Les médicaments

antifongiques

1
INTRODUCTION
• Médicaments antiinfectieux
• Origine: synthèse, extraction
• Traitement des infections fongiques mycoses
• Superficielles
• Cutanéo-muqueuses
• Profondes ou systémiques
• Chimie
• Azolés
• Autres
• Intérêt
• Mycoses superficielles relativement fréquentes
• Profonde: croissance (Immunodépression, VIH+++)
2
HISTORIQUE
• 1944: activités antifongique et antibactérienne de chlormidazole
(WOOLEY)
N
CH3
N

Cl
• Inconvénients d’utilisation
• Inefficace in vivo
• Toxicité
• investigations

3
I- Aspects chimiques
1. Azolés
a) Série des Imidazolés
i. Arylphénylméthylimidazoles
ii. Aryloxyphénylimidazole et analogues
b) Série des 1,2,4-triazolés
i. Monotriazolés
ii. Bistrazolés

4
AZOLES
• IMIDAZOLES
Arylphénylméthylimidazole
N
N
C H
N
N
C
Cl

Cotrimazole Bifonazole

5
AZOLES
• IMIDAZOLES
Aryloxyphénylimidazole
N N N N
Cl Cl Cl
N N N N
O O O O
S Cl
Cl Cl Cl Cl Cl Cl

Cl
Cl Cl Cl

Éconazole Miconazole Isoconazole Sertaconazole

6
 AZOLES
• IMIDAZOLES
Aryloxyphénylimidazole : analogues structuraux
COCH3
N
N
N Cl
N N N
N S
Cl N
N
S
N NC
S
O Cl
S Cl
Cl O
Cl
Cl
Cl Cl
Cl

Sulconazole Kétoconazole Luliconazole

Sulconazole

7
 AZOLES
• TRIAZOLES
MONOTRIAZOLES
N Cl Cl

N O
F O
N N
N N O O N N N
N N
N
N
HO F Itraconazole
F H3C
F F

O
VORICONAZOLE O
N
O O N N N
N N OH
N
N
Posaconazole

8
AZOLES
• TRIAZOLES
BISTRIAZOLES

N
N F
N
N
N
N
HO F

FLUCONAZOLE

9
II- Aspects pharmacochimiques
1. Mécanisme d’action (azolés)
• Inhibition de la synthèse de l’ergostérol
• Inhibition de la 14-α-déméthylase (cytochrome P450)
• Par N en 3 (imidazolés) ou 4 (triazolés)

10
II- Aspects pharmacochimiques
1. Mécanisme d’action (azolés)

CH3 CH3
HO HO

Lanostérol Ergostérol

11
II- Aspects pharmacochimiques
1. Mécanisme d’action (azolés)

CH3 14-α-déméthylase CH3

HO HO

Lanostérol Ergostérol

12
II- Aspects pharmacochimiques
1. Mécanisme d’action (azolés)

AZOLES

CH3 14-α-déméthylase CH3

HO HO

Lanostérol Ergostérol

Accumulation Déplétion

Inhibition de la biosynthèse des lipides membranaires

TOXICITE SUR LA CELLULE FONGIQUE

13
II- Aspects pharmacochimiques
2. Relations « structure-activités »
Objectifs
a) Diminuer l’hépatotoxicité
b) Améliorer l’absorption par voie orale (augmentation de la lipophilie)
c) Augmenter la biodisponibilité (effet systémique)
d) Élargissement du spectre

14
II- Aspects pharmacochimiques
2. Relations « structure-activités »
Objectifs
a) Réduction de la toxicité

N N
• Inhibition non sélective
N • Forte métabolisation
N

• Hépatotoxicité
• Inactivation enzymatique
N • Faible activité par voie orale
• Réduction de la toxicité
• ACTION SYSTEMIQUE N
N
ACTION LOCALE
15
II- Aspects pharmacochimiques
2. Relations « structure-activités »
Objectifs
b) Action systémique
• Halogène (F +++)
• Duplication de la tête polaire (triazole : BIS-TRIAZOLE)
c) Élargissement du spectre
b) Groupe pipérazinique sur l’aryloxy

16
III- Classification pharmacothérapeutique
1. Antifongiques à action locale
• Tous (sauf kétoconazole)
• Spectre d’action relativement étroit (dermatophyte+ quelques Candida)o
• Candidoses cutaneomuqueuses surinfectées ou non
• Mycoses superficielles
• Activité ATB (staphylocoque, streptocoques sensibles)
1. Action systémique
• Kétoconazole + triazoles
• Spectre élargi (saprophytes

17