FARM 2219 : Pharmacologie spéciale

Relations structure-activité:
quelques notions utiles (ou éclairantes) *

1. antagonistes du Ca++ 7. spironolactone

2. dérivés nitrés 8. opiacés et codéine
3. β-adrénergiques 9. tricycliques
4. sartans 10. neuroleptiques
5. statines 11. sumatriptan
6. ézétimibe

RSA vues dans d'autres parties du cours:

AINS (et coxibs) – antihistaminiques (H1 et H2) – antibiotiques – antiviraux – inhibiteurs de la pompe à
proton – agents procinétiques – antiémétiques (sétrons) – antagonistes muscariniques (respiratoire) –
morphiniques – hypnosédatifs – antidépresseurs – agents anti-parkinsoniens – neuroleptiques –
anesthésiques locaux – stéroïdes (cort. et sex.) – diphosphonates – insulines – glitazones …

* avec l'aide (éclairée) des professeurs Poupaert, Depovere et Sonveaux

RSA 2008-2009 1
 Antagonistes calciques O
N+

O-

O O

O O

Cl

O O

O S O

NH3+

RSA 2008-2009 2
 Antagonistes calciques; pourquoi des t1/2 différents ?

O
Cl
meilleure stabilité
N+
mais augmentation de la lipophilie
O-

O O O O

O O O O
3
2
meilleure résistance à
N
l'hydrolyse mais
N
aumentation de la lipophilie
O

hydrolyse addition d'une charge pour

+
NH3 compenser l'augmentation
nifédipine
amlodipine de lipophilie
cyclisation
après oxyd. du
CH3 en pos. 2
(lactone)

RSA 2008-2009 3
 Antagonistes calciques: charge (à pH 7) et lipophilie
(en relation avecv la t1/2 et la pénétration dans le SNC)

t1/2 log P log D pH7 pKa

nifedipine 3h 2.96 2.97 2.69
amlodipine 45h 4.16 2.21 8.97
nimodipine 2h 3.85 3.85 2.77

N+
O-

O
Cl
N+

O-

O O O O
O O

O O O O
O O

N
N
N
O
O
nifédipine amlodipine nimodipine
NH3+
!! substituants incorrects dans la dia 6 (F.) -
Fig 10.3 (Schorderet)
RSA 2008-2009 4
 Dérivés nitrés: pourquoi des rapides et des lents ?
autocatalyse !

O HO

H N+ O

-O

rapide lent -
O
HO
H
N+ O H
- N+ O
O
O- O
O- O O- O -O
+
N O
N+ O N+
O O N+
O- O H
O O
O O
O N+ O
H
O
O O O O
O
H N+ O N+ O N+ O
O O
N+
- - -
O O HO O
N+ O -
O
N+ O
-
O
-O
!! erreur dans la dia 9 (F.) - Fig 14.1
(Shorderet) – c'est -ONO2 2 x
RSA 2008-2009 5
 β-mimétiques - β-bloquants: importance du catéchol
O R
OH
dégradation rapide 3 aussi pour la
H
HO N par la COMT dopamine !
HO

oxydation en O R
HO aussi pour le
adrénaline
o-quinone
paracétmol !
O
catéchol

sequestration du
CoASH et du glutathion
C'est pourquoi les β-mimétiques et β-bloquants
développés comme médicaments éviteront cette O
SH R
structure, mais essayeront d'en garder les éléments
importants…
accepteur de Michaël …

H-donneur/accepteur HO R

H-donneur/accepteur HO

RSA 2008-2009 6
 Metabolisme hépatique du paracétamol et toxicité ...
e l
p p HN COCH3 HN COCH3

Ra <5g

OH O ac. glucuron. ou sulf.

> 5-10 g cyt. P450

HN COCH 3
O N COCH3
urine

+ GSH
SG

OH
O
O

accepteur de Michaël N-acétyl-cystéine…

RSA 2008-2009 7
 β-mimétiques - β-bloquants: inhiber la dégradation…

OH OH

H
HO N HO NH2

déalkylation
HO HO

adrénaline noradrénaline

• un groupe isopropyle
sera souvent utilisé pour
OH
améliorer la stabilité
HO NH
déalkylation
(et renforcer l'activité β)
moins aisée
• un t-butye rendra la
HO molécule non-
dégradable par
isoprotérénol
déalkylation (absence
de CH en α du N

RSA 2008-2009 8
 β-bloquants et activité sympathicomimétique intrinsèque
OH
OH
H
HO N H
HN O N

adrénaline pindolol
HO

O
OH OH
interactions hydrophobes

H H
O N HN O N

propranolol cartéolol

O
OH
OH
H
H O N
O N
O

acebutolol
betaxolol HN

cycle virtuel O
non hydroxylable
ASI faible ou nulle ASI élevée

RSA 2008-2009 9
 β-bloquants et lipophilie a
OH OH

H H
HO N * N
L-adrénaline
*
log P = - 0.63
log D = - 2.75 HO
HO
labétalol
H2N O
log P = + 2.31
OH log D = + 0.33
SNC forte
H
O N

OH

H
O N
aténolol
log P = - 0.09
O NH2 propranolol
log D = - 2.02
SNC faible
log P = + 3.09
log D = + 1.00
SNC forte

a les valeurs de log D sont celles à pH 7

RSA 2008-2009 10
 β-bloquants: une petite erreur…

légendes inversées…

!! faute dans la dia 3 (F.) - Fig 3 (Shorderet)

RSA 2008-2009 11
 β-mimétiques OH

β1 et β2
HO NH

HO

isoprotérénol

OH

H
HO N OH

H
HO N

HO
dobutamine 5

terbutaline
renforce
OH
l'activité β

5 –OH confère une sélectivité β2

(salbutamol = exception [voir dia suivante])

RSA 2008-2009 12
 β2-mimétiques: construire des molécules (suffisamment)
spécifiques et stables

résistance à la
COMT et à la
formation
d'o-quinone OH

H
N
plus grande
HO
stabilité
(t-butyle)
HO salbutamol

sélectivité pour
récept. trachéal par
introd. d'un CH2

OH

H
HO N
plus grande
stabilité
(t-butyle)

terbutaline
OH

sélectivité β2

RSA 2008-2009 13
 β2-mimétiques: augmenter la durée d'action
OH

H
HO N

terbutaline
log P = + 0.477
log D = - 1.67
OH

HO

H
N

erreur dans la dia 18 (asthme; T.):

la molécule est à l'envers !
HO O

HN O formotérol
log P = + 1.15
log D = - 0.31
OH
H
N
O

salmétérol
HO
formoterol
log P = + 3.07
OH
log D= + 0.87

RSA 2008-2009 14
 Sartans: toute une famille autour d'un tétrazole…

Les premiers sartans

sont des dianions

Mais un de ceux-ci a
été vite remplacé par
un tétrazole *
attention, erreur systématique à la dia
(et l'autre, parfois, par 7 (F.) pour la struct. du tétrazole
une autre permettant
des ponts H)
* bioisostère du COOH mais diminution de la charge
et pas de possibilité de glucuronoconjugaison

HN N

N N N

OH
N pKa ∼ 4.2
Cl
losartan (vraie structure)
RSA 2008-2009 15
 Sartans

irbésartan
losartan
HN N
HN N
N N N
N N N O

OH N
N

Cl

candésartan *
valsartan

HN N O HN N
O

N O N O N N
N N
N

OH
OH

* commerc. sous forme de prodrogue

(cilexétil substituant le COOH)

RSA 2008-2009 16
 Sartans

telmisartan

retour aux origines…

HO O

N olemésartan

N
N

HN N
N
N O N N

N
longue OH
demi-vie OH
(∼ 24h)

* commerc. sous forme de prodrogue O

H2
(medoxomil substituant le COOH) C

O O

RSA 2008-2009 17
 Sartans: une certaine idée du pharmacophore ...

obe
r oph
d
hy

HN N
ponts H acide
N N N

OH
N ponts H
Cl

Aulakh et al., An update on non-peptidic angiotensin

receptor inhbitors. Life Sci. 2007; 81:615-639 disponible sur i-campus
RSA 2008-2009 18
Sartans: pourquoi tous sur le même pharmacophore ?

Tr p
TM7 Phe300
25
3

Ph
TM6

e3
01
56
His 2

Asn 295
Lys 199 TM5
HN N

Va
l1
N N N

08
Arg
167
OH TM4
N Se
r1
09
Cl
TM3

Aulakh et al., An update on non-peptidic angiotensin

receptor inhbitors. Life Sci. 2007; 81:615-639 disponible sur i-campus
RSA 2008-2009 19
 The statins (as inhibitors of the HMG-CoA reductase…)

substrate

inhibitor

mimics CoA
and allows
membrane
Reduction anchoring

RSA 2008-2009 20
 You said "statins" ?
O OH

HO O
HO
lactone !
O
active form!
O HO
O

O
H O
H

prevents
free rotation
simvastatin of the
hydroxyacid
chain simvastatin hydroxy acid

RSA 2008-2009 21
 Here is the family (as available for you in Belgium)…
O OH O OH O OH

further forces a
HO fluvastatin HO
correct orientation of
HO rosuvastatin
the hydroxyacid side
HO HO chain HO
O

O
F
H

N N

O
N
S

O
simvastatin O OH HO O

hydroxy acid
HO HO

HO HO
atorvastatin
O

pravastatin O
H F
N

OH
O

NH

RSA 2008-2009 22
 The story of ezetimibe
Glucuronic acid

O
O

N
N

O
absobtion, O
liver metabolism,
and bile excretion
SCH48461 SCH48461 glucuronide O
O
log P = + 5.27 log P = + 2.31
log D = + 5.28 log D = - 1.31

weak cholesterol uptake inhbitor potent cholesterol upake inhibitor

Journal of pharmacology and experimental therapeutics (1997), 283(1), 157-63.

RSA 2008-2009 23
 From a metabolite to a drug
restore polarity
Glucuronic acid
(couterbalance F)

OH
O
OH

N N
O
block O
p-hydroxylation

SCH48461 glucuronide O ezetimibe

log P = + 2.31 log P = + 3.49
F

log D = - 1.31 log D = + 3.49

potent cholesterol upake inhibitor block
p-hydroxylation

will it
work ?

Journal of medicinal chemistry (1998), 41(6), 973-80.

RSA 2008-2009 24
 Here is how…
Glucuronic acid

OH
OH
OH
OH

F
F

resorbtion N
N
metabolism O
O

ezetimibe ezetimibe glucuronoconjugated F

log P = + 3.49 F
log P = + 1.18
log D = + 3.49 log D = - 2.44

intestine

enterohepatic cyle

British journal of pharmacology (2000), 129(8), 1748-54

Here is
Clinical therapeutics (2001), 23(6), 871-85 how !
Drug metabolism and disposition (2002), 30(4), 430-7

RSA 2008-2009 25
 But is the molecule stable ?

OH

OH

is this not a β-
lactam ?

RSA 2008-2009 26
 β-lactams are unstable because of anchimeric
assistance …

example for carbapenems (very unstable)

greater intrinsic
S
C
activity due to larger
basic group
instability of the
N
β-lactam ring because
Carbapenem of C1-C2 double bond and
O COOH electrocapturing effect of the basic group

OH O
H H
S CH3
N meropenem
N O NH2 CH3 1β-methyl, C2-pyrrolidylthio-dimethylcarbamoyl
O
O

RSA 2008-2009 27
 Alli, Allo ...

calculez
mon indice
Quételet !

Ah bon,…
et qui était
Quételet ?

He was a Belgian, my dear, look here:

http://en.wikipedia.org/wiki/Body_mass_index

RSA 2008-2009 28
 Alli, Allo ...

O
HN O que voyez-
O
O vous ici ?

2-Formylamino-4-methyl-pentanoic acid 1-(3-hexyl-4-oxo-oxetan-2-ylmethyl)-dodecyl ester

...the inhibition has the characteristics of an irreversible inactivation of the uncompetitive type, thus
indicating that an enzyme.substrate.inhibitor complex is formed, which cannot undergo further reaction
to yield the normal product. ... Evidence is presented that the reaction product is an acid and that the
functional group of tetrahydrolipstatin is the beta-lactone reacting with the active site of the enzyme.

Mode of action of tetrahydrolipstatin: a derivative of the naturally occurring lipase inhibitor

lipstatin. Borgstrom B Department of Physiological Chemistry, University of Lund, Sweden
Biochimica et biophysica acta (1988), 962(3), 308-16.

sera mis sur i-campus

RSA 2008-2009 29
 Alli, Allo ... Ouf, sauvés ... Ah, il vaut mieux,

la pharmacienne est là ... parce que sinon…

RSA 2008-2009 30
 Spironolactone et compagnie…

métabolisme rapide et extensif par instabilité

de la substitution -S-CO-CH3

- 7-α-thiométhyl-spirolactone)

O S

- 6-β-OH-7-α-thiométhyl-spirolactone)

O S

OH

RSA 2008-2009 31
 Spironolactone et compagnie…

forme plus stable grace à la double liaison 6-7

mais…
rupture de la lactone

RSA 2008-2009 32
 Pourquoi la codéine est-elle essentiellement antitussive
tout en étant analgésique (en assoc. avec le paracétamol)

codéine norcodéine normorphine

N NH NH
H H H
H H
H

O O O
O O HO OH
OH H OH H
H

antitussive * weak opiate

1/9th of the activity

* le 6-glucuronoconjugué pourrait
être actif comme analgésique
of morphine
(Int J Clin Pract. 2000; 54:395-8) N
H
H

ceci explique que

morphine ** l'action "morphinique"
O de la codéine reste
HO H OH
limitée
** le dérivé 6-glucronoconjugué de la morphine
est actif comme analgésique et est
suffisamment lipophile (J Med Chem. 1991; 10% of the degradation pathway
34:1272-5).

RSA 2008-2009 33
 Vous avez dit opiacés: l'origine du diphénoxylate …

HO H OH
O

O O

H
O
H N
N methadone
morphine péthidine

O O

diphénoxylate N

péthidine
N

methadone "modifiée"
avec activ. analgésique

RSA 2008-2009 34
 et l'origine du lopéramide …

dextromoramide
(utilisé dans les douleurs sévères) N O

[pas en Belgique])

halopéridol
N
(neuroleptique connu)
O

F
N

HO
Cl N O
O

lopéramide
OH

Cl
partie active du detromoramide

partie "gauche" de l'halopéridol

RSA 2008-2009 35
 Petite correction à propos des opiacés…

H3 C
H2 H2
H3 C C O C C N
H

O
H2 C

vrai propoxyphène…

correct incorrect: ceci est l'isométhadone …

dia 31 (H.) - Schorderet

RSA 2008-2009 36
 Tricycliques: "-pramines" et "-ptylines"

N N

imipramine amitriptyline

maintenir la configuration…

RSA 2008-2009 37
 Neuroleptiques: de la phénothiazine aux
neuroleptiques atypiques (via l'halopéridol)
S S

Cl N F3C

OH

HO N N

chlorpromazine
(phénothiazine)
OH
NH2 flupentixol
(thioxanthène)
dopamine

RSA 2008-2009 38
 Neuroleptiques: de la phénothiazine vers les
neuroleptiques atypiques…
S S

Cl
orthographe bizarre
Cl N selon certains…
N
pourquoi pas
N chlothiapine ?

N
N

OH

HO

chlorpromazine clotiapine
(phénothiazine) (thiodibenzodiazépine)

NH2

dopamine

RSA 2008-2009 39
 Neuroleptiques: de la phénothiazine aux
neuroleptiques atypiques…
S

Cl

H
N N

N
Cl

N
N
N

H
clotiapine N S

(thiodibenzodiazépine) N

clozapine
(dibenzodiazépine)
OH N
HO
N

neuroleptiques olanzapine
N
NH2 (thiodibenzodiazépine)
dits "atypiques"
dopamine

RSA 2008-2009 40
 Neuroleptiques: de la phénothiazine aux
neuroleptiques atypiques (via l'halopéridol)
S

O
OH
Cl N

Cl
N
F

chlorpromazine N
halopéridol
(phénothiazine) OH

OH H2N OH

HO dopamine

NH2

dopamine

RSA 2008-2009 41
 Neuroleptiques: halopéridol et compagnie
OH
O
OH halopéridol
(dit "butyrophénone")
H2N OH

dopamine
Cl
N
F F

F F

OH
F
penfluridol
(dit "diphénlypipéridine")

Cl
F
N
F

O
NH

N
pimozide
(dit "diphénlypipéridine")
N
F

RSA 2008-2009 42
Neuroleptiques: de l'halopéridol vers la rispéridone…
O
OH halopéridol
(dit "butyrophénone")

Cl
N
F

N rispéridone
O (dite "neuroleptique atypique")
N N

F HO

OH

dopamine sérotonine
H2N OH
NH
H2N

RSA 2008-2009 43
Neuroleptiques: et le (prochain) petit de la rispéridone…

N
O
N N rispéridone
O

F
N OH

N
O
N N palipéridone

EMEA: EPAR for INVEGA, 2007

RSA 2008-2009 44
 De l'amantadine à la mémantine…
et du piracetam au levetiracetam

amantadine mémantine

H 2N H 2N

antiviral (Infl. A [mais résistances !]) antagoniste (faible)

et antiparkinsonien des récepteurs NMDA

O O

H2 N H2 N

N N
piracetam O O levetiracetam

Discovery by Giurgea et al. at UCB in 1964. Synthesized by UCB and reported as having
Mechanism not (fully) understood, but reported to influences anticonvulsivant activity in 1992. Mechanism not (fully)
"neuronal, vascular, and cognitive functions". understood, but approved for treatment of epilepsia.

RSA 2008-2009 45
 Migraine … et ergot de seigle …
• historiquement, les extraits d'ergot de seigle ont été les premiers
antimigraineux...
• Ces extraits étaient connus depuis l'antiquité pour contenir des principes
actifs ayant un effet vasocontricteur et myoconstricteur très puisssant
entraînant
– des gangrènes
ergotamine
– des avortements
et ayant également des effets hallucinogènes et convulsivants LSD

L’ergot de Seigle, Claviceps HN

purpurea, est un champignon

parasite des céréales qui
contient divers alcaloïdes
polycycliques dérivés naturels
de l'acide lysergique. C’est un N
champignon microscopique H

appartenant à la classe des

Ascomycètes et à la sous-
classe des Pyrénomycètes. Il
parasite notamment le seigle et O OH
le blé.
acide lysergique (LSD)
http://www.didier-pol.net/8ergot.htm

RSA 2008-2009 46
 Ergotamine et dérivés
HN Br

HN

N
N
H
N OH N
OH
O O
H O H
O
O
N N O N
H N
H

O O

ergotamine
bromocriptine
HN
HN

N
N
H
H

OH S
O N
H
pergolide
ergométrine
RSA 2008-2009 47
 Agonistes-antagonistes sérotonergiques
H H
N N
O O

S
HO NH2 N N
H
sérotonine sumatriptan
agoniste
HN
N

H
H
N
N
N OH

O H O

N
O
N O
H méthysergide
NH

HO
ergotamine

agoniste partiel antagoniste

RSA 2008-2009 48
 Qu'a donc le sumatriptan … de mieux que la sérotonine ?

H
N

HO NH2
sérotonine

H
N

O O

S
N N déalkylation plus lente et
H
sumatriptan
moindre sensibilité à la MAO

bioisostère du –OH
mais plus grande spécificité
vis-à-vis du récepteur 5HT1D

RSA 2008-2009 49
 Vous avez dit "triptans" …
H
N
O O O O NH

S S
N N N
H
sumatriptan
almotriptan N

H
N

N NH
H
N
N
S
N
O O naratriptan N
rizatriptan N

NH
O NH

S
O
N
O O N H
eletriptan N
zolmitriptan

Æ Les triptans diffèrent peu quant à leur efficacité mais + quant à la pharmacocinétique (cours Prof. Dessy)

RSA 2008-2009 50
 Le médicament …

"Scientist" by Ben Shahn

New Jersey State Museum,
Trenton, N.J.

est une structure chimique (ou biologique) qui guérit …

RSA 2008-2009 51
 Le médicament …

est une structure chimique (ou biologique) qui guérit …

RSA 2008-2009 52
 Réussissez…

Mais aussi,
• la galénique,
• la pharmacologie,
• la pharmacothérapie,
• la synthèse, l'analyse et le contrôle
qualité des médicaments
• l'approche pharmaceutique de la
nutrition
• ….

RSA 2008-2009 53