INTERACTIONS DROGUES ET MEDICAMENTS

Prof CB Eap
Unité de Pharmacogénétique et Psychopharmacologie clinique (UPPC)
Centre des Neurosciences psychiatriques
Départment de psychiatrie, CHUV
Université de Lausanne
Les étapes de l’effet pharmacologique (PK-PD)
DOSE

ABSORPTION INJECTION

Interactions
Concentration Concentration
avec cibles
plasmatique organe cible
pharmacologiques

DISTRIBUTION
Action cellulaire
METABOLISME

ELIMINATION Réponse fonctionnelle

PHARMACOCINETIQUE (PK) PHARMACODYNAMIE (PD)

INTERACTION PHARMACOCINETIQUES:
Métabolisme
Principe actif
Phase I Phase II
OXYDATION CONJUGAISON
Cytochromes P450

Métabolites Métabolites

Elimination ou poursuites de
réactions de phase I ou II

Produits hydrosolubles
Activité enzymatique augmentée
Par induction enzymatique (cytochromes P450, glucuronidation,...) par
certains substrats
 Peu spécifique
 Effet maximal après 10-15 jours
 Principaux inducteurs :
• Carbamazépine, Phénobarbital, Rifampicine, Nevirapine,
Efavirenz, Millepertuis

Par une base génétique (métaboliseurs rapides)

Conséquences cliniques
•Diminution de concentration et demi-vie
•Métabolite actif et/ou toxiques: augmentation de l’effet
pharmacologique et/ou indésirables (potentielle
augmentation de l’hépatotoxicité chez des patients traités
avec la viramune et consommant de la cocaïne)
 Methadone et millepertuis
144 224 322 21
100
90
80
70
60
% 50
40
30
20
10
0
1 2 3 4

Eich et al., Eich et al., Pharmacopsychiatry 2003; 36:35-37

Activité enzymatique diminuée
Par inhibition enzymatique (cytochromes P450, glucuronidation,...) par
certains substrats

 Souvent inhibition compétitive

 Effet rapide
 Nombreux inhibiteurs:
• Paroxetine: CYP2D6 (fort)
• Ritonavir: CYP3A et CYP2B6 (fort), CYP2D6 modéré
Par une base génétique (métaboliseurs déficients)
Conséquences cliniques
•Augmentation de concentration et demi-vie
•Métabolite actif (codéine etc): diminution de l’effet
pharmacologique
Références www.pharmacoclin.ch
 Polymorphisme de la sparteine/débrisoquine (CYP2D6)

ß-bloqueurs Divers
Antiarrhythmiques
Codeine SSRI's

Antipsychotiques Antidépresseurs tricycliques

% métaboliseurs CYP2D6 Inhibiteurs puissants:

déficients:
Flecainide
2 en Afrique Mesure activité Fluoxetine
1 en Asie % métaboliseurs (phénotypage): Levomepromazine
7 en Europe ultrarapides: Paroxetine
1-2 en Suède Debrisoquine Perphenazine
Transmission:
7-10 en Espagne Dextromethorphan Quinidine
autosomale
29 en Ethiopie Sparteine Thioridazine
récessive
Taux sanguins de MDMA (ecstasy) après une dose unique de 100 mg chez 7
sujets sans (rond blanc) et avec (rond noir) prétraitement de paroxetine (20 mg,
3 jours): augmentation de l’aire sous la courbe de 37 %
MDMA: métabolisé par CYP2D6, CYP1A2, CYP2B6, CYP1A2
Paroxetine: inhibiteur CYP2D6 (puissant)

M Segura et al., Clin Pharmacokinetics, 2005:44(6):649-660

Interaction potentiellement fatale entre les inhibiteurs de protéase
(ritonavir, saquinavir) avec l’ecstasy et le gamma Hydroxybutyrate (GHB)
Patient de 29 ans, admis aux urgences et intubé (trouvé inconscient, ne
répondant pas aux stimulis, épisode de contractions cloniques des
jambes et de la partie droite du corps, 40 pulsations / min), dosage
urinaire drogues négatifs à l’exception de l’ecstasy
Consommation faible d’ecstasy (2 cprs) 29 h avant l’admission
(consommations précédentes d’ecstasy sans problèmes avant
l’introduction d’inhibiteurs de protéase)
GHB pris pour contrer l’agitation du à l’ecstasy 24h après
Inhibition des différentes voies métaboliques de l’ecstasy (CYP2D6,
CYP1A2, CYP2B6, CYP3A) par le ritonavir ? (inhibiteur fort CYP3A,
CYP2B6, modéré CYP2D6) plus effet GHB ?
Harrington et al., Arch Intern Med 1999; 159:2221-4
Rapport urinaire de dextromethorphane /dextrophane (indicateur activité CYP2D6) chez 12 femmes
(a, graphique du haut) et 15 hommes (b, graphique du bas), avant et après une prise unique de
MDMA (1.5 mg/kg), selon le nombre d’allèles fonctionnelles CYP2D6 (Inhibition mécanistique, quasi
irréversible, 90 % de l’activité CYP2D6 est récupéré seulement après 10 jours !)

S Yubero – Lahoz et al., Clinical Pharmacokinetics 2011:50 (5):319-329

 Dépendance aux opiacés oraux

Influence du CYP2D6

Codeine: formation de morphine

Oxycodone: formation d’oxymorphone

Hydrocodone: formation d’hydromorphone

Consommation cumulative d’antalgiques (dipyrone = metamizole: Minalgin, Novalgin) après
une opération abdominale chez des métaboliseurs déficients CYP2D6 (poor metabolizers,
n=30) et bons métaboliseurs (extensive metabolizers, n=241) après une dose de charge de
tramadol (100 mg), metamizole (1 g) et metoclopramide (10 mg iv)
Stamer et al., Pain 105 (2003) 231-238
Codeine intoxication associated with ultrarapid CYP2D6 metabolism
Y Gasche et al., New England J of Medicine, 2004;351: 2827-31
Points importants / Remarques:
- Dépression respiratoire et perte de conscience observées chez un
patient (traitement: soin intensif, ventilation non-invasive, naloxone IV)
due à la conjonction de 3 facteurs:
- Production élevée de morphine à partir d’une faible dose de codéine
pour un traitement contre la toux (25 mg 3 fois par jour pendant 3
jours) due à une forte activité du CYP2D6 (métaboliseur ultrarapide)

- Traitement par la clarithromycine et le voriconazole (pour une

infection fongique): blocage du CYP3A4 et de la formation de
norcodeine
- Déficience rénale aigüe: blocage de l’élimination du glucuronide de
la morphine (en particulier du 6-glucuronide qui a une activité
opioïde dans le cerveau)
Intoxication à
la codeine
Associé avec
un
métabolisme
ultrarapide
CYP2D6 et
une
interaction
métabolique

N Engl J Med 2004

351: 2827-31
odds ratio >7 OOD = oral opiate dependent
NDD = never dependent
MDD = multiple drug dependent
Before METHADONE AND PAROXETINE After
paroxetine paroxetine
100% 100%
(R)-methadone
(108)
80% p = 0.032 80%

60% 60% (97)

(184)

40% 40% (110)

(276)
(61)
20% 20%
(104) PM

0% 0% (129)
(138) PM
(56)
-20% -20%
Original concentrations (in %) Concentrations in % of the original values
(in brackets: original concentrations in ng/ml)
Begré et al., J Clin Psychopharmacol 22; 211-215, 2002
METHADONE ET JUS DE PAMPLEMOUSSE (INHIBITEUR CYP3A)

1000 Après Pamplemousse

Avant Pamplemousse
(R )-methadone plasma levels
(ng/ml)

100
-1 4 9 14 19 24
Time (hours)

Benmebarek et al., Clin Pharmacol Ther 2004; 76:55-64

ou
 Interactions pharmacodynamiques
• Dépression respiratoire
• Effets sérotoninergiques
• Prolongation de l’intervalle QT
 Effets sérotoninergiques
Syndrome sérotoninergique
Tableau clinique

confusion

coma

hyperthermia

muscular
hypertonicity

Boyer et al., NEJM 2005;352:1112-20

 Effets sérotoninergiques
Syndrome sérotoninergique

Boyer et al., NEJM 2005;352:1112-20

 Effets sérotoninergiques
• Excès de sérotonine au niveau central et périphérique
• Survenue rapide, généralement dans les 12h
• Incidence globalement faible en monothérapie avec les SSRI
• Fortement augmentée chez les patients recevant des IMAOs avec
d’autres médicaments sérotoninergiques
• Interactions médicamenteuses: cause la plus fréquente
• Plus rarement en surdosage (mais jusqu’à 14% pour surdosage SSRIs)

• Inhibition de la recapture de la sérotonine: méthadone, péthidine,

tramadol
• Stimulation de la libération de sérotonine: amphétamines, cocaine
• Agoniste sérotoninergiques: LSD Boyer et al., NEJM 2005;352:1112-20
Isbister et al., J Toxicol Clin Toxicol 2004;42:277-85
 Effets sérotoninergiques
Sibutramine (Reductil): retiré; moclobémide (Aurorix); Sélégiline: antiparkinsonien;
Linézolide (Zyvoxid): antibiotique !;
Méthadone bloque canal hERG (repolarization cellules cardiaques)
Méthadone prolonge l’intervalle QT et peut induire des tachyarrythmies
ventriculaires, des torsades de Pointes sur l’ECG et des arrêts cardiaques
Dans la base de données de l’OMS (2005), 282 cas de TdP et/ou
prolongation du QT et/ou arrêts cardiaques sous méthadone
Système de déclaration spontanée: possible sous
estimation (seulement 1 cas sur 10 voir sur 100
signalés)
Décès sous méthadone: possiblement faussement
attribuée à une dépression respiratoire
CYP2B6 stéreoselectif pour (S)-MTD, métaboliseurs CYP2B6 ralentis: taux élevés (S)-MTD

1,000 x 1.3 for (R)-MTD p=0.14

(S)-MTD OR (R)-MTD

x2 for (S)-MTD p=0.0004

800
600
400
200
0

Non carriers of Heterozygous Homozygous carriers

CYP2B6 allele *6 carriers *6/*6

*6 associé avec une activité ralentie Crettol et al., CPT 78:593-604, 2005
 Méthadone est un médicament chiral

(R)-methadone (S)-methadone
Agoniste récepteur opiacé mu Faible agoniste récepteur opiacé mu
IC50= 3 – 7 µM IC50 = 26 – 88 µM

Forme active Forme inactive

Kristensen et al., Life Sci 1995;56(2):PL45-50

 Concentration-réponse du blocage hERG
Expérience par patch clamp sur cellules entières exprimant de façon
stable le canal hERG (HEK293

Valeurs IC50 pour le blcoage du canal hERG à 37°C

IC50 (µM)

(S)-méthadone 2
(R,S)-méthadone 3
(R)-méthadone 7

S-methadone est 3.5 fois plus puissante pour le blocage du canal hERG
(confirmé par Lin et al, 2009)
Les principaux métabolites de la méthadone (EDDP and EMDP)
n’ont pas de potentiel bloquant pour le canal hERG (IC50>250 µM)

Eap et al., Clin Pharmacol Ther 81:719-728, 2007

 Métaboliseurs lents CYP2B6 ont un intervalle QT plus long
500
Odds ratio = 6.3
P= 0.017 p = 0.003
18 msec
difference
450
QTc [ms]

Female and male

patients with
400

Normal QT
Borderline QT
Prolonged QT
350

CYP2B6 *1/*1 CYP2B6 *6/*6

30% > prolonged 73% with prolonged
or borderline QTc or borderline QTc
Eap et al., Clin Pharmacol Ther 81:719-728, 2007
 (R,S)-MTD => (R)-MTD
=> Diminution du QTc

QTcF, med (IQR)

Day 0 423 (398-440) ms

Day 7 418 (394-429) ms

Day 14 412 (395-431) ms

Diminution moyen du QTcF de

-3.9ms par semaine (p=0.04)

Patients avec un taux bas de potassium on un risque plus élevé de QTc

élevé. Ces mêmes patients sont ceux qui profitent le plus du changement
de (R,S)-méthadone en (R)-méthadone
Ansermot et al., Arch Intern Med. 2010;170(6):529-536
 Methadone et intervalle QT
• Attention aux interactions pharmacocinétiques (médicaments
qui bloquent le métabolisme de la méthadone): ECG
recommandé
• Attention aux interactions pharmacodynamiques: cocaïne,
alcool, hypokaliémie etc
• (R)-méthadone ou lévo-méthadone: moins d’effets sur le QT.
Malgré qu’il ne soit pas totalement dénué d’effets
cardiaques, on devrait privilégier son utilisation
• En attendant, pas d’hésitation à prescrire la forme (R,S), la
méthadone est un traitement efficace qui sauve des vies:
Mais ECG recommandé, surtout à dose élevée
Références
 www.pharmacoclin.ch
 Compendium
 Flockhart DA. Indiana University School of Medicine.
Drug Interaction Table
http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.asp

 Sites internet pour tester les interactions

www.epocrates.com
www.theriaque.org
Lexi-Interact (payant) www.uptodate.com
• Prolongation de l’intervalle QT
− www.torsades.org

• Syndrome sérotoninergique
− www.uptodate.com

• Logiciels d’interactions médicamenteuses

− www.uptodate.com/contents/drug-interaction
− https://online.epocrates.com
− www.theriaque.org

• Switch psychotropes
− http://wiki.psychiatrienet.nl
Unité de Pharmacogénétique et Psychopharmacologie clinique
Départment de psychiatrie, CHUV
Google: UPPC

Chin.Eap@chuv.ch (021 643 6438)

Nicolas.Ansermot@chuv.ch (021 643 65 09)
Severine.Crettol-Wavre@chuv.ch (021 643 65 09)

Pharmacovigilance:
Nicolas.Ansermot@chuv.ch