La Lettre des Neurosciences

Bulletin de la Société des Neurosciences Printemps - Été 2011 N°40

Sommaire
Éditorial p. 2

Histoire des Neurosciences p. 3

• Fragments de médecine médiévale
en langues arabe et persane : le système
nerveux et sa continuité historique
Dossier - seconde partie p. 7
• Recherche biomédicale : quelle procédure ?
Petit précis (non exhaustif) à l’usage du
chercheur

À la rencontre des Neurosciences

Françaises p.16

Nouveautés en neurosciences p.17

• La révolution optogénétique dans la
biologie moderne

Tribune libre
• Pour une éthique de la communication
en Neurosciences p.20

Comptes rendus réunions de clubs p.23

• Club Aromagri
• Club de Neuroprotection
 Éditorial
ÉDITORIAL
par Yves Tillet
A
vec ce numéro de printemps, la Lettre arrive à
son quarantième numéro et dans quelques
semaines, du 24 au 26 mai, nous nous retrouve-
rons à Marseille au 10e Colloque de la Société des
Neurosciences. Deux points qui marquent la vitalité de
notre Société. Les 20 ans de la Lettre soulignent en premier
lieu sa maturité et son entrée dans l’âge adulte, sans
apparente crise d’adolescence, tout ceci bien sûr grâce à
mes talentueux prédécesseurs, tout d’abord Jacques
Epelbaum en 1991 puis les nombreux autres collègues qui
lui ont succédé. Le 10e Colloque biennal de Marseille
ensuite, dont nous ne doutons pas qu’il sera dans la conti-
nuité de ceux de Montpellier et de Bordeaux, confirmant
ainsi l’attractivité de notre Société.
Avec le Comité de rédaction, nous avons essayé de
préparer un numéro des plus attrayants avec pour com-
mencer un voyage dans le Proche et Moyen Orient au
Moyen Age. Vous découvrirez que, dans les civilisations
arabo-persanes, le cerveau et ses pathologies étaient déjà
un sujet de préoccupation important pour les médecins
et savants de cette époque. Ils soulignaient déjà l'impor-
tance de garder un contact avec le sujet d'étude et
l'observation des malades qui devaient compléter les
discours théoriques. Vous découvrirez également que la
chirurgie était déjà pratiquée pour traiter certaines
pathologies. C'était un début… Maintenant, les études et
recherches cliniques réalisées sur des patients ou des
volontaires sains sont rigoureusement encadrées et régle-
mentées, et vous trouverez dans ce numéro le second
volet du dossier coordonné par Serge Pinto avec l'aide
efficace de Carine Cleren, David Blum et Anne Didier.
Je tiens à les remercier et à souligner la qualité de ce
Dossier extrêmement fouillé qui aborde toutes les facettes
de la recherche clinique, notamment dans ses détails
réglementaires qui laissent perplexes et décourageraient
plus d'un expérimentateur rompu à l'utilisation de nos
classiques modèles de laboratoires.
2
LA LETTRE - N°40
Dans ce numéro, nous avons aussi inséré une nouvelle
rubrique : “nouveautés en neurosciences”, au sein de
laquelle nous souhaitons mettre l'accent sur des résultats
et approches originales. Cette fois-ci c'est d'optogéné-
tique dont il sera question, une nouvelle technologie issue
des progrès de la génétique et de l'optique, très promet-
teuse pour l'étude du fonctionnement neuronal in situ.
Aussi chers amis lecteurs, n'hésitez à nous faire des
propositions pour alimenter cette rubrique.
J'écris ces lignes en pleine préparation de la Semaine du
Cerveau, entre deux conférences pour le grand public.
Au cours de cette semaine, un certain nombre d'entre-
nous va se plier au difficile exercice de la vulgarisation des
connaissances en neurosciences. Comme je l'ai déjà écrit
dans ces colonnes, c'est un rendez-vous important pour
faire connaître notre discipline et les avancées de nos
travaux. Nous avons cette chance de pouvoir diffuser nos
connaissances dont nous souhaitons tous bien sûr qu'elles
puissent aider à comprendre puis à soigner, mais dans
notre enthousiasme, gardons-nous de ne pas faire naître
de faux espoirs au public qui nous écoute. À cet égard,
je recommande vivement la lecture de la Tribune libre de
François Gonon et Jan-Pieter Konsman “Pour une éthique
de la communication en Neurosciences”. La Semaine du
Cerveau sera terminée lorsque vous lirez ces lignes, nous
en serons au bilan, mais ce texte restera d'actualité pour
les prochaines éditions.
Avant de conclure, je vous donne rendez-vous à
Marseille pour un moment important de la Société des
Neurosciences avec le 10e Colloque biennal. Nous pouvons
faire confiance à nos amis marseillais emmenés sous la
houlette d'André Nieoullon et Bruno Poucet pour faire
de ce colloque un grand succès.
Je vous souhaite une bonne lecture de ce quarantième
numéro, en attendant le plaisir de vous retrouver à
Marseille ! ■
yves.tillet@tours.inra.fr
 NEUROSCIENCES

Fragments de médecine médiévale en langues

HISTOIRE DES
arabe et persane : le système nerveux et sa
continuité historique
par Mehrnaz Katouzian-Safadi

Les textes de médecine médiévale de langue arabe sont le fruit de la rencontre des civilisations
grecque, persane, indienne et de nombreuses autres de la région du Proche-Orient, de l’Afrique et
de l’Andalousie. Au VIIe siècle, les circonstances géopolitiques au Proche-Orient – l’affaiblissement
des deux empires perse et byzantin – ont facilité l’émergence d’une religion, l’Islam, et l’épanouis-
sement de la nouvelle civilisation arabo-musulmane qui va s’étendre en peu de temps de l’Indus à
l’Andalousie. Les savants participant à ce riche milieu intellectuel n’étaient pas tous arabes ou
musulmans, mais ils venaient de régions aux traditions, aux langues diverses (arabe, persan,
syriaque…), et aux religions elles-mêmes diverses (musulmans, chrétiens, juifs, mazdéens, et
autres), pour travailler ensemble dans les grands centres urbains. L’instrument linguistique des
conquêtes au VIIe siècle et de l’expansion culturelle était la langue arabe qui, en peu de temps,
a permis le syncrétisme des sciences de l’époque et a ouvert de nouvelles voies de recherche.
La langue arabe a donc permis la diffusion et les échanges entre divers peuples d’ethnies,
de religions et de langues différentes.

E
ntre le VIIIe et le IXe siècles au Proche-Orient, les
traductions en arabe de textes scientifiques grec,
persan ou sanskrit sont élaborées dans un milieu
de savants, chercheurs et intellectuels. Très tôt, grâce à
une figure comme Hunayn Ibn Ishâq (XIe siècle) traduisant
des textes médicaux du grec vers l’arabe (et parfois vers
le syriaque), le vocabulaire scientifique médical arabe est
forgé. À partir de cette terminologie, devenue un outil
indispensable, les savants réfléchissent, échangent, inven-
tent des concepts théoriques et pratiques(1).
Au cours de cette période, la théorie des humeurs,
systématisée par Galien, reste le fond théorique de la
médecine. Pour la formation théorique des médecins et
des savants, la lecture des philosophes et des médecins
grecs était le socle incontesté, quelle que soit la zone géo-
graphique, zone de pouvoir ou de croyance. La lecture
d’auteurs grecs pouvait conduire à des positions philoso-
phiques différentes et parfois opposées. Mais les médecins
comme Râzî (ou Rhazès des latins, mort en 925 après JC)
et Ibn Sînâ (ou Avicenne des latins, mort en 1037 après
JC) défendaient dans leurs écrits une formation médicale
théorique associée à la pratique. Ainsi Râzî écrit dans ses
aphorismes adressés aux jeunes médecins : “La lecture des
livres de la médecine est nécessaire, mais insuffisante à la maî-
trise de l’art médical. Il faut soutenir ses lectures par des visites
aux malades”(2).
Le Canon de la médecine (en arabe “al-Qânûn fî al-tibb”)
d’Avicenne a été rédigé pendant les douze années de
voyage de l’auteur pour être achevé presque dix ans avant
sa mort. Dans l’introduction, l’auteur précise qu’il
consacre son ouvrage aux deux branches de la médecine,
la théorie et la pratique(3).
Cependant, ces savants insistent sur le fait que les
préoccupations philosophiques ne doivent pas détourner
le médecin de la recherche des causes de la maladie.
Au livre premier, il insiste sur le fait que le médecin doit
tenir compte de ses observations et ne pas se perdre
dans une recherche métaphysique et philosophique.
À l’époque médiévale, les débats entre les médecins-
philosophes se nourrissaient de la compréhension des
textes et du rapprochement des théories et des observa-
tions personnelles.
Deux traditions, chacune ayant son corpus et ses auto-
rités savantes cohabitent : Aristote pour la philosophie et
Hippocrate et Galien pour la médecine. Ces auteurs
constituaient les bases de la formation des savants après
le VIIIe siècle. Les nouveautés étaient débattues par
rapport à ces textes anciens et à leurs propres observa-
tions. Ainsi, certains débats anciens comme le centre vital
du corps(4), l’existence et la primauté des semences mâles
ou femelles se poursuivaient et trouvaient des réponses
variables.
Nous aborderons quelques grandes lignes théoriques
de cette médecine médiévale et certains aspects
pratiques comme la thérapie de certaines maladies,
l’ophtalmologie, la chirurgie et les hôpitaux. Pour les théo-
ries nous évoquerons principalement Le Canon de la méde-
cine d’Avicenne ; ce choix ne doit pas faire croire que
cette œuvre est un aboutissement, mais l’une des étapes
importantes dans l’organisation de la pensée médicale.
Avant et après Avicenne, au sein des cités appartenant à
la civilisation arabo-musulmane, les médecins-philosophes
ont entrepris des recherches théoriques, mis en place des
diagnostics et ont inventé des thérapies au gré de leurs
propres lectures et de leurs propres observations.
Le Canon de la médecine d’Avicenne(5) a été traduit en
latin par le traducteur tolédan Gérard de Crémone (mort
en 1187 après JC). Cet ouvrage a été très étudié dans le
3
LA LETTRE - N°40
 NEUROSCIENCES
Fragments de médecine médiévale en langues arabe... (suite)
HISTOIRE DES
monde latin et a eu une très grande influence dans le
développement de la pensée médicale en Europe(6).
La Physiologie et le cerveau. Ce que nous appelons
aujourd’hui la Biologie couvrait la philosophie naturelle et
la médecine. Aristote, qui étend sa philosophie à la méde-
cine, relie les causes de la santé et de la maladie à la
physique ; il crée ainsi une dépendance de la médecine
vis-à-vis de la philosophie. La médecine hippocratique
possédait déjà un tel lien mais avec Galien (IIe siècle après
J.C.), la médecine accédera à un certain niveau d’autono-
mie tout en se fondant sur la philosophie.
Chez Avicenne, nous trouvons une synthèse des
présupposés antérieurs intégrant ses idées originales.
La vie est maintenue dans le corps par une physiologie
générale dont les fonctions importantes sont réalisées par
trois facultés ; chacune est elle-même animée et nourrie
par un pneuma de nature différente(7). Avicenne atténue à
la fois les divergences entre Aristote et Galien, et ses
propres contradictions avec eux. Il place ses innovations
dans une continuité de pensée. Il tente ainsi d’éviter
certains débats théoriques qu’il considère inutiles et crée
un cadre conceptuel pour les activités physiologiques en
donnant des définitions et des schémas précis. La physio-
logie d’Avicenne, aux origines grecques évidentes, devient
un outil original, très organisé, à forte capacité heuristique
et didactique pour bâtir sa conception théorique et
présenter sa pratique médicale.
Avicenne affirme cependant certains choix et comme
Galien, il privilégie le rôle essentiel du cerveau, plutôt que
celui du cœur comme Aristote. Avicenne s’intéresse
particulièrement à l’anatomie du cerveau. Il s’appuie sur
les traductions en arabe des œuvres de Galien et en
particulier De l’utilité des parties du corps(8) mais il affine
fortement cette anatomie ; car il souhaite mettre en
rapport l’activité lésée et la partie affectée bien plus que
Galien ne l’a fait. Il innove en localisant dans le cerveau les
sens internes, une localisation qui lui sert pour expliquer
les maladies mentales.
Les éléments constitutifs de sa physiologie peuvent être
ainsi résumés :
• Les facultés naturelles ou al-quwwa al-tabî’iyya, ont pour
siège le foie et assurent la conception, la croissance et la
nutrition ; elles sont animées par le pneuma naturel ou
végétatif (al-ruh al-tabî’î).
• Les facultés animales ou al-quwwa al-haywâniyya, ont pour
siège le cœur et assurent la vie des organes et leur
motricité (par exemple celles du cœur) ; elles sont
animées par le pneuma vital ou animal (al-ruh al-haywânî).
• Les facultés psychiques ou al-quwwa al-nafsâniyya ont pour
siège le cerveau et assurent la raison, l’intellect, l’émo-
tion et le mouvement volontaire ; elles sont animées par
le pneuma psychique (al-ruh al-nafsânî). Ce pneuma est
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LA LETTRE - N°40
présent dans les ventricules cérébraux, la moelle épiniè-
re et les nerfs périphériques.
Le schéma des nerfs. Le siège central du système
nerveux est le cerveau, le bulbe et la moelle épinière.
Certains nerfs se dirigent vers le cerveau. Ceux qui
partent de la moelle épinière vont vers la périphérie du
corps. Les nerfs assurent les fonctions suivantes : la sensi-
bilité (al-hiss), le mouvement (al-haraka), la fonction
gouvernante (al-‘adimat al-hiss), c'est-à-dire une fonction
qui livre au cerveau l'état des parties du corps assurant
des fonctions involontaires comme par exemple celles de
l'estomac. Avicenne s’appuie principalement sur les trai-
tés de Galien traduits en arabe, Des différences entre les
accidents et Des causes des accidents(9).
Les nerfs sensitifs partent de la zone antérieure et les
nerfs moteurs de la zone postérieure du cerveau.
Pour leur répartition dans le corps, Avicenne les classe
ainsi : nerfs crâniens, cervicaux, dorsaux, lombaires et
sacrés. Ces catégories subissent
des subdivisions. Ce schéma offre
une architecture théorique solide,
basée à la fois sur la lecture et sur
l’observation, sans que l’auteur ne
précise la part de chacune. Mais
cette architecture permettra de
riches avancées spéculatives et
heuristiques. La figure 1 illustre
une représentation du système
nerveux réalisée par Mansûr Ibn
Ilyâs, savant du XIVe siècle dans
son ouvrage en persan, Tashrîh al-
badan (figure 2, la page d’introduc- Fig. 1 : représentation
du système nerveux
tion de cet ouvrage, voir site : réalisée par Mansûr Ibn
http://www.nlm.nih.gov/exhibition Ilyas, savant du XIVe
siècle, tirée de son
/historicalanatomies/mansur_home.html) ouvrage intitulé “Tashrîh
al-badan”.
La psychopathologie, l’observa-
tion et le diagnostic. Avicenne
constitue les bases de sa neurolo-
gie sur les troubles fonctionnels et
les troubles sensoriels. Selon
F. Sanagustin(7), la détermination
des troubles sensoriels (de la
vision, du goût, du toucher, de
l’ouïe et de l’odorat) est essentiel-
le pour le diagnostic. Pour la vue,
les hallucinations, la perception de
mouches ou d’auréoles autour des
objets sont les signes d’une ano-
malie. Pour le toucher, le médecin Fig. 2 : ouvrage en
cherche la présence d’engourdis- persan de Mansûr Ibn
sements ou des fourmillements. Ilyas “Tashrîh al-badan”.

L'examen des troubles liés à la fonction de la mémoire est
essentiel pour Avicenne, car la mémoire (visuelle, auditive,
gustative, tactile…) participe au maintien du bon fonc-
tionnement physiologique. Au tome 2 du Canon de la
médecine, Avicenne écrit qu’un ensemble de gestes et de
mémorisations est nécessaire pour exercer un métier. Il
donne l’exemple d’un géomètre, d’un musicien et d’un
médecin lors de la mesure du pouls. Cet ensemble de
mémorisations est un indicateur du fonctionnement nor-
mal ou pathologique de la mémoire(10).
Les céphalées, les tumeurs, les troubles psychiatriques
et les névropathies constituent des troubles importants
du cerveau. Les céphalées se manifestent sous deux
formes : la migraine localisée dans la moitié du cerveau et
le “casque” qui est une douleur englobante, constante.
Le patient fuit la lumière. Avicenne invoque comme cause
l’inflammation de la pie-mère ou de la dure-mère.
Les tumeurs et les inflammations se manifestent par la
méningite. La léthargie et l’hydrocéphalie (coma) forment
une autre catégorie de maladies cérébrales. Selon
Avicenne, la diphtérie ou la pleurésie engendrent des
prédispositions à ces atteintes. Ci-dessous nous examine-
rons quelques aspects liés aux problèmes neurologiques
ou sensoriels.
L’épilepsie. L’histoire de cette maladie par ses manifes-
tations et ses symptômes a été pendant longtemps asso-
ciée à une causalité surnaturelle. Hippocrate, et par la
suite Galien, écartent cette pensée et donnent une étio-
logie liée au phlegme. Cette proposition est reprise par de
nombreux auteurs médiévaux dont Avicenne qui propose
des thérapies intéressantes. Un traitement adapté au cas
de chaque malade est prescrit en associant la pharmaco-
pée, le régime et l’hygiène.
La mélancolie et la manie. Pour Galien et les médecins
médiévaux, l’étiologie de la maladie est attribuée à une
dyscrasie de la bile noire. Au IXe siècle, Ishâq Ibn Imrân,
médecin au service d’une dynastie régnant sur la Tunisie
actuelle, rédige un traité novateur qui approfondit l’œuvre
du médecin Rufus d’Ephèse vivant à l’époque de Trajan
(1er – 2e siècle). Ishâq Ibn Imrân se démarque de Galien,
définit la maladie, ses formes cliniques, la pathogénie et les
formes associées. Selon Omrani, Ishâq Ibn Imrân(11) pro-
pose des causes anténatales, des causes physiques et psy-
chiques. Sa classification est beaucoup plus affinée que
celle de Galien ; elle conserve les formes décrites par
Rufus avec plus de détails et donne sept formes cliniques.
L’auteur décrit les formes qui affectent le comportement
et le relationnel (formes appelées aujourd’hui parfois
névrose ou psychose de caractère). Ishâq Ibn Imrân insis-
te sur certaines particularités sociales observées parmi
ses malades : une envie d’études et d’apprentissages
NEUROSCIENCES
HISTOIRE DES
exagérée, le mal d’amour inguérissable provoquant des
insomnies. La typologie d’Ishâq Ibn Imrân favorise une
thérapie plus adaptée. Sur le plan thérapeutique, l’auteur
remarque que certaines associations de médicaments et
changements de mode de vie améliorent l’état du malade.
Le traitement global comporte souvent des bains selon
des prescriptions très précises pour le malade qui doit
parfois être assisté totalement par le médecin.
Ce traité sera diffusé rapidement en Occident et en
Orient. Quelques années après Ishâq Ibn Imrân, Râzî,
vivant entre Ray (près de Téhéran d’aujourd’hui) et
Bagdad, fera l’éloge de cet ouvrage et appliquera ces
traitements. Avicenne, dans le cas de la manie souligne
fortement l'agressivité du malade et l’apaisement que le
médecin doit apporter. Ishâq Ibn Imrân insiste beaucoup
sur la nécessité de connaître le comportement et les
habitudes du malade avant l’aggravation de la maladie et
souligne l’individualité de chaque malade. L’aspect exté-
rieur du cerveau et du corps de la personne représente
des signes à suivre par le médecin pour révéler le tempé-
rament de la personne avant la maladie. Ce domaine est
appelé la physiognomonie, tradition ancienne qui intervient
peu chez Ishâq Ibn Imrân, mais qui occupe une place plus
grande chez Râzî et dans Le Canon de la médecine
d’Avicenne, pour qui elle peut indiquer le tempérament du
patient avant l’atteinte de la maladie.
La chirurgie de l’œil. Les textes destinés à la chirurgie
(al-djibra ou al-’amal bi al-yad) peuvent former un chapitre
des encyclopédies médicales, ou être rassemblés dans un
ouvrage spécifique. Al-Zahrawî, latinisé sous la forme
d’Albucacis ou Abulcacis (Xe-XIe siècles), est un auteur
andalou et l’un des grands praticiens de cette spécialité.
Il réserve le dernier chapitre de son encyclopédie à la
chirurgie. Il présente les détails de deux cents instruments
dont une trentaine est inventée par lui-même (Figure 3,
Kitâb al-tasrîf). L’opération de la
cataracte se faisait par l’abaisse-
ment du cristallin en introduisant
dans l'œil un stylet pour basculer
le cristallin opaque dans le corps
vitré. En Egypte, Al-Mawsilî (XIe
siècle) invente une nouvelle
méthode en introduisant une
aiguille creuse pour aspirer par
succion les parties du cristallin
opacifié.
La vision, au carrefour de
Fig. 3 : instruments de
diverses branches scientifiques, chirurgie inventés par
associe les approches théoriques Al-Zahrawî, (Albucacis
ou Abulcacis en latin)
et expérimentales. Comme un auteur andalou du
Aristote et Galien, Hunayn Ibn Xe-XIe siècle, spécialiste
Ishâq (IXe siècle) à Bagdad adoptait de la chirurgie.
5
LA LETTRE - N°40
 NEUROSCIENCES
Fragments de médecine médiévale en langues arabe... (suite)
HISTOIRE DES
la théorie de rencontre des rayons lumineux. Pour eux, le
rayon est issu de l’œil et sort de la pupille pour rencontrer
l’objet visible. Peu après Hunayn Ibn Ishâq, le médecin et
savant Râzî, s’est opposé à cette théorie. Il a exposé cette
thèse dans Les doutes sur Galien, œuvre essentielle sur le
plan épistémologique, où il explicite ses différences avec
Galien et présente ses arguments(12). Le savant Ibn al-
Haytham (Alhazen en latin, Xe- XIe siècle), né à Bassorah,
établit par la théorie et par l’expérience le sens du rayon
lumineux. Après lui, l’optique n’a plus le sens d’une géo-
métrie de la perception(13). Elle comprend désormais deux
parties : a) une théorie de la vision à laquelle sont égale-
ment associées une physiologie de l’œil et une psychologie
de la perception ; b) une théorie de la lumière liée à une
optique géométrique. L’histoire de l’expansion de cette
nouvelle conception dans le milieu médical en Orient et en
Occident latin est fort intéressante et doit être poursuivie.
Hôpitaux - Bibliothèque - Cénacles. La biographie
d’Avicenne nous révèle le rôle fondamental des biblio-
thèques richement fournies en manuscrits dans la forma-
tion du jeune savant. Un des lieux importants pour la
confrontation des observations médicales et des résultats
thérapeutiques est l’hôpital. Comme en témoigne le
bibliographe Ibn al-Nadîm (Xe siècle) avant la conquête de
l’empire Perse, cette tradition existait dans la ville de
Djundîshâpûr (au sud-ouest de l’Iran d’aujourd’hui) où la
famille des Bakhtîshu’ exerçait à l’hôpital depuis plusieurs
générations. Avec l’avènement de l’Islam, la fondation et
l’expansion des grandes villes, la création des hôpitaux
s’est accélérée. Pour la thérapie, les médecins se fondaient
sur les expériences de leurs réussites et de leurs échecs
cumulés dans ces centres de soins. Ces hôpitaux et les
cénacles des mécènes (madjlis) formaient des espaces de
débats sur les conceptions théoriques et pratiques.
Ces espaces ont été déterminants dans l’enrichissement
intellectuel et les commandes par les mécènes d’ouvrages
nouveaux(14).
Dans la zone géographique et temporelle qui nous
préoccupe, les théories philosophiques et médicales
étaient diverses et parfois opposées, aucune n’ayant une
hégémonie totale dans la société. Quant à la pratique, les
savants s’influençaient, mais aucune forme de pratique
n’avait le monopole de l’action, de la thérapie médica-
menteuse ou de la chirurgie. Des théories philosophiques
divergentes entre Râzî et Avicenne n’empêchaient pas
l’admiration de ce dernier pour l’œuvre médicale de Râzî.
Les thèses d’Avicenne ont pris des directions fort diffé-
rentes et des interprétations variées. Les innovations en
médecine, ici comme ailleurs, suivent une histoire non
linéaire, à ramifications multiples et surprenantes(15).
Ultérieurement, cette connaissance influencera la science
médicale vers l’est (l’Inde et la Chine) et vers le monde
latin à partir du XIe siècle. Elle poursuivra son existence à
travers d’autres langues telles que le persan, l’hébreu, le
6
LA LETTRE - N°40
turc et le latin, après sa transmission en Europe. Comme
le souligne D. Jacquart(9), les influences théoriques et
pratiques arabes sont nombreuses et décisives, et elles se
mêlent à l’héritage gréco-latin. L’établissement précis de
ces influences exige des recherches historiques et
géographiques minutieuses. ■
Katouzian.safadi@orange.fr
(CNRS - UMR 7219 / Université Paris 7, Lab. SPHERE - CHSPAM)
Bibliographie
(1) Katouzian-Safadi, M., “La pharmacie arabe” dans Dictionnaire de la pensée
médicale, Presse Universitaire de France, Paris, 2004, p.870-874.
(2) Razî, M., Guide du médecin nomade, traduit par El-Arbi Moubachir, Actes sud, Paris,
1980, aphorisme n° 364.
(3) Ibn-Sînâ, al-Qânûn fî al-tibb, Edition Bûlâq, Egypte, 1877, tome 4, p. 3.
(4) Debru, A. Le corps respirant, Leiden, New York, Cologne, 1996, p. 70-71.
(5) Ibn-Sînâ, al-Qânûn fî al-tibb, édition Bûlâq, Egypte, 1877.
(6) Weisser, U., “Avicenna xiii. The Influence of Avicenna on Medical Studies in the West”
dans Encyclopaedia Iranica, éd. Université de Columbia, 1984. En ligne :
http://www.iranica.com/articles/avicenna-xiii
(7) Sanagustin, F., Avicenne. Théoricien de la médecine et philosophe, Presses de
l'Ifpo, Beyrouth, 2010.
(8) Galien, De l'utilité des parties du corps humain (livres I à XI), traduit par
Ch. Daremberg ; J. B. Baillière, Paris, 1854. Bibliothèque numérique :
http://web2.bium.univ-paris5.fr/livanc/?cote=34857x01&do=chapitre
(9) Jacquart, D., “Lectures universitaires du Canon d’Avicenne” in Avicenna and his
heritage. Edit. Jules Janssens et Daniel De Smet, Leuven Univesity Press, Louvain,
2000, p. 313-324
(10) Ibn-Sînâ, al-Qânûn fî al-tibb, édition Bûlâq, Egypte, 1877 tome 2, p. 8.
(11) Ishâq Ibn Imrân, Traité de la mélancolie. Présentation, traduction française et
commentaire par Omrani, A., Académie tunisienne des Sciences, des Lettres et des
Arts, Beït al-Hikma, Carthage, 2009.
(12)
Katouzian-Safadi, M., “La cornue et l’alambic, instrument d’analyse et de preuve dans
Les doutes sur Galien de Râzî”. Dans De Zénon Elée à Poincarré, Recueil
d’études en hommage à Roshdi Rashed, édit. R. Morelon et A. Hasnawi, Peeters,
Louvain, Paris 2004, p. 377 - 390.
(13)
Rashed R., “L’optique géométrique”, dans Histoire des sciences arabes, vol. II, sous
la direction de Roshdi Rashed, édit. Seuil, 1997, p. 310-313.
(14)
Katouzian-Safadi, M., “Salon ou madjlis, lieu d’échanges scientifiques et point de
départ pour l’élaboration d’un traité”. Dans Les éléments paradigmatiques
thématiques et stylistiques dans la pensée scientifique, Publication de la Faculté
des Lettres et des Sciences Humaines, Rabat, série : Colloques et séminaires n° 116,
2004, p.157 - 165.
(15)
Grmek, M., “A plea for freeing the history of scientific discoveries from myth”, dans On
Scientific Discover. Edit. M.D. Grmek, R.S. Cohen, G. Cimino, Boston, Reidel, 1980, p. 9-42.
Ouvrages récents en histoire des neurosciences
Edouard Brissaud Le paradigme neuronal La naissance du neurone
Hermann, 2010, J. Poirier Hermann, 2010, J.-G. Barbara Vrin, 2010, J.-G. Barbara
Recherche biomédicale : quelle procédure ?
Petit précis (non exhaustif) à l’usage du chercheur
coordonné par Serge Pinto, Carine Cleren, David Blum, Anne Didier
SECONDE PARTIE
INTRODUCTION par Serge Pinto
La première partie de ce dossier a mis l’accent, dans la
lettre précédente, sur le cadre législatif auquel doit se
confronter le neuroscientifique. Les procédures existent,
elles sont nombreuses, variées et font appel à de multiples
intermédiaires. Ce parcours administratif oblige les expéri-
mentateurs à perfectionner et mûrir leur protocole grâce
aux diverses évaluations menant finalement à l’autorisation
de mise en place du protocole. Que l’on soit médecin ou
chercheur, la recherche biomédicale soulève de nombreux
questionnements au quotidien.
La seconde partie de ce dossier se propose de présen-
ter de manière pratique deux exemples d’investissements,
deux points de vue : l’un très “clinique” et l’autre plus
“fondamental”. La recherche biomédicale, portant sur
l’être humain mais pas forcément sur des malades, est l’af-
faire de tous. Dans le contexte national actuel, de plus en
plus de responsabilités sont délocalisées au niveau des
universités. Les universités américaines ont depuis long-
temps intégré cet aspect de la recherche dans leurs ensei-
gnements, leurs pratiques au quotidien et ce, dans le cadre-
même du laboratoire. Pour ce qui relève des recherches
non-interventionnelles, la tendance est à l’uniformisation
des procédures (d’après la mise en place imminente de la
loi Jardé, 2009)… L’Université pourrait avoir son mot à
dire : et si un comité d’éthique universitaire validait les
protocoles et expérimentations non-interventionnelles ?
Dans le cadre des expérimentations interventionnelles,
peut-on distinguer la recherche clinique de la recherche
biomédicale ? La distinguer, peut-être pas, mais certaine-
ment lui accorder certaines spécificités. Elle concerne
l’être humain, certes, et a pour objectif de mieux connaître
une pathologie ou les effets d’un traitement. Dans ce
dernier cas, les études pharmacologiques portant sur les
médicaments y ont un rôle prédominant. La recherche
clinique nécessite des financements importants pouvant
être sollicités lors d’appel d’offres relevant de Programmes
Hospitaliers de Recherche Clinique (PHRC), et peut être
réalisée dans un environnement médicalisé ; les centres
d’investigation clinique (CIC) en sont un exemple adéquat.
Nous avons essayé d’aborder à travers ce dossier divers
points de vue, cadres de recherche, diverses expériences…
Nous espérons que l’intégralité de ce dossier vous apporte-
ra les informations fondamentales qui vous permettront de
progresser rapidement dans vos démarches expérimentales.
Très bonne fin de lecture ! ■
serge.pinto@lpl-aix.fr
DOSSIER
LA RECHERCHE CLINIQUE AUJOURD’HUI : DÉFINITION,
LIMITES, IMPLICATIONS ÉTHIQUES ET PRATIQUES
Philippe Ryvlin (Service de Neurologie Fonctionnelle et
d’Epileptologie, Hôpital Neurologique, Lyon)
La recherche clinique se définit comme une activité médi-
cale visant à améliorer la connaissance soit d'une maladie
soit d'une thérapeutique. Elle rentre donc dans le cadre plus
large de la recherche médicale qui englobe par ailleurs une
composante fondamentale, et se base sur les résultats de
cette dernière pour inventer et prouver l’efficacité de
nouveaux traitements ou de nouvelles techniques.
Si la recherche clinique concerne par définition l'être
humain, elle n’englobe pas nécessairement tous les travaux
de recherche effectués chez l’Homme, et notamment ceux
sans liens directs avec la Santé. Certaines études occupent
cependant une place particulière, telles celles effectuées
chez des patients dans le but, non pas de mieux connaître
ou traiter la maladie, mais de progresser dans le domaine
des sciences fondamentales. Citons l’exemple des enregis-
trements EEG intra-cérébraux effectués chez des patients
souffrant d’épilepsie en vue de déterminer la région du cer-
veau à opérer pour les guérir de leur maladie. Ces enregis-
trements fournissent aux chercheurs en Neurosciences
Cognitives, un moyen tout à fait unique d’explorer certains
aspects du fonctionnement cérébral normal, inaccessibles
chez le sujet normal. Il s’agit donc d’une recherche a priori
“non clinique”, mais réalisée chez des patients. Pour autant,
ce type d’étude est soumis aux mêmes procédures régle-
mentaires et dispositions éthiques que celles encadrant la
recherche clinique proprement dite, notamment la consul-
tation du Comité de Protection des Personnes (CPP).
Un aspect particulièrement important de la recherche cli-
nique concerne la démonstration de l’efficacité d’un traite-
ment, ou parfois d’une procédure diagnostique. On parle
alors d’études ou d’essais cliniques, qui comportent typi-
quement plusieurs phases : Phase I, réalisée le plus souvent
chez le sujet normal (typiquement 20 à 80 sujets) en vue de
tester la sécurité d’emploi ainsi que la pharmacocinétique
du produit ; Phase II, réalisée chez les patients (environ 100
à 300) en vue de déterminer la dose optimale du médica-
ment dont l’efficacité réelle sera testée dans des essais de
plus grandes ampleurs (phase III) ; Phase III, correspondant
à l'étude d'efficacité proprement dite, en comparaison soit
d’un placebo, soit d’un traitement de référence, selon une
méthologie incluant une randomisation et un double insu
(des patients et des investigateurs). Les populations
étudiées sont de grande taille, impliquant des coûts estimés
7
LA LETTRE - N°40
 Recherche biomédicale... (suite)
DOSSIER
entre 20 et 100 millions de dollars par étude ; enfin, les
études de Phase IV dites également post-marketing, visent à
poursuivre la surveillance des effets secondaires du produit
une fois commercialisé.
L’éthique occupe bien évidemment une place fondamen-
tale dans le cadre de la recherche clinique. Son application
se décline sous diverses formes qu’il convient de préciser.
Le consentement éclairé : il consiste à recueillir l’accord
signé de la personne soumise à l’étude, après que cette
dernière ait reçue une information claire, précise et objec-
tive du protocole. Cette information doit être présentée
sous la forme d’un document écrit préalablement validé par
le comité de protection des personnes. Deux écueils parti-
culiers sont à éviter : d’une part, l’utilisation d’un langage
trop technique, ne permettant pas aux sujets auxquels l’étu-
de est proposée d’en comprendre réellement la nature,
d’autre part, un document trop long ou trop détaillé ame-
nant le sujet à renoncer à une lecture intégrale et attentive
de ce document. En la matière, le mieux est souvent l’enne-
mi du bien, et l’excès d’information tue l’information.
Ce problème est malheureusement de plus en souvent
constaté dans les protocoles thérapeutiques proposés par
l’industrie pharmaceutique, dont la lourdeur amène certains
patients à s’en remettre à l’avis du médecin investigateur
sans se forger de point de vue personnel sur le protocole.
En l’occurrence, la nécessaire subjectivité dont fait preu-
ve tout investigateur lorsqu’il propose à un sujet, sain ou
malade, de participer à une de ses études, doit être souli-
gnée. Son impact peut être majeur dans le cadre d’une
relation de confiance établie entre un médecin investigateur
et ses patients, et anéantir le sens même du consentement
éclairé. D’où l’importance d’un document écrit de qualité,
permettant au sujet une évaluation personnelle pertinente
du protocole qui lui est proposé.
La balance bénéfice/risque : cette notion fondamentale à
l’appréciation de l’intérêt pour les sujets de participer ou
non à une étude, peut être difficile à définir. Elle met aussi
en jeu des degrés divers de subjectivité, tant dans l’évalua-
tion du bénéfice, que dans celle des risques éventuels.
Dans ce cadre, la qualité méthodologique de l’étude et sa
capacité à pouvoir répondre à la question posée (puissance
statistique et taille de l’échantillon adaptées) représentent
des éléments factuels de premier plan, qui occupent de fait
une place prépondérante dans l’évaluation des projets de
recherche clinique. La méthodologie doit reposer sur un
objectif principal, en général unique, se traduisant par une
hypothèse formulable en termes statistiques. Il s’agit le plus
souvent de comparer deux ou plusieurs groupes de sujets,
ou les mêmes sujets dans deux ou plusieurs conditions, avec
l’objectif de mettre en évidence une différence significative
entre groupes ou conditions, pour un critère d’évaluation
principal (ou parfois l’absence de différence dans le cadre
d’études d’équivalence).
8
LA LETTRE - N°40
Les valeurs moyennes ainsi que les variances attendues
pour ce critère, dans chacun des groupes ou pour chacune
des conditions étudiées, doivent être définies à partir des
informations déjà disponibles dans la littérature, et/ou sur la
base d’hypothèses de travail pertinentes. Par exemple, la
comparaison d’un nouveau traitement, non encore testé
mais espéré plus efficace que le traitement de référence
d’une pathologie donnée, nécessitera d’une part de réaliser
la synthèse des informations connues pour ce traitement
de référence, et d’autre part de formuler une hypothèse de
supériorité du nouveau traitement. Cette hypothèse devra
se fonder sur la différence minimum d’efficacité jugée
cliniquement pertinente, tout en restant réaliste. Si ces
conditions sont remplies, il devient alors possible de définir
avec une grande précision la taille de la population à étudier
pour tester l’hypothèse de travail avec une puissance
statistique adaptée (en général de 95 %, soit 5 % de risque
d’aboutir à un résultat faussement négatif).
Il existe cependant des champs de recherche clinique où
cette approche est mise en défaut, du fait de critères d’éva-
luation nécessairement multiples. C’est le cas des études en
neuroimagerie où la recherche d’une différence entre
groupes ou conditions porte souvent sur l’intégralité du
cerveau, soit souvent plus de 100.000 voxels. La dépendan-
ce importante de l’activité de chaque voxel par rapport à
celle de ses voisins, permet de réduire cette problématique
des comparaisons multiples à grossièrement celle de 500
structures indépendantes. Pour autant, il reste impossible
d’y appliquer les règles rigoureuses de calcul d’échantillons
pour l’évaluation d’un critère principal unique. De fait, le
calcul du nombre de sujets nécessaires à la réalisation
d’études en neuroimagerie reste à ce jour essentiellement
empirique, fondé sur l’énorme expérience acquise dans ce
domaine. Il en est de même aujourd’hui du domaine de la
génétique moléculaire, et notamment des études pan-géno-
miques réalisées dans des pathologies multifactorielles
telles la schizophrénie, qui amènent à revoir constamment
à la hausse le nombre de sujets nécessaires à l’obtention de
résultats robustes.
En conclusion, la recherche clinique représente un champ
d’investigation d’importance croissante dans notre société,
caractérisé par des contraintes méthodologiques et
éthiques en constante progression. Ces dernières, initiale-
ment développées dans le cadre particulier des essais

thérapeutiques, s’étendent actuellement au domaine plus
hétérogène de l’exploration physiopathologique, et notam-
ment celui de la génétique moléculaire et des neuros-
ciences cliniques. Un point commun à l’ensemble de ces
approches est l’impact fondamental de la qualité du phéno-
typage des patients. Il est de fait fréquent d’observer que
l’excellence en recherche clinique s’appuie sur des équipes
reconnues pour l’excellence de leur pratique médicale. ■
ryvlin@cermep.fr
L'EXPÉRIENCE DU NEUROLOGUE : LE PROTOCOLE
PHARMACOLOGIQUE
David Devos, Dominique Deplanque (Service de
Pharmacologie Médicale, Univ. de Lille 2), Caroline Moreau
(Service de Neurologie et Pathologie du Mouvement, Univ. de Lille 2)
La recherche en santé a pour but d’améliorer la connais-
sance des mécanismes physiologiques ou physiopatholo-
giques, le développement d’outils diagnostic ou encore le
développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.
La recherche en santé est divisée en recherche non inter-
ventionnelle (étude observationnelle, collections (ou collec-
te) de données ou collections biologiques) et intervention-
nelle. Cette dernière comprend surtout la recherche
biomédicale à côté de la recherche en soins courants.
La recherche biomédicale s’effectue sans ou avec des
produits de santé. Les produits de santé comprenant des
médicaments ou des dispositifs médicaux.
La recherche pharmacologique consiste donc à l’étude
des mécanismes d’actions et de leurs conséquences lors
d’administration de produits de santé, comprenant les
médicaments déjà commercialisés ou en cours de dévelop-
pement mais aussi tout autre produit de santé, comme par
exemple, l’administration d’un radiotraceur isotopique ou
des produits de contraste au cours d’examens radiolo-
giques. L’emploi d’une substance ou d’un médicament
comme outil d’étude d’une hypothèse physiopathologique
revêt également tous les aspects d’un protocole pharmaco-
logique. Par exemple, l’administration au cours de la phase
de sommeil paradoxal d’une substance anticholinestéra-
sique peut être utilisée pour augmenter la transmission
cholinergique et donc son influence sur le sommeil et des
tâches de mémorisation. Enfin, le protocole pharmacolo-
gique peut consister en un essai thérapeutique qui peut
alors se dérouler selon différentes phases d’évaluation :
• La phase 1 correspond à la phase d’évaluation du risque.
Il s’agit de la première administration chez l’homme.
Cette phase définit, chez des volontaires sains, des
courbes de dose-réponse (doses maximales tolérées,
cinétiques,…
• La phase 2 correspond à la phase de mesure du bénéfice.
Elle s’appuie sur des études pharmacocinétiques (études
quantitatives et qualitatives du devenir du médicament) et
des études pharmacodynamiques (études de la nature de
DOSSIER
l’action et de ces cibles et de l’intensité de la réponse thé-
rapeutique). Elle se base sur des populations de volontaires
sains puis des petits groupes de malades homogènes.
• La phase 3 est l’évaluation du rapport risque/bénéfice au
cours d’études contrôlées randomisées en double aveugle
sur des grandes populations de patients. Elle peut débou-
cher sur une autorisation de mise sur le marché avec une
indication précise.
• La phase 4 est la phase observationnelle de la tolérance
du médicament sur une très large population de patients
souvent après l’autorisation de mise sur le marché.
Elle permet de détecter des effets indésirables très rares
ou à long terme.
D’un point de vue méthodologique, les protocoles
doivent être très complets en raison du caractère inter-
ventionnel de l’étude. La recherche pharmacologique
reprend tous les aspects essentiels des essais cliniques, à
savoir la définition précise d’un objectif, de la méthodologie
de l’essai (idéalement, pour être pertinent, l’essai thérapeu-
tique doit être randomisé en “double aveugle” avec comme
plan expérimental une méthode en groupes parallèles, en
“cross over” ou en plan factoriel 2 x 2), de critères de
sélection des patients (les critères “inclusions” et “non
inclusions” permettent d’obtenir des groupes homogènes ;
cependant des critères trop rigoureux peuvent limiter
considérablement les capacités d’inclusion de patients dans
l’étude, rendant l’étude irréalisable), du choix d’un compa-
rateur (idéalement, un groupe recevant un placebo ou un
traitement de référence), de critères d’évaluation primaires
(un seul) et secondaires et d’un plan d’analyse statistique
(permettant le calcul a priori du nombre de patients néces-
saires, le risque alpha de conclure à tort qu’un traitement
est efficace, le risque beta de conclure à tors qu’il ne l’est
pas et la puissance statistique des tests statistiques qui
seront réalisés). Enfin, les aspects éthiques et réglemen-
taires et les effets indésirables devront être également par-
ticulièrement détaillés pour les essais thérapeutiques.
S’agissant des aspects éthiques, si le médicament est déjà
connu et développé dans d’autres indications, la bonne
connaissance du médicament permettra de préciser les cri-
tères d’inclusion et d’exclusion des patients, les risques d’ef-
fets indésirables pour appréhender l’intérêt pour le patient
de participer à l’étude en vue de développer une nouvelle
indication. En revanche, s’il s’agit d’une molécule non
connue en développement, on procédera prudemment par
les différentes phases d’évaluation (1, 2, 3, 4) précédemment
décrites. Les aspects éthiques et réglementaires prennent
aussi en considération s’il s’agit d’une étude avec un bénéfi-
ce direct ou sans bénéfice (comme des études mécanis-
tiques physiopathologiques). Dans la grande majorité des
études pharmacologiques de type essais thérapeutiques, on
considère que le patient peut tirer un bénéfice d’une telle
étude, car il reçoit en plus de sa prise en charge diagnos-
tique et thérapeutique habituelle, un traitement pour tenter
9
LA LETTRE - N°40
 Recherche biomédicale... (suite)
DOSSIER
de soulager un symptôme dans le cadre des essais théra-
peutiques symptomatiques ou pour tenter de ralentir
l’évolution naturelle de la maladie dans les essais thérapeu-
tiques dits “disease modifier”.
L’ensemble de ces aspects méthodologiques, réglemen-
taires et éthiques doit être dûment rédigé par l’investiga-
teur principal avec l’aide des investigateurs conjoints.
Un projet d’étude est idéalement mené avec l’aide de struc-
tures telles que la Fédération de la Recherche dans les
CHRU ou l’INSERM. Un promoteur est désigné comme le
CHRU qui contracte une assurance pour cette étude.
La demande d’autorisation s’effectue par le promoteur aux
autorités sanitaires, l’AFSSAPS qui, depuis le 01/06/08, est
un interlocuteur unique. Celle-ci répondra si l’étude est
conforme dans un délai de 60 jours au promoteur qui
transmettra à l’investigateur principal. La protection des
personnes s’exposant à la recherche biomédicale est assu-
rée par le Comité de Protection des Personnes (CPP) de la
zone géographique du promoteur. Le CPP s’attachera
notamment à s’assurer que la lettre d’information et tous
les documents transmis aux patients sont suffisamment
clairs pour que le patient puisse donner un avis éclairé sur
sa participation ou non à l’étude. On s’assure notamment
que le patient a bien compris qu’il est entièrement libre de
participer et d’arrêter quand il le souhaite et que cela ne
changera pas sa prise en charge. Le CPP émet un avis dans
les 35 jours qui peut-être favorable ou demander des com-
pléments d’information ou être suspensif. Les relations
entre les investigateurs et les sujets de l’étude sont régies
par les lois Huriet de 1988, des directives européennes de
2001, des lois de bioéthiques de 2004 et des derniers
décrets d’application de 2006.
Un aspect très important de la recherche pharmacolo-
gique et surtout des essais thérapeutiques est représenté
par les coûts souvent très élevés de ces études. En effet,
l’établissement d’un placebo comparable au produit actif
pour assurer le “double aveugle” est très onéreux.
De même, la sécurité sociale ne prend pas en charge les
coûts des consultations, hospitalisations et transports qui
viennent en supplément de la prise en charge habituelle de
la maladie. Deux types d’essais thérapeutiques peuvent
alors se rencontrer : soit une étude purement industrielle
en vue notamment d’un dépôt d’autorisation de mise sur le
marché, soit une étude académique avec un partenariat
industriel. En effet, l’industrie pharmaceutique peut alors
être un partenaire privilégié en plus des organismes de
financement de la recherche (gouvernementaux ou privés).
Ils peuvent ainsi aider le développement d’une nouvelle
indication d’une de leur molécule, sous la responsabilité de
l’investigateur principal. Cette collaboration est alors spéci-
fiée dans un contrat passé entre l’industriel, le promoteur
et l’investigateur principal qui définit les modalités d’infor-
mation et d’utilisation des données scientifiques.
10
LA LETTRE - N°40
Cette collaboration peut s’avérer très intéressante pour les
deux parties : d’une part, l’investigateur qui reçoit une aide
financière, d’autre part, le laboratoire pour développer une
nouvelle indication qu’il n’aurait pas réalisée seul. Cela peut
donc être très profitable pour les patients, les investigateurs
et l’industriel dont les coûts de l’étude sont souvent
beaucoup moins importants que s’il l’avait réalisée seul.
Lorsque l’ensemble des autorisations et des financements
est obtenu, l’étude peut débuter avec la nécessité d’inclure
un nombre prédéfini de patients selon des critères stricts
et dans un temps souvent imparti par le délai de péremp-
tion du médicament souvent très court, de l’ordre d’un an.
Les difficultés potentielles d’inclusion peuvent être liées
notamment au caractère parfois trop strict des critères de
sélection et de non-sélection. Par ailleurs, le risque d’effets
indésirables parfois graves peut ou non conduire à des
sorties d’étude. Le nombre de sorties d’étude a été égale-
ment calculé a priori dans le nombre de patients néces-
saires, cependant, si ce nombre devenait trop important, il
pourrait mettre en péril la puissance statistique de l’étude.
En conclusion, il existe de nombreux écueils dans la mise
en place et la réalisation d’un essai thérapeutique. Pourtant,
il s’agit d’un élément essentiel car décisif de la recherche
biomédicale qui permet de vérifier chez les patients la per-
tinence d’un ou plusieurs mécanismes physiopathologiques
suspectés et surtout de permettre d’améliorer la santé des
patients au travers de la prise en charge thérapeutique.
À titre d’exemple, en neurosciences, il existe de très nom-
breuses études expérimentales pertinentes sur les méca-
nismes de la mort neuronale avec des pistes concrètes de
traitements “disease modifier”. Pourtant, peu d’essais théra-
peutiques permettent de valider de nouvelles stratégies
thérapeutiques. L’association des études expérimentales et
cliniques devrait être plus précoce et plus importante et la
facilité de mise en place d’études thérapeutiques pilotes sur
un faible nombre de patients devrait permettre de relever
ce très grand défit à venir pour les neurosciences. ■
David.devos@chru-lille.fr
dominique.deplanque@univ-lille2.fr
caroline.moreau@chru-lille.fr
LE RÔLE DES FINANCEMENTS PHRC (PROGRAMME HOSPITALIER
DE RECHERCHE CLINIQUE)
Jean-Pierre Duffet (DGOS-SDPF-PF4, Chargé des AAP PHRC,
PRT), Marie Lang (DGOS-SDPF-PF4, Chargée DRCI, DIRC, CIC)
Le programme hospitalier de recherche clinique (PHRC)
est piloté par le bureau de l’innovation et de la recherche
clinique (bureau PF4, sous la direction du Pilotage de la
performance des acteurs de l’offre de soins), de la Direction
Générale de l’Offre de Soins (DGOS). Il a vocation à finan-
cer, en crédits d’assurance-maladie, des études obéissant à
la définition générale de la recherche clinique, c'est-à-dire

une recherche effectuée chez l’homme et dont la finalité est
l’amélioration de sa santé dans le respect de la personnali-
té et de l’intégrité de chaque individu. Elle est située en aval
de la recherche fondamentale qui lui est indispensable et
sur laquelle elle s’appuie mais dont elle est distincte, et de
la recherche translationnelle qui assure le continuum entre
recherche fondamentale et recherche clinique. Le dévelop-
pement de l’activité de recherche clinique dans les établis-
sements de santé conditionne à terme la qualité et le
progrès des soins et constitue un axe stratégique majeur de
la politique de santé.
Depuis 1993, le PHRC fait l’objet d’un appel à projet
(AAP) national annuel sur des axes thématiques définis par
le Ministre de la santé en accompagnement des plans de
santé publique définis dans le cadre de la stratégie de sa
politique de santé. Il est accompagné d’un “programme
blanc” (impact des stratégies, essais cliniques, réseaux thé-
matiques). Depuis 2005, l’axe cancérologie de l’AAP natio-
nal est géré en partenariat avec l’Institut National du
Cancer. En 2001, un AAP régional devenu interrégional en
2006, est venu compléter l’AAP national. L’AAP interrégio-
nal, géré par les Délégations Interrégionales à la Recherche
Clinique (DIRC) dans une logique de réseau, est circonscrit
à des problématiques inscrites dans un cadre géographique
plus restreint avec des niveaux de financement moins
élevés. Les thématiques de l’AAP national sont exclues du
champ de l’AAP interrégional.
La sélection (évaluation ex ante, au préalable) des projets
déposés à l’AAP national est assurée par un comité natio-
nal de la recherche clinique (CNRC) et un comité interna-
tional de la recherche clinique cancer (CIR2C) distincts.
En 2010, 75 % des rapporteurs de projets, membres du
CNRC (37), étaient des PU-PH avec une valence Inserm ;
24 % de ceux du CIR2C (33) étaient Européens.
Les membres des comités sont nommés par le Ministre de
la santé sur une liste de candidats, internationalement
reconnus pour l’excellence de leurs travaux de recherche
clinique dans leur discipline, pour une durée de 3 ans non
renouvelable. Chaque rapporteur désigne trois experts
français ou étrangers (CNRC 2010 : 1500 experts dont 52
% liés à l’Inserm et 4-5 % d’étrangers) par projet déposé qui
ont préalablement signé une déclaration de non-conflit d’in-
térêt. En ce qui concerne l’AAP interrégional, ce sont les
comités scientifiques des DIRC qui assurent la sélection
(évaluation ex ante) des projets avec des experts issus des
interrégions voisines. Les grilles d’expertises de chaque
projet sont transmises aux rapporteurs qui en assurent la
synthèse selon un format de rapport standardisé.
Les grilles d’évaluation des experts et des rapporteurs
comportent 4 rubriques à renseigner : une évaluation scien-
tifique (originalité, méthodologie, faisabilité et utilité notées
chacune de 1 à 4), une évaluation de la demande financière
du projet, une évaluation éthique au regard de l’article
DOSSIER
L.1121-1 et suivants du CSP et un avis final argumenté de
l’expertise. Les rapporteurs et les experts sont préalable-
ment prévenus que leurs évaluations, anonymes, seront
transmises aux porteurs des projets.
Une ou plusieurs journées de réunion sont nécessaires
pour permettre aux rapporteurs des CNRC et CIR2C de
proposer par un avis collégial la liste des projets et leurs
financements à retenir au Ministre de la santé. Un avis moti-
vé des comités scientifiques des DRCI est transmis à la
DGOS sur chacun des projets déposés et complète celui
des rapporteurs en séance plénière. Les résultats (ou leur
absence) du suivi du déroulement des projets des
programmes des années antérieures sont pris en compte et
peuvent influer sur l’avis final. À l’issue de cette présélec-
tion, le Ministre de la santé décide des projets qui seront
définitivement retenus en fonction du budget disponible.
La modulation des avis des rapporteurs est organisée de
manière à permettre à des projets mal finalisés lors de la
première sélection, d’être représentés l’année suivante.
Schématiquement, les études interventionnelles randomi-
sées correspondantes au champ de la recherche clinique tel
que défini en préambule doivent être déposées dans un
PHRC. Depuis 2007, ont été lancés des AAP de recherche
translationnelle (transmission de la connaissance entre
chercheurs et médecins, soutenus par les centres d’investi-
gation clinique (CIC), à l’interface des programmes de
recherche fondamentale (concept, modèle animal ou
mathématique) et de recherche clinique. Ce programme de
recherche translationnelle a été institué en partenariat avec
l’Inserm, financé à 50 % par des crédits assurance-maladie
ou INCA et 50 % des crédits Inserm. Si le projet implique
un dispositif médical (DM) qui ne dispose pas du marquage
européen CE et/ou un médicament sans autorisation de
mise sur le marché (AMM) ou autorisation temporaire
d’utilisation (ATU) le passage par un PHRC devient obliga-
toire. À cette phase de son développement, le DM et/ou le
médicament sont à la charge de l’industriel.
Le financement des PHRC par les crédits d’assurance-
maladie est fixé pour une durée de 3 ans (50 % la premiè-
re année et 25 % les deux suivantes). Ces crédits d’assu-
rance-maladie ne peuvent être délégués qu’à l’établissement
de santé promoteur dans lequel est affecté le chercheur
investigateur. Le délai moyen pour l’obtention du résultat
final d’un projet du PHRC est de 7 à 10 ans en fonction de
sa nature. Le “contrat” établi entre les investigateurs et la
DGOS doit être finalisé par la publication des résultats du
projet dans une revue internationale d’excellence à comité
de lecture. Sur la publication, doit apparaître la mention
“The study received a grant from the Programme
Hospitalier de Recherche Clinique XXXX (année de sélec-
tion)”. À terme, il conviendra de développer un indicateur
d’impact de la recherche sur la prise en charge des patients.
L’ambition de la structure de concertation “alliance pour
11
LA LETTRE - N°40
 Recherche biomédicale... (suite)
DOSSIER
les sciences de la vie et de la santé” (AVIESAN) réunissant
le CEA, le CNRS, la Conférence des directeurs généraux de
CHRU, la Conférence des présidents d’universités, l’Inra,
l’INRIA, l’Inserm, l’Institut Pasteur, l’IRD et l’ANR en
membre associé, est d’assurer la coordination entre les
différents programmes d’AAP pour couvrir tout le champ
de la recherche en biomédecine, sciences de la vie et santé
publique.
Depuis 2007, un programme annuel de recherche sur la
qualité hospitalière a été développé en partenariat avec la
Haute Autorité de Santé (HAS), sur crédits assurance-maladie.
Depuis 2010, un programme annuel de recherche
infirmière a été mis en place, sur crédits assurance-maladie.
Il sera étendu en 2011 à l’ensemble des 12 professions
paramédicales (infirmiers, masseur-kinésithérapeutes,
pédicure-podologues, ergothérapeutes, psychomotriciens,
orthophonistes, orthoptistes, manipulateurs d’électroradio-
logie médicale, techniciens de laboratoire médical,
audioprothésistes, opticiens-lunettiers, prothésistes et
orthésistes pour l’appareillage des personnes handicapées
et diététiciens). ■
jean-pierre.duffet@sante.gouv.fr
marie.lang@sante.gouv.fr
LE CENTRE D’INVESTIGATION CLINIQUE (CIC)
Stéphanie Dornier (Unité de Recherche Clinique, Hôpital
Pitié-Salpêtrière, Paris)
Implanté dans un centre hospitalier universitaire (CHU),
le centre d’investigation clinique (CIC) est une infrastructu-
re de recherche clinique mise à la disposition des investiga-
teurs pour y réaliser leurs projets de recherche clinique.
Les investigateurs peuvent donc réaliser leurs projets de
recherche institutionnelle ou industrielle portant sur
l’Homme sain ou malade.
Il peut s’agir de projets visant à mieux comprendre une
maladie et dont l’idée est née des résultats des travaux dans
les laboratoires de recherche, de l’Inserm par exemple.
Il peut également s’agir de projets testant de nouveaux
traitements.
Cette structure comprend des lits d’hospitalisation, du
matériel technique d’investigation avec des personnels
soignants spécialement formés et qualifiés aux bonnes
pratiques de recherche clinique. Cette structure garantit
donc la sécurité des personnes qui se prêtent à la
recherche et la qualité de la recherche.
La diversité des besoins des CHU et des chercheurs a
conduit à mettre en place plusieurs modules de CIC ; en
effet, depuis la création du premier CIC en 1992, il existe
aujourd’hui un réseau national de 24 CIC plurithématiques,
11 CIC dans le domaine de l’épidémiologie clinique, 7 CIC
dans le domaine des biothérapies et 8 dans le domaine des
innovations thérapeutiques :
12
LA LETTRE - N°40
Exemple : organigramme du personnel dans un CIC
plurithématique.
• CIC plurithématiques (CIC-P) : ils ont pour mission de
développer la recherche clinique en collaboration avec les
structures de recherche fondamentale (INSERM, universi-
té). La très grande majorité des CIC plurithématiques ont
une activité scientifique ciblée sur un petit nombre d’axes
thématiques correspondant aux axes prioritaires du site.
Il peut s’agir d’axes thérapeutiques tels que le système
nerveux central, cardiovasculaire, oncologie etc.
• CIC d’épidémiologie clinique (CIC-EC) : ils conduisent
principalement des études de grandes cohortes ;
• CIC innovations technologiques (CIC-IT) : ils sont dédiés
à l’évaluation des biomatériaux, des dispositifs médicaux
utilisés pour le diagnostic ou le traitement de certaines
maladies ;
• CIC intégrés en biothérapies (CIC-BT) : ils ont pour
mission de réaliser des projets de recherche en thérapie
cellulaire et génique, immunothérapie et vaccination.
Chaque CIC est soumis tous les quatre ans à une évalua-
tion scientifique sur le modèle de l’évaluation des unités de
recherche. Le comité d’évaluation est composé d’hospitalo-
universitaires et de chercheurs nommés par l’Inserm et la
Direction Générale de l’Offre de Soins (DGOS).
Aujourd’hui, les CIC occupent une place importante au
sein de l’hôpital car ils contribuent à l’essor, à la dynamique
et à l’animation de la recherche clinique. ■
stephanie.dornier@psl.aphp.fr
PETITES QUESTIONS D’ÉTHIQUE À SE POSER LORSQU’ON EST
CHERCHEUR EN NEUROSCIENCES ET QUE L’ON EXPÉRIMENTE
CHEZ L’HOMME…
Christine Assaiante (Pôle 3C, Marseille)
Lorsque la loi Huriet a été rédigée, son objectif principal
n’était vraisemblablement pas de réglementer spécifique-
ment les “bonnes pratiques” de la recherche scientifique en
Neurosciences Cognitives ou en Psychologie Expérimen-
tale. Néanmoins, au fil des adaptations successives de la loi
et de sa mise en conformité avec la législation européenne,
son périmètre d’application s’est considérablement élargi,
laissant actuellement peu d’études expérimentales au bord
du chemin des comités de protection des personnes, les
“fameux” CPP.
L’expérimentation chez l’homme, même réduite au
domaine des Neurosciences Cognitives, comprend un large
éventail de méthodologies depuis les simples question-
naires, jusqu’aux investigations cérébrales. Se pose donc

légitimement la question de savoir si cette recherche est
reconnue comme “invasive” pour le sujet. Si l’on travaille
chez le sujet sain adulte sur la base de questionnaires et de
recherches comportementales, le doute est encore admis.
En revanche, quelle que soit sa méthodologie, si l’on
travaille chez le sujet pathologique, chez l’enfant ou chez la
personne âgée, leur qualité de “vulnérabilité” reconnue par
la loi doit nous conduire à envisager, dès à présent, une
demande d’autorisation auprès des CPP.
Autre façon de se poser la question, lorsque vous rédigez
vos papiers ou encore une demande de financement à la
rubrique “sujets”, avez-vous déjà pris l’habitude de rajouter
une phrase évasive mais néanmoins informative sur le fait
que votre étude a été approuvée par un comité d’éthique
local ! Si tel est le cas, vous avez déjà fait un pas significatif
sur la route sinueuse de la nécessité de monter un dossier
éthique.
Si le doute subsiste encore dans votre esprit de
chercheur, parce que votre expérimentation chez l’enfant
n’est absolument pas invasive et que vos sujets sont de véri-
tables petits rois que vous entourez de toutes les attentions
possibles, n’hésitez pas à contacter un CPP proche de votre
lieu de travail ou mieux, prenez rendez-vous pour en discu-
ter de vive voix. Le président du CPP et/ou la secrétaire
sont aussi là pour vous aider dans vos questionnements et
dans vos démarches. Ils sont disponibles en dehors des
séances plénières qui réunissent mensuellement l’ensemble
des membres du CPP pour débattre des protocoles propo-
sés. Au besoin, ils vous fourniront une précieuse attestation
précisant que votre étude ne relève pas de l’autorité du
comité de protection des personnes. Dans les autres cas,
il faut envisager de monter le dossier en vue d’obtenir l’in-
dispensable “sésame” pour expérimenter, publier et deman-
der des financements en toute légalité et… tranquillité !
Vous voilà maintenant convaincu de l’utilité de la
démarche et vous vous posez la question de savoir com-
ment faire un dossier éthique et obtenir les avis favorables
dans les meilleurs délais. Un préalable est absolument indis-
pensable : savoir où aura lieu l’expérimentation envisagée.
Dans un hôpital ? Bonne réponse ! Dans ce cas, vous venez
de franchir brillamment la première difficulté car il n’y a pas
de nécessité d’être en possession d’un indispensable agré-
ment des locaux. En revanche, si l’expérimentation a lieu
dans le laboratoire, il est important de savoir s’il existe un
agrément des locaux dans la pièce où se dérouleront les
expériences. Si tel est le cas, ouf ! Un premier cap décisif en
terme de temps est franchi. Petite précision : il est impor-
tant de connaître la date à laquelle a été obtenu l’agrément
des locaux. En effet, les agréments des locaux qui sont déli-
vrés actuellement par la DDASS (Direction
Départementale des Affaires Sanitaires et Sociales), au prix
d’une démarche assez longue, sont d’une durée de 5 ans et
nécessitent d’être activement renouvelés pour conserver
leur validité. Les autorisations plus anciennes, par exemple
DOSSIER
antérieures aux années 2000 ont une validité permanente,
à condition, bien évidemment, de ne pas détruire ou trans-
former les précieux locaux en question !
La recherche d’un promoteur constitue actuellement la
difficulté la plus tenace à surmonter. Qui peut être promo-
teur ? En théorie, toute personne ou organisme public ou
privé qui se chargera d’acquitter les frais d’assurance inhé-
rents à l’étude envisagée. En pratique, les promoteurs sont,
le plus souvent, des organismes publics comme les
Universités, l’INSERM, le CNRS, l’Assistance Publique des
Hôpitaux de diverses grandes villes… La durée, souvent
longue pour obtenir l’accord des promoteurs, est fonction
des dits organismes et elle peut varier considérablement de
l’un à l’autre, tout comme peut varier la qualité des conseils
d’aide au montage des dossiers que l’on reçoit… ou pas !
Néanmoins, cette étape est absolument indispensable afin
de pouvoir déposer votre étude à l’un des CPP de votre
choix qui se trouvent dans votre région.
Avec un promoteur, une attestation d’assurance et un
investigateur principal de l’étude, qui est obligatoirement un
médecin, votre programme de recherche peut maintenant
être présenté à un CPP. Dans le cadre de l’application de la
loi actuelle et de la suivante (loi Jardé qui vient d’être discu-
tée devant le sénat), il est important de rappeler qu’en
qualité de chercheur, vous n’occuperez pas la fonction d’in-
vestigateur principal, mais de co-investigateur scientifique.
Cette lacune bien légitime de la part de nombreux collègues
chercheurs sera de toute façon systématiquement corrigée
par les CPP. À ce propos, la plupart des CPP possède des
sites internet sur lesquels sont détaillées les présentations
optimales des dossiers. Je ne saurais trop vous conseiller de
vous en inspirer largement afin de faciliter la lecture de
votre étude par les membres du CPP. Sur ces sites figurent
également les calendriers des réunions du comité ainsi que
les dates limites de soumission des dossiers.
L’examen de votre programme de recherche par le CPP
se fait en session plénière devant l’ensemble des membres
après avoir été présenté par deux ou trois rapporteurs,
certains plus focalisés sur les objectifs scientifiques et les
moyens de les explorer et d’autres plus focalisés sur la per-
tinence et la clarté des informations adressées aux sujets.
Aussi clair et incontestable que soit un projet scientifique,
il est rare qu’il n’existe pas quelques compléments à appor-
ter dans la compréhension du protocole, afin, notamment,
de faciliter la communication entre l’expérimentateur et le
sujet. Généralement, à l’issue du premier examen, il est
demandé un certain nombre de compléments par le comi-
té. S’ils sont minimes, ces compléments peuvent aboutir, dès
réception, à l’avis favorable du CPP pour le démarrage de
votre étude. Si les compléments sont plus importants, leur
réponse sera à nouveau examinée par les rapporteurs et
discutée en séance plénière, lors de la prochaine session qui
suit la réception du courrier. Actuellement, les CPP ne
disposent que d’un seul aller-retour avec les responsables
13
LA LETTRE - N°40
 Recherche biomédicale... (suite)
DOSSIER
du projet. À l’issue de ces échanges une décision sera prise,
qui aboutit dans le plus grand nombre de cas à un avis favo-
rable de la part du CPP.
Reste alors à communiquer votre autorisation à votre
promoteur afin qu’il puisse procéder à la déclaration de
mise en œuvre d’une recherche biomédicale auprès des
autorités compétentes et vous communiquer en retour un
numéro d’enregistrement. Gardez-vous bien de perdre ce
précieux numéro, que vous pourriez avoir à fournir à des
revues scientifiques lorsque l’heure sera venue de
soumettre le fruit de votre travail à la sagacité de la com-
munauté scientifique internationale. Enfin, il est important
de savoir qu’il est également possible d’apporter des “modi-
fications substantielles” à un protocole qui a initialement
reçu un avis favorable du CPP. Cela peut concerner une
augmentation du nombre de sujets, un allongement de la
durée de l’étude, un changement de lieu d’expérimentation
ou encore des co-investigateurs. Si les changements sont
plus massifs, avant toute nouvelle soumission, il est recom-
mandé de consulter directement le CPP pour adopter la
meilleure solution. Les conseils recueillis sont précieux et le
gain de temps toujours appréciable.
Au début difficile et caillouteux, le parcours sur le chemin
de l’éthique peut se révéler au final un excellent exercice
“obligé” d’argumentation et de clarté scientifique ! ■
christine.assaiante@univ-provence.fr
ÉTHIQUE ET UNIVERSITÉ : UNE EXPÉRIENCE AMÉRICAINE
Pauline Welby (Laboratoire Parole et Langage, UMR 6057,
CNRS/Université de Provence/Université de la Méditerranée)
Les universités américaines recevant des financements du
gouvernement fédéral doivent avoir leur propre comité
d’éthique local, ou Institutional Review Board (IRB).
Ces institutions sont chargées de veiller à la protection des
participants humains dans le cadre des recherches compor-
tementales et biomédicales. La grande majorité des univer-
sités est concernée par cette obligation.
Ces comités d’éthique universitaires ont été établis en
grande partie afin d’éviter des dérives scientifiques, notam-
ment les abus faits au nom de la science, dans la recherche
médicale ou en sciences sociales. Les atrocités des expé-
riences médicales en Allemagne nazie, l’expérience sur
l'évolution naturelle de la syphilis dans la population noire à
Tuskegee en Alabama, siège d’un drame qui dura quarante
ans ou encore l’expérience monstrueuse réalisée sur des
enfants bègues à qui l’on donnait des feedback négatifs, pour
ne citer que celles-ci, sont autant de dérives de la science
qui ont participé à la prise de conscience des chercheurs en
matière d’éthique et de respect d’autrui. Ces institutions et
la procédure éthique en général jouent un rôle essentiel,
non seulement en protégeant les participants mais aussi en
sensibilisant les chercheurs à la pratique d’une recherche
14
LA LETTRE - N°40
responsable et à l’amélioration des pratiques scientifiques.
Ces comités (IRB), composés de professeurs et de divers
membres de l’université, se réunissent régulièrement
durant l’année académique pour évaluer les dossiers scien-
tifiques soumis à l’approbation éthique, dans le cadre
d'études impliquant des participants humains. Le dossier
scientifique comprend un questionnaire clair rapportant les
informations les plus exhaustives possibles sur le design
expérimental, le recrutement des participants, leur rémuné-
ration (indemnisation) et la collecte, l’analyse et le stockage
des données les concernant. L'élaboration de ce question-
naire nécessite de la part des expérimentateurs d’identifier
les problèmes éthiques réels ou potentiels qui pourraient
survenir au cours de l’étude et de trouver des solutions
pour y remédier. Par exemple, certaines catégories de per-
sonnes sont considérées comme “vulnérables” : les enfants,
les personnes handicapées ou malades, les étudiants.
Les chercheurs doivent faire particulièrement attention à
ne pas sombrer dans l'abus de participation et rester
raisonnables quant à la sollicitation des participants. Dans le
cas des étudiants, confrontés à des relations hiérarchiques
avec leurs enseignants-chercheurs, il est primordial de déve-
lopper des procédures de recrutement des participants qui
ne mettent pas de pression, directe ou indirecte, sur ces
individus pour qu’ils participent aux expériences de maniè-
re volontaire et sans ambiguïté. Cette participation ne doit
pas être liée à leur réussite (crédits obtenus après passation
d’une expérience) ou simplement parce qu’il est difficile de
dire “non” à des personnes en position de force.
Les universités américaines encouragent, voire même
exigent des chercheurs (étudiants ou professeurs) qui
conduisent des recherches sur des participants humains, de
suivre des sessions de formation, diffusées soit sur le cam-
pus, soit en ligne. Ces formations présentent un historique
du développement des IRBs, incluent les principes de base
du concept de responsabilité, de la recherche éthique, du
respect et de la protection des participants aux recherches,
la préservation de l’anonymat des personnes et le consen-
tement libre et éclairé. Ainsi, le consentement est bien plus
qu’une simple obligation technique pour collecter des
signatures sur un formulaire. Il implique que le participant
potentiel doit être informé des buts généraux de l’étude, de
la tâche à accomplir, des risques et des bénéfices mais aussi
du droit de se retirer de l’étude sans aucune sanction.
L’IRB rend sa décision par écrit après avoir débattu d’un
dossier. La décision commence par l’approbation ou pas du
projet de recherche et le détail des changements néces-
saires qui doivent être réalisés avant qu’un protocole ne
soit utilisé et que l’étude ne commence. Certains départe-
ments et laboratoires utilisent des “protocoles blancs”
permettant aux chercheurs de réaliser des expériences
similaires à celles dont le consentement a déjà été approu-
vé, sans avoir à soumettre à nouveau une demande au
comité avant chaque nouvelle étude. Ceci s’applique, par

exemple, pour des expériences standards de psycholinguis-
tique pour lesquelles des temps de réaction sont collectés
après la présentation de stimuli à l’écrit ou à l’oral.
Lorsqu’un protocole ne remplit pas les conditions néces-
saires d’éthique et que la version approuvée n’est pas
respectée, des sanctions sévères sont appliquées. Ces
sanctions peuvent aller jusqu'au retrait des financements
fédéraux pour la recherche ou même le rejet d’une thèse
doctorale au moment de la soutenance.
La plupart des recherches en phonétique et psycholin-
guistique, par exemple, sont non invasives et ne portent
aucune atteinte à l’intégrité physique des participants.
Cependant, dans une université américaine, les recherches
de ce type requièrent l’approbation préalable de l’IRB. Des
informations d’ordres personnel et médical (niveau d’édu-
cation, déficits neurologiques, dysfonctionnements langa-
giers, troubles développementaux, etc.) sont nécessaires
avant le début de la passation. Ces informations peuvent
déstabiliser la personne qui préférerait conserver ces
informations privées. De plus, lorsque des enregistrements
audio et vidéo sont réalisés, le stockage et l’utilisation de ce
type de données posent un défi éthique lié au devoir de
rendre anonyme tous ces recueils d’informations, l’identifi-
cation des individus par les traits du visage ou par leur voix
étant tout à fait possible. Toutefois, la mouvance actuelle
tend à s'orienter vers un cadre unique concernant les
recherches interventionnelles et non interventionnelles.
Des comités similaires à ceux décrits jusque-là pour-
raient être systématisés en France, un dynamisme naissant...
D’un point de vue pratique, et de manière croissante, des
recherches en collaboration avec des partenaires améri-
cains requièrent que tous les principaux investigateurs,
incluant ceux rattachés à des laboratoires de recherche
hors États-Unis, doivent suivre les sessions de formation en
ligne sur les principes éthiques de la recherche.
Actuellement, de nombreux journaux scientifiques exigent
l’approbation du protocole par un comité d’éthique avant
l’acceptation de publication.
Au-delà de ces considérations pratiques, en tant que
chercheurs, de nombreuses responsabilités nous incom-
bent, non seulement de respecter les principes éthiques de
la recherche mais aussi de transmettre ces valeurs aux
étudiants et à la communauté au sens large. Le participant
à qui on reconnaît des droits, qui est traité avec respect, qui
donne un consentement libre et éclairé et est ensuite
informé des hypothèses et buts dans la session de débrie-
fing, repart avec ce sentiment juste qu’il est un membre à
part entière du processus scientifique et de la création de
nouvelles connaissances. ■
pauline.welby@lpl-aix.fr
DOSSIER
ÉTHIQUE ET UNIVERSITÉ FRANÇAISE : UN DYNAMISME NAISSANT
Pauline Peri (Laboratoire Parole et Langage, UMR 6057,
CNRS/Université de Provence/Université de la Méditerranée)
“La civilisation a pour but, non pas le progrès de la
science et des machines, mais celui de l'homme”. Citation
d’Alexis Carrel(1) dans L’Homme, cet inconnu.
Il est admis que si une recherche et les découvertes qui
en découlent nuisent au bien être de l’homme, alors, il ne
peut être considéré comme un progrès. Néanmoins,
comment évaluer objectivement les risques que peuvent
comporter les recherches scientifiques, en jaugeant équi-
tablement ces risques et leurs applications ? Précisément,
ces applications qui amènent à rejeter certaines
recherches dont les développements ultérieurs à la
découverte, sont jugées dangereuses. Quand et comment
doit-on réagir et départager les motivations scientifiques
qui mènent à des innovations ou à des ambitions mal
contrôlées ? En effet, les limites entre science et science-
fiction sont parfois ténues. C’est peut-être le cas des
nanotechnologies, des recherches sur les cellules souches
ou sur le clonage, pour ne citer que celles-ci.
Les considérations éthiques sont au centre de ces
réflexions sur les évolutions “possibles ou permises” de la
recherche scientifique. Une grande attention est portée
aux recherches scientifiques portant sur des populations
humaines notamment dans le domaine biomédical ou des
sciences humaines et sociales. L’éthique vise à protéger
l’intégrité physique et psychologique des participants, et
tente d’assurer ces personnes contre les préjudices
potentiels. Aux États-Unis, les universités sont dotées
d’IRB (Institutional Review Boards) (voir l'article de
Pauline Welby dans ce Dossier). Ces comités indépendants
d’éthique ont pour mission de surveiller et d’approuver le
bien fondé des recherches biomédicales et comporte-
mentales portant sur des êtres humains. Leur mission
consiste à protéger les droits et les intérêts des per-
sonnes, ce qui les autorise à demander des modifications
de protocoles avant que l’accord ne soit donné.
En France, les instituts de recherche se sont dotés de
comités d’éthique telle que le COMité d'Ethique du
CNRS (COMETS). De plus, de nombreux journaux scien-
tifiques exigent l’approbation du protocole par un comité
d’éthique avant l’acceptation de publication.
Ainsi, les universités françaises se dotent elles-aussi de
comités d’éthique qui donnent un avis consultatif concer-
nant les recherches impliquant des participants humains.
C’est le cas du comité d’éthique de l’université de
Provence, crée depuis plus d’un an. À l’instar d'un CPP, le
conseil se compose de quatorze membres : juristes,
psychologues, sociologues, biologistes, philosophes et
médecins. La variété des disciplines scientifiques repré-
sentées permet de donner des points de vue riches et
variés sur les questions éthiques sur lesquelles le comité
15
LA LETTRE - N°40
 Recherche biomédicale... (suite)
DOSSIER
doit plancher. Il se propose de fournir des avis sur des
dossiers scientifiques pouvant être invasifs, intervention-
nels ou simplement observationnels. L’avis du comité n’est
pas obligatoire mais représente souvent une étape prépa-
ratoire à la constitution des dossiers susceptibles d'être
présentés devant un Comité de Protection des Personnes
(CPP). L’avis consultatif permet de sensibiliser les cher-
cheurs en évaluant en quoi la procédure de recherche
implique une conduite éthique et déontologique. Au-delà
des modifications du protocole, le comité s’enquiert éga-
lement des questions de responsabilités (assurances,
promoteurs) ainsi qu’aux formulaires de consentement
éclairé permettant de garantir l’autonomie et l’intégrité
personnelle des participants. Ce comité se réunit égale-
ment pour débattre de questions éthiques qui ébranlent
le monde scientifique et dont même la société s’est saisie.
À la rencontre des Neurosciences Françaises
par Alain Chédotal et Stéphane Oliet
Le 15 novembre 2010, s'est tenue à San Diego à l'occasion du congrès de la SFN, une soirée
conviviale destinée principalement à présenter, à des post-doctorants français actuellement à
l'étranger, les principaux centres de Neurosciences français et les programmes de retour.
C
ette rencontre a été un
réel succès puisque plus
de 200 personnes y ont
participé, dont une centaine de
jeunes chercheurs.
A. Brice (Directeur de l'ITMO
Neurosciences) a exposé la nou-
velle organisation des structures
de la recherche française, notam-
ment autour de l'alliance nationa-
le pour les sciences de la Vie et
de la Santé, (Aviesan) ainsi que les programmes de
retour (ANR, ATIP-AVENIRS). J.-A. Girault (Institut du
Fer à Moulin) a présenté les réseaux Franciliens :
École de Neurosciences de Paris (ENP) et
Neuropôle.
S. Oliet (Neurocentre Magendie, Neurocampus
Bordeaux) et C. Feurstein (Institut des Neurosciences de
Grenoble) ont présenté leurs instituts de recherches,
les programmes d'accueil de jeunes équipes et les futurs
développements locaux.
Enfin, A. Nieoullon (IBDML, Président de la Société des
Neurosciences) a commenté les actions de la Société des
Neurosciences envers les jeunes chercheurs. Les discussions
se sont prolongées tard dans la soirée autour d'un buffet.
16
LA LETTRE - N°40
La question des nanotechnologies par exemple a fait
l’objet de débats au sein du comité de l'Université de
Provence.
Comme il a été dit plus avant, les universités gagne-
raient à généraliser ce type de comité en leur sein, à les
rendre plus visibles et à en faire de véritables institutions,
lieux de réflexion et d’échange vers une seule et même
voie : celle de la recherche responsable. Car, comme le
disait Claude Levi-Strauss(2) dans Le Cru et le Cuit :
“Le savant n’est pas l’homme qui fournit les vraies
réponses, c’est celui qui pose les vraies questions”. ■
pauline.peri@lpl-aix.fr
Références
(1)
Carrel, A. (1935). L’Homme, cet inconnu. Paris : Plon
(2)
Levi-Strauss, C. (1964). Mythologiques. Le Cru et le cuit. Paris : Plon
L'organisation de cette soirée a été
possible grâce au soutien financier et
logistique de l'Ambassade de France à
Los Angeles (et plus particulièrement
Mme M. Guyader), de l'ENP, la fondation
Voir et Entendre, l'institut de la Vision,
l'Institut des Neurosciences de
Grenoble, le Neurocentre Magendie,
l'Institut des mala-
dies neurodégéné-
ratives (Bor-deaux),
l'Institut Interdisci-
plinaire des neuros-
ciences (Bordeaux),
le Centre des
Neurosciences de
Lyon et la Société
des Neurosciences.
Cette initiative
sera renouvelée à l'occasion du prochain congrès de la SFN
qui se tiendra à Washington cet automne (contact :
V. Castellani : valerie.castellani@univ-lyon1.fr). ■
alain.chedotal@inserm.fr
stephane.oliet@inserm.fr

La révolution optogénétique dans la
biologie moderne
par Philippe Isope et Matilde Cordero-Erausquin
Les systèmes optogénétiques combinent les avancées du génie génétique avec les nouvelles
technologies d'illumination optique et ont permis d’atteindre l’un des “Graal” des sciences
biologiques modernes : la capacité de visualiser ou contrôler un événement dans un type cellulai-
re ciblé génétiquement, à un temps défini et dans un système intact. Loin d’intéresser seulement
les électrophysiologistes, cette approche ouvre également des perspectives nouvelles aux
biologistes cellulaires et aux comportementalistes.
Bref historique
Au début des années 2000, le groupe de Miesenböck a
réussi à faire co-exprimer trois éléments de la cascade
de transduction de la rhodopsine d’invertébrés
(arrestin-2, rhodopsine et sous-unité α de la protéine G)
dans des neurones de mammifères, tout en complémen-
tant les neurones avec du rétinal, le chromophore sensi-
ble à la lumière(1). Les neurones transfectés répondent à
la lumière par une dépolarisation entraînant une
décharge de potentiels d’action, cependant la triple
transfection rend la technique peu reproductible.
L’optogénétique a pris son envol et son nom avec l’utili-
sation des opsines microbiennes (en particulier la chan-
nelrhodopsine-2, ou ChR2) par le groupe de Karl
Deisseroth(2,3). L’intérêt de ce canal cationique trans-
membranaire activable par la lumière est qu’il accepte
comme chromophore le rétinal produit de façon
endogène par les cellules de mammifères, et que le
rétinal peut se régénérer sans l’aide d’une autre
molécule. On peut ainsi induire l’expression stable de la
ChR2 dans des neurones de mammifères et les dépo-
lariser par de brefs pulses de lumière bleue. La résolu-
tion temporelle de l’activation de la ChR2 est de l’ordre
de la milliseconde, rendant cette approche compatible
avec l’échelle de temps des événements synaptiques. La
ChR2 n’est cependant pas le seul outil optogénétique
disponible ; d’autres protéines membranaires entraînant
des courants, excitateurs ou inhibiteurs, ont été
employées, ainsi qu’une large palette d’effecteurs intra-
cellulaires activables par la lumière (figure 1). Nous ne
parlerons pas dans cet article des “senseurs” optogéné-
tiques, molécules rendant compte d'une activité intracel-
lulaire (potentiel de membrane, variations de concentra-
tion en calcium ou événements de libération
synaptiques), les rendant visibles à l'expérimentateur(4).
NEUROSCIENCES
NOUVEAUTÉS EN
Figure 1. Les molécules photoactivables
(1) Ionotropiques. (a) En plus de la famille des ChR2, activables à 470nm,
la VChR 1 a une activation à 535-589nm(5). Dans certains variants, le canal
est fermé par une longueur d'onde différente. (b) L’halorhodopsin (NpHR)
est une pompe Cl- photoactivable par de la lumière jaune. Elle permet d’hy-
perpolariser le neurone et donc de supprimer rapidement les potentiels d’ac-
tion(6). (c) Dans la famille des “photo-interrupteurs”, un analogue du gluta-
mate est associé à une chaîne photoisomérable et lié de façon covalente à
une cystéine introduite dans la séquence d’un récepteur glutamatergique.
Lorsqu’elle est illuminée à 380 nm, la chaîne change de géométrie et
positionne l’analogue du glutamate dans le site de liaison du récepteur,
activant ainsi le canal. Avec une lumière à 500 nm, la géométrie est réversée
et le canal désactivé(7). Le HyLighter est un récepteur photoactivable inhibi-
teur, puisque son pore provient d’un récepteur glutamatergique bactérien
ayant un canal K+ alors que son site de liaison provient d’un récepteur
kainate de mammifère, rendu sensible à la lumière(8).
(2) Entraînant une cascade biochimique. (d) On peut créer une forme
photoactivable de la GTPase Rac1 en la fusionnant au domaine photo-sen-
sible LOV (light oxygen voltage) de la phototropine-1 (Avena sativa) par l’in-
termédiaire d’une hélice J∝. L’illumination entraîne la dissociation de LOV et
J∝ et libère Rac1 qui peut alors se lier à son effecteur(9). (e) Les opto-XRs
(opto-∝1AR,opto-∝2AR) sont issus de la rhodopsine bovine (protéine à 7
segments transmembranaires couplée à la protéine Gt). Ces protéines chi-
mériques ont les boucles intracellulaires du récepteur adrénergique ∝1a
humain ou du récepteur adrénergique ∝2 de hamster ; l’activation de ces
récepteurs par la lumière conduit donc respectivement à l’activation de la
protéine Gq et de la protéine Gs(10). Il est également possible de contrôler la
production d’AMPc et l’activation de voies intracellulaires en quelques
dizaines de millisecondes en utilisant l’adenylyl cyclase photoactivable
d’Euglena gracili : l’euPAC∝. Elle est composée de deux unités photorécep-
trices et de deux unités catalytiques dont l’activité est 80 fois plus forte à la
lumière qu’à l’obscurité(11). (f) Le système PIF/PhyB (voir exemple 2) permet
de recruter des facteurs à la membrane(12).
17
LA LETTRE - N°40
 NEUROSCIENCES
La révolution optogénétique... (suite)
NOUVEAUTÉS EN
Optimisation des outils optogénétiques
Les canaux ChR1,2 ont une faible conductance et une
cinétique lente et inactivante. Ils permettent aux micro-
algues d’avoir une réponse graduelle et de pouvoir faire
face à une lumière intense. Des mutations ont été intro-
duites pour augmenter la conductance du canal et provo-
quer des potentiels d'action dans les neurones de mam-
mifères. Une autre mutation (nommée ChETA) accélère la
cinétique du cycle du canal, rendant possible des stimula-
tions répétées à des fréquences de 200 Hz. Certaines
modifications rallongent la durée de l'état ouvert et
modifient la sensibilité à la lumière générant de véritables
interrupteurs cellulaires. Ces versions “SFOs” (pour Step
Function Opsins) s'ouvrent par une illumination à 470 nm
et se ferment par une illumination au-dessus de 550 nm.
Certaines constructions ouvrent ainsi la voie au contrôle
de la cellule par photo-courant imposé(13). Outre l'optimi-
sation des photo-courants, la génération d'un répertoire
de constructions photo-activables à des longueurs d'on-
des différentes laisse entrevoir le couplage entre des
effets activateurs et inhibiteurs, en particulier grâce à aux
modifications apportées à l’halorhodopsine (désormais
eNpHR3.0 avec une bonne expression membranaire chez
les mammifères), dont le pic d'excitation est à 589 nm(14).
Les limites des outils ionotropiques déjà caractérisés sont
ainsi surmontées les unes après les autres, et de nouveaux
outils, en particulier déclenchant une cascade biochim-
ique, apparaissent régulièrement ; l’éventail d’événements
cellulaires désormais contrôlables in vitro ou chez l’animal
entier s’élargit.
Les méthodes d'expression des outils optogénétiques
Plusieurs techniques d'expression cellulaire peuvent
être envisagées pour introduire les constructions dans les
cellules cibles. La génération de souris transgéniques, via
l'utilisation de BAC (Bacterial Artificial Chromosomes),
permet d'insérer dans le génome hôte le gène de la
molécule photoactivable sous le contrôle d’un promoteur
spécifique d'un type cellulaire. Toutefois, le promoteur
d’intérêt est rarement assez fort pour permettre
l’expression d’une quantité suffisante de protéine dans les
prolongements fins, rendant impossible la génération de
potentiels d'action lors de l'illumination des axones.
Alternativement, la molécule photoactivable peut être
encodée sous le contrôle d’un promoteur fort et ubiqui-
taire dans un vecteur viral (adeno-associated virus - AAV
- ou lentivirus dont la production est maintenant com-
merciale). Ces vecteurs s'intègrent dans le génome hôte
(rongeurs ou primates) et permettent l'expression
robuste de la construction optogénétique, générant une
quantité de protéine suffisante y compris dans les
18
LA LETTRE - N°40
prolongements les plus fins des cellules. Ces construc-
tions sont flanquées d’une ou deux paires de séquences
loxP afin de les rendre Cre-inductibles : elles nécessitent
la recombinase Cre pour s’exprimer. La spécificité de
l'expression dans un type cellulaire donné est garantie par
l’utilisation de souris exprimant la Cre dans le type
cellulaire d’intérêt (via un promoteur spécifique, figure 2).
Figure 2. Stimuler sélectivement une voie de projection
Des virus (AAV2 ou 5) porteurs d'une construction optogénétique sont
injectés dans la structure d'origine de la voie de projection d'intérêt
(zone d'infection virale). La construction ne s'exprime qu'après excision
d'un codon stop ou retournement de la cassette. Seuls les neurones A qui
possèdent la recombinase Cre dans leur génome peuvent réaliser cette
étape. Ainsi, parmi tous les neurones infectés, seuls les axones des
neurones porteurs du promoteur spécifique A seront excitables par la
lumière.
En guise de conclusion… un encouragement
En permettant l’activation spécifique et contrôlée, en
particulier in vivo chez l’animal en mouvement, d’une
population (parfois minoritaire au sein d’un noyau,
cf. exemple 1), l’optogénétique permet d’identifier l’impli-
cation de cette population dans un comportement.
In vitro, elle se révèle un outil unique pour déchiffrer des
réseaux encore mal connus. Or, la majorité des construc-
tions génétiques est gracieusement rendue disponible
(par exemple, http://www.optogenetics.org ou Addgene),
et la production de virus ou de souris transgéniques est
couramment externalisée. Si des lasers dispendieux
étaient indispensables pour délivrer une lumière
cohérente suffisamment puissante pour illuminer via une
fibre optique des tissus profonds, aujourd'hui de simples
LEDs de nouvelle génération sont suffisantes. Ainsi les
techniques d'optogénétique, révolutionnant la plupart des
domaines de recherche, comptent parmi les plus accessi-
bles et les moins onéreuses ! ■
Philippe.Isope@inci-cnrs.unistra.fr
Matilde.Cordero-Erausquin@inci-cnrs.unistra.fr
 NEUROSCIENCES

NOUVEAUTÉS EN
Exemple 1. Les interneurones cholinergiques contrôlent l’activité des autres
neurones du nucleus accumbens et le conditionnement à la cocaïne
(Witten et al. Science 2010, 330 : 1677-1681).

Les interneurones cholinergiques ne représentent que 1 % de la population du

Nucleus Accumbens (NAc), et il était jusqu’à ce jour impossible de les stimuler
(ou de les inhiber) spécifiquement pour élucider leur implication dans le
conditionnement aux drogues. Dans cette étude, le groupe de Deisseroth a
entraîné l’expression de l’eNpHR3.0 dans ces interneurones en injectant dans
le NAc de souris ChAT-Cre (exprimant la Cre recombinase exclusivement dans
les neurones cholinergiques) un AAV codant l’eNpHR3.0 dans une construction
Cre-inductible. Les interneurones cholinergiques sont activés par l’application de
cocaïne (A), mais cette activation peut-être empêchée lorsque ces interneurones
expriment l’eNpHR3.0. Lorsque le NAc reçoit de la lumière jaune in vivo
pendant la phase de conditionnement à la cocaïne dans un test de préférence
de place, les souris ne développent qu’une faible préférence de place pour le
compartiment où elles ont reçu de la cocaïne (B). Ainsi cette étude démontre
que l’inhibition sélective de la petite population d’interneurones cholinergiques
du NAc empêche le conditionnement à la cocaïne chez les souris(15).

Source : Cholinergic Interneurons Control Local Circuit Activity and Cocaine Conditioning. Llana B. Witten, Shih-Chun Lin, Matthew Brodsky, Rohit Prakash, Ilka Diester, Polina Anikeeva,Viviana Gradinaru, Charu Ramakrishnan, Karl Deisseroth. Science 330, 6011
(2010). Image reproduite avec l’autorisation de AAAS.

Exemple 2. Contrôle spatio-temporel de la signalisation intracellulaire

par l’activation lumineuse d’interactions protéique
(Levskaya et al., Nature 2009, 461 : 997-1001).

Les auteurs tirent partie de la propriété du phytochromeB (Phy) de changer de confor-

mation après activation de son chromophore (la phycocyanobiline) par la lumière rouge
et de se lier à un facteur protéique (PIF). Les domaines d’échange du GTP de Rac1ont
été fusionnés avec le module PIF. Lors d’une illumination à 650 nm, cette protéine de
fusion est recrutée à la membrane par le phytochrome lui-même fusionné à un
rapporteur et accroché à la membrane. Ce mouvement peut être déclenché
spécifiquement dans un compartiment de la cellule (voir time-lapse ci-dessous) et ainsi
conduire à la translocation précise de Rac1 activé à la membrane plasmique. Cette
étape conduit à la polymérisation locale d’actine et la protrusion d’un lamellipode(12).

Image reproduite avec l’autorisation de Macmillan Publishers Ltd: Nature (Levskaya A, Weiner OD, Lim WA, Voigt CA. Spatiotemporal control of cell signalling using a light-switchable protein interaction. Nature. 2009 Oct 15, copyright 2009.

Références
(1) (9)
Zemelman, B.V., et al., Selective photostimulation of genetically chARGed neurons. Wu, Y.I., et al., A genetically encoded photoactivatable Rac controls the motility of
Neuron, 2002. 33(1): p. 15-22. living cells. Nature, 2009. 461(7260): p. 104-8.
(2) Boyden, E.S., et al., Millisecond-timescale, genetically targeted optical control of (10) Airan, R.D., et al., Temporally precise in vivo control of intracellular signalling. Nature,
neural activity. Nat Neurosci, 2005. 8(9): p. 1263-8. 2009. 458(7241): p. 1025-9.
(3) Deisseroth, K., et al., Next-generation optical technologies for illuminating genetically (11) Schroder-Lang, S., et al., Fast manipulation of cellular cAMP level by light in vivo.

targeted brain circuits. J Neurosci, 2006. 26(41): p. 10380-6. Nat Methods, 2007. 4(1): p. 39-42.
(4) Miesenbock, G., The optogenetic catechism. Science, 2009. 326(5951): p. 395-9. (12) Levskaya, A., et al., Spatiotemporal control of cell signalling using a light-switchable
(5) Zhang, F., et al., Red-shifted optogenetic excitation: a tool for fast neural control protein interaction. Nature, 2009. 461(7266): p. 997-1001.
(13) Wen, L., et al., Opto-current-clamp actuation of cortical neurons using a strategically
derived from Volvox carteri. Nat Neurosci, 2008. 11(6): p. 631-3.
(6) designed channelrhodopsin. PLoS One. 5(9): p. e12893.
Zhang, F., et al., Multimodal fast optical interrogation of neural circuitry. Nature,
2007. 446(7136): p. 633-9. (14) Gradinaru, V., et al., Molecular and cellular approaches for diversifying and extend-
(7) Szobota, S., et al., Remote control of neuronal activity with a light-gated glutamate ing optogenetics. Cell. 141(1): p. 154-65.
receptor. Neuron, 2007. 54(4): p. 535-45. (15) Witten, I.B., et al., Cholinergic interneurons control local circuit activity and cocaine
(8)
Janovjak, H., et al., A light-gated, potassium-selective glutamate receptor for the conditioning. Science, 2010. 330(6011): p. 1677-81.
optical inhibition of neuronal firing. Nat Neurosci. 13(8): p. 1027-32.

19
LA LETTRE - N°40
LIBRE
Pour une éthique de la communication
en Neurosciences
TRIBUNE
par François Gonon et Jan Pieter Konsman
N
ous avons tous eu l'occasion de constater qu'il
existe souvent une distance considérable entre
les résultats obtenus en neurobiologie et les
conclusions abusives tirées de ces mêmes résultats par les
médias. Nous nous sommes alors probablement indignés
du manque de professionnalisme des journalistes. Le but
du présent article est de montrer que nous, les
neurobiologistes, sommes largement responsables de
cette dérive du discours. En effet, au-delà des articles
d'opinion(1), quelques études récentes ont mis en
évidence trois formes de déformation des données dans
la littérature scientifique. Nous les présenterons d'abord,
avant d'en évoquer les conséquences sociales.
Les biais de publication
Dans le domaine des essais cliniques, il est notoire que
les essais négatifs sont moins souvent publiés que ne le
sont les résultats positifs. Mais ce biais est aussi observé
dans bien d'autres domaines de la biologie(2). En effet,
lorsque plusieurs équipes concurrentes s'intéressent à la
même question, la première qui trouve une relation statis-
tiquement significative entre deux événements s'efforcera
de publier rapidement alors que celles qui n'ont pas
observé de relation significative ne publieront qu'en
réponse à la première publication(3). Par exemple, la
première étude portant sur la relation entre le taux
d'expression du transporteur de la dopamine et le trou-
ble de l'attention avec hyperactivité (TDAH) a été publiée
en 1999 dans The Lancet et a montré une augmentation
de 70 % de ce taux chez les patients. Les études
ultérieures ont rapporté des effets plus faibles ou nuls.
Une étude longitudinale de plusieurs dizaines de méta-
analyses a mis en évidence la généralité du phénomène :
la première étude publiée rapporte très souvent un effet
plus spectaculaire que les études ultérieures(3).
Ces études initiales sont plus souvent publiées dans des
revues prestigieuses(4) et sont donc plus médiatisées que
les études ultérieures.
La distorsion des citations
Nous avons tous tendance dans nos articles à citer de
préférence les études qui sont en accord avec nos
hypothèses. L'étendue de ce biais a été récemment
étudiée dans un cas particulier: la relation entre la pro-
téine ß amyloïde musculaire et la maladie d'Alzheimer.
20
LA LETTRE - N°40
Greenberg a analysé le réseau des citations concernant
cette question(5). Selon cette analyse, la distorsion des
citations est si considérable qu'elle génère des dogmes
non fondés.
La déformation des conclusions
La déformation des conclusions apparaît souvent au sein
même d'un article scientifique. Nous en avons
distingué 3 types que nous avons étudiés dans le cadre
d'une analyse de la littérature concernant la neurobiologie
du TDAH(6). Le premier type, heureusement rare,
consiste en incohérences flagrantes entre résultats et
conclusions exprimées dans le résumé et la discussion.
Dans le deuxième type, une conclusion forte est affirmée,
par exemple dans le résumé, en omettant de mentionner
aussi les données qui relativisent la portée de la conclu-
sion. Pour illustrer cette déformation, nous avons analysé
l'ensemble des résumés mentionnant une association
significative entre les allèles du gène codant pour le récep-
teur dopaminergique D4 (DRD4) et le TDAH. Selon les
méta-analyses les plus récentes cette association est statis-
tiquement significative, mais confère un risque faible : 23 %
des enfants souffrant du TDAH sont porteurs de l'allèle 7-
R mais également 17 % des enfants en bonne santé. Parmi
les résumés qui affirment une association forte, 80 %
omettent de mentionner qu'elle confère un risque faible.
Il ne faut alors pas s'étonner que, dans certains textes
écrits pour le grand public, le gène du DRD4 soit présen-
té comme un marqueur biologique du TDAH(6).
Le troisième type de déformation consiste à affirmer
que les résultats d'études pré-cliniques ouvrent de nou-
velles pistes thérapeutiques. Pour illustrer ce biais, nous
avons analysé l'ensemble des études réalisées chez la
souris en relation avec le TDAH. Nous avons considéré
que les perspectives thérapeutiques étaient abusivement
affirmées lorsque le lien entre ces souris et le TDAH était
uniquement basé sur des similitudes de comportements.
En effet, le TDAH est un trouble complexe, très souvent
associée à d'autres problèmes (e.g. anxiété, dépression) et
le comportement observé chez la souris ne peut pas en
saisir la complexité. Notre analyse montre que des per-
spectives thérapeutiques étaient abusivement affirmées
dans 23 % des articles. De plus, la fréquence de ce type
d'affirmation abusive est positivement corrélée avec le
facteur d'impact du journal(6). Comme les articles publiés
dans les revues à fort facteur d'impact sont ceux-là

mêmes qui sont repris par les médias, ces perspectives
thérapeutiques abusives nourrissent des espoirs illusoires
dans le grand public.
Les conséquences d'un vocabulaire imprécis sur le
grand public
Le vocabulaire que nous utilisons à longueur d'article
génère en lui-même des interprétations erronées. Par
exemple, on pouvait lire dans Le Monde du 2 octobre 2010
un article intitulé “La génétique impliquée dans
l'hyperactivité”. Cet article se faisait l'écho d'une étude
publiée le 30 septembre 2010 dans The Lancet et observant
une plus grande fréquence de délétions et duplications
(CNV) chez les enfants souffrant du TDAH. Les auteurs
avaient observé des CNV de grande taille chez 12 % des
enfants affectés et chez 7 % des enfants en bonne santé.
Il s'agissait d'une pure corrélation et rien ne prouve que
ces CNV ont été la cause du TDAH chez les enfants qui
en étaient porteurs. Le terme “impliqué”
utilisé par le journal Le Monde est la traduction de l'un de
ces nombreux mots imprécis que nous utilisons si sou-
vent dans nos articles tels “involved”, “play a role” ou
“take part”. Toutes ces expressions n'affirment pas
ouvertement un lien causal, mais en suggèrent la
possibilité alors que les faits observés ne sont le plus
souvent que des corrélations. Ces imprécisions de
vocabulaire affectent la compréhension du grand public
mal préparé à distinguer une possibilité d'une preuve
scientifique. Au sein même de notre communauté,
les fréquentes imprécisions entre cause et corrélations ne
sont peut-être pas sans conséquences et mériteraient une
étude épistémologique.
Le double discours des scientifiques
En tant qu'auteurs scientifiques, nous participons tous
peu ou prou à la distorsion des conclusions. Quand nous
envisageons de soumettre notre manuscrit à une revue
prestigieuse, nous nous ingénions à le rendre “sexy” en en
faisant miroiter toutes les promesses, raisonnables ou
irréalistes. De fait, les éditeurs de revues prestigieuses
sont attirés par ces promesses potentiellement intéres-
santes pour la société car la médiatisation d'un article
scientifique stimule en retour son taux de citations scien-
tifiques(7) et, par conséquent, le facteur d'impact de la
revue. On peut donc dire qu'un article scientifique
présente deux parties. Un discours de la preuve scien-
tifique développé dans les figures et les sections Résultats
et Méthodes et un discours de la promesse qui apparaît à
la fin du résumé et de la discussion. Le premier est
destiné aux chercheurs et le deuxième au grand public
par l'intermédiaire des médias et des éditeurs.
Les “reviewers” jugent la qualité scientifique du discours
LIBRE
TRIBUNE
de la preuve, mais posent rarement des limites au dis-
cours de la promesse. Ce système fonctionne pour le plus
grand profit, à court terme, des chercheurs et des édi-
teurs, mais au détriment du grand public qui n'a accès qu'à
une information biaisée. Lorsque ce grand public inclut
des médecins, des politiques et des administrateurs de la
fonction publique, la déformation du discours peut avoir
des conséquences très négatives.
Les conséquences sociales de la distorsion du
discours
Dans le domaine de la neurobiologie, les informations
qui intéressent le grand public concernent en premier lieu
la santé mentale. Les déformations du discours renforcent
le point de vue selon lequel les neurosciences sont à
même de rendre compte de toutes les affections
neurologiques et psychiatriques. Cette prétention hégé-
monique des neurosciences devrait être évaluée à l'aune
des résultats attendus du grand public. Or, force est de
constater que le traitement des causes des principales
maladies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson) n'a
pas fait de progrès majeur depuis cinquante ans. L'apport
effectif des neurosciences à la psychiatrie est également
mince : aucun marqueur biologique d'un trouble psychia-
trique n'a encore été validé et les neurosciences n'ont
pour l'instant pas permis de découvrir de nouvelles
classes de médicaments.
Les facteurs environnementaux ont une influence
majeure sur les troubles mentaux les plus fréquents
(anxiété, dépression) mais aussi sur les maladies psychia-
triques et neurodégénératives sévères comme la
schizophrénie et les maladies de Parkinson ou
d'Alzheimer. Même si les recherches en neurosciences les
plus récentes permettent d'entrevoir comment les
facteurs environnementaux modifient la neurobiologie(8),
le grand public semble interpréter “une base neurobio-
logique” d'un trouble mental comme excluant des
causes environnementales. La mise en avant des causes
neurobiologiques supposées de ces maladies pousse donc
à minimiser leurs déterminants environnementaux et à
ignorer les mesures de prévention correspondantes.
Par exemple, si le TDAH est considéré comme une
maladie due à un déficit en dopamine d'origine principale-
ment génétique, il n'y a donc pas d'action préventive
possible. Or de nombreuses conditions environnemen-
tales sont des facteurs de risque pour le TDAH : naissance
prématurée, mère adolescente, pauvreté, faible niveau
d'éducation des parents. À niveau de vie comparable, plus
une société est inégalitaire plus ces facteurs de risque
augmentent. La prévalence du TDAH résulte donc, au
moins en partie, de choix politiques.
21
LA LETTRE - N°40
LIBRE
Pour une éthique de la communication... (suite)
TRIBUNE

Les conséquences vis-à-vis des politiques de Hommage

recherche
Les distorsions du discours altèrent le courant d'infor-
mation qui est circulairement mis en avant pour justifier
les projets de recherche. “Dès lors qu'un projet de
recherche vient alimenter ce courant, il devient une force
incitative supplémentaire pour interpréter les nouveaux
résultats conformément aux prévisions afin de faire appa-
raître la réalisation du projet comme un succès, condition
nécessaire pour répondre à un appel à projet ultérieur”(5).
Autrement dit nos systèmes actuels de publication et de
financement de la recherche tendent à renforcer les
dogmes et les effets de mode au détriment de la
créativité(9). Par conséquent il est tout aussi essentiel de
lutter contre la dégradation du discours du point de vue
de nos responsabilités vis-à-vis de la société (exigence
éthique), que pour l'intérêt à long terme de notre
discipline.
Conscients de ces enjeux, les auteurs de ce texte ont
constitué un groupe pluridisciplinaire (neurobiologie,
philosophie et sociologie des sciences) afin d'analyser le
discours des neurosciences, d'en apprécier les
conséquences et d'en dégager les enjeux sociaux et
politiques. Ce groupe a reçu le soutien de la Région
Aquitaine et de l'Institut des Sciences de la
Communication du CNRS (ISCC). Les lecteurs intéressés
sont encouragés à prendre contact avec les auteurs. ■
par Chantal François
et Jérôme Yelnik
C’est avec une immense tristesse que
nous avons accueilli la nouvelle
de la disparition de Gérard Percheron.
Gérard Percheron
Neurologue de formation, ancien
interne des Hôpitaux de Paris, il s’est très tôt tourné
vers la recherche, passionné par l’étude morphologique
des ganglions de la base. Il a été l’un des fondateurs de
l’IBAGS en Australie en 1983 et a organisé le congrès
de 1992 à Giens. Ceux qui l’ont connu se souviennent
de son esprit indépendant, de sa générosité et de son
enthousiasme, particulièrement débordant lorsqu’il
parlait du thalamus, son sujet de prédilection.
Sa culture scientifique était incroyablement vaste. L’ayant
côtoyé durant de longues années, nous pouvons témoigner
qu’il a réussi à transmettre sa passion, et à ce titre, nous
avons une reconnaissance toute particulière à son égard.
Tous les collègues qui l’ont connu garderont en mémoire
un chercheur qui ne laissait personne indifférent. ■
chantal.francois@upmc.fr
jerome.yelnik@upmc.fr

francois.gonon@u-bordeaux2.fr
jan-pieter.konsman@u-bordeaux2.fr
Viennent de paraître...
Références
(1) Robillard, J. M. & Illes, J. (2011) Lost in translation: neuroscience and the public. Nat
Rev Neurosci 12, 118.
PARAPLÉGIE
(2) Ioannidis, J. P. (2005) Why most published research findings are false. PLoS Med 2, e124. Espoirs et réalités de la
(3) Ioannidis, J. P. & Trikalinos, T. A. (2005) Early extreme contradictory estimates may recherche fondamentale
appear in published research: the Proteus phenomenon in molecular genetics research et clinique
and randomized trials. J Clin Epidemiol 58, 543-9.
(4) Ioannidis, J. P. (2005) Contradicted and initially stronger effects in highly cited clinical
Jean-Claude Horvat
research. JAMA 294, 218-28.
(5) Greenberg, S. A. (2009) How citation distortions create unfounded authority: analysis Médecine Sciences
of a citation network. BMJ 339:b2680. Publications - Lavoisiers
(6) Gonon, F., Bézard, E. & Boraud,T. (2011) Misrepresentation of neuroscience data might

give rise to misleading conclusions in the media: the case of attention deficit hyperac-
tivity disorder. PLoS ONE 6(1): e14618.
(7) Phillips, D. P., Kanter, E. J., Bednarczyk, B. & Tastad, P. L. (1991) Importance of the lay

press in the transmission of medical knowledge to the scientific community. N Engl J

Med 325, 1180-3.
PSYCHOPHARMACOLOGIE
(8) Hackman, D. A., Farah, M. J. & Meaney, M. J. (2010) Socioeconomic status and the brain:
ESSENTIELLE
mechanistic insights from human and animal research. Nat Rev Neurosci 11, 651-9.
(9) Young, N. S., Ioannidis, J. P. & Al-Ubaydli, O. (2008) Why current publication practices
Bases neuroscientifiques
et applications pratiques
may distort science. PLoS Med. 5, 1-5.
2e édition
Remerciements Stephen M. StahlJean
Nous remercions Thomas Boraud, Erwan Bézard et Maurice Garret pour leurs commen- Médecine Sciences
taires critiques. Publications - Lavoisiers

22
LA LETTRE - N°40

Réunions de clubs soutenues
par la Société des Neurosciences
7e Journée d’animation scientifique du Club Aromagri :
les sens chimiques : des récepteurs au comporte-
ment alimentaire, Dijon, 14/10/2010
par Patrice Congar et Loïc Briand
La 7e journée annuelle d’animation scientifique du Club
Aromagri s’est déroulée le 14/10/2010 à Dijon au Centre
des Sciences du Goût et de l’Alimentation (CSGA) sur le
thème Les sens chimiques : des récepteurs au comportement
alimentaire. Cette rencontre organisée par L. Briand avait
pour but, comme toutes les précédentes, de faire le point
sur différents sujets de recherche qui intéressent les mem-
bres d’Aromagri, autour de présentations de certains
d’entre-eux. Le programme multidisciplinaire de cette
journée était divisé en quatre thèmes qui ont permis
d’aborder de nombreux aspects des sens chimiques, de la
réception des odeurs aux préférences et comportements
alimentaires, via l’intégration centrale des signaux olfactifs et
les apprentissages olfacto-gustatifs, des insectes à l’homme.
Nous avons pu assister à de brillants exposés qui ont
permis d’initier de nombreuses discussions.
Cette journée a connu un beau succès. En effet, plus de
60 chercheurs et étudiants du Club y ont participé. Cette
rencontre a été comme chaque année, le lieu privilégié
d’échanges et de discussions scientifiques qui animent
depuis bientôt 10 ans notre communauté française de
recherche dans le domaine des sens chimiques.
Une dizaine de conférenciers et une vingtaine de posters
ont servi de substrats à ces échanges.
Cette réunion a également été l’occasion de la signa-
ture d’un accord de partenariat entre les deux pôles de
compétitivité PASS (Parfums, Arômes, Senteurs, Saveurs) et
VITAGORA (Goût, Nutrition, Santé) qui participaient à
l’organisation de cette journée.
Le succès de cette journée tient également aux
soutiens financiers que nous avons obtenus de nos
partenaires. Les organisateurs remercient la Société des
Neurosciences, les départements CEPIA et AlimH de
l’INRA ainsi que les pôles de compétitivité PASS et
VITAGORA. La subvention octroyée par la Société des
Neurosciences a permis de couvrir les frais de transport et
d’hébergement des conférenciers.
La réunion du bureau du Club s’est tenue pendant le
déjeuner, et il a été décidé d’organiser la prochaine
journée d’animation d’Aromagri, en coordination avec le
pôle PASS, autour des thématiques Parfums, Senteurs,
Saveurs et dans leurs structures, en région Provence-Alpes-
Côte d’Azur. ■
patrice.congar@jouy.inra.fr
loic.briand@dijon.inra.fr
RÉUNIONS
COMPTES RENDUS
5e Rencontre annuelle du Club de Neuroprotection
par Michel Dib
La 5e rencontre annuelle du Club de neuroprotection a
eu lieu, avec le soutien de la Société des Neurosciences,
le vendredi 22 octobre 2010, à la Maison de l’Amérique
latine, avec la participation de 70 personnes.
Anselme L. Perrier (Institut de Thérapie cellulaire, INSERM
UMR 861, Evry) a parlé de la thérapie cellulaire dans la
maladie de Huntington : ses techniques in vitro, in vivo et
chez l’homme, ses premiers résultats et perspectives.
Le deuxième intervenant, Michel Dib (Fédération de
neurologie, Pitié Salpétrière, Paris) a développé l’évaluation
clinique de la neuroprotection et notamment, les particu-
larités de la neurodégénérescence et la définition d’un
neuroprotecteur.
Marie-Christine Galas (INSERM U837, Alzheimer &
Tauopathies, Lille) a parlé de “la protéine Tau neuronale, bien
plus qu'une protéine associée aux microtubules”, les rela-
tions entre le stress oxydatif, l’ADN et la protéine Tau.
Sylvie Claeysen (Institut de génomique fonctionnelle,
INSERM U661, Montpellier) a présenté les résultats de la
Protection des neurones dopaminergiques par le RASSL
5-HT4 dans un modèle de stress excitotoxique. Ces tra-
vaux s’inscrivent dans les perspectives de neuroprotec-
tion dans la maladie de Parkinson et sa thérapie génique.
Christiane Charriaut-Marlangue (INSERM U676, Paris) a
parlé de “Impact of intracranial blood flow redistribution on
stroke size during ischemia reperfusion in 7-day-old-rats”.
Claire Delattre (Lab. de Pharmacologie, Lille) a exposé les
travaux sur un nouveau modèle expérimental (rat MCAO
model) prédictive de l’évolution long terme après un acci-
dent ischémique cérébral.
Mehrnaz Jafarian-Tehrani (Lab. de Pharmacologie,
Université Paris Descartes, UFR Pharmacie, Paris) a parlé de
la Minocycline et neuroprotection dans le traumatisme
crânien : un rôle potentiel du neuroprotecteur endogène
sAPPα.
Enfin, dans son intervention, Philippe De Deurwaerdère,
(Université de Bordeaux 2, CNRS UMR 5227, Institut des
Maladies Neuro-dégénératives) a évoqué “De la sérotonine
dans les ganglions de la base au mécanisme d’action de la
L-DOPA”, notamment dans la maladie de Parkinson.
La réunion a été clôturée par une revue des réunions
du Club en 2011. ■
dib.michel@wanadoo.fr
23
LA LETTRE - N°40
 Mai 2011

La Lettre des Neurosciences est éditée

par la Société des Neurosciences
Université Segalen Bordeaux 2 • case 67
146, rue Léo-Saignat • 33076 Bordeaux Cedex • France
◗ Téléphone : +(0)5 57 57 37 40
◗ Télécopie : +(0)5 57 57 37 40
◗ Messagerie : info@societe-neurosciences.fr
◗ Internet : www.neurosciences.asso.fr

Directeur Yves Tillet

de la publication INRA - PRC - CNRS UMR 6175
Rédacteur en Chef
Univ. de Tours - IFCE
Centre de Recherche de Tours
37380 Nouzilly
◗ Télécopie : 02 47 42 77 43
◗ Mèl : yves.tillet@societe-neurosciences.fr
Fabrication I. Conjat, J.-M. Israel, J.-F. Renaudon
Concept maquette Mazarine communication
Impression Techniques et Impressions

Comité J.-G. Barbara (Paris),

de rédaction D. Blum (Lille), A. Didier (Lyon),
J.-L. Gonzalez De Aguilar
(Strasbourg), F. Eustache (Caen),
S. Gaillard (Strasbourg), M. Garret
(Bordeaux), C. Cleren (Nice),
S. Pinto (Aix-en-Provence),
A. Réaux-Le Goazigo (Paris).

Ont participé C. Assaiante, L. Briand,

à ce numéro A. Chédotal, M. Cordero-Erausquin,
P. Congar, D. Deplanque,
D. Devos, M. Dib, S. Dornier,
J.-P. Duffet, C. François,
F. Gonon, P. Isope,
M. Katouzian-Safadi,
J. P. Konsman, M. Lang, P. Ryvlin,
C. Moreau, S. Oliet,
P. Peri, J. Yelnik, P. Welbi

Dessins P. Ciofi (philippe.ciofi@inserm.fr)

Rappel Dates limites pour nous adresser

vos textes et annonces :
le 31 janvier pour le numéro
de printemps, et le 1er septembre
pour le numéro d’hiver.

Photographie de couverture :
Représentation du système nerveux réalisée par Mansûr Ibn Ilyas.
© U.S. National Library of Medicine, National Institutes of Health,
Islamic Medical Manuscripts, History of Medicine Division of the
National Library of Medicine