Wirtz Gil

Chef de clinique service de Pneumologie du nouvel

Hôpital civil de Strasbourg
  Degré de sévérité (tous : VEMS*/CVF** < 0,7)

I : LÉGÈRE
II : MODÉRÉE III : SÉVÈRE IV : TRÈS SÉVÈRE
À RISQUE VEMS >
VEMS : 50 -80% VEMS : 30 – 50 VEMS < 30%
80%

Éviction du (des) facteur(s) de risque ; vaccinations

+ Bronchodilatateur à courte durée d’action à la demande

+ Bronchodilatateur à longue durée d’action + réhabilitation

+ Corticoïde inhalé associé à un

bêta-2 agoniste de longue durée d’action
Nouveau si exacerbations répétées
β2mimétique
longue durée - ± OLD ***
si insuffisance
Association respiratoire
- Envisager les
β2mimétique Inhibiteur de la traitements
longue durée et phosphodiestérase-4 chirurgicaux
corticoïdes
2
inhalés
A) Indacatérol

B) Arformotérol
A) Indacatérol

Indication
•  Bêta-2 agoniste longue durée pour le traitement au long
cours, en une prise par jour, de l’obstruction bronchique des
malades atteints de BPCO

Posologie
•  150 µg une fois par jour
 Le dosage ne doit être augmenté que sur prescription
•  Le dosage 300 µg (dosage maximal) procure un bénéfice
additionnel chez certains patients

AMM européenne du 30 Novembre 2009

4
Résumé des Caractéristiques du Produit ONBREZ BREEZHALER..
 Indacatérol vs tiotropium: AMÉLIORATION SIGNIFICATIVE DE
LA DYSPNÉE, MAINTENUE DANS LE TEMPS (score TDI)

B2350

**
△ = 0,58 point *

Tiotropium 18 µg 1/j
Indacatérol 150 µg 1/j
Moyennes des moindres carrés
*** p < 0,001 vs tiotropium

Dunn JL, Buhl R, Lassen C et al. Blinded 12-Week
Comparison of Once-daily Indacaterol and
Tiotropium in COPD. Chest 2010;138:719A.
Donohue JF, Fogarty C, Lötvall J, et al. INHANCE
Study Investigators. Once-daily bronchodilators for
5 pulmonary disease: indacaterol
chronic obstructive
versus tiotropium. Am J Respir Crit Care Med.
2010;182(2):155-62.
Amélioration
B2350 B2335S

Amélioration
**
*
Tiotropium 18 µg 1/j Indacatérol 150 µg 1/j Indacatérol 300 µg 1/j
Moyennes des moindres carrés Moyennes des moindres carrés
*** p ≤ 0,02 vs tiotropium *** p ≤ 0,001, ** p ≤ 0,01 vs placebo
• p ≤ 0,01 vs tiotropium en ouvert
Donohue JF, Fogarty C, Lötvall J, et al. INHANCE Study Investigators.
Dunn JL, Buhl R, Lassen C et al. Blinded 12-Week Once-daily bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease:
Comparison of Once-daily Indacaterol and Tiotropium in indacaterol versus tiotropium. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(2):
COPD. Chest 2010;138:719A. 155-62. 6
 INDACATÉROL vs TIOTROPIUM : DIMINUTION
SIGNIFICATIVE DU NOMBRE D’EXACERBATIONS

-24%
-26%

-31%

Indacatérol 150 µg Indacatérol 300 µg Tiotropium 18 µg 1/j

1/j 1/j

Indacatérol 150 µg Indacatérol 300 µg Tiotropium 18 µg

1x/j (n=144) 1x/j (n=146) 1x/j (n=415)
Analyse en régression (cox)
Hasard ratio versus placebo 0,69 0,74 0,76
IC 95 % du hasard ratio (0,505 , 0,939) (0,545 , 1,005) (0,562 , 1,033)
p comparaison au placebo 0,019 0,054 0,080

Donohue JF, Fogarty C, Lötvall J, et al; INHANCE Study Investigators. Once-daily

bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease: indacaterol versus
tiotropium. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(2):155-62.7
INDACATEROL vs TIOTROPIUM:
DURÉE D’ACTION SUR 24H

p<0,05 pour indacatérol (pour les deux doses) et tiotropium vs placebo à tous les points mesurés
p<0,05 pour indacatérol 300 µg vs tiotropium à –50 min, –15 min, 5 min, 2h, 4 h, 23h10

Donohue JF, Fogarty C, Lötvall J, et al. INHANCE Study Investigators. Once-daily

bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease: indacaterol versus tiotropium.
Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(2):155-62.

8
Les effets indésirables de l’indacatérol

  Rhinopharyngite 9.1%
  Toux 6.8%
  Céphalées 4.8%

Toux fréquente, dans les 15s post prise,

bien tolérée, durée variable entre 5-10s
 SUR LA DYSPNÉE :
◦  Amélioration significative de la fonction pulmonaire (VEMS)
◦  Amélioration cliniquement significative de la dyspnée (TDI, Borg)
◦  Bronchodilatation rapide et persistante : en 5 minutes, pendant 24
heures
◦  Tendance vers une réduction du nombre d’exacerbations

 SUR LA QUALITÉ DE VIE :

◦  Meilleur contrôle des symptômes, réductions des exacerbations
◦  Dès le premier mois de traitement, amélioration significative
chez plus de 50% des patients

10
Et peut-être dans quelques années……..
  Β2mimétique de longue durée d’action,
administré sous forme d’aérosol
  Forme isomérique du formotérol
  Non disponible en France
  Efficacité/tolérance comparable au salméterol
  Effet synergique bénéfique avec l’tiotropium
  Classiquement
la décision thérapeutique
par bronchodilatateurs est justifiée à
partir du moment que le patient est
symptomatique, et non pas sur la base du
VEMS plus ou moins abaissé
  Déclin annuel du VEMS, dans le cadre de la
BPCO non traitée est plus important dans les
stades précoces que tardifs (stade II 49ml/
an, stade III 38 ml/an, stade IV 23ml/an)

  Analyse de sousgroupe stade II de GOLD:

tiotropium réduit de façon significative le
déclin du VEMS par rapport au placebo (35 vs
45ml/an prébronchodilatateur, 42 vs 53 ml/
an postbronchodilatation)
  Pas de différence significative:
-nbre exacerbations et
-nbre d’hospitalisations pour exacerbations
- ni pour l’amélioration du VEMS

  Amélioration significative qualité de vie

chez les patients traités par fluticasone/
salmeterol par rapport tiotropium
Corticoïdes inhalés et risque de pneumonie
 Corticoïdes inhalés, en association avec un
β2mimétique longue durée d’action sont indiqués
dans la BPCO avec un VEMS < 50% (60% pour
l’association salmétérol-fluticasone) associée à des
exacerbations fréquentes (cut-off de 3 exacerbations
proposé)
A) Roflumilast : inhibiteur hautement sélectif
des PDE4

B)  Association corticoïdes inhalés-

β2mimétiques longue durée et tiotropium:
quelle preuve scientifique?
 A)  Roflumilast    :    
inhibiteur  hautement  sélec6f  des  PDE4  
Sur  les  médiateurs  exprimés  par  les  cellules    

IL-2; ROS, LTB4,

IL-13; IFN- élastase,
TNFα γ; facteurs
Granzyme chémotactiques
Macrophages/ B Lymphocytes T
Neutrophiles
monocytes/ (CD4+/CD8+)
cellules
dendritiques

Sur  les  cellules  elle  mêmes  

  Diminution du nb de neutrophiles dans les

expectorations induites

  Atténuation du
dysfonctionnement mucociliaire

  Atténuation du
processus de remodelage
structural (emphysème,
fibrogenèse)
Hatzelmann A. et al. The preclinical pharmacology of roflumilast. A selective, oral phosphodiesterase 4 inhibitor in
development for chronic obstructive pulmonary disease. Pulmonary pharmacology and therapeutics
2010;23:235-56.
Travail de Calverley et Fabbri, publiés en
2009:
Inclusion de patients BPCO sévère,
tableau de bronchite chronique et
ayant des ATCD d’exacerbations
 pre-FEV1 post-FEV1
80
D = 48 ml D = 55 ml
(CI 35;62)
D = 48 ml D = 55 (CI
ml41;69)
Mean change in FEV1 [ml]

p < 0.0001 p < 0.0001

(CI 41;69)
(CI 35;62)
60 p < 0.0001 p < 0.0001

40
50
40 50
20 40

0 -4
-4
-9
-9

-20
placebo
roflumilast 500µg
 COPD Exacerbations
All History of < 2 History of ≥ 2

!=- !=- !=-

16.9% 16.5% 22.3%
(moderate or severe) per patient

(CI -25;-8) (CI -26;-5) (CI -33;-9)

2
Mean rate of exacerbations

per year

0
n=3091 n=2261 n=830
placebo
roflumilast 500µg
 Pre-bronchodilator FEV1 (primary
variable)
M2-127 M2-128
salmeterol tiotropium
100
! = 49 ! = 81
ml ml
80
Mean change in preFEV1 [ml]

(CI 27;71) (CI 51;110)

p < 0.0001 p < 0.0001
60

40

20
39 65
0
-10 -16

-20
sal or tio + placebo
sal or tio + roflumilast 500µg
 M2-127 M2-128
salmeterol tiotropium
RiR = 0.60 RiR = 0.73
(95% CI 0.43, 0.82) (95% CI 0.51, 1.05)
p = 0.0015 p = 0.0867
n = 83/467
n=
58/372

n = 51/466 n = 42/371

18 11 16 11

sal or tio + placebo

sal or tio + roflumilast 500 µg
  Diarrhées (8,4%)
  Nausées (4%)
  Céphalées (3,3%)
  Perte de Poids (moyenne 2 kg) (10%)
Daxas est indiqué en traitement continu de la broncho-
pneumopathie chronique obstructive (BPCO) sévère
(VEMS post bronchodilatateur inférieur à 50% de la
valeur théorique) associée à une bronchite chronique,
chez les patients adultes présentant des antécédents
d’exacerbations répétées, en complément d’un
traitement bronchodilatateur.

•  AMM européenne délivrée

–  le 6 juillet 2010
•  Posologie
–  1 cp 500 µg une fois / j
–  voie orale
B) Association corticoïdes inhalés-
β2mimétiques longue durée et tiotropium:
quelle preuve scientifique?
  Réduction du score de dyspnée
  Amélioration VEMS
  Diminution de l’utilisation de
bronchodilatateurs de courte durée
d’action