Biologie des troubles psychotiques

Schizophrénie :

- est une maladie chronique

- qui touche 1% de la population
- pathologie avec la spécificité de débuter en fin d’adolescence, au début de l’âge adulte, donc
la maladie aura énormément de retentissement fonctionnel car elle touche quelqu’un qui
met en place sa vie.
- touche autant d’homme que de femme, touche les hommes 5 ans avant les femmes
- recherches ++ : en génétique, en neuro-imagerie, neurobiologie

Différentes étapes de la maladie : symptômes négatifs apparaissent, puis cognitifs, puis les
symptômes positifs.

Pourquoi la maladie se déclenche en fin d’adolescence début d’adulte jeune  ?

Il y a un déterminisme multifactoriel (pas de cause unique), avec des anomalies de la substance

cérébrale.

Est-ce que ces anomalies sont des lésions cicatricielles de choses passées dans la grossesse ou de
choses après accouchement, ou est-ce que ce sont des anomalies qui vont évoluer  ?

2 hypothèses :

- neuro-développementale (déterminisme très tôt)

- neuro-dégénérative (se met en place petit à petit)

En imagerie cérébrale : on ne peut pas suspecter une schizophrénie avec un scanner ou autre.
On retrouve en imagerie cérébrale :

- Anomalies de la structure cérébrale à type de perte de substance grise (région temporale)

- Anomalies qui existent au début de la maladie et préexistent à la mise en place du traitement

Si parents schizophrène : 50% de risque de l’être, ceux qui développent des troubles psychotiques
ont cette anomalie de la substance cérébrale.

 Perturbations précoces neuro-développementales

 Séquelles cicatricielles et non évolutives d’événements pendant la période périnatale
 Facteurs environnementaux ou génétique

Dans l’imagerie : d’autres données :

- Lésions avec perte de substance progressive  : est-ce qu’il y a une neuro-toxicité qui entraine
la destruction de ces cellules cérébrales ? Ou est-ce un artéfact de problème associé à la
schizophrénie :
o la prise de toxique : cannabis (70% en consomme), alcool
o changement métaboliques (risque accrue de diabète, hypertriglycéridémie,
hypercholestérolémie en lien avec le traitement et la maladie)
o changements hormonaux
o les traitements (toxicité de ces médicaments ?)
- Ou est-ce que cette diminution de matière n’est pas un processus adaptatif à la maladie  ?

 Perte de substance grise et élargissement des ventricules = présent avant la maladie et

évolue au cours de la maladie.

Arguments histopathologiques :

- On retrouve des perturbations de la migration, de la structure et de la connectivité

neuronale.
- Par contre peu de données permettent de dire que ces neurones sont détruites, mais on
retrouve des arguments pour une absence de réaction gliale (glie = cellules qui entourent les
neurones et permettent les processus physiologiques).
- Absence de certains apports nutritifs ou autres.
- Dysrégulation des mécanismes apoptotique, ce qui pourrait entraîner la survie de neurones
qui devraient être éliminés.
- Mécanismes neurotoxiques par hypofonctionnement des récepteurs glutamatergique
(NMDA).

Arguments en neuro-imagerie ou en histopathologie  : des anomalies existent tôt, et des anomalies se

mettent en place au fur et à mesure de la maladie :
  va dans le sens de l’hypothèse neuro-environnemental, ce sont des marqueurs de
perturbation du développement intra-utérin, mais ces signes sont aspécifiques.

Anomalies des dermatoglyphes :

- Marqueurs fossiles du développement fœtal : peau et neurone ont la même origine

embryonnaire, ce sont des anomalies quantitative et qualitative.

Chez les schizophrènes, on retrouve le plus souvent au cours de l’enfance des déviations de plusieurs
indices psychomoteurs et comportementaux :

Par exemple : on retrouve un QI inférieur au QI des témoins de 10 points en général.

Ville en Nouvelle-Zélande : cohorte de naissance qu’on a suivi des années, certains développe des
schizophrénies : a permis de mettre en évidence des marqueurs.

Est-ce que ces anomalies sont les premiers symptômes de la maladie  ? Marquent une vulnérabilité à
développer la maladie ? Ou est-ce des facteurs de risque pour développer la maladie  (une des raisons
qui va faire qu’ils vont développer la maladie) ?
Arguments cognitifs :

- Déficits cognitifs : symptômes important dans schizophrénie = troubles des fonctions

exécutrices : qui nous aident à planifier une action : exemple : faire cuire des pattes :
difficulté de la planification, attentionnel, mémoire, de la flexibilité mental (qui permet de
passer d’une tâche à l’autre facilement, sinon on reste focalisé sur autre chose).
- Ces déficits cognitifs existent avant l’apparition des symptômes et ceci dès l’enfance , chez les
personnes à haut risque, on retrouve ces troubles cognitifs. Chez les apparentés de premier
degré, on retrouve les troubles cognitifs intermédiaires entre un sujet qui n’a pas la maladie
et un malade.
- Lors du début de la maladie, ces déficits vont s’aggraver, puis se stabiliser , lorsque les
patients vieillissent, certains auront plus de troubles cognitifs avec des processus démentiels,
d’autres n’auront pas d’aggravation.
 Hypothèse neuro-développementale

Arguments cliniques : c’est plus l’évolution ou certains signes (attitude d’écoute de voix, voir des
choses) qui alertent, mais les premiers signes d’isolement sont difficile à analyser. Qu’est ce qi fait
que ça se développe à l’adolescence ? Probablement des déficits, anomalies, préexistent, et à
l’adolescence, la mise en place hormonale ferait que la maladie se déclenche.

 Modèles neurodéveloppementaux de la schizophrénie  :

Point de vue cérébral : neuro-développement physiologique :

- Substance grise : changement non linéaire :

o Augmentation en pré-pubertaire
o En post pubertaire la réduction du volume cérébral se fait : la réduction se fait
progressivement dans les régions frontales, pariétales et temporales.
o Pic volumétrique : plus gros volume : 11 ans pour les lobes frontaux et 14 ans pour
les lobes temporaux
o Adolescence : élagage synaptique avec gradient postéro-antérieur

Durant l’adolescence, c’est le moment ou se fait la balance inhibiteur-excitateur : l’augmentation de

l’innervation dopaminergique expliquerait les modifications de comportements normales de
l’adolescence (tendance au retrait, accélération psychique…). Chez ces patients il serait accentué.
La propension à la psychose décroit avec l’âge en population générale, mais certaines peuvent quand
même apparaitre tard : second pic d’apparition pour la femme au moment de la ménopause.

- Modèles animaux :
o Modélisation de la latence d’apparition d’une lésion cérébrale précoce : chercheurs :
 il a été montré le principe de Kennard : plus une lésion est précoce, moins
elle a de retentissement fonctionnel
 mis en évidence chez le singe en 70

Chez des singes, on fait des lésions néonatales de l’hippocampe (mémoire) qui entraine une
hyperactivité dopaminergique  le comportement change en 14j :

- Si on le fait en néonatal ou en pré-pubertaire : il n’y a pas de changement

- Mais en post-pubertaire : il y aura des troubles du comportement qui apparaissent

 La lésion n’a pas eu un retentissement dessuite, mais ensuite ils ont déclenché la maladie.

On retrouve :

Remarque : les patients qui souffrent de schizophrénies auraient plus de chance de naitre en janvier,
février, mars. Pourquoi ? C’est l’hypothèse qu’il s’est passé quelque chose pendant la grossesse et
plus particulièrement pendant le 2nd trimestre : correspond à la période des infections virales (vers
novembre).
Est-ce que ces infections durant la grossesse peuvent entrainer des altérations du fœtus et faire qu’il
développe la maladie ?

On retrouvera de façon plus fréquentes des consultations obstétricales pendant les grossesses, on
retrouve également plus d’anoxie suite à la naissance : l’hypoxie néonatal entrainent une
hyperréactivité à l’amphétamine (les amphétamines ont plus d’effet chez les psychotiques).

 Modèles neurodégénératifs/neuroprogressifs :

 Donc il y a des anomalies de la structure cérébrale qui ensuite évoluent, après le début de la
maladie, ces anomalies sont impliquées dans l’étiopathogénie de la schizophrénie :
o Perte de substance grise au début de la maladie
o Aggravation des anomalies structurelles cérébrales
o Aggravation des déficits cognitifs au début
o Association entre durée de psychose non traité et pronostic
 Processus neurotoxique lié à un déséquilibre entre voies excitatrices et inhibitrices mais
facteurs déclenchant ??

Durée de psychose non traité : durée entre premier symptôme et premier traitement efficace pour
traiter la maladie. Cette période qui peut varier.

Il y a un lien entre cette durée et le pronostic de la maladie : plus la durée de psychose non traité est
importante plus le pronostic sera mauvais  va dans l’hypothèse neurotoxique de la maladie.

 Hypothèse actuelle : modèles mixtes neurodéveloppementaux et

neuroprogressifs : modèle de ces 2 hypothèses :

Il y a des processus neurodéveloppementaux et neurotoxiques : ces 2 perturbations doivent être

présente pour qu’apparaisse la maladie.
  Facteurs génétiques :
- Le risque de schizophrénie est 10x supérieur chez les apparentés de 1 e degré.
- Etude de jumeaux : pour voir la part épi génétique d’une maladie entre jumeaux monozygote
et jumeaux dizigote :

- Etude d’adoption : pour étudier l’environnement

- Mode de transmission : il n’y a pas qu’un gène impliqué dans la schizophrénie, il y a des
modèles à plusieurs gènes avec un effet gène majeur : pas d’étude consensus.

 Modèles neuro-développemental de la schizophrénie :

 On va vers un modèle multigénique multifactoriel à effet de seuil : plusieurs gènes qui
s’expriment de différentes façons jusqu’à un certain seuil.

Beaucoup de gènes ont montré une implication (ils ne sont pas à apprendre) : des gènes impliqué
dans la régulation dopaminergique, glutamatergique, dans l’architecture cellulaire, gènes
responsable d’enzymes.

 Interactions gènes environnement dans la schizophrénie :

 - Une des données génétiques sera l’épi génétique (expression différente de gêne en fonction
de l’environnement).

Les risques pré et périnataux retrouvés sont-ils la cause ou la conséquence de la maladie  ?

Ces interactions ne fonctionnent pas seules, toutes les personnes avec ces anomalies ne développent
pas la maladie : interaction gène-environnement, avec plusieurs modèles :

- Interaction gène environnement : prouvé dans la dépression : prise de toxiques, tentatives

de suicides pourraient être liées à une agression dans l’enfance.
- Corrélation gène environnement : interaction : les effets se lient pour donner des
conséquences : le point de vue génétique expliquerait certaines expositions à
l’environnement : plus de recherche de prise de risque (ex : augmentation de prise de
toxique) à cause du patrimoine génétique.

Ces modèles sont valables dans quasi-tous les troubles psychotiques.

Exemples d’interactions gènes environnement dans la schizophrénie :

- Complications de la grossesse
- Affections maternelles
- Père plus âgé (plus de risque de développer une schizophrénie à cause d’une altération chromosomique, se
retrouve à 2 générations)
- Vivre en ville entrainerait un risque plus grand de développer une schizophrénie
- Cannabis aussi augmenterait le risque 

Médicaments : lien avec la biologie :

- Symptômes positifs : troubles de la pensée, désorganisation

- Symptômes négatifs : repli, isolement, émoussement des affects
- Symptômes affectifs
- Symptômes agressifs
- Symptômes cognitifs
Fonctionnellement, chaque type de symptômes peut être associé à une zone cérébrale  :

 Positifs : voie méso limbique, dopamine, sérotonine, glutamate, et GABA

o Dopamine : 4 principales voies dopaminergiques :
 Voie méso-limbique
 Voie cortico-frontale
 Voie tubéro-infundibulaire
 Voie nigro-striée

Dans la schizophrénie :

- La voie méso limbique dopaminergique : hyperactivité  hyperdopaminergie méso-

limbique responsables des délires, hallucinations… : des symptômes positifs.
 - La voie méso-corticale (cortex frontal méso-latéral) : hypodopaminergie : responsable de
l’apathie, repli, isolement… : des symptômes cognitifs et négatifs.

- La voie négro-striée : fonctionne normalement dans la schizophrénie

- La voie tubéro-infundibulaire : fonctionne normalement

Donc pour la dopamine :
 - Hyperdopaminergie sous-cortical (méso-limbique)
- Hypodopaminergie mesocortical (méso-corticale)
- 2 voies qui fonctionnent normalement

Remarque perso : évidemment, ça n’a rien à voir avec ce que dit Lacambre…

Neurochimie : le glutamate : les voies glutamatergiques sont plus complexes dans la schizophrénie :

- Hyperfonctionnement de la voie méso-limbique  : pourrait être en lien avec un

hypofonctionnement de ce neurone glutamatergique : le neurone glutamatergique hypo-
fonctionne. Normalement, il excite un neurone inhibiteur de la voie dopaminergique. Dans
ce cas, il ne l’inhibe plus  donc libération de la voie dopaminergique, qui explique
l’hyperdopaminergie de la voie méso-limbique.
 - Hypofonctionnement de la voie méso-corticale  : hypofonction du neurone glutamatergique :
il hypo fonctionne et arrête d’exciter la voie dopaminergique  hypofonctionnement dopa.

Donc, en traitement, on agira essentiellement sur la dopamine, mais les interactions entre les
systèmes étant importantes, de nouvelles pistes de recherche se portent sur la glutamatergie.

Neuroleptique : antipsychotique : propriété principale = antagoniste des récepteurs D2 : ils bloquent
la dopamine :
  les neuroleptiques classiques :

- Au niveau méso-limbique (qui hyperfonctionne)  : on redonne un fonctionnement normal :

bénéfiques sur le délire, les hallucinations, la désorganisation.
- Au niveau méso-corticale (qui hypo fonctionne) : on bloque la dopamine sur cette voie, les
symptômes qui concernent cette voie ne vont pas s’améliorer, et on peut augmenter
l’hypofonctionnement : effets secondaires : troubles cognitifs : cerveau bloqué, augmente les
symptômes négatifs : apathie, perte d’envie…

Pour les 2 voies qui fonctionnaient bien :

- Au niveau nigro-striée : responsable des mouvements : l’hypodopaminergie entraine : des

déficits de type parkinson : rigidité, lenteur, tremblement, dyskinésie…
- Au niveau tubéro-infundibulaire  : on la fait hypo fonctionner : cette voie est chargée de
bloquer la libération de prolactine. Donc en hypo fonctionnant, on libère de la prolactine :
 Gynécomastie
 Hyperprolactinémie
 Galactorrhée
 Prise de poids
 Baisse de la libido
 Ostéoporose

Neuroleptiques classiques : sont bien antagonistes des récepteurs D2 et agissent au niveau anti-
muscarinique α1  effet sédatif, sécheresse de bouche…

L’haldol ou halopéridol :

 Les neuroleptiques atypiques :

Depuis 20 ans, on a des neuroleptiques de 2ndes génération ou neuroleptiques atypiques : ils

agissent en plus au niveau du 5-HT2A (récepteur à la sérotonine) : en agissant en plus de la dopamine
sur la sérotonine, ils permettraient de bloquer la libération de dopamine (pour les symptômes
positifs) et par le biais du 5HT2A, d’augmenter la libération de dopamine.

L’idée : c’est qu’on inhibe l’hyperdopaminergie, et qu’on rétabli les hypofonctionnements de la voie
méso-corticale. Sans altérer les voies nigro-striée et tubero-infandibulaire.

Les neuroleptiques atypique ont moins d’effets neurologiques, moins d’effet parkinsonien, moins
d’hyperprolactinémie, mais ils n’améliorent pas la cognition (plus complexe).
  Dernière génération de neuroleptique : les agonistes partiels (qui sont des neuroleptiques
atypiques) :

 en fonction de la concentration de l’agoniste : il est soit agoniste soit antagoniste.

Clozapine : traitement le plus efficace dans la schizophrénie : mais attention : vérifier NFS : agit sur
beaucoup de récepteurs : entraine une hypersédation et une prise de poids.

Olanzapine : NL atypique

Risperidone : atypique aussi : de façon plus spécifique sur certains récepteurs

Amisulpride : un des plus purs