; • Arbres CTQ
ayant une incidence sur
un processus, en veillant • les associations de • FMEA
à ce que les produits médicaments efficaces ;
respectent • la généralisation de • Tests d'équivalence
systématiquement des l'utilisation des ingrédients
caractéristiques actifs existants ; • Simulation de
prédéfinies et en • l'amélioration des Monte-Carlo
soutenant l'innovation processus de fabrication ou
au niveau des produits, la création de nouveaux • Plan d'expériences
et notamment : processus de fabrication. (DOE)
 Fabrication de produits :
Les outils Minitab utiles sont les suivants :

• Les bonnes • être d'une qualité • Analyse des systèmes de

mesure
pratiques de élevée constante ;
fabrication (BPF) • Cartographies de procédé
décrivent les • être adaptés à leur • Cartographie de chaîne de
valeur
normes utilisation prévue ;
minimales qu'un • Capabilité du procédé (Cpk,
Ppk)
fabricant doit • respecter les critères
respecter tout au nécessaires pour
• Diagramme de Pareto,
diagramme d'Ishikawa
long de ses obtenir l'autorisation • Matrice des causes et effets
procédés de
production. En de mise sur le • Cartes de contrôle
vertu des BPF, les marché ou • Etudes de stabilité
médicaments l'autorisation d'essai • Plan de contrôle
doivent : clinique.
Introduction

Tout processus de production, de service ou

d’administration comporte une certaine variabilité
due à la présence d’un grand nombre de causes.
En conséquence, les résultats observés d’un
processus ne sont pas constants. L’étude de cette
variabilité permet de comprendre ses
caractéristiques et ainsi de fournir une base pour
agir sur un processus
Avantage du contrôle statistique des processus

• a)- anticiper les problèmes

• b)- réagir rapidement en cas d'apparition d'anomalies avant que celles-ci
n'empirent
• c)- éviter le sous ou le sur contrôle, uniquement réagir quand il le faut
• d)- améliorer la production et la productivité
1. par la constance des caractéristiques de produit
2. par la diminution des coûts ( moins de rebuts, moins de retouches et rationalisation
des plans de contrôle
• e) les effets induits :
1. indication sur les causes des problèmes, un opérateur familier peut découvrir
facilement les causes des dérives
2. amélioration de la démarche de résolution de problèmes de qualité en production
3. maîtrise des procédures, des produits et des procédés. Ceci permet au responsable
de production d'avoir un sentiment de sécurité avant la livraison
4. amélioration des échanges avec les donneurs d'ordre. L'opérateur retrouve sa place
dans la prise de décisions liées à l'utilisation de son outil de travail quotidien
5. amélioration de l'image de l'entreprise vis-à-vis des auditeurs des clients potentiels
qui constatent que l'entreprise dispose d'une méthode de gestion de qualité fiable
les objectifs de la Maitrise Statistique des
procédés

 Garantir une même

qualité du produit
• "Maîtriser les  Assurer la stabilité
variations aux dans le temps
différentes étapes  Satisfaire au mieux
du procédé, c'est les exigences du
garantir une qualité client
constante du produit
final"
Les caractéristiques DE L’APPROCHE

• un haut degré de confiance dans la performance du procédé de

fabrication avant commercialisation du produit ;
• la connaissance des sources de variation, la détection de leur
présence et le degré de variation, la compréhension des impacts
des variations sur le procédé et sur le produit et les risques
associés ;
• une stratégie de contrôle appropriée pour obtenir un procédé de
fabrication basé sur la connaissance et la compréhension ;
• une connaissance scientifique de chaque étape ;
• un état de contrôle du procédé tout au long de la vie de celui-ci;
• une vérification continue du procédé.
 Le système de surveillance de la performance du procédé
et la qualité du produit doit :

• a) Utiliser la gestion des risques qualité pour établir une stratégie de contrôle. Cela peut inclure les
paramètres et attributs liés à la substance active, aux matières premières et composants constitutifs
du produit, aux installations et aux conditions opératoires des équipements, aux contrôles en cours de
production, aux spécifications du produit fini et aux méthodes et fréquences de contrôle et de
surveillance. La stratégie de contrôle doit favoriser des flux d’information amont et aval en temps utile,
et les actions préventives et correctives appropriées ;
• b) Fournir les outils de mesure et d’analyse des paramètres et attributs identifiés au sein de la
stratégie de contrôle (par exemple, la gestion des données et les outils statistiques) ;
• c) Analyser les paramètres et attributs identifiés au sein de la stratégie de contrôle pour vérifier que
les opérations sont continuellement dans une phase de maîtrise ;
• d) Identifier les sources de variation affectant la performance du procédé et la qualité du produit, afin
d’identifier les activités d’amélioration continue qui permettraient de les réduire ou de les maîtriser ;
• e) Prendre en compte l’ensemble des retours faits sur la qualité des produits, qu’ils soient internes ou
externes à l’entreprise (par exemple, les réclamations, les refus, les non conformités, les rappels, les
déviations et les écarts d’audit et d’inspection) ;
• f) Fournir les connaissances nécessaires au renforcement de la compréhension du procédé, enrichir
l’espace de conception (si établi) et permettre des approches innovantes pour la validation du procédé.
 Choix des caractéristiques de qualité du produit à
contrôler

• Attributs de qualité critiques (AQC)

• Une propriété ou caractéristique physique, chimique, biologique ou
microbiologique d'un matériau de sortie, y compris un produit
médicamenteux fini, qui doit se situer dans une limite, une plage ou une
distribution appropriée pour assurer la qualité souhaitée du produit (ICH
Q8)
• Identification de l'AQC : principalement basée sur la gravité du préjudice
causé au patient (innocuité et efficacité)
• Attributs critiques des matériaux (intrants) et paramètres
critiques processus (PCP)
• Autres caractéristiques de processus pertinentes pouvant aider à la
surveillance et au contrôle des processus
Validation rétrospective
• Pour démontrer que le procédé produit de manière
constante et reproductible, un produit de qualité exigée,
et quand :
• les attributs qualité critiques et les paramètres critiques
du procédé ont été identifiés et documentés ;
• des spécifications et contrôles en cours de fabrication
appropriés ont été établis et documentés ;
• il n’existe pas un nombre excessif de déviations du
procédé ou du produit attribuables à des causes autres
qu’une erreur d’un opérateur ou un problème
d’équipement (indépendant du procédé).
 programme de validation viennent ensuite :

• obtenir les données des essais pour déterminer les intervalles de chaque
paramètre, par exemple l’évaluation de la résistance des comprimés avec
une série de lots caractérisés par une friabilité, une désintégration et une
dissolution acceptables ;
• établir les limites de spécification à partir des données des essais dérivés
d’un paramètre donné. Sur ces données et en utilisant les techniques
statistiques, déterminer les extrêmes des résistances acceptables qui
assureraient qu’à 95%, les spécifications de la friabilité, la désintégration et
la dissolution seront respectées ;
• déterminer comment les limites de spécifications indiquent que le procédé
est sous contrôle. Etudier la robustesse du procédé en fabriquant un produit
aux limites extrêmes de spécifications pour assurer que toutes les
spécifications du produit sont respectées ;
• assurer que les conditions opératoires des équipements (par exemple,
vitesse, température…) sont dans les limites de spécifications.
Example de Variables à contrôler

Teneur en eau
Contrôles Distribution granulométrique
du produit Homogénéité de répartition du principe actif dans le mélange

en cours de Masse individuelle des comprimés/gélules

procédé
Résistance des comprimés
Epaisseur des comprimés

Apparence :
Contrôles Dosage global
du produit Uniformité de teneur

fini Résistance des comprimés

Friabilité des comprimés
Dissolution

temps de mélange et vitesse des mélangeurs et granulateurs,

Contrôles quantité de solvant ajoutée en granulation,
du procédé temps, température, et débit d’air dans les sécheurs et turbine d’enrobage,
taille d’ouverture du tamis, alimentation et vitesse de mélange dans les mélangeurs,
vitesse et force de compression des presses,
vitesse et volume de remplissage des gélules.
Utilisation du contrôle statistique des processus dans le domaine pharmaceutique
1. Contrôle du poids des
comprimés
2. Contrôle de la pureté des
substances actives
3. Contrôle de la stérilité
4. Contrôle de la teneur en
endotoxines
6. Contrôle de la stabilité
7. Contrôle de la
granulométrie
8. Contrôle de la dissolution
9. Contrôle de la viscosité
10.Contrôle de la teneur en
impuretés
11.Contrôle de l'uniformité de
dosage
11.Contrôle des températures
de
12.Contrôle de la stérilisation
13.Contrôle des contaminants
14.Contrôle des taux
d'humidité
15.Contrôle des étiquettes
 Suivi en continu du procédé tout au long du
cycle de vie

• 5.29. Les fabricants doivent surveiller la qualité du produit pour garantir le maintien sous contrôle tout au long du cycle de vie du produit à
travers l’évaluation des tendances du procédé concerné.

• 5.30. L’ampleur et la fréquence du suivi en continu du procédé doivent être revues régulièrement. À tout moment tout au long du cycle de
vie du produit, il peut être approprié de modifier les exigences pour tenir compte du niveau actualisé des connaissances du procédé et de
ses performances.

• 5.31. Le suivi en continu du procédé doit être conduit selon un protocole approuvé ou des documents équivalents, et un rapport doit être
préparé pour documenter les résultats obtenus. Des outils statistiques doivent être utilisés, le cas échéant, pour appuyer les conclusions
au regard de la variabilité et de la capabilité d’un procédé donné, et pour en garantir le contrôle.

• 5.32. Le suivi en continu du procédé doit être utilisé tout au long du cycle de vie du produit pour appuyer le statut de validation du produit
tel que documenté dans la Revue Qualité Produit. Les changements progressifs avec le temps doivent aussi être considérés, et la
nécessité de toute mesure supplémentaire, comme par exemple le renforcement de l’échantillonnage, doit être évaluée.
 Q8 , Q9 et Q10 et le nouveau paradigme

Nouveau paradigme :

Procédé de fabrication traditionnel : Procédé figé

Matières Procédé Produit fini

premières de fabrication potentiellement
variables figé variable

La maitrise de la qualité du produit est fondée sur la mesure de

paramètres indépendants les uns des autres, sans lien entre les
paramètres du procédé et les caractéristiques du produit obtenu