Patentamt

J E u r o pEuropean
a i s c h e Patent
s Office (fi) Numro de publication: 0 1 7 3 7 2 9

Office europen des brevets g 1

FASCICULE DE BREVET EUROPEEN

Date de publication du fascicule du brevet: 17.10.90 Int. Cl.5: A 61 K 4 7 / 0 0

(3) Numro de dpt: 85901459.9

@ Date de dpt: 12.03.85

(fi) Numro de dpt international:
PCT/FR85/00050
Numro de publication internationale:
WO 85/04106 26.09.85 Gazette 85/21

(g) PPOCEDE DE SOLUBILISATION DE PRINCIPES ACTIFS ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES AINSI

OBTENUES.

(g) Priorit: 14.03.84 CH 1279/84 (73) Titulaire: CORBIERE, Jrme

17, rue Cortambert
F-75016Paris (FR)
() Date de publication de la demande:
12.03.86 Bulletin 86/11
Inventeur: CORBIERE, Jrme
17, rue Cortambert
(45) Mention de la dlivrance du brevet: F-75016Paris(FR)
17.10.90 Bulletin 90/42

@ Mandataire: Burtin, Jean-Franois

Etats contractants dsigns: Cabinet GEFIB 55 Rue Boissonade
AT BE CH DE FR GB Ll LU NL SE F-75014 Paris (FR)

@ Documents cits:
DE-A-2102 889
FR-A-2 040 194
FR-A-2261 011
GB-A-2 069 334

P.H List et al.: "Hagers Handbuch der

Pharmazeutischen Praxis", vol. 7, part A, 4ime
dition, 1971, Springer-Verlag, Berlin (DE) voir
pages 216, 217, "2.0AB9. Collyria"
The stability of indomethacin in polyethylene
giycol bases, Kahela, Kinetics of indomethacin
hydrolysis, Krasowska
I est rappel que: Dans un dlai de neuf mois compter de la date de publication de la mention de la dlivrance du
Drevet europen toute personne peut faire opposition au brevet europen dlivr, auprs de l'Office europen des
Drevets. L'opposition doit tre forme par crit et motive. Elle n'est rpute forme qu'aprs paiement de la taxe
d'opposition. (Art. 99(1 ) Convention sur le brevet europen).
Courier Press, Leamington Spa, England.
 EP 0 1 7 3 729 B1

uescnpuon
La prsente invention concerne une nouvelle mthode pour rendre les produits organiques et
notamment les principes actifs pharmaceutiques solubles dans l'eau ou pour accrotre leur solubilit dans
5 des milieux aqueux.
En effet les travaux antrieurs de Mack "J. Pharm. Sci. 52, 694 (1963)", de Swarbrick" J. Pharm. Sci. 54,
1229 (1965)" et de N. E. Webb (Bull Parenteral Drug Assoc. 30 180 (1976)" ont soulign l'importance du
problme pharmaceutique pos par l'emploi des substances hydrophobes et par la difficult de les rendre
apparemment soluble dans l'eau.
10 Le procd de solubilisation que ces auteurs ont employ, utilise en gnral la formation de micelles
ou le recours des solvants mixtes dans lequel le principe actif est susceptible de se dissoudre.
Le problme se pose en effet d'une manire plus aige pour les composs hydrophobes qu'il n'est
pas
possible d'amener sous une forme ionisable soit un sel d'acide soit un sel de base.
En outre certains drivs ionisables sont trs facilement hydrolysables (sels de bases ou d'acides
faibles) ou prsentent un pH incompatible avec l'administration parentrale (solution trs acides ou trs
alcalines).
C'est pourquoi Swarbrick a dcrit une mthode gnrale de mise en solution dans un systme
aqueux
qui consiste disperser le principe actif sous forme de micelles l'aide d'agents tensio-actifs ioniques ou
non-ioniques. Ce systme comporte nanmoins deux inconvnients majeurs. D'une part le principe actif
est susceptible d'une altration ou d'une hydrolyse plus rapide que dans les systmes o il est insoluble.
D'autre part le principe actif perd une partie de son activit biologique soit
par modification de son
absorption digestive soit parce que les micelles portent une charge lectrique qui modifie leur capacit de
liaison au site rcepteur.
C'est ainsi par exemple que les antibactriens phnoliques perdent leur activit
26 interaction avec les agents tensio-actifs anioniques. par suite d'une
C'est pourquoi, si le systme de formation de micelles permet de rendre soluble dans l'eau des
composs hydrophobes, il ne rsout pas le problme pharmaceutique gnral d'administration d'un
produit soluble dont l'activit, la stabilit ou la pntration dans l'organisme est maintenue ou mme
amliore par rapport la forme insoluble.
30 Plus rcemment, le travail de Webb a montr la difficult de raliser une forme
aqueuse injectable d'un
compos insoluble dans l'eau, la Mtiapine. La formation de cristallisations dans les formules propylne
glycol/eau ou thanol/eau, l'apparition de thrombi cause par l'injection de solution de principe actif dans
de l'acide actique rendu isotonique par du mannitol ont rendu ncessaire l'utilisation d'un autre milieu
pour rendre cette molcule non ionisable, soluble dans l'eau.
5 Cet autre milieu consiste dissoudre le principe actif dans un acide gras insatur et mulsionner
cette solution lipidique dans l'eau par addition d'un agent tensio-actif non ionique. La solution qui en
rsulte est limpide, peut avoir un pH ajust aux valeurs physiologiques et peut tre strilis
par filtration
sur filtre strilisant.
Cette solution provoque l'injection l'apparition de zones hmorragiques et de plages colores.
*o L'analyse de ces zones l'autopsie a mis en vidence l'existence de zones de ncrose dans les fibres
musculaires et de formation de granulome dans les cellules gantes.
L'auteur a conclu que l'emploi d'un tel systme solubilisant augmentait la possibilit d'irritation cause
par le principe actif, en raison d'une plus grande diffusion de la solution au point d'injection par suite de la
prsence d'un agent tensio-actif.
's Une tude semblable effectue avec de la Terfenadine a montr la ncessit d'ajouter une quantit
importante d'agent tensio-actif non ionique pour maintenir une solution claire. Elle a montr en outre les
limites de concentration d'un principe actif dans de telles solutions.
C'est pourquoi ce type de dispersion huile dans l'eau n'as pas permis davantage de rsoudre le
problme technique de la ralisation de formes pharmaceutiques aqueuses.
;o Un autre exemple de ralisation de forme soluble est celui dcrit par J. Gessing et P. J. Toumlin (British
J. of Anaesthesia 89 (1977) 954). Le principe, actif a t mis en solution dans une mulsion lipidique
(Intralipid; 20 p.cent. Les auteurs ont constat avec tonnement qu'avec cette nouvelle solution les
quantits de principe actif ncessaires pour obtenir le mme degr de sdation lors d'anesthsie
mdullaire, devaient tre doubles (8,6 mg au lieu de 4,92 mg pour une solution aqueuse).
's Les auteurs en concluent qu'il devait s'agir d'une interaction avec la pharmacocintique du Diazpam.
D'autres rfrences de littrature ont dj dcrit des mthodes de solubilisation particulires adaptes
un principe actif dtermin. C'est ainsi que le brevet allemand 2.102.889 dcrit la prparation de solutions
aqueuses contenant un mlange de sulfadimidine et de pyrimthamine. Les deux principes actifs pris
isolment sont compltement insolubles dans l'eau. Cependant, la sulfadimidine se comporte comme une
o substance acide et est susceptible de ragir avec une base comme la pyrimthamine pour former un sel
soluble.
La demande de brevet franais 2.040.194 concerne galement la rsolution d'un problme technique
distinct.
Il concerne la mise en solution de benzodiazpines, composs trs peu solubles dans l'eau, en vue de
s la ralisation de formes injectables.
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La benzodiazpine y est dissoute dans un polyethylne giycol chaud (exemple I) ou bien, dans de
l'thanol puis dilue dans du polyethylne glycol et enfin, dilue avec de l'eau de manire obtenir une
prparation suffisamment fluide pour pouvoir tre injecte.
En d'autres termes, ce document se rapporte un moyen de solubilisation de benzodiazpines qui
s utilise du polyethylne glycol seul ou aqueux et un agent faiblement visqueux comme l'thanol.
Il n'apparat pas que ce procd utilise ou envisage l'emploi d'agents tampons. En outre, il semble que
ce procd ne rsolve que partiellement le problme de la stabilit des solutions (voir page 5 dudit brevet).
Le brevet franais 2.211.011 concerne la ralisation de solutions de chlorhydrate d'oxytetracycline -sel
soluble dans l'eau- dans le polythylne glycol 400 auquel, on a ajout une solution aqueuse d'un sel de
10 Magnsium et une solution d'thanolamine. En effet, les soluts de ttracycline et de ses drivs sont peu
stables l'tat simple mais sont beaucoup plus stables sous forme de chlates magnsiens. Cependant, la
formation du complexe magnsien amne la libration d'acide chlorhydrique qui acidifie le milieu;
l'alcalinisation par l'thanolamine (base forte) a pour objet de neutraliser l'acide chlorhydrique libr d'une
part et d'amener la solution un pH basique o le complexe magnsien est plus stable d'autre part.
is Enfin, en ce qui concerne l'utilisation de milieux ou de substances tampon, il convient de considrer
que ces systmes sont dcrits dans la littrature (cf. Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis 4me
ed. (1971 ) 216 217), mais jouent un rle compltement diffrent. Dans la plupart des collyres, on prpare
un solut dont on ajuste le pH des valeurs physiologiques, compatibles avec l'administration oculaire,
avec un systme tampon dont le pH est lui-mme quivalent celui du milieu oculaire.
20 Dans le prsent procd, le systme tampon joue un double rle. Il contribue d'une part mettre en
solution le principe actif dispers au pralable dans un polythylne glycol et d'autre part, amener le
milieu un pH o la molcule chimique est stable. En effet, il est aussi important de conserver l'activit
thrapeutique du principe actif que de maintenir le pH du milieu une valeur compatible avec la tolrance
locale.
25 Finalement, on peut estimer que le problme de la solubilisation de principes actifs hydrophobes dans
un milieu aqueux prsente deux facettes:

une facette physico-chimique:

la solution doit tre stable, un pH compatible avec l'injection ou l'administration et le principe actif ne
30 doit pas tre dgrad par la mise en solution.

une facette biologique:

la solution doit conserver toute l'activit pharmacologique ou clinique du principe actif et ne pas
modifier les caractristiques d'absorption ou de pharmacocintiques dans un sens dfavorable.
35 C'est pourquoi la mthode de solubilisation, objet de la prsente demande de brevet, apporte une
solution nouvelle et inattendue au problme dj pos depuis de nombreuses annes et non encore rsolu.
L'invention concerne spcifiquement un procd de prparation de soluts aqueux de molcules
mdicamenteuses hydrophobes, aisment hydrolysables ou oxydables, destins l'administration par
voie parentrale, digestive ou permuqueuse caractris en ce que la substance mdicamenteuse est
40 disperse dans un ou plusieurs polymres d'thylne glycol anhydre dont le poids molculaire est compris
entre 300 et 700, puis dilue conscutivement ou extemporanment avec un systme tampon dont le pH
est fix entre 4,5 et 8 de manire raliser un solut aqueux stable la conservation.
Il s'agit d'une mthode par co-solvant dans lequel la substance mdicamenteuse est disperse dans un
ou plusieurs polymres d'thylne glycol de poids molculaire peu lev en dehors de toute addition d'eau
45 puis la pseudo-solution rsultante est mle un milieu aqueux de pH dtermin.
L'invention s'applique particulirement au problme de la prparation de soluts aqueux base de N-
acyl Indoles comme l'Indomtacine, la Cinmtacine, l'Acmtacine, la nicamtacine ou la sermtacine. Les
composs prsentent une fonction N-acyle particulirement labile et l'hydrolyse de ce groupement en
milieu neutre ou faiblement basique entraine la perte de l'activit, comme c'est le cas dans la plupart des
50 oprations de salification avec une base forte.
Ce milieu aqueux de pH dtermin est de prfrence une solution d'un tampon dont la valeur du pH est
dtermine en fonction des caractristiques physico-chimiques de la molcule de principe actif. Selon un
mode d'excution prfr le systme tampon selon l'invention assure un pH compris entre 5*5 et 7,0.
On peut estimer que la dispersion du principe actif dans le polythylne glycol de haut poids
55 molculaire amne la formation de particules micellaires o chaque molcule de principe acif est protge
chimiquement par les molcules de polythylne giycol et qu'ainsi, les fonctions chimiques ractives du
principe actif sont bloques.
Il en rsulte que le principe actif est l'abri des effets de l'hydrolyse ou de l'auto-oxydation.
L'invention s'applique galement la ralisation de milieux aqueux dans lesquels la concentration de
60 principe actif est leve ou de milieux aqueux prsentant un petit volume.
Dans un mode d'excution prfr, l'invention peut tre dfinie en ce que le principe actif est dissout
au pralable dans un ou plusieurs polythylne glycols de haut poids molculaire compris entre 300 et 700
comme par exemple le polythylne glycol 400 ou le polythylne glycol 600 puis d'ajouter la phase
aqueuse dont le pH est ajust.
65 La phase organique peut tre additionne d'agents de conservation, de stabilisation, d'agents

3
 EP 0 173 729 B1

arumaiiques, ae coioranis, a agents ae sapiaite.

La phase aqueuse renferme outre l'agent dterminant le pH, des sels minraux, des agents de
conservation ou des principes actifs complmentaires solubles dans l'eau.
Parmi les agents de conservation solubles ou miscibles la phase organique, on pourra citer les
5 p.
hydroxybenzoate de mthyle ou de propyle, le gallate d'isopropyle ou le terbutyl p-hydroxy anisole.
Parmi les sels minraux que l'on ajoute la phase aqueuse, on pourra citer ceux ncessaires
pour j
assurer l'isotonie de la solution aqueuse comme par exemple le chlorure de sodium ou le chlorure de
lithium.
L'agent dterminant le pH est de prfrence un systme tampon comme par exemple le mlange
phosphate monosodique phosphate disodique, le mlange acide borique borate de sodium ou le
mlange acide actique actate de sodium. Le choix d'un tel systme dpend essentiellement de la
nature du principe actif et de sa voie d'administration. L'administration par voie digestive permet
d'administrer des soluts dont le pH est compris entre 4,5 et 8.
L'administration par voie parentrale permet l'utilisation de soluts dont le pH est compris entre 5,5 et
7,5.
L'administration par voie muqueuse ou transdermique ncessite des pH compris entre 5,5 et 7,0.
Le choix du systme tampon est conditionn par la compatibilit et l'efficacit de la' voie
d'administration.
D'une manire prfre, le systme tampon est un de ceux adapts l'administration
20 par voie
muqueuse.
La nature du produit organique hydrophobe incorpor de telles prparations est extrmement
extensive. Il peut s'agir d'un strode comme les composs hormonaux (Estradiol, Estrone, Testostrone,
Propionate de Testostrone, Actate de Northynodiol, Actate de Trenbolone, Ethynyl Estradiol). Il
peut
s'agir d'agents antalgiques comme le Paractamol, le Bnorylate, la Glafnine, la Floctafnine, la
Nicafnine ou l'Anthrafnine. Il peut s'agir d'agents anti-inflammatoires comme le Piroxicam, l'oxicam, le
Tnoxicam, l'Ibuprofne, le Flurbiprofne, l'acide tiaprofnique ou le Diflunisal.
Il peut s'agir d'agents uricosuriques comme l'Allopurinol, la Benzbromarone ou la Bromarone.
Il peut s'agit d'agents cardio-vasculaires comme la Khelline, l'Amiodarone, l'Amrinone ou l'Erythrite
pentanitrate.
? Il peut s'agir d'agents diurtiques comme le Chlorothiazide, le Cyclothiazide, l'Acide Ethacrynique
ou le
Triamtrne.
Il peut s'agir d'agents antibactriens comme les Sulfamides, le Trimthoprim, les Pnicillines semi-
synthtiques, les Macrolides estrifis ou salifis comme le Dipropionate d'Erythromycine ou de
Josamycine, la Phosphonomycine, les Ttracyclines, les Enniatines, les Rifampicines ou les
15 Cphalosporines.
Il peut s'agir d'agents hypnotiques ou anti-pileptiques comme les Barbituriques, les Ures
ou les
Oxazolidones.
Il peut s'agir de mdicaments anti-dpresseurs comme l'Imipramine, la Clomipramine, la
desmthylchlorimipramine, la Miansrine ou l'Amineptine.
10 II peut s'agir de composs neuroleptiques comme l'Haloperidol, la Dompridone, la
Chlorpromthazine, le Mtoclopramide, le Sulpiride, le Diazpam, le Lorazpam, le Bromazpam ou le
Nitrazpam.
Il peut s'agir d'agents anti-fongiques ou anti-Trichomonas comme le Ternidazole, le Secnidazole, le
Miconazole, l'Econazole ou le Clotrimazole.
15 II peut encore s'agir d'agents anti-viraux comme l'Iodo dsoxy uridine ou la Citarabine ou d'agents
anti-mitotiques comme le Ftorafur ou le Carmofur.
La concentration en principe actif dans de telles prparations s'chelonne entre 0,1 et 25% et de
prfrence entre 1 et 10%.
L'invention concerne encore spcifiquement un procd de ralisation de formes pharmaceutiques
o aqueuses destines l'usage externe comme par exemple les gouttes nasales ou auriculaires ou les
collyres ou les soluts caractris en ce que le principe actif est dissous dans un polythylne glycol de
poids molculaire compris entre 300 et 700, additionn ou non de polythylne glycol de haut poids
molculaire, puis dispers dans une solution aqueuse dont le pH est fix. La solution rsultante peut tre
rpartie en doses unitaires ou lyophylises de manire pouvoir tre remise en solution au moment de
;s l'emploi.
Le principe actif peut galement tre seulement dissous dans le polythylne glycol de poids
molculaire compris entre 300 et 700, et additionn de la phase aqueuse extemporanment, au moment de
l'emploi. La phase aqueuse peut alors renfermer en solution un autre principe actif parfaitement soluble '
dans l'eau. C'est le cas pour les gouttes nasales ou pour les collyres. Il est prfrable de dissoudre dans le
o polythylne glycol un principe actif insoluble dans l'eau comme par exemple un agent anti-inflammatoire
et de dissoudre dans la phase aqueuse un autre principe actif comme un agent dcongestionnant,
par
exemple la Nosynphrine ou le Chlorhydrate de Phenylpropanolamine ou comme un agent anti-bactrien
par exemple la Chlorhexidine. Le mlange des deux soluts se fera extemporanment et permettra ainsi
l'administration simultane de deux principes actifs d'action complmentaire ou synergique.
5 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
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txempie i
Collyre a l'indometacine
Solut A

Indometacine 0,4 g
p. Hydrobenzoate de mthyle 0,2 g
Polythylne glycol 400 99,4 g
Solut B

Acide Borique 1,1774 g

Chlorure de sodium 0,2769 g
Borate de sodium 0,09088 g
Eau q.s.p. 100 ml
15
Les deux soluts sont mlangs. La solution rsultante est parfaitement stable 4 mois temprature
ordinaire.

Exemple II
20 Solut concentre d'indometacine
Solut A

Indometacine 0,0005 g
p-Hydroxybenzoate de mthyle 0,0025 g
25 Polythylne giycol 400 3,85 ml
Le solut A est rparti en flacons de 5 ml raison de 1,15 ml par flacon.

Solut B

Acide borique 0,04533 g

Chlorure de sodium 0,01066 g
Borate de sodium 0,003498 g
Eau q.s.p. 3,85 ml

Le solut B est rparti en flacons de 5 ml raison de 3,85 ml de solut B par flacon. Le solut A plac
25C pendant 5 mois conserve 99,8 p. cent de sa teneur en principe actif.
Le tableau, ci-joint, fournit les donnes sur la conservation des deux soluts d'Indomtacine.

TABLEAU I
Teneur en Indomtacine 0,1 et 0,5.%
T=0 0,1% 0,0997 g % en Indomtacine
T=0 0,5% 0,498 g % en Indomtacine

R=Reconstitu
NR=Non reconstitu
Pas de conservateur.

R (0,1 g %) N R (0,5 g %)

25C 40C 4C 25C

1 mois 0,0988 0,0941

2 mois 0>0946 0,0866

3 mois 0,0930

4 mois 0,0968
5 mois 0,488
 EP 0 173 729 B1
Exemple III
Solut de theophylline
Solut A

Theophylline 4,50 g
P. Hydroxybenzoate de propyle 0,001 g
Polythylne glycol 600 95,5 ml
Solut B
io
Phosphate monopotassique 0,68 g
Phosphate disodique 0,71 g
Eau q.s.p. 100 ml
15 Les deux solutions sont mlanges pour obtenir un solut de Thophylline 0,225 g pour 10 ml.

Exemple IV
boiute a nespendme
Solut A

Hespridine 10 g
Galiate d'isopropyle 0,002 g
Polythylne glycol 300 90 mi

bolute o

Citrate monosodique 0,20 g

Citrate disodique 0,222 g
Arme citron 0,01 ml
30 Eau q.s.p. 100 ml
Les solutions a et b sont mlanges pour obtenir un solut buvable contenant 0,05 g d'Hesperidine par
ni.

nevenaications

1. rroceae ae prparation de soluts aqueux de molcules mdicamenteuses hydrophobes aisment

hydrolysables ou oxydables destins l'administration par voie parentrale, digestive ou permuqueuse
caractris en ce que la substance mdicamenteuse est disperse dans un ou plusieurs polymres
10 d'thylne glycol anhydre dont le poids molculaire est compris entre 300 et 700, puis, dilu
conscutivement ou extemporanment avec un systme tampon dont le pH est fix entre 4,5 et 8 de
manire raliser un solut aqueux stable la conservation.
2. Procd de prparation de soluts aqueux selon la revendication 1 dans lequel, la substance
mdicamenteuse hydrophobe est un N-acyl Indole choisi dans le groupe constitu par l'indomactine, la
15 cinmtacine, l'acmtacine, la nicamtacine et la sermtacine.
3. Procd de prparation de soluts aqueux selon la revendication 1 ou la revendication 2 dans lequel
le systme tampon assure un pH compris entre 5,5 et 7,0.
4. Procd selon l'une des revendications 1 3 pour la prparation de soluts aqueux de molcules
mdicamenteuses hydrophobes dans lequel le systme tampon est adapt l'administration par voie
>o muqueuse.
5. Les compositions pharmaceutiques renfermant un solut aqueux de molcules mdicamenteuses
hydrophobes obtenu selon l'une des revendications 1 4.
6. Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 5 prsentes sous forme de collyre ou de
soluts pour l'usage oculaire.
>5 7. Les compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 5 et 6 dans lesquelles, la teneur
du principe actif hydrophobe est comprise entre 0,1 et 25%.
8. Les compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 5 et 6 dans lesquelles, le principe
actif hydrophobe est un N-acyl Indole comme dfini la revendication 2.
9. Les compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 5 8 dans lesquelles, la teneur en
io indomtacine par prise unitaire est comprise entre 0,1 et 1%.

ratentansprucne
1. Verfahren zur Bereitung von wssrige Lsungen von hydrophoben arzneilische Moleklen die ieicht
rs hydroiysierbar oder Sauerstoffempfindliche sind, die sich fur die durch parentrale, Verdauung oder
HcmiuRUsaie vveg veraoreicnung, voroereiten sind, dadurch gekennzeichnet ist, dass die arzneilige
Verbindung in einem oder mehreren wasserfreien Polymeren von Ethylenglycol dessen Molekular Gewicht
zwischen 300 und 700 liegt, veiteilt wird, denn anschlielSend oder gleichzeitig mt einem Puffersystem,
dessen pH Wert zwischen 4,5 und 8 aufgestellt ist, verdnnt wird um eine wasserige Lagerungsstabile
Lsung zu gewinnen.
2. Verfahren zur Bereitung von wasserige Lsungen nach Anspruch 1, worin die hydrophobe
arzneilische Verbindung ein N-acyl Indol ist, das aus die Gruppe von Indometacin, Cinmetacin, Acemetacin,
Nicametacin und Sermetacin gewhlt ist.
3. Verfahren zur Bereitung von wasserige Losungen nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin der
Puffersystem ein pH Wert von 5,5 bis 7,5 bewhrt.
4. Verfahren nach Ansprche 1 bis 3 zur Bereitung von Lsungen von hydrophoben arzneiligen
Verbindungen, worin der Puffersystem sich fur die Abreichung durch die Schleimhaut weg eignet.
5. Die pharmazeutische Zubereitungen die eine nach eine der Ansprche 1 bis 4
gewonnene wasserige
Lsungen von hydrophoben arzneilige Verbindungen, enthalten.
6. Die pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 5, in der Form von Augentropfen oder
Lsungen fur Augenanwendung.
7. Die pharmazeutische Zubereitungen nach einem der Ansprche 5 und 6, worin das Gehalt
von
lydrophoben Wirkstoff zwischen 0,1 und 25% liegt.
8. Die pharmazeutische Zubereitungen nach einer der Ansprche 5 und 6 worin der hydrophobe
Mrkstoff aus einem als in Anspruch 2 bestimmte N-acyl Indol besteht.
9. Die pharmazeutische Zubereitungen nach einem der Ansprche 5 und 6 worin das Gehalt
an
ndomethacin zwischen 0,1 und 1% bei einzelnem Dosis liegt.

Claims

\A pcess for. Preparing aqueous soluts of hydrophobic pharmaceutical molcules which are easilv
, .
7 n t e S n 3 ^ , M ' ,nte,nded lr administration th9" parenteral, digestive or permucous ways of
dm.mstration, charactenzed m that the pharmaceutical compound is
dispersed into one or several
n n r 8 f?lymt:S f 6thyiene 9,yco1' the atomic wei9"t of which ranges f rom 300 to 700 then is d l t e d
S e t Z I r extemporaneuslv' with a buffer system the PH of which is adjusted between 4.5 and 8 in
>rder to realize an aqueous solut, stable to the storage.
2. A pracess for preparing aqueous soluts
according to daim 1 in which the hvdroohobic
harmaceut.cal compound is a N-acyl Indole selected from the InSbrScin
-innetacm, Acemetacin, Nicametacin, and Sermetacin. group consisting9 of maometnac|n<
J ^ / n u T f0' preparin? ac*u!ous solutes according to daim 1 or daim 2 wherein the buffer system
,r
irovides a pH value rangmg from 5,5 to 7. '
^ r m ^ o . T . T 8 acCOrdi"9 toanY of claims 1 * 3 for preparing aqueous solutes of hydrophobic
ucosrway CmP0UndS' Wh6rein the buffer SyStem is adapted for the administration
through the
nmnJnHcP.h!rmaCeUtiual compositions containing an aqueous solut of hydrophobic pharmaceutical
ompounds whenever obtamed in accordance with any of claims 1 to 4
0.utlnTs1oroZTmtCuLC0mPOSitiOnS aCCOrd'n9 * ^ 5 ,n the frm f eye drops or

ydrop^bi ^ Z ^ ^ Z i ^ f C'aimS 5 9nd 6 Wherein the content of

mrilLn! pharmace"fcal compositions according to any of claims 5 and 6 wherein the hydrophobic
igredient is a N-acyl Indole as defined in daim 2. K ^ a uactive
ivc
HnLT6 .pharrnaceutical compositions according of any of claims 5 to 8 wherein the content in
idomethacin per unit dosage ranges from 0.1 to 1%.