Module: Matière première

Pharmaceutique

M1 Chimie Pharmaceutique

Dr. BENMEBAREK Sabrina

Dr. BENMEBAREK.S M1 : Chimie Pharmaceutique 2020-2021

 SOMMAIRE
Matières Premières Pharmaceutiques

Partie I: Pharmacie galénique « Généralités sur les médicaments et

disciplines pharmaceutiques »

I-1- Définition pharmacie

I-2- Préparation médicamenteuses « de la conception aux BPF »
I-2-1- Conception: principe actif- formulation- Autorisation de mise sur le marché
« AMM »
I-2-2- Bon Pratique de Fabrication « BPF »
I-3- Nomenclature
I-3-1- Principe actif
I-3-2- Excipients « substances auxiliaires »
I-3-3- Matériaux de conditionnements
I-4- Classification pharmacologiques des médicaments

Partie II: Origine des matières premières Pharmaceutique

II-1- la pharmacognosie
a- Buts de la Pharmacognosie
b- Méthodes de recherche
II-2- Nature et origine des Principes Actifs
a- Matières premières médicamenteuses d’origine végétale
b- Matières premières médicamenteuses d’origine animale
c- Matières premières médicamenteuses d’origine microbiologique
d- Matières premières médicamenteuses d’origine minérale
- Comment obtenir des principes actifs?
- Comment trouver de nouvelles molécules actives?
- Caractéristiques des Principes Actifs
II-3- Nature et origine des Excipients
a- Excipients d’origine minérale: LIQUIDES: L’EAU, SOLIDES: SELS MINERAUX
b- Excipients d’origine organique
c- Excipients polymères: Polymères obtenus par hémi-synthèse, Polymères de synthèse

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 Partie II: Origine des matières premières Pharmaceutique

II-1- la pharmacognosie

La Pharmacognosie (officiel depuis 1969, CSP) : “Pharmacon” (drogue, venin,

poison) et “gnosis” (connaissance).
- Science multidisciplinaire, au carrefour de toutes les disciplines scientifiques et
pharmaceutiques.
- Science appliquée traitant des matières premières d’origine naturelle : végétale ou animale
ou encore de fermentation à partir de micro-organismes.

Une drogue est la partie ou l’organe desséché d’une plante, d’un animal ou d’un
champignon.
Buts de la Pharmacognosie
- Étude plus poussée de drogues déjà utilisées.
- Recherche de nouvelles substances médicamenteuses

II-2- Méthodes de recherche

- Partir des végétaux

a- méthode empirique

Etudier les plantes utilisées en médecine indigène traditionnelle (remèdes guérisseurs).

Les chances de succès sont plus élevées si une même plante est utilisée par plusieurs
peuplades sans contact entre elles (huile de Flacourtiacées en Inde, Afrique et Amérique du
Sud, contre la lèpre «Maladie infectieuse et contagieuse due à un bacille»).

b- Chimiotaxonomique

S’adresser aux plantes d’un même taxon (famille, genre,…) ayant déjà fourni des P.A.
(les principes « tranquillisants » du Rauwolfia recherche exhaustive dans les plantes de la
famille des Apocynacées …

c- de "criblage" (screening) systématique

Recherche « à l’aveugle », sur la base de critères définis à l’avance (toutes les plantes d’une
région. Gros moyens financiers restreintes à une seule classe chimique ou une seule activité
pharmacologique (ex du NCI et des 25000 extraits testés pour la recherche de plantes «
anticancéreuses »).

d- le hasard

Sans le hasard, la découverte de la Pénicilline par I. FLEMING, suite à une pollution par
P. notatum, ou encore, celle des « anti leucémiques » majeurs du Catharanthus roseus, dont
les extraits induisaient une chute conséquente du nombre de cellules sanguines de la lignée

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blanche, lors de tests visant à identifier des substances « hypoglycémiantes », ne seraient
peut-être pas encore faites !

- Partir d'autres sources

μ–organismes, Champignons et Bactéries (antibiotiques = 30 % des médicaments), et
biotechnologies animales et végétales : préparation d’enzymes et autres protéines à l’état pur
(insuline humaine par Colibacille, …), anticorps monoclonaux ….

II-2- Nature et origine des Principes Actifs

* Des molécules de nature et d’origine extrêmement variées

• Extraction à partir des plantes, des organes animaux, microorganismes
• Produits par synthèse chimique
• Produits par biotechnologies
• Dérivés du sang

a- Matières premières médicamenteuses d’origine végétale

• Plantes entières ou parties de plantes (« drogue »)
• Préparations à base de plantes (« phytothérapie ») Obtenues par
• Extraction: teintures, extraits (fluides, mous, secs)
• Expression: huiles, essences
• Distillation: essences
• Substances chimiques pures isolées à partir des plantes
• Alcaloïdes
• Hétérosides
• Etc…

Exemple

Feuille de Digitale
(médecine populaire: 17ème siècle)

Propriétés cardiotoniques
(tisanes puis teintures: 18ème siècle)

Principe actif chimiquement pur:

Digitaline cristallisée – NATIVELLE (1868)

Hétérosides cardiotoniques d’extraction

Hétérosides cardiotoniques modifiés par hémisynthèse

Nouvelles molécules cardiotoniques de synthèse

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 Exemple

Écorce de quinquina
(médecine péruvienne: 17ème siècle)

Propriétés fébrifuges (paludisme)

(tisanes puis teintures: 18ème siècle)

Principe actif chimiquement pur:

Quinine cristallisée – PELLETIER et CAVENTOU (1820)

Autres alcaloïdes d’extraction (quinidine) et mise

en évidence d’autres propriétés thérapeutiques
(anti-arythmiques)

Nouvelles molécules (de synthèse):

Antipaludéens ou anti-arythmiques

b- Matières premières médicamenteuses d’origine animale

• Organes ou fragments d’organes (« opothérapie »)
– Frais
– Desséchés (poudres opothérapiques)
• Ex: poudre de cantharide

• Extraits opothérapiques
• Constituants (P.A.) purifiés
– Hormones
– Enzymes
– Etc…

c- Matières premières médicamenteuses d’origine microbiologique

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• Micro-organismes bactéries, champignons, virus
– Vivants, tués, atténués
– Non pathogènes
– Immunogènes (déclenchent la fabrication d’anti-corps)
• Préparations purifiées issues de micro-organismes (antigènes)
exemple: vaccins (prévention)
• Utilisation des micro-organismes pour produire des substances d’intérêt (biotechnologies et
biosynthèse)
exemple: antibiotiques,…
exemple: ACTH, insuline, etc

d- Matières premières médicamenteuses d’origine minérale

• Exemples:
– l’arsenic et ses dérivés (traitement certaines leucémies)
– Les dérivés organométalliques du platine (cancérologie)
– les argiles, etc
• Regain d’intérêt pour les composés bio-inorganiques

- Comment obtenir des principes actifs?

– Extraction (plantes, micro-organismes, biotechnologies)
– Hémi-synthèse chimique
– Synthèse chimique totale

Un exemple d’hémi-synthèse: l’acide acétylsalicylique

(Charles Frédéric Gerhardt 1853, et F. Hoffmann, Bayer 1894)

Naturellement présent dans N’existe pas dans la nature

l’écorce de saule, la
reine des prés

Un exemple d’hémi-synthèse: l’ampicilline

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 Un exemple d’hémi-synthèse: l’anticancéreux paclitaxel (Taxol®)

Paclitaxel
Les feuilles d’If contiennent
un précurseur
(10-deacetylbaccatin) Hémi-synthèse

- Comment trouver de nouvelles molécules actives?

– Selon l’histoire, les outils techniques disponibles, les pathologies étudiées, etc :
• Empirique
• Le hasard (« serendipity », en anglais)
• Analogie structurale
• Modélisation moléculaire
• etc

- Caractéristiques des Principes Actifs

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- Des molécules de nature et d’origine extrêmement variées

Ex: acide acétylsalicylique Ex: structure du trastuzumab

(aspirine®), masse molaire: 1328 acides aminés, masse molaire
180 g/mole 148 kDa = 148 000 g/mole)

- Caractéristiques des Principes Actifs

* Des molécules de nature et d’origine extrêmement variées:

- masse molaire, taille de la molécule?
- ionisable ou pas ionisable?
- solubilité dans l’eau et les fluides biologiques?
- hydrophilie/lipophilie de la molécule?
- etc
* Ces caractéristiques (et d’autres!) dictent le devenir du PA dans l’organisme (Cf
pharmacologie et pharmacocinétique)

II-3- Nature et origine des Excipients

• Certains excipients peuvent avoir un effet chez certaines catégories de patients et pour une
voie d’administration particulière:
•Exemples:
• saccharose (sucre) administré par voie orale (risques pour les patients diabétiques)
• huiles d’arachide, de ricin, etc, administrées par toutes voies (risques allergiques)
•Etc
• Ceci est impérativement mentionné sur le conditionnement secondaire

a- Excipients d’origine minérale: LIQUIDES: L’EAU, SOLIDES: SELS

MINERAUX

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• LIQUIDES: L’EAU
 ETAT NATUREL
 IMPURETES: variées (minérales, organiques, microbiennes, particulaires, gaz
dissouts)
 METHODES DE PURIFICATION
- DISTILLATION
* Simple effet
* Double effet
- DEMINERALISATION
* Résines échangeuses d’ions
- OSMOSE INVERSE

• SOLIDES:
 SELS MINERAUX
 Exemples
• Chlorure de sodium
• Talc (silicate de magnésium)
• Silice (SiO2)
• Phosphates de calcium
• Oxyde de titane (TiO2)
• Etc

b- Excipients d’origine organique

• HYDROCARBURES: R-H
ex: paraffine, vaseline (semi-solides)

• ALCOOLS: R-OH
 mono-alcools:
ex: éthanol CH3-CH2-OH
Les mélanges avec l’eau sont caractérisés par le titre exprimé
en % V/V
 poly-alcools:
ex: glycérol HOCH2-CHOH-CH2OH
ex: poly(oxy-éthylène)-glycol: [PEG] (liquides à semi-solides)
HOH2C - [-O-CH2-CH2]n -CH2OH

• ESTERS: R-COO-R’
ex: cires (alcool gras + acide gras)
ex: triglycérides

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CH2-O-CO-(CH2)n-CH3
|
CH-O-CO-(CH2)n’-CH3
|
CH2-O-CO-(CH2)n’’-CH3
• Utilisation: suppositoires, formes semi-solides, etc

• LIPIDES COMPLEXES:
ex: lécithine

Cette molécule porte simultanément une charge électrique positive et une charge négative,
c’est un « Zwitterion »

• GLUCIDES:
ex: b-D-glucose

Exemple d’utilisation: excipient de certaines solutions injectables

• GLUCIDES:
ex: saccharose

Utilisations du saccharose: sirops, édulcorant dans certains comprimés, etc

Exemple: préparation du « sirop simple »:
1800 g de saccharose et 1000 g d’eau

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masse volumique: 1,32 g/mL

Exemple d’application numérique:

Combien faut-il de saccharose pour préparer 100 litres de sirop simple?

Réponse: 84,9 kg de saccharose

ex: autres polyols

sorbitol: édulcorant à faible pouvoir calorique, non cariogène
mannitol: formes solides, formes injectables

ex: amidon (liaisons a, 1-4)

Les chaînes macromoléculaires d’amidon forment des grains

amidon
– L’amidon est insoluble dans l’eau froide
– Mais l’amidon gélifie dans l’eau chaude (T° ébullition de l’eau)
• Utilisation: comprimés, excipient de certaines pommades, etc
• Cas particulier: fabrication de l’empois d’amidon

ex: cellulose (liaisons β, 1-4) et ses dérivés

• PROTEINES,
– Très peu utilisées (origine naturelle et risques contaminations microbiologique +++)
• Exemple: gélatine
– Utilisation principale: enveloppe des capsules dures (gélules)

c- Excipients polymères:
Polymères obtenus par hémi-synthèse, Polymères de synthèse

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 – Fonctionnalités très variées et originales (n’existant pas dans la nature)
– Fonctionnalités facilement ajustables
• Soluble/insoluble/pouvoir gonflant, etc
• (bio)dégradabilité
• etc
– Autres avantages: reproductibilité des lots de fabrication, sécurité microbiologique, etc

Polymères obtenus par hémi-synthèse

Méthylcellulose
(MC)

Hydroxypropyl méthylcellulose
(HPMC)

Hydroxyéthyl méthylcellulose
(HEMC)

Hydroxyéthyl cellulose
(HEC)

Polymères de synthèse

• Homopolymères: A et B sont des monomères (petites molécules réactives)

n[A] A-A-A-A-A-A-A-A-A
n[B] B-B-B-B-B-B-B-B-B-B
• Copolymères
n[A] + n[B] A-B-A-B-A-B-A-B-A
ou: A-B-B-A-B-A-A-B-A
ou encore: A-A-A-B-A-A-A-B-A-A-A
etc…
• Polymères réticulés
n[A] A-A-A-A-A-A-A-A-A
| | |
A-A-A-A-A-A-A-A-A
| | |
A-A-A-A-A-A-A-A-A
Plantes médicinales
Techniques d’extraction

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Préparation des remèdes naturels : Les Plantes Médicinales faisant l’objet d’une
extraordinaire variété de préparations telles qu’infusion, décoctions, teinture, mais également
oxymels et élixirs.

1- L’identification: Avant toute utilisation, les plantes sauvages doivent être identifiées. Si le
moindre doute subsiste, ne pas utiliser la plante (la gentiane jaune « Centiaaa tutea » est
souvent confondue avec l’hellébore blanc « Veratrum album » plante particulièrement
dangereuse)
2- Le matériel: Utiliser des récipients en verre, émail ou Inox, des couteaux en acier, des
cuillères en bois et des passoires en plastique ou on Nylon.
- Ne pas employer d’ustensiles en Al, car cet élément peut être toxique, est absorbé par les
plantes.
3- La stérilisation: Stérilisation soignées est une garantie d’hygiène qui protège les
préparations, notamment les crèmes et les sirops, contre moisissures.
4- Peser et mesurer: On utilise une balance ménagère traditionnelle ou électronique. Pour les
liquides, un verre gradué.
5- La conservation: On prépare les infusions le jour même, tandis que les décoctions peuvent
être consommées dans les 48 heures, conservées les deux au réfrigérateur ou endroit frais.
Teinture, sirop et huiles essentielles se gardent plusieurs mois, voire un an dans des bouteilles
en verre teinté, placées dans endroit frais à l’abri de la lumière

Préparation des remèdes naturels

1- Les infusions
2- Les décoctions
3- Les teintures
4- Gélules et poudres
5- Les vins toniques
6- Les sirops
7- Les huiles médicinales
8- Les Onguents
9- Les cataplasmes
10- Les crèmes
11- Lotions et compresses
12- Les autres préparations

1- Les infusions: est la façon la plus simple d’accommoder les feuilles et les fleurs pour
obtenir des remèdes ou des boissons fortifiantes ou calmantes. On la prépare exactement
comme le thé, à partir d’une seule plante ou d’un mélange de plusieurs, et le boit chaude ou
froide.
2- Les décoctions: Pour extraire les PA des racines, de l’écorce, des tiges et des baies, il faut
généralement leur faire subir un traitement plus énergique qu’aux feuilles ou aux fleurs. une
décoction c’est faire bouillir dans l’eau les plantes séchées ou fraiches, préalablement coupées
en petits morceaux. Consommer chaude ou froide.

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3- Les teintures: Il suffit de laisser macérer une plante dans de l’alcool: les substances actives
se dissolvant ainsi facilement, les teintures sont plus efficaces que les infusions ou les
décoctions. D’un emploi simple, elles se conservent pendant deux ans. Bien qu’elles soient
essentiellement prescrites en Europe, aux Etats-Unis et en Australie.
4- Gélules et poudres: Généralement administrées en gélules, les poudres peuvent aussi être
saupoudrées sur les aliments ou diluées. On les applique sur la peau, comme du talc, ou,
mélangées avec des teintures, en cataplasme.
5- Les vins toniques: ce sont des préparations médicinales destinées à accroitre la vitalité et à
faciliter la digestion. Il se prépare en laissant macérer, pendant plusieurs semaines, des plantes
toniques comme l’angélique chinoise.
6- Les sirops: Le miel et le sucre non raffiné sont des conservateurs efficaces qui peuvent être
mélangés à des infusions et des décoctions pour donner des sirops et des cordiaux. Ils ont en
outre des propriétés adoucissantes qui en font d’excellents remèdes pour soulager les maux de
gorge. La saveur sucrée des sirops permet de masquer le mauvais goût de certaines plantes.
7- Les huiles médicinales: C’est l’infusion d’une plante dans de l’huile permet d’extraire les
principes actifs. (Elaborées à chaud: sont portées à faible ébullition,
celles élaborées à froid: sont chauffées naturellement par le soleil).
Les huiles médicinales ne doivent pas être confondues avec les huiles essentielles,
constituants naturels des plantes qui ont des propriétés médicinales propres et un arôme
distinct. Ces dernières peuvent être ajoutées aux huiles médicinales pour renforcer leur
efficacité thérapeutique.
8- Les Onguents: préparation d’aspect crémeux, réalisées à base d’huile ou de tout autre gras,
dans laquelle les principes actifs des plantes sont dissous. On les applique sur les plaies pour
empêcher l’inflammation. Les onguents sont efficaces contre les hémorroïdes, les gerçures
des lèvres ou l’érythème fessier du nourrisson
9- Les cataplasmes: préparations de plantes appliquées sur la peau, les cataplasmes calment
les douleurs musculaires et les névralgies, soulagent entorses et fractures et permettent
d’extraire le pus des plaies infectées, des ulcères et des furoncles.
10- Les crèmes: on les prépare en associant de l’huile ou un autre corps gras à de l’eau, par
un processus d’émulsion. Contrairement aux onguents, les crèmes pénètres dans l’épidémie.
Elles ont une action adoucissante, tout en laissant la peau respirer et transpirer naturellement.
Cependant, elles se dégradent très rapidement et doivent donc être conservées à l’abri de la
lumière, dans des pots hermétiques placés au réfrigérateur.
11- Lotions et compresses: sont des préparations à base d’eau et de plantes- infusions,
décoctions ou teintures diluées. Les compresses sont des linges imbibés de lotion que l’on
applique sur la peau. Lotions et compresses contribuent à soulager les gonflements, les
contusions et les douleurs, à calmer inflammations et maux de tête, et à faire tomber la fièvre.
12- Les autres préparations: soulagent des affections locales. Ainsi les inhalations
contribuent-elles à soulager les affections respiratoires, les gargansmes et les bains de bouche,
les huiles et les bains locaux.

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Technique d’extraction des huiles essentielles

Il existe diverses méthodes pour extraire les huiles essentielles, celle la plus utilisée étant
la distillation par entrainement à la vapeur. L’extraction des huiles essentielles peut être
réalisée à partir des fleurs, des feuilles, des racines ou encore des graines de la plante.

1- La distillation par entrainement à la vapeur

Il consiste à faire passer un courant de vapeur d’eau dans une cuve contenant les plantes.
Sous l’action de l’humidité et de la chaleur les huiles essentielles volatiles se libèrent. Ensuite
cette vapeur d’eau et d’huile essentielle passe dans un serpentin refroidi par de l’eau. La
vapeur se condense alors dans le serpentin, et retourne à l’état liquide. Ce liquide, mélange
d’eau et d’huile essentielle est recueilli dans un essencier qui sépare les deux éléments. En
effet, l’huile essentielle est non miscible à l’eau et plus légère donc elle se retrouve dans la
partie supérieure de l’essencier.

2- L’extraction par pression à froid ou expression

Cette technique s’applique aux huiles citronnées et agrumes (comme le citron, l’orange, la
mandarine). Les écorces ou les zestes sont pressés par une machine ou à la main pour en
recueillir les huiles. L’extrait alors recueilli se nomme « essence aromatique » et non « huile
essentielle » car il n’y a aucune modification chimique.

3- L’extraction au CO2 supercritique

Très moderne, très coûteuse, cette méthode consiste à faire passer un courant de CO2 à
haute pression qui fait éclater les poches à essence et entraîne les substances aromatiques.

4- L’extraction par solvant

Cette méthode est utilisée pour obtenir des huiles florales extrêmement parfumées. Les
plantes et le solvant sont placés dans un récipient et chauffés pour favoriser l’extraction des
huiles par le solvant. La mixture ainsi obtenue est ensuite filtrée et devient ce que l’on appelle
un «concret», qui est alors mélangé à de l’alcool, refroidi et filtré. Après évaporation de
l’alcool, reste l’huile très parfumée, appelée «absolu».

5- L’extraction par enfleurage

Cette technique est très sophistiquée et plus trop utilisée. Elle est réservée pour réaliser
des huiles florales de très grande qualité et est essentiellement utilisé pour les fleurs qui
supportent mal l’action de la chaleur (comme le jasmin, la violette). Les pétales fraîchement
cueillis sont étalées sur de la graisse sur des châssis de verre qui sont remplacés toutes les 24
heures, les huiles essentielles saturant progressivement la graisse. Le composé obtenu, appelé
«pommade», est lavé avec de l’alcool qui, après évaporation, produit l’huile parfumée.

6- La macération
La macération est semblable à l'enfleurage. Elle est employée pour extraire les huiles
essentielles à partir d'ingrédients tels que la vanille qui est trempée dans des cuves d'huile
jusqu'à ce que les pièces parfumées se dissolvent. L'huile peut être chauffée pour accélérer le
processus. La macération peut durer plusieurs années. En général, on utilise de l'huile de
tournesol pour la macération.

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