Chap 25 - 26 Version 2015 2016

Chapitre 25:
Échappement à la réponse immune

A. Symbiose et système immunitaire
B. Stratégies d’échappement à la réponse immune
C. Communication, coopération, différenciation et infection
D. Exemples concrets d’infections et d’échappement à la réponse immune

A. Symbiose et système immunitaire
Nous avons une approche extrêmement émotive de la notion d’infection:
- Pathogène (du grec, qui engendre la douleur): micro-organisme endommageant l’organisme

hôte (directement ou indirectement).
- Infection: du latin infectus, de inficere, souiller.
En fait, l’infection est une forme particulière de la symbiose.

La Symbiose: terme proposé par le botaniste Allemand Heinrich Anton de
Bary en 1879 décrivant le fait pour deux espèces différentes (algue et
champignon formant le lichen) de vivre en commun. Le partenaire le plus
grand est généralement appelé « l’hôte » et les partenaires les plus petits « les
symbiotes ». On parle d’endosymbionte pour un symbionte vivant à H. A. de Bary
l’intérieur des cellules de l’hôte et d’exosymbionte si ce n’est pas le cas. 1831-1888
Selon le degré d’exploitation d’une espèce par l’autre, on peut définir 3 types d’interaction:
- le Commensalisme: du latin cum, avec et mensa, table : compagnon de table. Le commensal tire un
avantage de la relation alors que l’impact sur l’hôte est neutre.
- le Mutualisme: du latin mutuus, réciproque. Il s’agit d’une relation obligatoire où le bénéfice de la
relation revient aux deux partenaires. On parle de Protocoopération si la relation n’est pas obligatoire.
Exemple de Mutualisme: protozoaires / termites pour la digestion de la cellulose. Lichens, résultat de
l’association de champignons et d’algues.
- le Parasitisme: du latin para, à côté et situs, nourriture. Qui vit au dépend de son hôte. Il s’agit d’une
des formes de relation les plus complexes. Le parasite tire profit de l’hôte qui est lésé. Cette relation
peut être stable ou instable.
Eric Muraille Immuno BAC3 FUNDP
Ces trois types d’interactions forment évidemment un continuum:
Parasitisme
bénéfice unilatéral
degré de degré de partage

DESAGREMENT du BENEFICE
causé à l’hôte de la symbiose
Commensalisme Mutualisme
relation généralement relation souvent
non obligatoire, bénéfice obligatoire avec
non réciproque bénéfice réciproque
SYMBIOSE
degré de
DEPENDANCE

Un organisme ne se limite
La nature des interactions d’un généralement pas à interagir avec un
organisme peut évoluer avec le seul partenaire …
temps

De manière générale, notre organisme représente une source de métabolites très attractive
pour de nombreux pathogènes.

Quelle est la proportion d’organismes pouvant être
considéré comme parasite (pathogène) pour l’homme ??
Nombre d’espèces de bactéries:
- 1987 : 5000 espèces
- 2004: plus de 1 million d’espèces
On estime cependant que 95% des bactéries et des micro-champignons sont encore inconnus.
Quant aux virus, on sait aujourd’hui que plus de 60% des gènes présents dans l’eau de mer ou la
terre n’appartiennent pas au monde des Bactéries, des Eucaryotes ou des Archaes … Ils
constituent donc sans doute de loin la « forme de vie » la plus abondante de la planète.
Seule une très faible proportion de ces espèces peuvent être considérées
comme parasite (pathogène) pour l’homme:
Actuellement (2007), on estime que 1415 espèces causent des infections humaines,
1128 sont des microbes:
- 217 virus (sur +/- 40.000)
- 538 bactéries (sur +/- 1.000.000)
- 307 champignons (sur +/- 1.500.000)
- 66 protozoaires (sur +/- 200.000)
Soit, moins de 0.1% des espèces connues et sans doute 0.001% des espèces existantes.
On peut distinguer les:
Pathogènes opportunistes: Ils font partie de la flore symbiotique, le parasitisme n’est

pas leur mode de subsistance habituel. En conséquence, ils disposent de peu de gènes
impliqués dans l’échappement à la réponse immune. Ils ne peuvent donc généralement
pas envahir un organisme en bonne santé. L’envahissement est souvent accidentel et lié à
une immunodépression de l’hôte ou à une rupture des défenses passives de celui-ci. Ces
pathogènes présentent souvent une croissance incontrôlée dans l’organisme hôte et causent
de grand dommages.
Exemple: Staphylococcus aureus, enterobactéries
Pathogènes « professionnels »: Microorganismes dont le principal mode de subsistance

est le parasitisme. Il dispose d’un nombre important de gènes impliqués dans
l’échappement à la réponse immune. Il est capable d’envahir un organisme en bonne
santé. Ils sont généralement adaptés à un nombre réduit d’hôtes et évoluent conjointement
aux défenses immunitaires de ceux-ci. Ils ne causent souvent des dégâts que sur de longues
durées.
Exemple: La majorité des protozoaires parasites (Trypanosoma, Plasmodium) et des

helminthes parasites.

Du point de vue "classique" de la théorie néo-darwinienne de l'évolution, la
principale fonction du système immunitaire est d'assurer l'intégrité de l'hôte
contre les microorganismes infectieux.
Les microorganismes infectieux sont uniquement considérés comme des

compétiteurs parasites. Ils affectent la capacité de l'hôte à survivre en réduisant
ses ressources et en infligeant des dommages tissulaires.
La co-évolution entre l'hôte et ces compétiteurs a été décrite comme une course
aux armements perpétuelle par Leight Van Valen dans son hypothèse de la reine
rouge (Red Queen Hypothesis).
Dans ce paradigme, le système immunitaire évolue sous la pression de sélection

imposée par les pathogènes et son objectif final est de conserver l'intégrité et la
stérilité de l'hôte.

Leigh Van Valen (1935-2010)
1973, Le "modèle de la reine rouge"
(The Red Queen's Hypothesis):
The Red Queen hypothesis tire son nom d'un épisode fameux
Leigh Van Valen
d‘Alice au Pays des Merveilles (1865, Lewis Caroll) au cours
duquel le personnage principal et la Reine Rouge se lancent
dans une course effrénée.
Alice demande alors :
« Mais, Reine Rouge, c'est étrange, nous courons vite et le
paysage autour de nous ne change pas ? »
Et la reine de répondre :
« Nous courons pour rester à la même place. »
Cette métaphore symbolise la course aux armements entre les espèces. Toutes les espèces courent aussi
vite que possible et celles qui n’arrivent pas à tenir le rythme disparaissent.
La relation hôte / parasite est un exemple flagrant de cette théorie. Dans un système hôte / parasite, les
deux espèces exercent l’une sur l’autre des pressions sélectives. Chaque fois que l’hôte s’adapte (ex :
nouveau mécanisme immunitaire), le parasite est contraint de s’adapter (ex : mécanisme capable
d’éviter la réponse immune de l’hôte). Un exemple de co-évolution: l’introduction de la Myxomatose en
Australie pour réduire les populations de lapin. La résistance des lapins a progressivement augmenté et
la virulence de la Myxomatose diminué.
Ce paradigme d’un système immunitaire « gardien du sanctuaire » et
du pathogène « strictement compétiteur » est cependant en contradiction avec de
nombreuses observations:
1. L’infection est l’état naturel des organismes:
Le virus est de très loin la forme de vie la plus courante sur terre. Il existe 10 fois plus de virus que de bactérie.
On trouve des virus au sein de toutes les formes de vie. Dans les conditions naturelles, les organismes sont
toujours infectés. L'infection ne constitue donc pas un accident provenant d'une défaillance de la réponse
immunitaire mais l'état naturel, le plus fréquent, des organismes.
De nombreux organismes infectieux pathogènes, tel que Mycobacterium tuberculosis, l’agent de la
tuberculose, sont connus pour persister dans leur hôte durant l'entièreté de la vie de celui-ci. Il faut donc en
arriver à la conclusion que l'infection, donc la présence d'organismes non coopératifs, est partiellement tolérée
par le système immunitaire. Quelles sont les raisons, ou avantages, de cette tolérance "partielle" aux
organismes infectieux par le système immunitaire ?
2. La “relation hôte pathogène” permet de maintenir une diversité génétique au sein des
populations:
Le principal défi d’un organisme est de survivre aux fluctuations aléatoires et imprédictibles de
l’environnement. La diversité génétique au sein des populations est la seule parade vraiment efficace face à
cette pression de sélection. Dans le contexte d'une co-évolution antagoniste, l'hôte subit une sélection
favorisant l'échappement à l'infection et le pathogène est sélectionné pour infecter l'hôte. En 1949, John B. S.
Haldane avait déjà proposé que cette compétition puisse maintenir un haut niveau de diversité au sein des deux
populations: “Just because of its rarity it will be resistant to diseases which attack the majority of its fellows”.
Cette hypothèse assume qu'un parasite se spécialise dans l'infection des génotypes les plus communs et
épargne les plus rare.

3. La symbiose favorise la « libre circulation des gènes ».
Les transferts de gènes entre Virus, Bactérie, Archaea et Eucaryote sont fréquents. Ils semblent la règle plus
que l’exception dans le vivant. Ainsi, un ou plusieurs gènes complets peuvent être acquis en une seule
génération par une espèce.
(virophage)
Transferts latéraux capsid-

ou horizontaux: encoding
transfert entre organismes Virus
organisms
phylogénétiquement éloignés.
Transferts verticaux:
transfert entre descendants directs ribosome-
(parents-enfants). encoding Bacteria Eukarya
organisms
(phage) (protozoaire,
helminthe, …)
Exemple: Acquisition des syncytins A et B:
PNAS 2005
PNAS 2009
Le barrière placentaire entre la mère et le fœtus des mammifères est en partie formée d’une couche de cellules
multi-nucléées géantes, le syncitiotrophoblaste. Ces cellules géantes résultent de la fusion cellulaire des
cellules trophoblastiques. plusieurs gènes spécifiquement exprimés dans le placenta et nécessaires à la
formation du syncitiotrophoblaste sont des gènes d’enveloppe virale (syncytin-A and syncytin-B). Ces gènes
proviendraient de rétrovirus intégrés (endogenous retrovirus) (protovirus hypothesis) et toujours actifs dans le
génome des mammifères. Initialement, la fusion cellulaire facilite la diffusion des rétrovirus de cellule à
cellule. Leur insertion dans le génome des mammifères aurait permis l’apparition de la fonction placentaire.
Les souris rendues génétiquement déficientes pour ces gènes sont incapables de se reproduire (Dupressoir et al.
PNAS 2009).
Point intéressant, des gènes de type syncytin, d’origine rétrovirale, ont été découverts chez l’homme, la souris,
le lapin et le bovin. Ces insertions dans le génome auraient été indépendantes.

PNAS 2010
Meloidogyne incognita est un nématode parasite infectant les plantes. L’invasion de

la plante nécessite notamment la dégradation de l’écorce par le nématode. Une
soixantaine de gènes sont impliqués dans ce processus (cellulase, xylanase,
arabinases, etc.). Une étude récente montre que la plupart de ces gènes proviennent
historiquement de bactéries.
J Exp Biol 2011
Une partie des gènes acquis par transfert horizontal par le rotifère Bdelloid semble
impliquée dans sa capacité à résister à la dessiccation.

4. L’infection peut (parfois) augmenter la capacité de l’hôte à faire face à l’infection par un
autre pathogène
Georges Mackaness Le « principe de Mackaness »:
Entre 1962 et 1969, en étudiant la réponse immune contre Listeria monocytogenes

(Bactérie Gram+ intracellulaire facultative), Mackaness décrit une forme de réponse
immune indépendante des anticorps qu’il nomme « réponse immune cellulaire ». Plus
important, il observe que des animaux ayant survécu à l’infection par Listeria
monocytogenes (bactérie Gram+, intracellulaire facultative) sont résistants durant une
courte période à une infection par d’autres bactéries. Il met donc en évidence un
mécanisme de résistance non spécifique à l’infection.
Georges Mackaness
Résistance
Activation temporaire accrue à
réponse l’infection par une
inflammatoire autre bactérie
Premier
contact Recrutement de NON SPECIFIQUE,
Listeria nombreux COURTE DUREE
neutrophiles et
macrophages

L’infection peut donc conférer un avantage à l’hôte lors d’épidémies.
Il existe de nombreux exemples concrets de ce phénomène.
Exemple:
Souris infectées depuis 1, 4 ou 12 semaines par un herpes virus (HV, virus à ADN, infection chronique
avec période de latence) et infectées par la bactérie Listeria monocytogenes. (Mock = control)
1 semaines 4 semaines 12 semaines
La présence de l’herpes virus, en induisant une activation chronique de la réponse

immune Th1, augmente la résistance à l’infection par Listeria.
Nature. 2007, 447:326-9.

Herpesvirus latency confers symbiotic protection from bacterial infection.
Barton ES, White DW, Cathelyn JS, Brett-McClellan KA, Engle M, Diamond MS, Miller VL, Virgin HW 4th

5. Tous les organismes vivants apparaissent comme des consortiums basés sur la coopération:
L'un des principaux apports contemporain de la microbiologie et de l'écologie est la démonstration magistrale
de l'importance de la symbiose dans le monde du vivant.
L'étude des relations symbiotiques a débouché sur le constat que tous les organismes vivants apparaissent
comme des consortiums basés sur la coopération, et sont fréquemment formés de plusieurs espèces. Le
chimérisme génétique semble donc la règle plutôt que l'exception dans le monde du vivant:
Exemples:
- Les biofilms, par exemple, sont des communautés de bactéries agglomérées par une matrice de polymères.
On estime que les deux tiers au moins des bactéries vivent sous la forme de biofilms, considérés comme des
communautés microbienne.
- L'hypothèse de la symbiogénèse ou hypothèse endosymbiotique, initialement émise par Constantin
Merezhkowski en 1909 et reprise par Lyn Margulis en 1971, propose que les cellules eucaryotes dérivent de
l'association symbiotique entre la cellule eucaryote ancestrale et des bactéries.
- De nombreux organismes unicellulaires, tels que bactéries (Myxobacteria), champignons (Saccharomyces
cerevisiae) ou eucaryotes protozoaires (Dictyostelium discoideum) présentent un stade de vie pluricellulaire
transitoire formé suite à une agrégation.

Les organismes pluricellulaires, les
métazoaires, peuvent donc être vus
comme la forme stabilisée d'un
consortium d'unicellulaires eucaryotes
sociaux associés à une flore virale,
bactérienne et fongique complexe. Cette
flore, nommée microbiota, est essentielle
au métabolisme de nombreux nutriments,
au développement du système
immunitaire et à la compétition avec les
pathogènes.

En conclusion:
Tous les organismes vivants vivent en symbioses avec d’autres formes de vie. Cette coexistence
pacifique (mutualisme) ou guerrière (parasitisme) permet de multiples coopérations ainsi que la
circulation rapide des gènes au sein du vivant.
Mais toute coopération induit le problème fondamental dit de la « Tragédie des communs »
(Garrett Hardin, Science 1968). En effet, tout « produit de bien public » disponible ou émis a
tendance à être accaparé pour un usage égoïste. La théorie néo-Darwinienne postule que tout
comportement favorisant un tiers s’il ne s’accompagne pas d’un « retour sur investissement » ne
peut être conservé.
Une manière de résoudre ce paradoxe est de limiter les biens publics à des organismes
génétiquement proche. C’est ce que W. D. Hamilton explicite par: rB > C (The Genetical
Evolution of Social Behavior, 1964) ou r est la parenté, B le bénéfice et C le coût (kin selection,
sélection de parentèle). Si ce principe explique la coopération entre espèces proches ou au sein
d’une même espèce, il n’explique absolument pas comment la coopération peut être maintenue
entre espèce aussi éloignées que des virus, des bactéries et des métazoaires.

En fait, une coopération peut être maintenue évolutivement s’il existe un système limitant les conflits
et le bénéfice du parasitisme au sein du consortium (David C. Queller et Joan E. Strassmann). Ce
système doit permettre:
1/ d’identifier les partenaires corrects (coopératifs) et les tricheurs (parasites)

2/ de mémoriser cette information
3/ de punir les tricheurs (parasites) et de tolérer les autres partenaires
Le système immunitaire dispose de l’ensemble de ces fonctions.

Le système immunitaire inné détecte les structures moléculaires typique des microorganismes
(Pathogen Associated Molecular Patterns, PAMPs) et identifie les parasites grâce aux dégâts qu’ils
induisent (Dammage, DAMPs). Le système immunitaire adaptatif mémorise finement la structure
moléculaire des microorganismes invasifs ayant causé des dégâts. L’ensemble des mécanismes
effecteurs du système immunitaire permet de protéger l’organisme des parasites et de « punir » ces
derniers.
Le système immunitaire apparaît donc comme un « système de police » réduisant les conflits et
permettant les mécanismes de coopération et donc favorisant l’adaptation des êtres vivants et
leur évolution.
A l’inverse, les mécanismes d’échappement à la réponse immunitaire des pathogènes peuvent

être vu comme des mécanismes destinés à tromper ce « système anti-triche ».

B. Stratégies d’échappement à la réponse immune :
Tous les pathogènes doivent être capables de traverser les barrières de défense de l’hôte (IgA, mucus,
épithélium, …) et de faire face à la réponse immunitaire innée. Pour persister dans l’hôte, ils doivent
également être capables d’échapper à la réponse immunitaire adaptative.
host
innate adaptive
(mucosal)
immunity immunity
barrier
pathogens
chronic
infection
Principaux types d’infections :
(rare, 500 cas dans le monde)
La persistance d’un pathogène implique une incapacité du système immunitaire de l’hôte à

contrôler celui-ci. La forme de persistance dépend à la fois des choix de la réponse immune
et des stratégies d’échappement à la réponse immune développé par le pathogène.
Les pathogènes se caractérisent par l’acquisition au cours de l’évolution de nombreux
mécanismes et stratégies leur permettant d’envahir l’organisme et ensuite d’échapper ou
de neutraliser la réponse immunitaire. Ces stratégies seront différentes en fonction du lieux
de réplication du pathogène: intra ou extracellulaire.
Les pathogènes intracellulaires doivent principalement éviter l’action des cellules T CD8
cytotoxiques s’ils se multiplient dans le cytosol (ex: Listeria monocytogenes). S’ils se
multiplient au sein d’une vacuole de phagocytose, ils doivent par contre neutraliser la
formation du phagolysosome ou l’activation des cellules T CD4 Th1 (producteur d’IFN-g
augmentant l’activité microbicide des macrophages).
Les pathogènes extracellulaires doivent principalement éviter l’immunité humorale
(complément et anticorps).
Les principales stratégies d’échappement à la réponse immunes sont les suivantes:
1. L’induction d’une très faible réponse par la colonisation de sites privilégiés (Le SNC, les articulations,
les testicules, le placenta, l’épiderme, l’intégration au sein du génome (HIV)).
2. La multiplication intracellulaire (évite l’immunité humorale) et le développement de mécanismes de

dissémination furtifs (Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis)
3. Le mimétisme antigénique (production d’antigènes proches de ceux de l’hôte, capture des antigènes de
l’hôte (ex: Schistosoma fixe les Ig circulantes grâce à un RFc)), par l’induction d’une tolérance
spécifique (ex: infection durant la vie embryonaire).
4. L’inhibition de la présentation antigénique (EBV)
5. La variation antigénique, c’est à dire la variation permanente des antigènes présentés au système
immunitaire (ce qui neutralise l’immunité adaptative) (Trypanosoma brucei, Plasmodium)
6. La neutralisation des mécanismes effecteurs de la réponse immunitaire (Listeria monocytogenes,

Mycobacterium tuberculosis, Leishmania major)
7. La neutralisation des cytokines régulatrices (Poxvirus)
8. La destruction du système immunitaire adaptatif (induction d’immunosuppression) (HIV)
9. L’exploitation de la variation génétique entre individus d’une même espèce.
10. Le cycle sexuel (chez les parasites eucaryotes) permet de générer une grande diversité et d’augmenter
les possibilités d’échappement à la réponse immune.
destruction des cellules du système immunitaire,
neutralisation ou échappement des phagosomes, en résumé …
multiplication intracellulaire, …
effectors induction d’une

sous classe non
adaptée de réponse
regulators: T cells immunitaire,
neutralisation des
cytokines
pathogens detectors régulatrices, …
colonisation de sites privilégiés,

multiplication intracellulaire,
intégration au sein du génome,
inhibition de la présentation antigénique,
mimétisme antigénique,
variation antigénique, …
… quelques concepts généraux …
Les mécanismes effecteurs du système immunitaire sont redondants et travaillent

fréquemment en coopération ou en complémentation (ex: anticorps et
phagocytose). La redondance limite les possibilités d’échappement en permettant
des compensations.

Les voies de signalisation cellulaire utilisées par le système immunitaire ont une conformation
en réseau typique. On parle de scale-free networks. Il s’agit de réseaux très interconnectés
comprenant un grand nombre d’éléments de faible connectivité (nodes, « nœud ») et un petit
nombre d’éléments de haute connectivité (hubs, « moyeu »). Ces réseaux sont très résistants
à une rupture aléatoire d’un élément. Ils sont par contre très sensibles à la rupture d’un hubs.
Il a été proposé que les pathogènes causant une infection aiguë s’attaquaient aux hubs alors que
les pathogènes induisant une infection chronique neutralisaient plutôt les nodes.
(Hubs en gris)
Exemple de hubs: MyD88

L’inhibition des signaux d’activation de la réponse immunitaire innée
Tous les pathogènes doivent faire face à la réponse immunitaire innée. Une manière très
répandue de neutraliser celle-ci est de bloquer la détection des pathogènes par les PRRs
(TLR, etc.). Les pathogènes peuvent par exemple activer un récepteur inhibiteur qui
bloquera le signal d’un TLR ou d’un FcR.

L’induction directe d’immunosuppresseur par le pathogène
Ex: l’IL-10 ou l’AMPc qui inhiberont la production de ROS (H2O2, …), de
cytokines pro-inflammatoires, réduiront l’acidification des phagolysosomes ou la
maturation des cellules dendritiques.

Les pathogènes peuvent également
activer des voies de phagocytose qui ne
sont pas initialement prévues pour leur
élimination
Le CR3 (Complement Receptor 3), un hétérodimère

formé de CD11b et CD18, est un récepteur
multifonction liant le complément et participant donc à
la phagocytose.
Le CR3 a une basse affinité pour le complément dans
sa conformation de base. La détection d’un pathogène
par les TLRs permet de changer sa conformation et
d’augmenter fortement son affinité.
Initialement, le CR3 semble participer surtout à

l’élimination des cellules en apoptose ayant fixé des
complexes IgM/complément. Il n’est pas couplé à des
mécanismes microbicides très puissants. L’activation
de CR3 permet donc à un pathogène intracellulaire de
pénétrer dans une cellule sans se retrouver dans un
phagolysosome pleinement actif.
Comme ces exemples le montrent, l’évasion de la réponse immunitaire implique un

dialogue entre l’hôte et le pathogène. Ce dernier utilise souvent les signaux de
communication de l’hôte et les détourne à son profit.
C. Communication, coopération, différenciation et infection:
Communication et coopération:
Les microbes, bactéries et levures par exemple, communiquent entre eux. La communication
s’effectue généralement par des substances solubles.
Une population bactérienne ne doit pas être perçue comme un ensemble d’individus
isolés. On a mis en évidence de nombreuses stratégies coordonnées chez les bactéries
qui leur permettent d’augmenter leur capacité infectieuse:
Exemple:
Staphylococcus epidermidis (coque, GRAM+): bactérie commensale ubiquitaire de la peau. La
plus fréquemment isolée de la peau humaine et l’un des germes les plus importants lors des
infections nocosomiales. S. epidermidis pénètre souvent l’organisme par l’intermédiaire des
sondes, cathéters, prothèse de hanche ou de genoux, valves cardiaques … etc.
S. epidermidis est responsable de:
22% des infections par insertion de sondes
13% des endocardites (avec 24% de mortalité)
Il représente donc un coût très important en terme de santé publique.
L’infection comprend deux étapes distinctes:
(1) l’attachement des bactéries au substrat par la synthèse d’adhésines et la multiplication sur le substrat:
formation d’un biofilm
(2) à partir d’un nombre suffisant de bactéries, les adhésines ne sont plus produites et sont remplacées par des
exoprotéases libérant les bactéries du biofilm et des toxines nécessaires à l’envahissement du tissu.
Cette régulation nécessite la perception par la population bactérienne du nombre d’individus qui la compose. Le
système de gènes, très conservé au cours de l’évolution, qui permet aux bactéries d’obtenir cette
information est le quorum sensing (agr).
2. Synthèse d’une matrice 3. Infection
1. Attachement
Les biofilms constituent des communautés microbiennes: Une première espèce adhère au
substrat et produit un gel de polymère. Ce film solidarise la colonie, la protège et permet
une meilleure diffusion des nutriments. Il permet à d’autres espèces de se fixer. Un micro-
système se crée. Les biofilms bactériens sont impliqués dans 60% des infections
bactériennes chroniques. Les biofilms réduisent la capacité de la réponse immunitaires,
des antibiotiques ou des désinfectants à éliminer les bactéries.
Attached cells
Micro-colony

Différenciation et coopération:
UroPathogenic GRAM negative

Escherichia coli (UPEC):
Les Uropathogenic Escherichia coli (UPEC) sont la
principale cause d’infection urinaire
(Urinary Tract Infection, (UTI)):
80-95% infections acquisent en communauté,

25-50% infection nosocomiale.
Les UTI sont parmis les infections bactériennes les plus

communes: 130-175 millions de cas / année.
La récurrence des infections représente l’un des plus gros problème: 20-30% des femmes ont
une récidive dans les 3-4 mois. Les traitements antibiotiques sont généralements efficaces
sur le court termes mais n’empèche souvent pas la récidive.
Les UTI chroniques peuvent dégénérer en infection rénales sévères.

Après adhésion à l’épithélium de la vessie, la bactérie infecte la cellule et s’y multiplie intensément
jusqu’à former un important amas de bactéries. Celles-ci vont se différencier en une forme
filamenteuse qui facilitera sa dissémination dans la vessie et lors de la miction.
La desquamation de l’épithélium permet d’éliminer les cellules infectées mais met également à nu
les couches profondes de l’épithélium. Les bactéries vont infectées ces cellules mais sans s’y
multiplier. Elles vont se différencier en cellules de types resister cells, se divisant très lentement,
peu détectable par le système immunitaire et très résistantes aux antibiotiques.
Filamenteous
bacteria 20-70 µm
quiescent intracellular reservoirs

(QIR)
Evolution du pathogène durant l’infection (within host evolution )
Les bactéries ne sont présente sous forme de clone homogène que dans les boîtes de culture des
microbiologistes … Si l’on considère une population bactérienne hétérogène (assez proche
finalement d’un organisme pluricellulaire si on imagine un biofilm), la réalité est bien
différente. Soumise à une pression de sélection, une population résistante va émerger car sa
multiplication sera moins entravée. Ses gènes vont se répandre dans la population du fait de sa
multiplication et des transferts horizontaux de gènes.
La sélection opérée par le système immunitaire sur une population bactérienne hétérogène mène
à l’évolution et à l’adaptation de celle-ci à son milieu.
génération de diversité agent de sélection

(mutation, transfert de gène) (antibiotique, virus, …)
Population immune vis-à-vis de

Population naïve
l’agent de sélection

D. Exemples concrets d’échappement à la réponse immune:
Part I: Virus
Influenza virus (Grippe)
Poxvirus (Variole)
Epstein Barr Virus (EBV) (Mononucléose)
Human Immunodeficiency Virus (HIV) (SIDA/AIDS)
Part II: Bacteria

Streptococcus (Pneumonie)
Listeria monocytogenes (Listériose)
Mycobacteria tuberculosis (Tuberculose)
Staphylococcus aureus (Septicémie, arthrite, endocardite)
Part III: Parasite

Leishmania major (Leishmaniose)
Trypanosoma brucei (Maladie du sommeil)
Plasmodium falciparum (Paludisme/Malaria)

Part I: Infection virale
Quelques concepts clés (il existe des exceptions):
- Virus avec péplos: peu résistants, transmission par contact entre individus
- Virus sans péplos: résistants, persistent longtemps dans le milieu extérieur
- Virus à ADN: généralement gros génome stable, grande possibilité d’adaptation directe,
spectre d’infection large
- Virus à ARN: généralement petit génome très instable, adaptation par mutation, spectre
d’infection restreint

Influenza virus
Agent de la grippe. 20% des enfants et 5% des adultes Orthomixoviridae
ARN monocaténaire de polarité négative
dans le monde développent la grippe chaque année. Le virus Virus à Péplos
est généralement véhiculé par les micro-gouttelettes Capside tubulaire
respiratoires projetées par un individu infecté. Le site initial 3 types: A, B et C
de réplication virale est l’épithélium cilié de la trachée et des Le type A est le plus impliqué dans les
bronches. grandes épidémies de grippe.
Réservoir naturel = les oiseaux aquatiques.
Les virus influenza ont un génome d’ARN monocaténaire de polarité négative segmenté en 8 parties
codant pour 10 protéines. L’ARN est associé avec une nucléoprotéine NP et une RNA-dependent
RNA polymerase composé de 3 sous-unités PB1, PB2 et PA. Ces ribonucléoprotéines constituant la
nucléocapside sont entourés d’une Protéine M1 (de matrice) et d’un Péplos où sont insérées 2
protéines: l’Hémaglutinine HA et la Neuraminidase NA.
Cycle de Influenza virus
Le virus Influenza constitue un modèle de l’étude de la pénétration des virus au sein des cellules.
L’Hémaglutinine HA est responsable de la fixation du Péplos à la membrane cellulaire. L’HA se

fixe sur les récepteurs présentant un résidu acide N-acetyl neuraminique exprimé par les cellules
ciliées de l’épithélium respiratoire.
Le mucus respiratoire contient des mucoprotéines solubles portant un résidu acide N-acetyl
neuraminique, celles-ci peuvent saturer l’HA du virus et empêcher sa fixation. De même, des IgA
spécifiques de HA sont neutralisants, ils empêchent l’adhérence du virus aux cellules. La
Neuraminidase NA a pour propriété de cliver les mucoprotéines solubles.
Une fois le virion fixé sur la membrane il est endocyté.

Le PH acide de l’endosome active HA qui catalyse la
fusion du Péplos avec la membrane de l’endosome. Les
nucléoprotéines sont libérées dans le cytosol et
transportées dans le nucléus de la cellule où la
réplication prend place.
L’ARN- est transformé en ARN+ grâce à la RNA-

dependent RNA polymerase (PB1, PB2, PA) présente
dans les nucléoprotéines. Les ARN+ servent dans le
noyau de matrice pour de nouveaux ARN- ou sont
traduits dans le cytosol en protéines. L’encapsidation a
lieu dans le noyau, les nucléocapsides vont ensuite
s’associer dans le cytosol, sous la membrane plasmique,
pour finalement constituer le virion.
Réponse immunitaire contre Influenza virus:
La réponse immunitaire est induite après 2-3 jours d’infection. Des expériences de délétion ont démontré que les
cellules TCD4, TCD8 et B participent à la réponse protectrice.
Les cellules T CD4, différenciées en Th1, sont impliquées dans: l’activation des cellules B, l’amplification de la
réponse TCD8, le maintien de la mémoire des TCD8.
Les cellules B sont responsables de la production d’anticorps protecteurs, principalement des IgG2, neutralisant HA
et NA.

Les cellules T CD8 sont responsables de la lyse des cellules infectées. Principalement par le biais des
granules lytiques.
Les cellules T CD8 sont en général spécifiques des antigènes NP (nucléoprotéine) et PB2/PA
(polymérase).

Le modèle Influenza a été
particulièrement étudié au niveau de la
constitution de la mémoire TCD8.
L’existence de cellules mémoires

effectrices avec une courte durée de vie
(mémoire effectrice) et de cellules
mémoires non effectrices et séjournant
dans les organes lymphoïdes (mémoire
centrale) a été démontrée.

Evolution de l’Influenza virus
Le virus de la grippe peut infecter l’homme ainsi que plusieurs autres mammifères dont le porc et les
oiseaux migrateurs. La spécificité d’espèce du virus dépend fortement de l’Hémaglutinine HA.
L’essentiel de la réponse immunitaire protectrice est le fait des anticorps neutralisants spécifiques de
HA et NA. La présence de ces anticorps permet de protéger une population de l’infection par un sous-
type de virus.
Il a été observé 15 HA et 9 NA différents dans le sous-type A de virus. Il existe donc 117
combinaisons de sous-types possibles. Il existe évidemment une variation antigénique dans
chaque sous-type. Ce qui crée une énorme diversité.
Le virus évolue de deux manières différentes: pandémie pandémie
- par mutation ponctuelle de HA et NA, ce qui permet à

un même sous-type de continuer à infecter (mais avec épidémie
nbr de cas
de moins en moins de succès) une même population
d’individus.
- par mélange de nucléocapside codant pour des HA et
NA différents (uniquement Influenza virus type A). Ce
mélange s’effectue dans un individu infecté par 2 sous- temps
types différents de virus (provenant d’individus variants

d’espèces différentes). Le résultat est un nouveau virus nouveau sous type nouveau sous type
contre lequel la population ne dispose pas de

protection. Son apparition est en général corrélée avec progression de l’immunité contre le sous type,
décroissance du nombre de cas
une pandémie. Ce phénomène dit de cassure
antigénique a lieu approximativement tous les 10 ans.
Epidémie de grippe aviaire:
Tous les virus influenza A (type le plus impliqué dans épidémies humaines) isolés chez les
mammifères proviennent en fait du pool des gènes influenza aviaires.
Actuellement, les cas de transmissions d’influenza aviaire H5N1 à l’homme sont toujours très
limités. Néanmoins, le taux de mortalité est très élevé. Sur les 205 infections confirmées H5N1 en
Asie depuis 1997, il y a eu 113 morts [55%]. On ignore combien il y a eu d’infections
subcliniques. Actuellement, tous les virus isolés de l’homme ont un jeu complet de gènes aviaires,
indiquant l’absence de réassortiment. Néanmoins, si un de ces cas avait été simultanément infecté
par un virus humain, un réassortiment aurait pu se produire avec risque de pandémie.

Vaccination contre la grippe:
Les vaccins contre Influenza virus sont
généralement préparés à partir de virus (inactivés
ou atténués) ou de HA et NA purifiés.
L’atténuation est réalisée par de multiples
passages du virus à basse température (cold
adapted virus). Il devient ainsi sensible à la
température corporelle de l’hôte.
Le principal problème consiste à adapter le

vaccin chaque année aux principaux sous-types
de virus présents. Ces vaccins induisent des
anticorps neutralisants dirigés contre HA et NA
et capables de limiter fortement l’envahissement
de l’épithélium respiratoire. On estime
actuellement qu’un vaccin confère une protection
à 70% des individus vaccinés.
Surinfections bactériennes:
Les infections respiratoires ne sont pas
uniquement dues au virus Influenza. De
nombreuses bactéries (Streptococcus pneumonia
(25-60% des cas), Haemophilus influenza,
Mycoplasma pneumoniae, Legionella
pneumophila) peuvent infecter le tractus
respiratoire seules ou en complément d’Influenza
virus. En effet, les dommages infligés à
l’épithélium du tractus respiratoire servent
souvent de porte d’entrée à d’autres agents
pathogènes responsables de graves surinfections.
Poxvirus: virus de la variole
Poxviridae
ADN bicaténaire
Virus disposant d’une enveloppe résistante codée par le virus (pas de Péplos).
Virus extrêmement résistant à la température ou à la dessiccation.
Se multiplie dans de nombreux types cellulaires
Les poxvirus sont des virus très répandus dans le monde animal. On en a isolé chez les insectes, les oiseaux
et les mammifères dont l’homme. Le plus connu, le virus de la variole, appartient au genre Orthopoxvirus.
Les poxvirus sont les virus les plus volumineux, les plus résistants, les plus complexes et les plus
anciennement étudiés. Les premières tentatives de vaccination ont porté sur la variole (Jenner, 1796).
Cycle du virus de la variole

Toutes les étapes de la multiplication du virus ont lieu dans le cytoplasme de la cellule hôte. Le virus
pénètre dans la cellule par une vésicule de phagocytose. Il est décapsidé par les enzymes du
phagolysosome. La mise à nu de l’ADN viral entraîne la synthèse d’ARNm (par une ARN transcriptase
vironique) ainsi que de nouveaux ADN (par une ADN polymérase virale).
Pathogénie de la variole
Le virus de la variole infecte uniquement l’homme (et le singe dans des conditions expérimentales). Le
virus se transmet par voie aérienne, il infecte d’abord les muqueuses respiratoires et les ganglions
lymphatiques associés puis dissémine aux organes profonds (rate, foie, poumons). Après une phase
d’incubation de +/- 10 jours le virus dissémine à tout l’organisme et détermine une phase toxique ou pré-
éruptive caractérisée par des douleurs sévères et des éruptions maculeuses caractéristiques. Les croûtes des
pustules sont très riches en virus. Les formes les plus sévères, mortelles, sont les formes hémorragiques
avec coagulation intra-vasculaire disséminée.
Réponse immune contre les poxvirus:
Les poxvirus se multiplient activement dans l’organisme. On n’a pas mis en évidence de phase de latence.
Ils induisent une réponse anti-virale importante mais semblent contrecarrer celle-ci grâce à un arsenal
unique de gènes de virulence codants pour des récepteurs solubles spécifiques de cytokines impliqués dans
la réponse immune antivirale: récepteur spécifique de l’IFN-a,b, de l’IFN-g et de TNF-a (voir table). Ils
peuvent également produire un analogue de l’IL-10, une cytokine immunosuppressive.
infected cells IFN-a,b NK cells IFN-g
Perforin, Fas T cells TNF-a, IL-12 Macrophages
Vaccination contre la variole:
Le vaccin contre la variole a pu être mis au point grâce à l’exceptionnelle homologie entre le virus de la vaccine
(vaccine vient de vacca, vache), un poxvirus (cowpox) infectant les bovins et inoffensif pour l’homme et celui
de la variole. Le vaccin de la variole est donc un vaccin vivant.
Suite à la campagne de vaccination de l’OMS en 1967, la variole a progressivement disparu du globe. L’OMS
estime la variole éradiquée depuis 1977.

Epstein Barr Virus (EBV):
(découvert en 1964 dans le lymphome de Burkitt (mâchoire))
Herpesviridae
ADN bicaténaire
Virus à Péplos
Se multiplie principalement dans les cellules B.
Cycle du virus EBV

Le virus se multiplie principalement au sein des cellules B. Il peut également infecter les cellules T et les
cellules épithéliales. Le virus infecte l’hôte par voie orale (généralement par la salive). Il infecte
l’épithélium des voies respiratoire supérieures puis, au niveau des ganglions drainants, infecte les cellules
B. Le virus pénètre les cellules par pinocytose, la capside est désagrégée dans le cytoplasme. Le virus se
multiplie au niveau du noyau de la cellule infectée. L’infection est chronique et dure toute la vie de
l’individu. On observe des phases de latence et de réactivation. Durant les phases latentes, le virus persiste
sous forme d’ADN (non intégré) dans le noyau cellulaire.
Pathogénie du virus EBV
90% des adultes ont été infectés dans l’enfance par EBV. Cette infection est généralement asymptomatique.
L’infection à l’âge adulte détermine par contre une mononucléose infectieuse dans 50% des cas. La
mononucléose se caractérise par: fièvre, angine, adénopathie et splénomégalie (forte augmentation du
nombre de lymphocytes). Le virus dispose également d’un pouvoir transformant et est associé au
développement de plusieurs tumeurs (ex: lymphome de Burkitt).
Réponse immune contre le virus EBV

L’infection est contrôlée par une réponse Th1 classique associant anticorps et cellules TCD8 cytotoxiques.
La détection des cellules B infectées par les cellules TCD8 est une étape essentielle.

Le virus EBV dispose de deux stratégies originales d’échappement à la réponse immunitaire.
Inhibition de la présentation antigénique:

L’une de ses principales protéines, EBNA1, dispose d’un domaine GAr (glycin/alanin motif), lui
permettant de réguler la fréquence de peptides disponibles pour le protéasome et TAP.

Le mécanisme d’action du domaine GAr est complexe. Dans les conditions normales, les
peptides présentés par le MHC-I proviennent de deux sources: (1) la dégradation de protéines
matures et surtout (2) la dégradation de fragments de protéines immatures. On nomme DRiPs le
pool de protéines immatures subissant un rapide turnover. Les DRiPs constituent la principale
source de protéines dégradées par le protéasome et fournissant des peptides à TAP et au MHC-I.
Le domaine Gar empêche la formation de DRiPs à partir de EBNA1. Il permet au génome viral
de produire une quantité suffisante de protéines actives pour son usage mais réduit la proportion
de cette protéine destinée au réseau de présentation antigénique du MHC-I.

Protéines virales immunosuppressives:
Le virus EBV dispose également du gène BCRF1 codant pour un analogue (70 %
d’homologie) de la cytokine IL-10, un puissant immunosuppresseur, et du gène EBI3 codant
pour un analogue (27% d’homologie) de l’IL-12p40.
-Le BCRF1/IL-10 viral peut inhiber la production d’IL-12 par les macrophages et par ce
biais inhiber le développement d’une réponse de type Th1.
-Le EBI3 entre en compétition avec l’IL-12p40 pour la fixation de l’IL-12p35. Sa fixation
sur cette dernière la neutralise.
On peut remarquer que EBV n’est pas le seul virus disposant d’un analogue de l’IL-10. On
trouve également un analogue de l’IL-10 chez les Poxvirus.

Human Immunodeficency Virus (HIV)
Lentivirus
ARN monocaténaire de polarité positive (retrovirus)
Virus à Péplos, Capside tubulaire
2 types de HIV: HIV-1 (le plus virulent), HIV-2
2005:
2.4 – 3.3 millions de morts
Entre 5 et 10.000 morts par jour
25.000.000
2006
Le HIV est l’agent de l’AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome). Il constitue le prototype de la maladie émergente
dont les conséquences sont dramatiques. Les premiers cas de AIDS sont décrits en 1981, néanmoins des cas supposés datent
de 1976. Des indices génétiques suggèrent que l’ancêtre des différents HIV-1 actuels daterait de 1902-1933 et dériverait des
Simian Immunodeficiency Virus (SIV) du chimpanzé (SIVcpz) ou du gorille (SIVgor) originaires d’Afrique Centrale
(Cameroun). D’après l’OMS, 25 millions d’individus sont morts de l’AIDS dans le monde et on estime à 33,2 millions le
nombre d’individus infectés (chiffre OMS 2007). L’épidémie est mondiale. Dans certains pays (Zimbabwe, Botswane), plus
de 25% de la population adulte est infectée. Les projections épidémiologiques suggèrent que l’épidémie est toujours dans sa
phase exponentielle.
Le génome du HIV est composé de 2 ARN
positifs codants pour 9 gènes. Le génome peut
être lu dans ses 3 phases, ce qui permet un gain
de place important.
Le virion est constitué (1) d’un Péplos où sont

insérées les protéines gp41 et gp120 provenant
du clivage de la protéine env (gp160) (2) d’une
capside protéique composée de la protéine gag,
de l’ARN associé, d’une reverse transcriptase
pol, d’une protéase et d’une intégrase.
On nomme provirus la forme du virus intégrée dans

le DNA de l’hôte. Le provirus est entouré de séquences
LTR (Long Terminal Repeat sequence) servant à
l’intégration celui-ci. Les séquences LTR sont
également reconnues par le facteur de transcription
NFkB présent dans les cellules T CD4 activées. NFkB
induit la transcription du provirus en ARN.

Cycle du HIV: DC et FDC, réservoirs naturels de virus
Le HIV est présent à hauts taux dans la
plupart des fluides de l’organisme d’un
patient infecté (salive, sang, sperme). Il est
principalement transmis lors de contacts
entre ces fluides et des surfaces
muqueuses.
On suppose que les cellules dendritiques

(DC) sont les premières cellules infectées.
Le virus ne tue pas ces cellules qui peuvent
alors transmettre le virus aux cellules T
CD4 dans les ganglions lymphatiques.
L’infection des DC par le HIV implique la

reconnaissance par gp120 de CD4 (présent
à bas niveau sur les DC) ou de CCR5
(exprimé sur les macrophages et les
cellules dendritiques).
Les cellules dendritiques folliculaires

(FDC) des centres germinatifs des
ganglions lymphatiques peuvent capter de
grandes quantités de HIV et constituent un
important réservoir du virus.
Les DC jouent donc un rôle important dans le transport, la dissémination du virus et
l’infection des cellules T CD4.
Infection des cellules T CD4:
L’infection des cellules T CD4 par le
HIV implique la protéine de surface
gp120 qui peut lier le récepteur CD4 ou
le CXCR4 (exprimé sur les cellules T
CD4 activées).
La protéine de surface gp41 assure la

fusion du Péplos avec la membrane
plasmique. L’ARN viral est ensuite
copié en ADN double brin dans le
cytosol par la reverse transcriptase du
virus. L’intégration au DNA de l’hôte
nécessite l’action de l’intégrase.
Le HIV sous forme de provirus peut

rester latent durant une très longue
période (demi vie d’une cellule TCD4
mémoire = 44 mois).
L’activation de la cellule TCD4 induit

l’expression du facteur de transcription
NFkB qui fixe les séquences LTR et
initie la transcription du virus.
L’activité de la reverse transcriptase
(ARN vers ADN) ainsi que celle de la
RNA polymerase (ADN vers ARN)
sont des processus présentant une
fidélité basse.
La forte multiplication du virus dans les

cellules T CD4 activées (109 à 1010
virions par jours) associée à cette faible
fidélité de transcription induit
l’apparition d’un très grand nombre de
mutants. On estime que le génome du
virus HIV évolue à une vitesse 1
million de fois supérieure à celle de
notre génome.
De plus, les recombinaisons entre

virus sont également fréquentes,
aboutissant à la création de nouveaux
variants.
Ces mutants contrecarrent l’activité des

drogues (en quelques mois pour l’AZT)
ainsi que la réponse adaptative
humorale et cellulaire.
Réponse immunitaire contre HIV:
Le HIV induit initialement une forte réponse
immunitaire de type Th1 comprenant l’activation
de cellules TCD4 Th1, de cellules TCD8
cytotoxiques et de cellules B productrices
d’anticorps IgG2 anti gp120 et gp41. Les
anticorps ne semblent jouer qu’un faible rôle dans
le contrôle de l’infection. La réponse CTL semble
l’élément le plus important.
Malheureusement, dans la grande majorité des

cas, cette réponse n’élimine pas l’intégralité du
virus. On suppose que la survie du virus est due à
sa capacité à s’intégrer silencieusement au sein du
génome de l’hôte. Le virus est retrouvé
principalement au niveau du sang et des organes
lymphoïdes.
Les cellules T CD4 sont les principales cellules

infectées. Le virus semble être par lui-même
toxique pour ces cellules. De plus, les cellules T
CD4 infectées deviennent la cible des cellules T
CD8 cytotoxiques. Ainsi, la réponse adaptative
élimine progressivement les cellules T CD4,
induisant une profonde immunodépression.
SIDA/AIDS
(Syndrome d’Immunodéficience Acquise)
L’immunodépression (SIDA) induite par le HIV rend l’individu
susceptible à un grand nombre de pathogènes ainsi qu’à certains cancers:
Burkit lymphoma, tumeur des cellules B induite par Epstein Barr virus
(EBV), Kaposi’s sarcoma, tumeur des cellules endothéliales induite par
Herpes Simplex virus (HSV).
Du fait des fréquentes mutations du virus, le traitement par des drogues

antivirales est efficace uniquement durant une courte période. Seule la
combinaison d’un grand nombre de drogues assure une rémission de
longue durée. Cependant ce traitement est très coûteux et lourd à supporter.

Vaccination
Le développement d’un vaccin contre le HIV semble la solution la plus avantageuse pour lutter contre la
pandémie. Cependant, du fait de la destruction des cellules T CD4, seul un vaccin prophylactique semble
envisageable. Néanmoins, comme pour les drogues, le taux élevé de mutations du virus rend extrêmement
difficile l’isolation d’antigènes protecteurs. De plus, l’expérimentation humaine du vaccin reste difficile à mettre
en œuvre.
Les cellules T CD8 cytotoxiques (CTL) semblant l’effecteur le plus efficace contre le HIV durant l’infection, les
stratégies de vaccination les plus récentes utilisent un vecteur viral (adenovirus) exprimant des protéines de HIV
(dans le but de maximiser la présentation en MHC-I). Malheureusement, ces vaccins induisent des CTL chez
seulement 20 % des individus traités. D’autres vaccins, sans plus de succès, tentent d’induire des Ac neutralisants.
La recherche se porte également sur les cas de résistance naturelle au HIV. Certains individus, du fait de la
mutation de CCR5 sont naturellement plus résistants au HIV. D’autres semblent développer une réponse
cytotoxique protectrice. Cette réponse paraît cependant nécessiter de nombreux contacts avec le virus et ne semble
présente que chez un petit nombre de patients très exposés. Cette résistance est encore mal comprise.

Part II: Infection bactérienne
Quelques concepts clés:
La réponse immunitaire contre les bactéries dépend en grande partie de leur localisation
préférentielle pour se multiplier: extracellulaire, intracellulaire cytosolique et
intracellulaire intravésiculaire.

Streptocoque: GRAM positive, extracellulaire
Streptococcus pyogenes (groupe A),
Streptococcus agalactiae (groupe B),
Streptococcus pneumoniae
Les Streptocoques infectent fréquemment l’homme

- S. pyogenes est responsable de pharyngites chez l’enfant et parfois de septicémie. La
transmission a lieu par voie aérienne.
- S. agalactiae est une cause fréquente d’infection néonatale. Il peut être la source de pneumonie,
méningite et parfois de septicémie. S. agalactiae fait partie de la flore vaginale normale. La
transmission a lieu lors de l’accouchement.
- S. pneumoniae est une cause fréquente d’infection respiratoire chez l’enfant et l’adulte. Il est à
l’origine de 10 millions de morts par an à travers le monde. La transmission a lieu par voie
aérienne.
Les Streptocoque se multiplient dans le milieu extracellulaire. Ils ont donc acquis une série de
facteurs de virulence leur permettant de survivre à l’un des principaux mécanismes de la réponse
immune humorale innée et adaptative: le complément.
Chaque Streptocoque dispose de plusieurs molécules interférant avec la cascade du complément.

S. Pyogenes: Capture du facteur H par la protéine
M de la capsule bactérienne. Le facteur H sert à protéger
les cellules de l’hôte de l’activation du complément par
la voie alterne. Une fois capturé, il protège la paroi
bactérienne. Inhibition de la fixation de C5b,6,7 à la
bactérie par la protéine SIC ce qui empêche la formation
du pore membranaire. Inactivation de C5a par une C5
peptidase. C5a est un produit soluble résultant du clivage
de C5 par la C5 convertase. Il stimule le recrutement de
cellules inflammatoires et augmente la perméabilité
vasculaire.
S. agalactiae : Capture du facteur H par la capsule

bactérienne. Inactivation de C5a par une C5 peptidase.
S. pneumoniae: Réduction de la fixation de C3b

par la protéine PspA de la capsule bactérienne. Capture
du facteur H par la protéine PspC de la capsule
bactérienne.

Listeria monocytogenes: enteroinvasive bacteria
Listeria monocytogenes est une bactérie GRAM positive, intracellulaire facultative.
L. monocytogenes est un Saprophyte ubiquitaire dans le sol et l’eau (sapro: décomposé, phyte: plante, capable de
se nourrir de matière organique en décomposition). Il ne devient un parasite pathogène pour l’homme que suite à
une ingestion accidentelle d’aliments souillés. Chez un individu immunocompétent, L. monocytogenes ne cause
qu’une gastroentérite. Mais chez un individu non immunocompétent, l’infection peut être systémique et entraîner la
mort.
Sous sa forme Saprophyte, cette bactérie n’exprime pas les gènes de virulence (LLO, ActA, PLC, etc.) qui lui
permettent de se multiplier dans le cytosol des cellules de mammifères. L’expression de ces gènes dépend du taux
d’expression du gène PrfA. Ce gène contrôle le passage du mode de vie saprophyte à celui de parasite
intracellulaire. L’expression de PrfA dépend de nombreux facteurs. Il est notamment induit par une température de
37°C et la détection de nutriments typiques de l’hôte (notamment certains sucres).

Cycle : Listeria monocytogenes envahit principalement les cellules phagocytaires puis, grâce à l’enzyme LLO,
s’échappe du phagosome et se multiplie dans le cytoplasme de la cellule hôte. Listeria peut également infecter les
cellules voisines en créant une comète d’actine qui la propulse à travers la cellule. Cette stratégie permet à la
bactérie de rester intracellulaire pour se propager.
1. 1.
5.
(LLO et Plc)
2.
(LLO)
5.
2. 4.
3.
comet tail (ActA)
4.
3.

Réponse immune contre Listeria monocytogenes
Listeria monocytogenes constitue le modèle de référence des infections par bactéries intracellulaires. Sa
pénétration dans l’organisme suite à la traversée de la muqueuse intestinale (cellule M) induit une forte
réponse immunitaire innée et adaptative. Les bactéries envahissent principalement le foie et la rate.
Dans le foie, les hépatocytes sont les premières cellules infectées. Les macrophages spécialisés du foie, les
cellules de Kupffer, phagocytent les bactéries circulant dans le sang. L’infection induit une série de
médiateurs responsables du recrutement des monocytes et des neutrophiles. Ceux-ci phagocytent les
bactéries et les détruisent, notamment grâce au NO.
La réponse adaptative contre

Listeria monocytogenes est
principalement le fait des
cellules T CD8. Les cellules T
CD4 ne semblent pas requises.
Les cellules T CD8 sont activées
par la présentation des antigènes
de Listeria via le MHC-I. Elles
induisent l’apoptose des cellules
infectées et par la production
d’IFN-g augmentent fortement
l’activation des macrophages et
des neutrophiles.
L’infection par Listeria n’est pas chronique. Si elle n’induit pas la mort, Listeria monocytogenes induit une
forte mémoire immunologique. Les cellules T CD8 sont les principales cellules effectrices lors d’un contact
secondaire. La persistance de la mémoire ne semble pas nécessiter la persistance de Listeria. Cependant, les
cellules T CD4 semblent jouer un rôle (mal compris) dans le maintien de la mémoire des cellules T CD8.
Mycobacterium tuberculosis
Bacille, croissance lente, intracellulaire facultative
La tuberculose est une infection chronique du tractus respiratoire inférieur. La bactérie infecte les macrophages
pulmonaires. Elle se transmet d’individus à individus par aérosol. Elle constitue actuellement une urgence sanitaire
au niveau mondial. (France: 5.588 cas en 2007, en augmentation de 5% par rapport à 2006)
On estime qu’un individu sur 3 dans le monde est infecté. La majorité des patients infectés par M. tuberculosis
sont asymptomatiques. Ils contrôlent l’infection et acquièrent une immunité de type Th1 vis-à-vis de ce
pathogène. Néanmoins, la réponse immune n’élimine jamais complètement le pathogène. M. tuberculosis
persiste durant des décennies (et peut être réactivé si le système immunitaire du patient est déprimé, tuberculose
secondaire)). La bactérie persiste principalement au sein des ganglions lymphatiques et des granulomes
pulmonaires.
Seul 5 à 10% des individus

infectés développent directement
une pathologie (tuberculose
primaire). La phase d’incubation
est en général d’un ou deux ans.
Chaque année dans le monde, environ 8.000.000 d’individus développent la forme active de la maladie et
3.000.000 en décèdent. La destruction chronique du tissu pulmonaire est la principale cause de décès.
Multiplication intracellulaire de Mycobacterium tuberculosis
M. Tuberculosis survit et se multiplie au sein du

phagosome. Il favorise la fusion du phagosome avec
phagocytose les endosomes précoces mais inhibe activement la
fusion du phagosome avec les endosomes tardifs et
par
les lysosomes
macrophage
MT Th1 response
ManLAM IFN-g
inhibe la fusion
+
+
PIM
favorise la fusion
early endosomes late endosomes Lysosomes

(acidification, PH4) (hydrolytic enzymes)
Deux composants de la paroi bactérienne régulent la phagositose de M. tuberculosis:

- le Phosphatidyl Inositol Mannoside (PIM). Ce composé favorise la fusion du phagosome avec les
endosomes précoces.
- le Mycobacterium tuberculosis PI3P analog glycosylated phosphatidylinositol LipoArabinoMannan
(ManLAM). Il s’agit d’un analogue du PI3P, un second messager des cellules eucaryotes. Le ManLAM
inhibe par compétition plusieurs étapes critiques, dépendantes du PI3P, nécessaires à la fusion du phagosome
avec les lysosomes: (1) le transport des lysozymes (2) l’augmentation de calcium intracellulaire
(3) l’interaction du PI3P avec plusieurs protéines cibles.
Réponse immunitaire contre Mycobacterium tuberculosis:
Un modèle expérimental a été développé chez la souris. Le pathogène est principalement détecté via TLR2, qui reconnaît
certaines lipoprotéines de la paroi bactérienne. La réponse immune induite est de type Th1. Les cellules T CD4 et T CD8
produisent de l’IFN-g. Celui-ci diminue la capacité de M. tuberculosis à inhiber la maturation des phagosomes au sein des
macrophages. Les cellules T CD8 sont également impliquées dans la lyse des cellules infectées par les voies Perforin et Fas.
Protection contre Mycobacterium tuberculosis:

Aucun nouvel agent efficace contre la tuberculose n’a été découvert depuis 40 ans: Isoniazid (inhibe la synthèse de la paroi
bactérienne) et Rifanpicin (inhibe la transcription) . Il n’existe toujours pas de vaccin protecteur.
Impact de l’infection par Mycobacterium tuberculosis sur les autres maladies infectieuses:
La mortalité due à la tuberculose est en nette augmentation depuis plusieurs années. Cette recrudescence est due au
développement de la résistance aux antibiotiques ainsi qu’aux co-infections HIV / M. tuberculosis, particulièrement
meurtrières.
Staphylococcus aureus:
Coque GRAM positive, extracellulaire
Staphylococcus aureus a été découvert par Pasteur en 1880 (pus de furoncle), il doit son nom à son aspect habituel
simulant une grappe de raisin. S. aureus est très répandu dans la nature. Le portage sain est courant chez l’homme
et l’animal. S. aureus est trouvé de manière extrêmement fréquente sur la peau. Il est présent de manière permanente
sur la peau et les muqueuses nasales de 20 % de la population (de manière transitoire sur 60%).
S. aureus est l’un des contaminants de culture les plus courants en laboratoire.
En cas de blessures, S. aureus peut causer des infections superficielles de la peau (abcès, impétigo) mais
également de graves infections telles que arthrite, ostéomyélite, endocardite et choc toxique.
Lors de l’invasion de l’organisme, S. aureus se heurte

principalement aux neutrophiles ainsi qu’au complément.
Il dispose d’un arsenal important d’exotoxine et d’endotoxine
capable d’affecter le fonctionnement de ces mécanismes
effecteurs:
- protéases, hyaluronidases, lipases, nucléases (facilitent la
destruction de tissu et la dispersion.
- molécules bloquant le recrutement des neutrophiles (CHIPs,
Eap, Staphylokinase, Aureolysin)
- toxines tuant les neutrophiles
- toxines bloquant la phagocytose (proteine A, clumping factor
A, …)
- molécules neutralysant l’action du phagolysosome.
- toxines affectant l’immunité adaptative (superantigènes, …)

S. aureus sécrète plusieurs facteurs bloquant
le recrutement des neutrophiles ou les
lysants:
CHIPS (CHemotaxis Inhibitory Protein of

Staphylococcus): lie C5a récepteur et
formyl peptide receptor (les formyl
peptide sont des PAMPs)
Eap se fixe à ICAM-1. Le blocage de
l’adhésine ICAM-1 inhibe l’adhésion, la
diapédèse et l’extravasion des neutrophiles
Leukotoxins: lysent les neutrophiles en
formant des pores dans la membrane de
ceux-ci.

S. aureus sécrète plusieurs facteurs
bloquant la phagocytose, principalement
en neutralisant les opsonines:
Opsonines (immunité innée):

Efb: lie C3 et empêche la fixation de C3
sur la paroi bactérienne. Le C3 ne peut
être clivé et l’opsonine C3b n’est pas
produite.
Opsonines (immunité adaptative):

Polysaccharide capsule inhibe la
fixation des anticorps et donc
l’activation du complément et la
formation des opsonines du complément.
Protein A se fixe au domaine Fc des
IgG. Les IgG fixés par la protein A ne
peuvent fixer le récepteur Fc des
neutrophiles.

S. aureus sécrète plusieurs facteurs
perturbant le développement d’une
immunité adaptative.
Superantigènes établissent un pont entre

la chaine b du TCR et le MHC-II. Induit
l’activation polyclonale d’une large partie
du répertoire des cellules T (parfois plus
de 30%). Cette activation massive (non
spécifique du pathogène) est suivie d’une
phase d’apoptose des cellules T.
En quantité importante, ces toxines sont à
l’origine d’un choc toxique (inflammation
systémique) parfois mortel.
Protein A se fixe à la région VH3 du

BCR sous sa forme IgM (Ig
membranaire). La réticulation des BCR
cause l’activation polyclonale des cellules
B et ensuite leur apoptose.

Part III: Infection parasitaire: protozoaires
Quelques concepts clés:
La réponse immunitaire contre les parasites présente certaines caractéristiques typiques.

L’une des plus courantes est le fait que l’infection est (au mieux) contrôlée et tolérée
plutôt que prévenue et éliminée. Il n’existe donc souvent pas de réponse immune
« parfaite », qui soit stérilisante. La vaccination est donc souvent très problématique.
Il ne suffit plus de faire aussi bien que la réponse immune, il faudrait faire mieux.

0.3 millions
Trypanosoma Brucei
(Maladie du sommeil)
Leishmania major
(Leishmaniose)
12 millions
300 millions
Plasmodium Falciparum
(Malaria/Paludisme)

Leishmania major. Subphylum Mastigophora (the flagellates)
Class Zoomastigophora
Order Kinetoplastida
Genre Leishmania
Leishmaniases result from infections with Trypanosomatidae protozoa of the genus Leishmania
(+/- 20 espèces impliquées)
promastigote amastigote
Leishmaniases can be classified into 4 main forms

1. Visceral leishmaniasis (VL) - the most serious form is fatal if left untreated
(e.g. Kala azar due to L. donovani and L. infantum)
2. Cutaneous leishmaniasis (CL) - the most common form, causes 1-200 simple skin lesions which
self-heal within a few months but which leave unsightly scars. (e.g. Baghdad ulcer, Delhi boil or
Bouton d’Orient, due to infection with L. major in Africa and Asia)
3. Mucocutaneous leishmaniasis (MCL), due to L. braziliensis infection, begins with skin ulcers which
spread, causing dreadful and massive tissue destruction, especially of the nose and mouth
4. Diffuse cutaneous leishmaniasis (DCL) produces disseminated and chronic skin lesions resembling
those of leprotamous leprosy. It is difficult to treat.

2 millions de nouveaux cas par an, pas de vaccin disponible
Le développement de la Leishmaniose est fortement favorisé

par l’immunosuppression (HIV, transplantation, grossesse,
malnutrition, …)
Le chien est le
principal réservoir de
la Leishmaniose en
Europe.

Cycle des Leishmania: parasite intracellulaire promastigote
Les promastigotes se fixent aux cellules myéloides (macrophages et

cellules dendritiques) et pénètrent au sein du RE. Leur vésicule, le
phagosome, fusionne ensuite avec les endosomes. Le LPG
(lipophosphoglycan) empêche la fusion trop rapide avec les
lysosomes jusqu’à la transformation du promastigote en amastigote.
L’expression du LPG est alors inhibée et la vésicule contenant
l’amastigote fusionne avec les lysosomes pour former le
phagolysosome. Dans cette vésicule, l’amastigote va disposer des
nutriments de l’hôte et se multiplier sans problèmes. Eric Muraille Immuno BAC3 FUNDP
Modèle expérimental:
Resistant mice
(B10D2, C57BL/6, C3H)
Susceptible mice
Footpad
(BALB/c)
injection
8
Footpad lesion
BALB/c
Lesion size (mm)
6
B10.D2
C57BL/6
4
C3H
0
3d 5d 1w 2w 3w 4w 5w 6w 7w
tim e a fter infec tion

Après injection, les promastigotes infectent les macrophages ou les granulocytes.
Dans ces cellules, le parasite réside dans un phagolysosome et se multiplie sous forme
d’amastigote. Les cellules dendritiques sont vraisemblablement responsables de la
dissémination du parasite de la lésion vers le ganglion lymphatique drainant.

Historique: Le modèle Leishmania et la naissance du paradigme Th1 / Th2
Les cellules T CD4 sont absolument nécessaires au développement de l’immunité contre les Leishmania. Les
souris déficientes en CD4 ou en MHC-II sont susceptibles. Les souris déficientes en CD8, en MHC-I et cellules
B sont résistantes.
Pour être protectrices, les cellules T CD4 doivent se différencier en Th1 sécrétrices d’IFN-g capables d’activer
les macrophages infectés (activation du NO, du burst oxydatif, …). La différenciation en Th2 induit une forte
susceptibilité. Le modèle expérimental de l’infection par Leishmania major a fortement contribué à l’élaboration
du paradigme Th1/Th2. La molécule adaptatrice MyD88 est impliquée dans la production d’IL-12 en réponse
aux Leishmania et donc dans la différenciation Th1 et l’induction de la résistance.
Dans ce modèle, la neutralisation de l’IL-4 permet d’orienter la réponse immune vers Th1 et la résistance.
Les souris résistantes et susceptibles présentent des différences génétiques (non identifiées,
indépendantes de MyD88) responsables du choix Th1/Th2.
Les choses se compliquent si l’on
compare le rôle de l’IL-4 vis-à-vis
de différentes souches de Souche LV39
Leishmania major BALB/c WT susceptible =
BALB/c IL-4R KO susceptible
C57BL/6 WT résistante
Souche « classique »: IR173

BALB/c WT susceptible
BALB/c IL-4R KO résistante
Souche Sd chez C57BL/6: pas
de contrôle par les souris
résistantes …
Souche V1 intermédiaire
BALB/c WT susceptible
BALB/c IL-4R KO
intermédiaire

Elles se compliquent vraiment lorsque l’on découvre que Leishmania peut réaliser un
cycle sexuel chez le vecteur insecte, ce qui lui permet de produire continuellement
de nouvelles souches disposant de nouvelles caractéristiques …

Le cycle sexuel (méiose) permet au protozoaire de produire une descendance
différente des parents, hétérogène et en conséquence d’augmenter la
probabilité d’échapper à la réponse immunitaire.
parents
Lorsque l’on compare la

capacité des parents et
des hybrides à infecter
les souris BALB/c, celle-
ci n’est clairement pas
constante …
parents

Pour info, le modèle expérimental de Leishmania a contribué à la découverte des mémoires
immunologiques centrale et périphérique:
La résolution de l’infection par une souris résistante est accompagnée de l’établissement d’une immunité
protectrice à long terme. Même dans les souris résistantes, le parasite peut persister à très bas niveau. Sa
présence entretient une mémoire immunologique constituée de cellules T CD4 effectrices (CD62Llow et
IFNg+). L’élimination complète du parasite (par l’usage de drogues) induit la disparition de ces cellules et
une diminution partielle du niveau de protection. Il ne subsiste alors que la mémoire immunologique
centrale (central memory T cells) constituée d’une petite fraction de cellules T CD4 mémoires (CD62Lhigh
et IFNg-) localisée dans les ganglions lymphatiques. Ces cellules peuvent différencier en cellules effectrices
lors d’un nouveau contact avec le parasite.
L’injection du parasite mort, même en présence d’adjuvants comme l’IL-12, n’induit qu’une protection à
court terme. Des résultats plus probants ont été obtenus avec des parasites atténués mais ceux-ci peuvent
retrouver leur virulence et ne peuvent donc être utilisés chez l’homme. Les premières expériences de DNA
vaccination semblent prometteuses.
Trypanosoma brucei (gambiense et rhodesiense)
Les Trypanosomoses sont dues à des protozoaires du genre Trypanosoma. On distingue une maladie
africaine due à T. brucei (nagana pour l’animal et maladie du sommeil pour l’homme) et une maladie
américaine due à T. cruzi (maladie de Chagas). Ces deux maladies diffèrent par leur mode de
transmission et leur forme clinique.
Trypanosoma brucei est un protozoaire flagellé extracellulaire et sanguicole transmis par la piqûre d’un
diptère hématophage (tsetse flies, glossines), ce qui restreint son domaine de transmission à l’Afrique
équatoriale.
T. brucei infecte l’homme ainsi que divers mammifères (félin, porc).
Son infection chez l’homme induit la maladie du sommeil. Celle-ci débute par un chancre au site
d’inoculation suivi d’une période d’incubation de 8 à 15J. Le parasite se développe principalement dans le
sang (phase de dissémination). Il induit de la fièvre, une splénomégalie et une hépatomégalie. Après
plusieurs semaines ou mois d’infection, le système nerveux est atteint (phase méningo-encéphalique) ce
qui induit d’importantes modifications comportementales: frilosité, anorexie, état dépressif, somnolence
diurne, insomnie nocturne et finalement le coma (phase terminale de cachexie, d’où le nom de maladie du
sommeil) et la mort.

Cycle de Trypanosoma brucei
L’infection chronique par T

brucei est rendue possible slender
par 2 mécanismes:
1. T. brucei régule sa
VSG+
multiplication: VSG+
Lorsqu’il a réussi à pénétrer chez
son hôte mammifère, le parasite
adopte la forme slender sous
laquelle il se multiplie
intensément. Lorsque la densité
du parasite slender dans l’hôte stumpy
mammifère atteint un optimum
(le parasite slender sécrète en
permanence une hormone VSG+
agissant sur l’AMPc régulant
négativement sa croissance), le
parasite stoppe sa croissance en
attendant la venue de son hôte
insecte. La forme stumpy est
considérée comme la forme
dormante du parasite. Cet arrêt
de la multiplication vise à ne pas
détruire l’hôte.

2. T. brucei régule l’expression de son manteau de VSG:
Les VSG (Variant surface glycoprotein) sont les principales protéines de surface du parasite. Le
génome du parasite contient approximativement 1000 gènes de VSG différents. Un seul est
exprimé à la fois. La réponse immune de l’hôte produit des anticorps lytiques spécifiques de ces
protéines. Ces anticorps permettent également un contrôle du nombre de parasites présents chez
l’hôte. Pour échapper à la réponse immune, une fraction des parasites change le VSG exprimé à
leur surface.

Réponse immune contre Trypanosoma brucei
Certaine souches de souris sont plus résistantes que d’autres à l’infection. Cependant, à la différence
du modèle L. major, la susceptibilité n’est pas liée au développement d’une réponse Th2.
La résistance est clairement corrélée à la quantité d’IFNg produit par les cellules TCD4 Th1.
Néanmoins, les mécanismes effecteurs sont mal connus. On sait que les cellules B produisent des
anticorps lytiques spécifiques des VSGs. Ces anticorps sont très importants dans le contrôle de la
croissance du parasite.
Le TNFa est capable de lyser directement T brucei. Il est produit par les cellules T et les
macrophages activés. Les VSG semblent capables d’activer directement les macrophages, ce qui
suggère que les macrophages disposent d’un récepteur spécifique des VSG. La voie microbicide NO
dépendante des macrophages semble cependant inefficace contre les T. brucei comme le démontre le
fait que les souris déficientes pour iNOS soient résistantes à l’infection.
Vaccination contre Trypanosoma brucei:
La forte variation des VSG des différentes souches de Trypanosome africains ainsi que la variation
des VSG au sein d’un individu au cours d’une infection a empêché jusqu’à présent le
développement d’un vaccin protecteur.
La plupart des traitements médicamenteux pour les phases terminales de la maladie sont toxiques et
utilisables uniquement en contexte hospitalier. Un traitement efficace et inoffensif reste à découvrir.

Plasmodium falciparum
Protozoa. Apicomplexa, Coccidia
Plasmadium est l’agent du paludisme (du

latin palus = marais) ou malaria (mauvais
air). Le genre Plasmodium comporte 4
espèces pouvant causer la malaria
(falciparum, vivax, ovale, malariae). P.
falciparum est le plus répandu et cause les
pathologies les plus sévères.
Les Plasmodium sont transmis par la piqûre
de moustiques femelles du genre Anophèle.
La malaria sévit dans plus de 100 pays,
principalement tropicaux. On estime qu’un
milliard d’individus dans le monde sont
infectés. 300 à 500 millions de cas cliniques
par an, 1 à 3 millions de décès par année.
La malaria a été éradiquée en Europe au siècle dernier (à l’exception de la malaria des aéroports,
10.000 à 30.000 voyageurs infectés par an). L’Afrique présente 90% des cas de malaria.
Cycle:
Anophèle
(Reproduction
sexuée)
Glande salivaire Tissus Tube digestif
Sporozoïte Oocyst Ookinète
Gametocytes (M et F)
Hepatocytes (Rupture hépatocyte)
(Rupture érythrocyte)
cycle exo-erythrocytaire
6-7 jours Merozoïtes Erythrocytes
(Reproduction cycle erythrocytaire
asexuée)
Formes cliniques:
- Paludisme simple (de primo-invasion ou à fièvre périodique)
Dépend du cycle érythrocytaire, fièvre périodique due à l’éclatement des hématies.

- Paludisme compliqué (viscéral évolutif)
Cycle hépatique et splénique important. Multiplication dans les macrophages.
Néphrites par déposition de complexes immuns au niveau des reins.
- Paludisme grave (dont neuro-paludisme mortel (malaria cérébrale))
Atteintes cérébrales, hépatiques, spléniques, rénales et pulmonaires.
Suite à l’adhérence des érythrocytes aux endothéliums des capillaires, les capillaires des tissus se
bouchent, causant une hypoxie importante des tissus. La protéine parasitaire PFEMP1 exprimée à la
surface des érythrocytes infectés est la cause de cette adhérence. La réponse immunitaire inflammatoire
au sein du SNC est également la cause de dégâts importants.
- Paludisme de la femme enceinte
La femme enceinte présente une augmentation importante du risque de paludisme grave. Forte mortalité
pour l’enfant.
Traitement:
Pas de vaccin découvert après plus de 40 ans de recherche intensive. Elimination du vecteur est une
solution simple quand elle est possible. Traitement à base de Chloroquine (Quinine) ou de Tétracyclines.
Problèmes: effets secondaires et développement de plus en plus courant de résistance à ces médicaments.
Mécanismes effecteurs de la réponse immune: Réponse immune protectrice régulée par
T CD4 Th1.

Mécanismes d’échappement à la réponse immune:
- Invasion des érythrocytes: Peuvent être considérés comme des cellules sanctuaires car ils
n’expriment pas les MHC-I et MHC-II.
- Accumulation d’hemozoin dans les tissus et les macrophages. L’hemozoin est un polymère
produit par le parasite à partir de l’hème de l’hémoglobine. L’hemozoin induit une forte réponse
inflammatoire mais sur le long terme il stimule également les mécanismes inhibiteurs de la réponse
inflammatoire: IL-10, … etc.
- Le parasite synthétise une famille de récepteurs, PfEMP1, qui s’expriment à la surface des
érythrocytes infectés. Les PfEMP1 fixent un grand nombre de récepteurs exprimés sur les
endothéliums des vaisseaux sanguins. PfEMP1 est donc responsable de l’adhérence des
érythrocytes infectés aux endothéliums des vaisseaux sanguins.
Cette adhérence permet au parasite:

(1) de se localiser préférentiellement au niveau des capillaires sanguins, ce qui favorise sa
récupération par le vecteur et la poursuite du cycle.
(2) d’éviter que les érythrocytes transitent par la rate et ne soient éliminés par les macrophages
spléniques.
(3) PfEMP1 est également reconnu par les scavenger récepteurs, comme CD36 (classe B
scavenger), exprimé par les macrophages et les cellules dendritiques. CD36 est initialement un
scavenger R impliqué dans la reconnaissance des cellules apoptotiques par le système immunitaire.
Les macrophages et cellules dendritiques stimulés par CD36 produisent des cytokines anti-
inflammatoires: IL-10, ... etc.

Les protéines PfEMP1 sont encodées par +/- 50-60 gènes différents. Chaque gène est composé d’un
exon cytoplasmique relativement constant et d’un exon extracellulaire variable. L’expression de ces
gènes est soumise à un mécanisme de variation antigénique. Durant l’infection, ces gènes sont
exprimés les uns après les autres. L’expression d’un gène inhibe celle des autres. Cette variation
antigénique permet au parasite d’échapper à la réponse humorale dirigée contre PfEMP1, la principale
protéine signalant l’infection de l’érythrocyte.
Les recombinaisons entre les exons extracellulaires semblent responsables de l’importante diversité
au sein des protéines PfEMP1 exprimées par différents isolats de P. falciparum (polymorphisme
allélique).
Structure PfEMP1: Erythrocyte
Extra Intra
Exon codant
pour le domaine
Exon codant pour le domaine extracellulaire (variable) intracellulaire
Responsable de la fixation des érythrocytes aux endothéliums (constant)
Immunité contre Plasmodium:
Dans le meilleur des cas, l’infection par Plasmodium est contrôlée et tolérée plutôt que prévenue et
éliminée. Les individus disposant d’une immunité présentent des ré-infections asymptomatiques, un bas
niveau de parasite et peu de développement pathologique.
L’immunité semble concentrée sur le stade érythrocytaire de l’infection. Il y a souvent peu ou pas
d’immunité contre les sporozoites et les gamétocytes. Les individus protégés continuent donc à
véhiculer l’infection.
L’immunité met plusieurs années à se développer et est perdue assez rapidement (1 à 2 ans) lorsque
l’individu quitte les zones endémiques de paludisme. La mémoire immunologique semble donc très
faible. Les raisons sont encore largement inconnues.
Problème pour le développement d’un vaccin:
- une immunité protectrice stérilisante de longue durée ne semble pas se développer naturellement. Un
vaccin devrait donc « faire mieux » que le système immunitaire
- nombreux stades antigéniquement distincts (sporozoite, liver-stage, erythrocyte-stage, gametocyte). La

majorité des antigènes de chaque stade semble exprimée durant une période trop courte pour qu’ils
constituent une cible pour la réponse immune
- importante variation antigénique entre les isolats au niveau des gènes PfEMP1
- capacité du parasite à manipuler la réponse immunitaire et surtout à induire un niveau élevé d’IL-10

Chapitre 26:
Approche éco-systémique des maladies
infectieuses
A. Notions d’Épidémiologie, importance de l’environnement
B. Relation entre infection et organisation des sociétés humaines, profil épidémiologique

des sociétés
A. Notions d’épidémiologie, l’importance de l’environnement.
Un paramètre important pour caractériser un agent pathogène et prévoir l’évolution d’une épidémie
est le taux de reproduction / reproductive ratio (R) (aussi appelé coefficient de multiplication) =
le nombre moyen de cas d’infection secondaire causés par un individu infecté dans une population.
Si R > 1, l’épidémie se répand. Si R < 1, elle régresse.
On parle de taux de reproduction de base / basic reproduction number (R0) si la population est
totalement susceptible (pas de vaccination, de mémoire immunologique, etc. …). Le R0 n’est
cependant qu’un indicateur de base.
(oreillons) (rougeole)
R0 permet notamment de calculer la fraction d’une population qu’il faut vacciner pour
bloquer le développement d’une infection = 1- 1 / R0
Si R0 = 3 alors 1 – 1/3 = 0.66 Il faut vacciner 66% de la population.
Si R0 = 100 alors … il faut vacciner 99% de la population …
Il existe de nombreuses manières de déterminer ou

d’expliciter la valeur de R. L’une des plus classique (et
simple) est celle d’Anderson et May: Infection: R0:
Influenza 1.5 à 1.6

R=bcD HIV 2à5
Variole 3à5
(Anderson and May, 1979, Nature)
Measle/rougeole 16 à 18
Malaria > 100
b: transmissibilité inhérente à l’agent infectieux (constante)
c: nombre d’opportunités de transmission: dépend de l’environnement, de

la densité de population, etc.
D: durée de l’infection chez l’hôte: dépend du système immunitaire et des

stratégies d’échappement à la réponse immune.

R est dépendant de c (nombre d’opportunités de transmission) qui est fortement
dépendant de la densité de population de l’hôte (et éventuellement du vecteur).
En conséquence, on estime qu’il est très rare qu’une épidémie puisse décimer
totalement une population. En effet, c et R diminuent lorsque la densité d’individus
diminue. A terme, si R < 1, le pathogène est censé disparaître.
Ceci est cependant faux dans deux cas:
1) Si le pathogène affecte la fertilité sans induire une mortalité importante.
2) Si le pathogène dispose d’un réservoir, c’est à dire un hôte dans lequel il peut subsister mais
chez qui le portage est sain ou sans grand impact sur la santé.
On dispose de quelque exemples bien documentés d’extinction totale d’espèces due à un

pathogène.
Exemple: Extinction de l’espèce Rattus nativitadis (proche du rat) en 9 ans (1899-1908) suite à l’introduction
sur l’île Christmas du parasite Trypanosoma lewise. Ce parasite cause la mort ou l’interruption de
gestation chez le rongeur. Le parasite a comme réservoir le rat noir commun (Rattus rattus), introduit sur
l’île en 1899. (Historical mammal extinction on Christmas Island (Indian Ocean) correlates with
introduced infectious disease. PLoS ONE. 3(11):e3602, 2008)
Exemple: Déclin de nombreuses espèces d’amphibiens en 7 ans (1998-2005) suite à l’introduction à El Cope
(Panama) du champignon Batrachochytrium dendrobatidis . On estime que ce champignon a causé le
déclin de 43 espèces de batraciens. 6 espèces de batraciens ont été identifiées comme réservoir de
l’infection (Emerging infectious disease and the loss of biodiversity in a Neotropical amphibian
community. Proc Natl Acad Sci U S A. 103(9):3165-3170, 2006)
La transmission d’un agent pathogène, son coefficient/taux de multiplication R, ne
dépend pas que de l’agent pathogène. Il dépend également de l’environnement et
de l’hôte. Ces trois éléments évoluent en permanence.
L’idée d’une médecine écologique est ancienne.
- Hippocrate, dans son traité intitulé « Des airs, des eaux et des lieux » avait déjà insisté sur
l’importance des rapports entre une population et son environnement.
« Celui qui veut s'appliquer convenablement à la médecine doit faire ce qui suit : considérer, premièrement, par
rapport aux saisons de l'année les effets que chacune d'elles peut produire (…) en second lieu, les vents chauds
et les vents froids (…). Il doit également considérer les qualités des eaux, (…) Il examinera si le sol est nu et sec,
ou boisé et humide (…) Enfin il connaîtra le genre de vie auquel les habitants se plaisent davantage, et saura
s'ils sont amis du vin, grands mangeurs et paresseux, ou s'ils sont amis de la fatigue et des exercices
gymnastiques, mangeant beaucoup et buvant peu. » Des airs, des eaux et des lieux.
- Louis Pasteur et sa théorie du germe considérait que le microbe seul était à l’origine de la
maladie. Sa position est compréhensible si l’on se souvient qu’il inoculait les agents infectieux. Il
ne s’est jamais intéressé aux facteurs affectant la transmission entre individus au sein d’une
population. Néanmoins, durant les derniers jours de sa vie, il aurait reconnu l’importance de l’hôte
en citant l’un de ses contemporains, Antoine Béchamp (1816-1908) (considéré comme précurseur
de plusieurs des théories de Pasteur …): « le microbe n'est rien, le terrain est tout »

- Agent pathogène: émergence, résistance aux traitements, gènes de virulence, variant non
couvert par vaccin ou non détectable, …
- Environnement: social (animaux de compagnie, tatouage, piercing, loisir, voyage, …),

économique (la pauvreté est liée à une recrudescence de maladies), religieux (interdit
alimentaire, sexuel, …) modification technologique (climatiseur, …), qualité de l’alimentation,
…
- Hôte: démographie (fréquence d’individus âgés, …), baisse de l’immunité acquise (HIV,
traitement immunosuppresseur, …), sexe, génétique, …
Pathogen
Transmission
Environment Host

Le contrôle des épidémies passe donc par le contrôle de l’environnement: chaîne du
froid pour les aliments avec contrôle sanitaire, vaccination des animaux de compagnie,
systèmes d’épuration de l’eau potable, systèmes d’égouts, … etc.
Exemples de modification de l’environnement induisant l’apparition d’épidémies:
- New Orléans (USA), 2005, 5 cas mortels de choléra nombre de décès (rouge),
d'hospitalisation (bleu) à Haïti
(Vibrio vulnificus ) ont suivi le passage du cyclone Katrina.
Suite à la destruction des canalisations de la ville, l’eau 22/10 30/01
1,00E+06
potable a été massivement souillée par des excréments. De
nombreuses bactéries ont été détectées dans l’eau consommée
par les sinistrés. 1,00E+05
- Zimbabwe, 2008, suite au chaos social et politique du 1,00E+04

pays, on a assisté à une flambée de choléra qui a causé 1.100
morts en trois mois. Plus de 30.000 cas recensés.
1,00E+03
- Haïti, en 2010, suite au tremblement de terre du 12 janvier

2010 qui fit plus de 100.000 morts et désorganisa totalement le 1,00E+02
5/11/2010
3/12/2010
7/01/2011
22/10/2010
29/10/2010
12/11/2010
19/11/2010
26/11/2010
10/12/2010
17/12/2010
24/12/2010
31/12/2010
14/01/2011
pays, une épidémie de choléra se déclara le 22 octobre et fit
plus de 200.000 cas d’hospitalisation et 5000 morts en moins
de trois mois. Il fut démontré que les casques bleus népalais
étaient accidentellement à l’origine de cette épidémie.

Pour info …
Le choléra est une infection intestinale aiguë due à une bactérie, Vibrio cholerae, qui se transmet par voie directe
fécale-orale ou par l'ingestion d'eau et d'aliments contaminés. La forme la plus grave de la maladie se caractérise par
l'apparition soudaine d'une diarrhée aqueuse aiguë qui peut entraîner une déshydratation sévère et une insuffisance
rénale mortelles. La période d'incubation très courte - de 2 heures à 5 jours - accroît le risque de flambées
explosives, car le nombre de cas peut augmenter très rapidement.

Pour info, vocabulaire en épidémiologie:
La prévalence de l’infection dans une population:

proportion de sujets atteints sur une période donnée
L’incidence de l’infection: nombre de cas survenant sur

une période donnée
L’épidémie est définie comme l’apparition d’un nombre

inattendu de cas en même temp
La pandémie est une extension mondiale de l’infection
L’endémie caractérise le maintien de la maladie de manière constante dans une région
On parle de cas sporadiques lorsque des infections apparaissent dans des endroits géographiques
différents et que ces cas ne sont donc pas reliés entre eux
La mortalité est l’incidence de décès dans une population
La morbidité est l’incidence de la maladie, décès ou non, au sein d’une population
Les zoonoses sont des infections se présentant préférentiellement chez l’animal. L’infection humaine
est censée résulter d’une transmission animal/humain. Les cas de transmission humain/humain sont
censés être rares

B. Relation entre infection et organisation des sociétés
humaines, profil épidémiologique des sociétés
Rupture Rupture
pathocénique 2: pathocénique 3:
Expansion empire romain, découverte
création d’un réseau routier de l’Amérique, voyage
Rupture trans-atlantique
pathocénique 1: Rupture
agriculture, pathocénique 4:
domestication Révolution industrielle
premiers outils, Rupture
Rupture culture pathocénique 5:
pathocénique: Intensification
voyage aérien:
rupture d’équilibre 10 109 760 millions de
entre microorganisme voyageurs aériens
J.C.
population humaine
par ans
et hôte au cours de
l’histoire humaine.
Chaque rupture a 10 106
entraîné une
reconfiguration
particulière du pool
des agents infectieux.
106 100.000 10.000 1.000 100 10
temps (années)
petits groupes (10-30) fermes, villages ville

de chasseurs, cueilleurs (100-1000) (10.000-10.000.000)
nomade sédentaire Mondialisation =

Globalisation des
problèmes sanitaires
106 10.000 500
% de la population
mondiale vivant en
zone urbaine:
Début XXème S:
10%
1970:
35%
2000:
50%
(70% dans le cas de

certains pays)
25 mégalopoles de
plus de 10 millions
d’habitants.

L’agriculture, en changeant le mode de vie, a entraîné une véritable explosion des épidémies:
1) La sédentarisation a posé le problème de la gestion des excréments humains,

provoquant l’apparition explosive de pathogènes digestifs humains.
2) Les échanges commerciaux et les guerres ont entraîné une diffusion plus rapide des
infections.
3) De nombreux micro-organismes sont devenus pathogènes suite à la cohabitation homme
/ animal: Zoonose acquise par animaux domestiques: Chien: 65, Chat: 45, Mouton et
chèvre: 46, Cochon: 42, Chevaux: 35, Rat: 32, Poulets: 26.
Exemple:
- Variole/Smallpox: Aurait évolué à partir d’un poxvirus infectant le chameau
(camelpox) il y a +/- 4000 ans.
- Rougeole. A évolué à partir d’un virus infectant le bétail il y a +/- 7000 ans.
- Tuberculose: (Observé sur momie de -3700). Mycobacterium tuberculosis a
évolué à partir de Mycobacterium bovis qui infecte le bétail.
La résolution des infections d’origine fécale et des principales zoonoses est récente.
Le péril fécal n’a été réglé que grâce au drainage des eaux usées et à la sécurisation du
circuit d’eau potable au XXème Siècle.
Les zoonoses n’ont été réduites que suite à la séparation de plus en plus drastique entre les
animaux d’élevage, cantonnés à la campagne et isolés dans des fermes, et les populations,
concentrées dans les mégalopoles.

On peut conclure que les maladies infectieuses humaines ont évolué avec le mode de vie en
société. En effet, le type de société influe sur la composition de l’holobiont (alimentation,
hygiène) et sur les possibilités de contact et de transmission des pathogènes.
Pour le Futur: la mondialisation/globalisation
Constante augmentation du nombre d’individus et de la densité de la population urbaine

Conséquence: augmentation des épidémies dues à des pathogènes se transmettant d’individu à individu:
- transmission aérienne:
Grippe/influenza virus
Tuberculose/Mycobactérium tuberculosis
- transmission sexuelle:
Syphilis
AIDS/HIV
Exemple: Mycobactérium tuberculosis. Très ancienne maladie, déjà observée sur des momies égyptiennes datant
de -3700. L’explosion de la tuberculose en Europe date du XVIIIème Siècle avec le développement de
l’industrialisation et des grandes villes.
Augmentation de la vitesse et de la fréquence des transports d’individus et de marchandises

On estime que plus de 500 millions d’individus prennent l’avion chaque année. Conséquence, augmentation
exceptionnelle de la vitesse de propagation des épidémies.
Exemples:
- HIV. En moins de 30 ans l’épidémie est devenue mondiale
- SARS: En 24 heures, l’épidémie s’est propagée de la Chine au Canada
- H1N1: pandémie mondiale en 6 semaines

Chap 25 - 26 Version 2015 2016

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Chap 25 - 26 Version 2015 2016

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Chapitre 25:

Échappement à la réponse immune

B. Stratégies d’échappement à la réponse immune

C. Communication, coopération, différenciation et infection

D. Exemples concrets d’infections et d’échappement à la réponse immune

- Pathogène (du grec, qui engendre la douleur): micro-organisme endommageant l’organisme

En fait, l’infection est une forme particulière de la symbiose.

degré de degré de partage

Eric Muraille Immuno BAC3 FUNDP

Eric Muraille Immuno BAC3 FUNDP

Eric Muraille Immuno BAC3 FUNDP

Nombre d’espèces de bactéries:

- 1987 : 5000 espèces

- 2004: plus de 1 million d’espèces

Pathogènes opportunistes: Ils font partie de la flore symbiotique, le parasitisme n’est

Exemple: Staphylococcus aureus, enterobactéries

Pathogènes « professionnels »: Microorganismes dont le principal mode de subsistance

Exemple: La majorité des protozoaires parasites (Trypanosoma, Plasmodium) et des

Eric Muraille Immuno BAC3 FUNDP

Les microorganismes infectieux sont uniquement considérés comme des

Dans ce paradigme, le système immunitaire évolue sous la pression de sélection

Eric Muraille Immuno BAC3 FUNDP

1. L’infection est l’état naturel des organismes:

Eric Muraille Immuno BAC3 FUNDP

Transferts latéraux capsid-

Eric Muraille Immuno BAC3 FUNDP

Meloidogyne incognita est un nématode parasite infectant les plantes. L’invasion de

J Exp Biol 2011

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Georges Mackaness Le « principe de Mackaness »:

Entre 1962 et 1969, en étudiant la réponse immune contre Listeria monocytogenes

Eric Muraille Immuno BAC3 FUNDP

1 semaines 4 semaines 12 semaines

La présence de l’herpes virus, en induisant une activation chronique de la réponse

Nature. 2007, 447:326-9.

Eric Muraille Immuno BAC3 FUNDP

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1/ d’identifier les partenaires corrects (coopératifs) et les tricheurs (parasites)

Le système immunitaire dispose de l’ensemble de ces fonctions.

A l’inverse, les mécanismes d’échappement à la réponse immunitaire des pathogènes peuvent

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(rare, 500 cas dans le monde)

La persistance d’un pathogène implique une incapacité du système immunitaire de l’hôte à

2. La multiplication intracellulaire (évite l’immunité humorale) et le développement de mécanismes de

4. L’inhibition de la présentation antigénique (EBV)

6. La neutralisation des mécanismes effecteurs de la réponse immunitaire (Listeria monocytogenes,

7. La neutralisation des cytokines régulatrices (Poxvirus)

8. La destruction du système immunitaire adaptatif (induction d’immunosuppression) (HIV)

9. L’exploitation de la variation génétique entre individus d’une même espèce.

effectors induction d’une

colonisation de sites privilégiés,

Les mécanismes effecteurs du système immunitaire sont redondants et travaillent

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Exemple de hubs: MyD88

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Le CR3 (Complement Receptor 3), un hétérodimère

Initialement, le CR3 semble participer surtout à

Comme ces exemples le montrent, l’évasion de la réponse immunitaire implique un

2. Synthèse d’une matrice 3. Infection