Résumé

Fond

Les maladies diarrhéiques restent l'une des principales causes de décès chez les enfants dans les pays à faible
revenu. Nous avons étudié l'étiologie, les facteurs de risque et les effets sur l'état nutritionnel de la diarrhée
sévère chez les enfants de deux districts de Madagascar.

Méthodes

Nous avons réalisé une étude cas-témoins appariés de 2011 à 2014, sur des enfants de moins de cinq ans de
Moramanga et d'Antananarivo. Les cas étaient des enfants hospitalisés pour diarrhée sévère et les témoins étaient
des enfants sans diarrhée choisis au hasard dans la communauté. Des échantillons de selles ont été prélevés dans
les deux groupes. Des mesures anthropométriques ont été effectuées lors des visites de suivi environ un et deux
mois après l'enrôlement.

Résultats

Nous avons inscrit 199 cas et 199 témoins. L'infection à rotavirus était la cause de diarrhée la plus fréquemment
détectée. Elle était fortement associée à la diarrhée sévère (OR : 58,3 ; IC à 95 % : 7,7 à 439,9), représentant 42,4
% (IC à 95 % : 37,6 à 43,1) des cas de diarrhée sévère. Au niveau du ménage, la possession de bétail (OR = 0,3 ;
IC 95% : 0,1-0,6) et le fait de vivre dans une maison avec électricité (OR = 0,4 ; IC 95% : 0,2-0,8) étaient des
facteurs de protection. La présence d'ordures autour de la maison était un facteur de risque de diarrhée sévère
(OR = 3,2 ; IC à 95 % : 1,9–5,4). Nous n'avons trouvé aucune association significative entre la diarrhée sévère et
l'état nutritionnel des enfants lors des visites de suivi, mais l'émaciation évidente à l'inscription était associée à un
risque plus élevé de diarrhée sévère (OR = 9 ; IC à 95 % : 4,5-17,9).

Conclusion

La diarrhée infantile sévère est principalement causée par une infection à rotavirus. Un vaccin anti-rotavirus a
déjà été introduit à Madagascar et devrait être promu plus largement. Cependant, une surveillance post-licence
est requise. Les interventions visant à améliorer l'état nutritionnel des enfants, les mesures préventives axées sur
l'hygiène domestique et personnelle et la réhabilitation nutritionnelle lors des maladies diarrhéiques sévères
doivent être renforcées.

Les figures
   

Citation : Randremanana RV, Razafindratsimandresy R, Andriatahina T, Randriamanantena A, Ravelomanana

L, Randrianirina F, et al. (2016) Étiologies, facteurs de risque et impact de la diarrhée sévère chez les moins de
cinq ans à Moramanga et Antananarivo, Madagascar. PLoS ONE 11(7) :
e0158862. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0158862
Éditeur : Yhu-Chering Huang, Hôpital commémoratif Chang Gung, TAIWAN
Reçu : 21 juillet 2015 ; Accepté : 23 juin 2016 ; Publié: 13 juillet 2016
Copyright : © 2016 Randremanana et al. Il s'agit d'un article en libre accès distribué sous les termes de
la Creative Commons Attribution License , qui permet une utilisation, une distribution et une reproduction sans
restriction sur tout support, à condition que l'auteur et la source d'origine soient crédités.
Disponibilité des données : Toutes les données pertinentes se trouvent dans le document et ses fichiers
d'informations complémentaires.
Financement : Financé par la Fondation TOTAL. Le financement a été accordé à l'Institut Pasteur de
Madagascar. Les bailleurs de fonds n'ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse
des données, la décision de publier ou la préparation du manuscrit.
Intérêts concurrents : Les auteurs ont déclaré qu'il n'existe aucun intérêt concurrent.
introduction
En 2010, les maladies diarrhéiques étaient la deuxième cause de mortalité chez les enfants de moins de cinq ans
dans le monde. La diarrhée a causé 0,7 million de décès chez les enfants de ce groupe d'âge[ 1 ] et 78 % de tous
les décès pédiatriques associés à la diarrhée se sont produits en Afrique et en Asie du Sud-Est [ 2 ]. En 2000-
2013, la mortalité diarrhéique a diminué de 6,5 % par an [ 3 ], les baisses absolues les plus importantes étant
observées en Afrique subsaharienne et en Asie du Sud. Les efforts visant à réduire l'impact de la diarrhée
nécessitent des informations sur son étiologie, ses facteurs de risque et ses effets, en particulier dans les pays en
développement, comme Madagascar, où ces données sont généralement rares. A Madagascar, une étude
communautaire sur l'étiologie de la diarrhée aiguë a été menée en 2008-2009 [ 4]. Cependant, seules des
informations limitées sont disponibles concernant les agents responsables de la diarrhée sévère. Des installations
de laboratoire inadéquates ont fait que la plupart des cas de diarrhée sont traités sur une base
symptomatique. Cela peut avoir conduit à une surestimation du nombre de cas de diarrhée potentiellement
bactérienne et à une mauvaise utilisation des antibiotiques dans un contexte de connaissances limitées sur les
niveaux de résistance aux antibiotiques. Nous avons essayé de combler ces lacunes en générant des informations
utiles pour les programmes de prévention et de contrôle grâce à une étude cas-témoins appariés sur la diarrhée
sévère chez les enfants de moins de cinq ans. Nous avons analysé l'étiologie, les facteurs de risque et les effets
sur l'état nutritionnel des diarrhées sévères chez les enfants d'Antananarivo et de Moramanga.

Méthodes
Conception de l'étude et inscription

Cette étude cas-témoins a été menée à Antananarivo et Moramanga, de novembre 2011 à janvier 2014. Les cas
étaient des enfants âgés de 0 à 59 mois présentant une diarrhée sévère au service de pédiatrie du Centre
Hospitalier de District Niveau 2 (CHD2) de Moramanga et à le Centre Hospitalier Universitaire Mère Enfant
d'Ambohimiandra(CHUMEA) à Antananarivo. Ces deux hôpitaux sont des établissements publics gérés par le
ministère de la Santé de Madagascar et fournissant des services à leurs communautés locales. Le service de
pédiatrie du CHUMEA compte 27 lits et est situé à Antananarivo, la capitale de Madagascar. Le service de
pédiatrie du CHD2 à Moramanga, dans la région centre-est de Madagascar, compte 10 lits et a été créé en 2011.
La diarrhée était définie comme trois selles molles ou plus au cours des dernières 24 heures. Les critères
d'inclusion des cas étaient un épisode diarrhéique aigu (début au cours des sept derniers jours) et au moins un des
critères suivants pour une diarrhée sévère : signes de déshydratation (yeux enfoncés, confirmés par le parent ou
le tuteur comme étant plus enfoncés que d'habitude ; perte de turgescence cutanée, détectée sous forme de
pincements cutanés abdominaux avec récupération lente [environ 2 s] ou très lente [> 2 s]), et l'administration ou
la prescription d'une réhydratation intraveineuse. Nous avons recruté un témoin pour chaque cas enrôlé, lors de
visites à domicile. Les témoins ont été appariés aux cas pour l'âge (± 2 mois pour les patients âgés de 0 à 23 mois
et ± 4 mois pour les patients âgés de 24 à 59 mois), le sexe et le lieu de résidence (habitant dans le même village
que le patient souffrant de diarrhée, ou dans un village voisin). Les témoins ont été recrutés dans les 14 jours
suivant le cas correspondant et ont été sélectionnés au hasard à partir de la base de données du site de
surveillance sanitaire et démographique de Moramanga (HDSS) ou à partir de noms proposés par les agents de
santé communautaires à Antananarivo. Les témoins étaient considérés comme éligibles pour l'inclusion s'ils
étaient en bonne santé et n'avaient pas souffert de diarrhée ou utilisé des antibiotiques au cours des sept jours
précédant l'enquête. Nous avons recruté un témoin pour chaque cas enrôlé, lors de visites à domicile. Les
témoins ont été appariés aux cas pour l'âge (± 2 mois pour les patients âgés de 0 à 23 mois et ± 4 mois pour les
patients âgés de 24 à 59 mois), le sexe et le lieu de résidence (habitant dans le même village que le patient
souffrant de diarrhée, ou dans un village voisin). Les témoins ont été recrutés dans les 14 jours suivant le cas
correspondant et ont été sélectionnés au hasard à partir de la base de données du site de surveillance sanitaire et
démographique de Moramanga (HDSS) ou à partir de noms proposés par les agents de santé communautaires à
Antananarivo. Les témoins étaient considérés comme éligibles pour l'inclusion s'ils étaient en bonne santé et
n'avaient pas souffert de diarrhée ou utilisé des antibiotiques au cours des sept jours précédant l'enquête. Nous
avons recruté un témoin pour chaque cas enrôlé, lors de visites à domicile. Les témoins ont été appariés aux cas
pour l'âge (± 2 mois pour les patients âgés de 0 à 23 mois et ± 4 mois pour les patients âgés de 24 à 59 mois), le
sexe et le lieu de résidence (habitant dans le même village que le patient souffrant de diarrhée, ou dans un village
voisin). Les témoins ont été recrutés dans les 14 jours suivant le cas correspondant et ont été sélectionnés au
hasard à partir de la base de données du site de surveillance sanitaire et démographique de Moramanga (HDSS)
ou à partir de noms proposés par les agents de santé communautaires à Antananarivo. Les témoins étaient
considérés comme éligibles pour l'inclusion s'ils étaient en bonne santé et n'avaient pas souffert de diarrhée ou
utilisé des antibiotiques au cours des sept jours précédant l'enquête. Les témoins ont été appariés aux cas pour
l'âge (± 2 mois pour les patients âgés de 0 à 23 mois et ± 4 mois pour les patients âgés de 24 à 59 mois), le sexe
et le lieu de résidence (habitant dans le même village que le patient souffrant de diarrhée, ou dans un village
voisin). Les témoins ont été recrutés dans les 14 jours suivant le cas correspondant et ont été sélectionnés au
hasard à partir de la base de données du site de surveillance sanitaire et démographique de Moramanga (HDSS)
ou à partir de noms proposés par les agents de santé communautaires à Antananarivo. Les témoins étaient
considérés comme éligibles pour l'inclusion s'ils étaient en bonne santé et n'avaient pas souffert de diarrhée ou
utilisé des antibiotiques au cours des sept jours précédant l'enquête. Les témoins ont été appariés aux cas pour
l'âge (± 2 mois pour les patients âgés de 0 à 23 mois et ± 4 mois pour les patients âgés de 24 à 59 mois), le sexe
et le lieu de résidence (habitant dans le même village que le patient souffrant de diarrhée, ou dans un village
voisin). Les témoins ont été recrutés dans les 14 jours suivant le cas correspondant et ont été sélectionnés au
hasard à partir de la base de données du site de surveillance sanitaire et démographique de Moramanga (HDSS)
ou à partir de noms proposés par les agents de santé communautaires à Antananarivo. Les témoins étaient
considérés comme éligibles pour l'inclusion s'ils étaient en bonne santé et n'avaient pas souffert de diarrhée ou
utilisé des antibiotiques au cours des sept jours précédant l'enquête. Les témoins ont été recrutés dans les 14
jours suivant le cas correspondant et ont été sélectionnés au hasard à partir de la base de données du site de
surveillance sanitaire et démographique de Moramanga (HDSS) ou à partir de noms proposés par les agents de
santé communautaires à Antananarivo. Les témoins étaient considérés comme éligibles pour l'inclusion s'ils
étaient en bonne santé et n'avaient pas souffert de diarrhée ou utilisé des antibiotiques au cours des sept jours
précédant l'enquête. Les témoins ont été recrutés dans les 14 jours suivant le cas correspondant et ont été
sélectionnés au hasard à partir de la base de données du site de surveillance sanitaire et démographique de
Moramanga (HDSS) ou à partir de noms proposés par les agents de santé communautaires à Antananarivo. Les
témoins étaient considérés comme éligibles pour l'inclusion s'ils étaient en bonne santé et n'avaient pas souffert
de diarrhée ou utilisé des antibiotiques au cours des sept jours précédant l'enquête.

Le protocole a été approuvé par le Comité National d'Ethique du Ministère de la Santé Publique de Madagascar
(N° 069-MSANP/CE 14/12/2010) et le Comité de Recherche Clinique de l'Institut Pasteur (N° 2011-27 25/02/
2013). Le consentement éclairé écrit a été obtenu du parent ou du principal responsable de chaque enfant avant le
début des activités de l'étude.

Collecte d'échantillons et de données

Au moment de l'inscription, les caractéristiques démographiques et familiales ont été enregistrées sur des
questionnaires, tant pour les patients que pour les témoins. Pour les cas, des informations sur l'historique des
symptômes cliniques, tels que la fièvre, les vomissements, la toux et l'utilisation possible de sels de réhydratation
orale (SRO) avant de venir à l'hôpital ont été recueillies. Un examen physique détaillé a été effectué par un agent
clinique au moment de l'enrôlement, afin de déterminer l'état nutritionnel des cas. Des agents de terrain formés à
l'anthropométrie standardisée ont déterminé le poids et la longueur/hauteur des témoins lors de l'enrôlement. Ils
étaient également chargés de recruter des témoins dans la communauté et d'effectuer deux visites de suivi dans
chaque ménage, environ 30 et 60 jours après l'enrôlement. Au cours de ces visites de suivi, ils ont évalué l'état
vital de l'enfant,

Des selles fraîches ont été recueillies chez tous les cas et témoins. Pour tous les participants à Antananarivo et
pour les témoins à Moramanga, les prélèvements fécaux ont été transportés dans les deux heures suivant le
passage, dans des glacières, au Centre de Biologie Clinique de l' Institut Pasteur de Madagascar (CBC-IPM) à
Antananarivo ou au Laboratoire Hospitalier de Moramanga . Des échantillons de cas hospitalisés dans le service
de pédiatrie du CHD2 à Moramanga ont été aliquotés et utilisés immédiatement pour ensemencer différents
types de milieu gélosé au laboratoire de l'hôpital. Les plaques de gélose ont ensuite été envoyées au CBC-IPM
pour traitement.

Procédures de laboratoire

Les selles ont été examinées à la recherche de bactéries, virus et parasites. Les œufs et les trophozoïtes des
agents parasitaires ont été détectés par microscopie. Des bactéries telles
que Salmonella spp., Shigella spp., Campylobacter spp. et Escherichia coli (E . coli ), ont été isolées par
des techniques de culture classiques. Des échantillons de selles ont été étalés sur de la gélose Hektoen pour la
détection de Salmonella spp. et Shigella spp., sur gélose éosine bleu de méthylène et UriSelect pour la détection
de E . coli et sur gélose Karmali pour la détection des Campylobacterspp. Tous les milieux ont été incubés à
37°C, avec des conditions microaérophiles spécifiques pour 5Campylobacter spp. ('Campygen', Oxoid
Angleterre). Campylobacter spp. l'identification a été confirmée avec un kit de test d'hémagglutination (Campy
dry spot, d'Oxoid, Royaume-Uni) effectué selon les recommandations du fabricant. Des méthodes de réaction en
chaîne par polymérase (PCR) précédemment rapportées ont été utilisées pour cribler des isolats d' E . coli pour
les gènes codant pour les facteurs de virulence associés à E . coli (DEC) []. Pour la détection des rotavirus, des
adénovirus et des astrovirus, deux aliquotes d'un échantillon de selles fraîches de chaque enfant ont été
conservées congelées à -80°C dans des cryotubes, qui ont été envoyés à l'IPM pour analyse virale et
biobanque. Les tests d'antigènes viraux ont été effectués avec les immunoessais commerciaux Prospect
Rotavirus, Prospect Adenovirus et Prospect Astrovirus (Prospect, Oxoid, Royaume-Uni), effectués
conformément aux instructions du fabricant. Les échantillons positifs pour le rotavirus ont ensuite été
caractérisés par génotypage, comme décrit par Razafindratsimandresy et al . [ 6 ].

Analyses statistiques

Nous avons utilisé le logiciel R [ 7 ] pour l'analyse des données. Pour les cas, nous avons utilisé une analyse de
régression logistique pour identifier les symptômes associés à chacun des agents pathogènes détectés.

Nous avons évalué l'association d'une diarrhée sévère avec des agents pathogènes potentiels, dans des analyses
de régression logistique conditionnelle. Nous avons utilisé des rapports de cotes appariés et la prévalence des
agents pathogènes chez les patients atteints de diarrhée sévère pour calculer la fraction attribuable (FA) ajustée
de la population, afin de déterminer le fardeau de la diarrhée spécifique à l'agent pathogène. La FA ajustée a été
calculée à partir d'un modèle de régression logistique conditionnelle multiple incluant d'autres agents pathogènes
significativement associés à la diarrhée sévère.

Les associations bivariées et multivariées entre les variables indépendantes et la survenue de diarrhée sévère ont
été étudiées par des analyses de régression logistique conditionnelle. Les variables indépendantes étaient l'état
nutritionnel de l'enfant à l'inscription, les caractéristiques du ménage (types de mur/toit/sol, présence d'une salle
de bain/cuisine/électricité, possession de volailles/bovins), l'hygiène du ménage (type de sanitaires, source d'eau
potable , présence d'une salle de bain et présence d'ordures dans et autour de la maison). Les facteurs identifiés
comme prédictifs, avec une valeur p inférieure à 0,2 en analyse bivariée, ont été inclus dans l'analyse
multivariée. Le modèle final, qui incluait des variables significatives avec un risque alpha de 0,05, a été
déterminé par élimination en amont.

Nous avons cherché à savoir si une diarrhée sévère était associée à un retard de croissance, en utilisant les scores
longueur/taille-pour-âge (HAZ) et poids-pour-longueur/taille (WHZ). Ces scores ont été calculés avec le logiciel
WHO Anthro [ 8 ]. Selon les critères de l'OMS [ 9 ], les enfants étaient considérés comme présentant un retard
de croissance (HAZ) ou une émaciation (WHZ) si leurs scores étaient inférieurs de plus de deux écarts types à la
valeur moyenne pour l'âge (SDS de -2 ou moins). Nous avons calculé les scores HAZ et WHZ à l'inscription et
surveillé les changements de ces scores de l'inscription au suivi. Pour ce suivi, nous avons utilisé le rapport de la
différence des scores z entre le recrutement et le suivi au score z au moment du recrutement (ΔWHZ/WHZ 0 et
ΔHAZ/HAZ 0). Une déshydratation sévère est souvent associée à un changement de poids et, comme il n'y avait
aucun enregistrement de poids corporel avant le début de la diarrhée, nous avons utilisé le poids corporel estimé
avant la diarrhée au moment de l'inscription pour le calcul du ΔWHZ [ 10 ]. Nous avons comparé les scores
HAZ et WHZ à l'inscription pour tous les enfants atteints de diarrhée sévère, dans des tests t appariés . Nous
avons comparé ΔHAZ/HAZ 0 et ΔWHZ/WHZ 0 pour toutes les paires appariées possibles, dans des modèles de
régression linéaire, en ajustant les scores HAZ et WHZ à l'inscription et la durée du suivi. Toutes les analyses
statistiques ont été réalisées avec un seuil de signification de valeur p de 0,05.

Résultats
Au cours de l'étude, 210 enfants répondaient aux critères d'inscription en tant que cas et ont été invités à
participer. L'analyse finale a été réalisée sur 199 (94,7 %) de ces cas : quatre (1,9 %) patients ont refusé de
participer et les sept autres (3,3 %) non inclus n'avaient pas de contrôle apparié. Nous avons inscrit 199 témoins
appariés. Le tableau 1 montre les caractéristiques démographiques et familiales des cas et de leurs témoins
appariés.

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Tableau 1. Caractéristiques individuelles et des ménages des cas et témoins d'Antananarivo et
Moramanga, 2011-2014.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0158862.t001

L'âge médian des enfants était de 13 mois (intervalle interquartile : 9 à 19 mois), 42,2 % (168/398) avaient moins
de 12 mois et 64,8 % (258/398) étaient de sexe masculin. Nous avons trouvé une différence significative dans
l'assainissement et les conditions de vie des ménages entre les enfants atteints de diarrhée sévère et leurs témoins
appariés. Les enfants vivant dans des maisons avec des sols faits de matériaux solides (par exemple du ciment ou
des tuiles) et ceux vivant dans des maisons contenant ou entourées d'ordures étaient plus susceptibles d'avoir une
diarrhée sévère. Nos données suggèrent également que les familles témoins étaient plus susceptibles d'avoir du
bétail que les familles d'enfants souffrant de diarrhée sévère, et que les témoins étaient plus susceptibles d'être
allaités que les enfants souffrant de diarrhée sévère. À l'inclusion, l'émaciation était plus fréquente chez les
enfants souffrant de diarrhée que chez les témoins.

Données cliniques et microbiologiques

Les trois principaux symptômes présentés par les enfants souffrant de diarrhée sévère étaient les vomissements
(82,9 %), la fièvre ≥ 37,5 °C (47,7 %) et la toux (45,2 %). Environ 61,8 % des enfants atteints de diarrhée sévère
avaient passé plus de six selles au cours des dernières 24 heures, 51 % avaient du mucus dans leurs selles et 7,4
% avaient du sang dans leurs selles. De nombreux enfants avaient pris des SRO (43,7%) ou des antibiotiques
(38,7%) dans les 24 heures précédant leur arrivée à l'hôpital.

La durée moyenne d'hospitalisation était de 6 (±26) jours. Pendant l'hospitalisation, 38,7 % des enfants ont reçu
des antibiotiques, 10,6 % ont reçu du zinc et 6,5 % ont été traités par réhydratation intraveineuse.

Chez les enfants souffrant de diarrhée, la fréquence des symptômes cliniques (vomissements, fièvre et toux) était
similaire pour tous les types d'infection, à l'exception de l'infection à rotavirus. L'infection à rotavirus était
caractérisée par des taux de vomissements plus élevés que pour les autres types d'infection (OR = 3,5, IC à 95
% : 1,4–8,6 ; p = 5 x 10 −3 ) ( tableau 2 ).

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Tableau 2. Symptômes cliniques associés aux pathogènes entériques isolés chez des enfants
souffrant de diarrhée à Antananarivo et Moramanga, 2011-2014.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0158862.t002
Le tableau 2 montre les symptômes cliniques associés aux divers agents pathogènes entériques isolés chez les
enfants souffrant de diarrhée dans cette étude.

Nous avons examiné les selles de tous les cas et témoins pour la présence d'agents pathogènes bactériens et de
parasites, mais certains échantillons étaient trop petits pour une analyse virale. Un agent pathogène potentiel a
été trouvé dans 48,2 % (96/199) des cas et 20,6 % (41/199) des témoins. Un virus a été trouvé dans 46,5% des
cas et 15,6% des contrôles testés ; un pathogène bactérien a été retrouvé dans 6 % des cas et 3,5 % des
témoins. Nous n'avons détecté aucun parasite chez les enfants souffrant de diarrhée, mais 2,5 % des enfants
témoins étaient infectés par au moins un parasite. Les bactéries les plus fréquemment isolées étaient
entéropathogènes E . coli (EPEC) : EPEC sérogroupe I chez deux enfants, EPEC sérogroupe II chez
quatre, EPEC sérogroupe III chez quatre et EPEC sérogroupe IVchez un enfant. Shigella a été détectée chez
cinq enfants : Shigella sonnei chez trois enfants (2 cas et 1 contrôle) et Shigella boydii chez deux (1 cas et 1
contrôle).

Plus d'un microbe a été trouvé dans les échantillons de selles de 12 cas (6 %) et de deux témoins (1 %). Cinq
enfants ont été infectés à la fois par l'EPEC et le rotavirus, trois enfants par le rotavirus et l'astrovirus, deux
enfants par le rotavirus et Ascaris et un enfant chacun a été infecté par les combinaisons
suivantes : Campylobacter et rotavirus, Shigella et rotavirus, rotavirus et adénovirus, EPEC et astrovirus. Nous
avons trouvé une association statistiquement significative entre la survenue d'une diarrhée sévère et d'une
infection mixte (OR brut : 6 ; IC à 95 % : 1,3–26,8).

Le rotavirus était l'agent pathogène le plus fréquemment détecté et l'infection à rotavirus était le facteur le plus
fortement associé à la diarrhée sévère (OR : 58,3 ; IC à 95 % : 7,7–439,9) ( tableau 3 ). Dans l'ensemble, 42,4 %
(IC à 95 % : 37,6 à 43,1) des cas de diarrhée sévère sur les deux sites pourraient être attribués au rotavirus.

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Tableau 3. Résultats cas-témoins pour les agents pathogènes isolés à Antananarivo et

Moramanga, 2011-2014.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0158862.t003

Parmi les 103 séquences de rotavirus pour lesquelles les types G et P ont été identifiés, G1P[ 8 ] était la plus
courante ( n = 37 ; 36 %) suivi de G2P [ 4 ] ( n = 32 ; 31,1 %) et G3P [ 8 ] ( n = 8 ; 7,8 %).
Déterminants de la diarrhée sévère

L'émaciation au moment de l'inscription était associée à un risque plus élevé de diarrhée sévère (OR = 9 ; IC à
95 % : 4,5–17,9) ; l'émaciation a été observée chez 43,6% des enfants souffrant de diarrhée mais seulement 8,2%
de ceux sans diarrhée.

Au niveau du ménage, la possession de bétail (OR = 0,3 ; IC 95% : 0,1-0,6) et le fait de vivre dans une maison
avec électricité (OR = 0,4 ; IC 95% : 0,2-0,8) étaient des facteurs de protection. Les enfants vivant dans des
maisons contenant ou entourés d'ordures étaient trois fois plus susceptibles de développer une diarrhée sévère
que ceux vivant dans des maisons sans ordures (OR = 3,2 ; IC à 95 % : 1,9–5,4). La probabilité de développer
une diarrhée sévère était 4,3 fois plus élevée (IC à 95 % : 2,0-9,6) chez les enfants vivant dans des maisons avec
des sols en matériaux solides que chez ceux vivant dans des ménages avec des sols non pavés.

Suivre

Au cours des visites de suivi à environ 30 et 60 jours après l'enrôlement, cinq (2,5 %) décès ont été enregistrés
parmi les 199 enfants atteints de diarrhée sévère, alors qu'aucun décès n'était survenu chez les témoins. Trois de
ces décès sont survenus pendant l'hospitalisation, les deux autres entre la sortie de l'hôpital et la première visite
de suivi. Tous ces décès sont survenus chez des enfants de moins de 18 mois présentant un retard de croissance
(un enfant présentant un retard de croissance et quatre enfants présentant une émaciation à l'inscription).

WHZ moyen à l'inscription et le changement de WHZ (ΔWHZ/WHZ 0 ) pendant le suivi, aux visites de 30 jours
et de 60 jours, sont résumés pour les cas et les témoins dans le tableau 4 .

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Tableau 4. Comparaison des scores poids-pour-taille ou longueur (WHZ) à l'inscription, et

changement de WHZ (ΔWHZ/WHZ 0 ) entre l'inscription et le suivi à 30 et 60 jours, entre les
enfants souffrant de diarrhée et leurs témoins appariés de Antananarivo et Moramanga, 2011-
2014.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0158862.t004

La HAZ moyenne ne différait pas significativement entre les cas et les témoins à l'inclusion. En revanche, la
WHZ moyenne au moment de l'inscription était significativement plus faible chez les enfants souffrant de
diarrhée sévère que chez les témoins ( p = 10 -14 ) ; l'émaciation a été observée à l'inscription chez 43,1% des
enfants souffrant de diarrhée mais seulement chez 6,6% des enfants témoins sans diarrhée. Ni les scores WHZ ni
HAZ des enfants n'ont changé entre l'inscription et les visites de suivi à 30 et 60 jours, après ajustement pour
WHZ ou HAZ à l'inscription et la durée du suivi.

Discussion
Dans cette étude cas-témoins appariés, nous avons étudié l'étiologie et les déterminants de la diarrhée sévère et
son impact sur l'état nutritionnel des enfants à Moramanga et Antananarivo, Madagascar. Le rotavirus était
l'agent pathogène le plus fréquemment isolé et était significativement associé à une diarrhée sévère. Notre étude,
menée avant l'introduction de la vaccination antirotavirus, vient appuyer la décision prise par le Ministère de la
Santé Publique en mai 2014 d'introduire la vaccination antirotavirus. Cette intervention peut réduire la fréquence
des diarrhées sévères d'environ 37,6 % à 43,1 %. Une diarrhée sévère ne semblait pas avoir d'effet sur l'état
nutritionnel des enfants lors des visites de suivi, bien que les enfants souffrant d'émaciation à l'inscription aient
été neuf fois plus susceptibles d'avoir la diarrhée que ceux sans émaciation.

Nos résultats confirment que le rotavirus est le principal agent causal des diarrhées pédiatriques à Moramanga et
Antananarivo. Le rotavirus représentait plus des deux cinquièmes des cas de diarrhée et 92,4 % des enfants
infectés par le rotavirus avaient moins de deux ans. Nos résultats sont cohérents avec ceux d'autres pays en
développement, dans lesquels le rotavirus a été signalé comme la principale cause de maladie diarrhéique
[ 11 – 15 ]. Un vaccin antirotavirus humain monovalent a été introduit dans le programme national de
vaccination de Madagascar en mai 2014. Le calendrier vaccinal recommandé est le suivant : première dose à
l'âge de 6 à 16 semaines, avec une deuxième dose administrée quatre semaines après la première dose. La plupart
(75 %) des souches de rotavirus détectées dans cette étude étaient des souches G1 P[ 8 génotype ] , suivi des
génotypes G2[P4] et G3[P8] ; 39,8% des souches de rotavirus identifiées n'avaient pas de type G ou P en
commun avec la souche vaccinale utilisée à Madagascar. Un certain nombre d'études ont montré que le vaccin
antirotavirus humain protège contre plusieurs souches de rotavirus [ 16 , 17], mais le déclin potentiel de
l'immunité peut être une préoccupation pour la diarrhée causée par des souches sans le type G ou P de la souche
vaccinale [ 18 ]. Le suivi post-homologation de l'efficacité des vaccins et la surveillance continue des souches de
rotavirus circulant à Madagascar sont donc indispensables, pour évaluer l'impact potentiel de la vaccination sur
la diversité des génotypes.

Les enfants souffrant de diarrhée sévère présentaient des symptômes d'infection respiratoire, tels que la
toux. Une infection fortuite par des virus respiratoires peut s'être produite. Alternativement, les symptômes
respiratoires peuvent avoir été des symptômes extra-intestinaux d'une infection à rotavirus, qui a tendance à être
systémique plutôt que limitée à la muqueuse jéjunale [ 19 ].

Nos données suggèrent que la diarrhée sévère n'a pas affecté la croissance pendant le suivi, bien que l'émaciation
au moment de l'inscription ait été significativement associée à un risque plus élevé de diarrhée sévère. Une étude
au Bangladesh [ 20 ] a montré que les effets de la diarrhée sur la croissance peuvent dépendre du type clinique de
diarrhée, la dysenterie ayant les effets les plus graves. La dysenterie n'était pas fréquente dans les deux services
de pédiatrie ; seulement 7,4 % des enfants souffrant de diarrhée avaient du sang dans leurs selles. L'allaitement
peut offrir une certaine protection contre une prise de poids insuffisante [ 20]. Nos données suggèrent que,
pendant leurs épisodes diarrhéiques, 72,8% des enfants ayant des problèmes d'alimentation (apport alimentaire
complémentaire impossible ou réduit) ont continué à prendre du lait maternel, et le risque d'émaciation était 69%
plus faible chez les enfants allaités que chez les enfants non allaités. Une association entre l'émaciation et la
survenue de diarrhée a été rapportée auparavant [ 21 , 22 ]. Il a été démontré que la malnutrition, y compris
l'émaciation en particulier, augmente la gravité de la diarrhée et le risque de décès [ 13]. Quatre des cinq décès
sont survenus chez des enfants présentant une émaciation au moment de l'inscription. Les enfants souffrant
d'émaciation nécessitent des soins médicaux plus attentifs pendant leur rétablissement après une diarrhée sévère
et doivent être suivis pendant au moins le premier mois après l'hospitalisation, car ils courent un risque plus
élevé de décès. L'association entre l'émaciation et la diarrhée sévère au moment de l'inscription peut refléter des
épisodes antérieurs de diarrhée, mais il n'a pas été possible d'établir des relations causales dans cette étude basée
sur une conception cas-témoins. Nos résultats soulignent la nécessité d'améliorer les stratégies de prévention de
la dénutrition et de réhabilitation nutritionnelle pendant les épisodes diarrhéiques.

Nous avons constaté que l'hygiène domestique, évaluée en considérant la présence ou l'absence d'ordures dans et
autour de la maison, était associée au risque de diarrhée sévère. Nous avons également constaté que vivre dans
une maison avec un sol fait de matériaux solides (par exemple du ciment, des tuiles) était associé à un risque plus
élevé de diarrhée sévère. Ces résultats sont en contradiction avec ceux d'une étude précédente réalisée ailleurs
[ 23 ] et avec ceux qui sous-tendent les recommandations de la Banque mondiale [ 24 ]] indiquant que le
remplacement des sols en terre battue par des sols en ciment a réduit les taux de diarrhée de 49 %. Le risque plus
élevé de diarrhée sévère chez les enfants vivant dans des ménages avec des sols « améliorés » dans notre étude
peut refléter un comportement non hygiénique des parents, de l'enfant ou d'autres membres du ménage, ou des
conditions généralement non hygiéniques dans le ménage. Cependant, les données concernant ces aspects n'ont
pas été recueillies dans cette étude. Des stratégies préventives bien connues, telles que le maintien de l'hygiène
domestique et personnelle, devraient être encouragées. Nous avons constaté que les familles témoins étaient plus
susceptibles d'avoir du bétail que les familles d'enfants souffrant de diarrhée sévère. Des preuves de transmission
interspécifique et de recombinaison génétique entre les rotavirus humains et animaux (provenant de veaux, de
porcelets, d'espèces aviaires) ont été rapportées dans plusieurs études [ 25–27 ]. Ces processus semblent
contribuer à la diversité génétique trouvée dans les rotavirus humains et peuvent jouer un rôle dans la faible
efficacité de la vaccination dans les pays à faible revenu [ 28 ]. Dans notre étude, la possession de bétail peut être
un indicateur d'un statut socio-économique élevé du ménage, qui a un effet sur la survenue de diarrhée [ 29 ].

Les norovirus sont désormais reconnus comme la principale cause de gastro-entérite aiguë dans le monde,
responsables de 18 % de tous les cas de gastro-entérite aiguë [ 30 ]. Nous n'avons pas pu tester ce virus en raison
de contraintes financières, mais une étude précédente à Antananarivo a montré que seulement 6 % des enfants
atteints de diarrhée aiguë étaient infectés par le norovirus [ 31 ]. Nous avons rencontré des problèmes de
recrutement dans cette étude, car l'incidence de diarrhée sévère était plus faible que prévu. Nous n'avons pu
inclure qu'un tiers du nombre de patients initialement prévu. Les taux moyens d'inclusion étaient de quatre à cinq
cas de diarrhée sévère par mois à Moramanga et de huit cas par mois à Antananarivo. Les diarrhées sévères
n'étaient pas fréquentes dans les populations pédiatriques étudiées, contrairement à l'étude GEMS [ 14], qui a
rapporté une incidence de diarrhée modérée à sévère de 20 épisodes/100 enfants-années. Une étude de cohorte à
Moramanga [ 32 ] a révélé que l'incidence de la diarrhée aiguë était faible, seulement un quart de celle estimée
pour les pays à faible revenu (0,7 épisode par enfant-année), avec seulement deux enfants hospitalisés pour
diarrhée compliquée de déshydratation. Des niveaux inférieurs d'exposition aux agents pathogènes (par exemple,
les contrôles de l'eau potable à Antananarivo), des programmes de prévention ou de gestion de la diarrhée dans
la communauté ou des établissements de santé plus efficaces que prévu peuvent expliquer la différence entre nos
résultats et nos prévisions pour les pays en développement. Des programmes d'agents de santé communautaires,
tels que la prise en charge communautaire intégrée des cas, ont déjà été mis en œuvre à Moramanga.

En conclusion, le rotavirus était la principale cause de diarrhée sévère chez les enfants de moins de cinq ans à
Moramanga et Antananarivo. La vaccination antirotavirus était déjà pratiquée depuis un an à Madagascar au
moment de la publication de l'étude. Cependant, il devrait être plus largement promu et un suivi de l'efficacité
post-homologation devrait être réalisé, ainsi qu'une surveillance continue des souches de rotavirus circulant à
Madagascar. En outre, les interventions visant à améliorer l'état nutritionnel des enfants, les mesures préventives
axées sur l'hygiène et la réhabilitation nutritionnelle lors de maladies diarrhéiques sévères doivent être
renforcées.

Renseignements à l'appui
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