Article original Médecine et Santé Tropicales 2015 ; 25 : 56-64

Évaluation d'un nouvel antivenin polyvalent contre

les envenimations ophidiennes (Inoserp1
Panafricain) dans deux contextes épidémiologiques :
le Nord Bénin et la Guinée Maritime
Evaluation of a new polyvalent antivenom against snakebite envenomation
(Inoserp1 Panafricain) in two different epidemiological settings: Northern
Benin and Maritime Guinea
Chippaux J.-P.1,2, Baldé M.C.3, Sessinou É.4, Yéro Boiro M.3, Massougbodji A.5
1
UMR 216, Institut de recherche pour le développement, Santé de la mère et de l’enfant, 08 BP 841, Cotonou, Bénin
2
Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, 4 avenue de l’Observatoire, 75006 Paris, France
3
Institut Pasteur de Guinée, Kindia, Guinea
4
Centre d’étude et de recherche sur le paludisme associé à la grossesse et à l’enfance, faculté des sciences de la santé,
Cotonou, Bénin
5
Unité d’enseignement et de recherche de parasitologie, de mycologie et d’écologie, faculté des sciences de la santé,
Cotonou, Bénin

Article accepté le 05/9/2014

Résumé. Objectifs : nous avons évalué la tolérance
et l’efficacité de l’Inoserp1 Panafricain, un nouvel
antivenin polyvalent composé de fragments F(ab’)2
d’immunoglobulines hautement purifiés et lyophilisés,
récemment enregistré au Bénin et en
Guinée. Méthodologie : nous avons traité 100 patients
au Nord Bénin (Atacora) et 109 en Guinée Maritime
(Kindia) présentant une envenimation patente. Le
traitement consistait en l’administration intraveineuse
d’une ampoule d’antivenin pour une envenimation
simple, de deux ampoules en présence de symptômes
hématologiques ou neurologiques, éventuellement
renouvelées. Résultats : dans l’Atacora, 90 % des
patients avaient un sang incoagulable et 50 %
présentaient des hémorragies à leur arrivée à l’hôpital.
La résolution des troubles de la coagulation a été
obtenue en moins de 3 h chez 50 % des patients et en
moins de 24 h chez 98 %. Quatre patients sont
décédés. À Kindia, quatre-vingt-seize patients (88 %)
présentaient un syndrome vipérin (douleur + œdème)
et treize autres (12 %) une envenimation neurolo-
gique. Un patient, envenimé par un Elapidae, est
décédé malgré un traitement précoce. Au Bénin, les
écarts au protocole ont concerné 60 % des patients,
conduisant à un sous-dosage significatif de l’antivenin,
alors qu’en Guinée leur proportion a été beaucoup
plus faible (2 %). Des troubles rapportés à une
intolérance de l’Inoserp1 Panafricain ont été observés
graves dans les deux contextes épidémiologiques
explorés.
Mots clés : envenimation, antivenin, Afrique, Bénin,
Guinée, serpents.
Correspondance : Chippaux J-P
<jean-philippe.chippaux@ird.fr>
Abstract. Objectives: The authors evaluated the
safety and efficacy of Inoserp1 Pan Africa, a new
polyvalent antivenom composed of highly purified
and lyophilized fragments of F(ab’)2 immunoglo-
bulins, recently registered in Benin and Guinea.
Methods: We treated 100 patients in northern Benin
(Atacora) and 109 in Maritime Guinea (Kindia) with
confirmed envenomation. Treatment consisted of
intravenous administration of 1 vial for uncom-
plicated envenomation, and 2 vials for hemorrhagic
or neurotoxic envenomation. The dose was
repeated when bleeding or signs of neurotoxicity
persisted or appeared. Results: In Atacora, on
arrival at the hospital, 90% of patients had
incoagulable blood, and 50% were bleeding. The
resolution of these bleeding disorders was obtained
in less than 3 hours for 50% of the patients and in
less than 24 hours for 98%. Four patients died. In
doi: 10.1684/mst.2014.0413

Kindia, 96 patients (88%) presented viper bites with

chez 8 % des patients. Ces symptômes bénins ont
disparu rapidement après un traitement anti-
histaminique ou corticoı̈de. Conclusion : le traitement
par Inoserp1 Panafricain intraveineux s’est révélé très
bien toléré et efficace contre les envenimations
pain + edema and 13 (12 %) others showed elapid
(ptosis, dyspnea) envenomation. One patient bitten
by a member of the Elapidae family, died despite
early treatment. In Benin, protocol deviations for
60% of patients led to significant underdosing of the

56 Pour citer cet article : Chippaux JP, Baldé MC, Sessinou É, Yéro Boiro M, Massougbodji A. Évaluation d’un nouvel antivenin polyvalent contre les envenimations ophidiennes
(Inoserp1 Panafricain) dans deux contextes épidémiologiques : le Nord Bénin et la Guinée Maritime. Med Sante Trop 2015 ; 25 : 56-64. doi : 10.1684/mst.2014.0413

antivenom; the proportion was much lower (2%) in
Guinea. Signs of intolerance after Inoserp1 Pan
Africa administration were reported in 8% of
patients. All these symptoms were mild and
disappeared rapidly after an antihistamine or
corticosteroid treatment. Conclusion: Treatment
E
n Afrique subsaharienne, l’incidence et la gravité des
morsures de serpent constituent un problème de santé
publique négligé. Selon des études épidémiologiques
récentes [1], plus de 300 000 envenimations sont traitées chaque
année dans les centres de santé, entraı̂nant une dizaine de milliers
de décès et un nombre équivalent d’amputations ou d’invalides.
Les antivenins sont en quantité notoirement insuffisante dans la
plupart des pays africains, notamment dans les formations
sanitaires périphériques où leur besoin est le plus important [1, 2].
En Afrique, deux familles de serpents venimeux sont
responsables de la plupart des accidents :
– les Elapidae (cobras et mambas) ont un venin essentiellement
composé de toxines et de phospholipases responsables d’une
envenimation neurologique se traduisant par une paralysie des
muscles, notamment respiratoires,
– les venins des Viperidae sont particulièrement riches en
enzymes provoquant inflammation, troubles de la coagulation
et nécrose.
Le développement d’un antivenin couvrant les principales
espèces venimeuses d’Afrique subsaharienne, composé de
fragments d’immunoglobulines hautement purifiées, lyophilisé,
et à un prix raisonnable, constitue une réponse appropriée au
manque d’antivenin en Afrique [3, 4]. Un nouvel antivenin
respectant les recommandations faites par l’OMS pour la
production, le contrôle et l’enregistrement des immunoglobu-
lines contre le venin de serpent [5] l’Inoserp1 Panafricain
(Inosan Biopharma), a été enregistré récemment dans plusieurs
pays africains, notamment au Bénin et en Guinée.
Nous avons cherché à confirmer que le traitement par
l’Inoserp1 Panafricain des patients mordus par un serpent
présentait la même efficacité et la même tolérance que celles
nous avions obtenues avec d’autres antivenins (FAV-Afrique et
Antivipmyn1 Afrique, notamment), dans deux contextes
épidémiologiques distincts : au nord Bénin, où les envenima-
tions par Echis ocellatus, petit Viperidae savanicoles, repré-
sentent plus de 75 % des morsures [3, 6] et en Guinée, où les
envenimations par Elapidae sont plus fréquentes [7].
L’objectif principal était de confirmer l’innocuité de
l’Inoserp1 Panafricain administré par voie veineuse directe
(IVD). Un deuxième objectif était de comparer l’efficacité de
l’Inoserp1 Panafricain avec celle, connue, de l’Antivipmyn1
Afrique sur la base de la létalité et de la rapidité de guérison des
hémorragies cliniques. Un dernier objectif était d’évaluer le
respect du protocole thérapeutique par le personnel de santé et
l’éventuel impact des écarts au protocole.
Patients et méthode
Localités d’étude
Au Bénin, l’étude s’est déroulée du 15 juin au 5 octobre
2013 dans l’Atacora. Cette région montagneuse du nord-ouest
Médecine et Santé Tropicales, Vol. 25, N8 1 - janvier-février-mars 2015
Évaluation de l’antivenin polyvalent Inoserp1 Panafricain
using intravenous Inoserp1 Pan Africa appeared
to be well tolerated and effective against snakebite
envenomation in both epidemiological settings.
Key words: envenomation, antivenom, Africa,
Benin, Guinea, snakes.
du pays est particulièrement riche en Echis ocellatus et connaı̂t
une forte incidence de morsures [6, 8]. Toutes les personnes
mordues par un serpent qui ont consulté dans les deux hôpitaux
de zone, Tanguiéta et Djougou, ont été incluses dans l’étude.
Ces hôpitaux de référence régionaux sont distants l’un de l’autre
de 130 km.
En Guinée, l’étude a été conduite du 14 juillet au
27 novembre 2013 à l’Institut Pasteur de Kindia, en Guinée
Maritime, située à 135 km au nord de Conakry, la capitale. Echis
ocellatus est absent de cette région mais les Elapidae des genres
Naja et Dendroaspis sont particulièrement abondants [9].
Protocole thérapeutique
L’Inoserp1 Panafricain est un antivenin polyvalent lyophilisé
composé de fragments d’immunoglobulines F(ab’)2 hautement
purifiés produit par l’immunisation de chevaux avec les venins
d’Echis ocellatus, E. pyramidum, E. leucogaster, Bitis gabonica,
B. arietans, Naja haje, N. melanoleuca, N. nigricollis, N. pal-
lida, Dendroaspis polylepis et D. jamesoni.
Nous avons utilisé le même protocole que lors des études
cliniques de l’Antivipmyn1 Afrique [3, 10]. Il s’agit d’une étude
pragmatique incluant tous les patients présentant une enveni-
mation patente après morsure par un serpent. L’Inoserp1
Panafricain a été administré selon le protocole suivant :
– œdème, quelle que soit son importance, mais sans signe
hémorragique biologique ou clinique, ni trouble neurolo-
gique = une ampoule en intraveineuse directe lente (IVD
3
min),
– trouble hémorragique biologique ou clinique et/ou trouble
neurologique = deux ampoules (IVD
5 min).
Le traitement était renouvelé (deux ampoules IVD
5 min)
après 3 h (H3), 6 h (H6) et 12 h (H12), puis toutes les 24 h (H24,
H48, H72, etc.) si les saignements cliniques et/ou les troubles
neurologiques persistaient ou apparaissaient.
Critères de gravité et d’évolution
Le syndrome vipérin est constitué par un syndrome inflamma-
toire associant au minimum douleur et œdème local. L’œdème
peut s’étendre à tout le membre, voire au-delà. De plus, le
syndrome vipérin est souvent associé à une nécrose et à un
syndrome hémorragique. Les troubles hématologiques étaient
évalués à la fois par un test biologique (test de coagulation sur
tube sec) et par des symptômes cliniques (saignement
extériorisé ou hémorragie interne quels que soient le siège et
l’importance). Le test de coagulation sur tube sec (TCTS)
consiste à prélever quelques millilitres de sang dans un tube sec
en verre et à mesurer le temps de formation du caillot. Il est
normal si la coagulation s’effectue en moins de 30 min, anormal
(ou prolongé) lorsque le sang est incoagulable (absence de
caillot à la trentième minute) ou hypocoagulable (caillot
instable ou friable) [11, 12].
57
J.-P. CHIPPAUX, ET AL.

La sévérité du syndrome cobraı̈que était mesurée à l’aide
d’une échelle de gradation selon les critères suivants [9] :
– stade 1 = paresthésie locale (anesthésie, fourmillements,
picotements),
– stade 2 = hypersécrétion (sueurs, salive),
– stade 3 = troubles de la vue, de l’audition et de la parole,
dysphagie,
– stade 4 = ptose palpébrale bilatérale,
– stade 5 = dyspnée sévère,
– stade 6 = paralysie motrice (empêchant toute communica-
tion) ou respiratoire.
Dans de rares cas, le serpent a été apporté par la victime et
conservé ou photographié, ce qui a permis à l’un d’entre nous
(JPC) de l’identifier.
Évaluation du traitement
La tolérance a fait l’objet d’une surveillance au cours de l’heure
suivant chaque administration d’antivenin. Étaient considérés
comme des effets indésirables tous les symptômes apparus
après l’administration ou la réadministration d’Inoserp1
Panafricain et évoquant une intolérance : hypotension, vertiges,
nausées, vomissements, toux, prurit, éruption, etc. Dans la
mesure du possible, l’imputation à l’Inoserp1 Panafricain était
évaluée par la rapidité d’apparition des signes après adminis-
tration de l’antivenin et leur réapparition en cas de réadminis-
tration de l’antivenin. Faute de moyens logistiques, il n’a pas été
possible de vérifier la survenue d’une maladie sérique. Les
patients étaient cependant informés de ce risque et invités à se
manifester en cas de troubles afin de recevoir le traitement
approprié.
Les critères d’efficacité se sont fondés :
– sur la normalisation du TCTS et la rapidité d’arrêt des
hémorragies cliniques par rapport aux études effectuées avec
les autres F(ab’)2 fabriqués pour l’Afrique [3, 13, 14],
– sur le taux de létalité par rapport à celui observé en l’absence de
traitement (supérieure à 12 %) et à ceux qui avaient été rapportés
avec l’utilisation d’autres antivenins chez des patients traités sans
restriction d’inclusion (de l’ordre de 2 %) (tableau 1).
Le dernier objectif de l’étude était d’évaluer le respect du
protocole et sa faisabilité dans un contexte de traitement
d’urgence en milieu hospitalier. Les écarts au protocole ont été
appréciés sur les critères et les doses thérapeutiques à H0 et lors
des renouvellements à H3, H6, H12 et H24.
Calcul de l’effectif et analyses statistiques
L’effectif a été calculé en fonction d’une similitude d’efficacité et
de tolérance entre l’Inoserp1 Panafricain et l’Ipser Afrique, le
FAV Afrique ou l’Antivipmyn1 Afrique. L’arrêt des saignements
est attendu chez 80  15 % des patients à la troisième heure et
95  5 % à la vingt-quatrième heure. La normalisation du TCTS
est espérée pour 50  10 % des patients à la troisième heure et
90  10 % à la vingt-quatrième heure [3, 13, 14]. En outre,
l’incidence attendue des effets indésirables imputables à
l’Inoserp1 Panafricain est de l’ordre de 10 %.
L’étude devait donc inclure 100 patients envenimés pour
atteindre une puissance statistique suffisante en fonction des

Tableau 1. Comparaison de l’efficacité et de la tolérance des SAV commercialisés en Afrique

Table 1. Comparison of the efficacy and tolerance of antivenom sera sold in Africa
Antivenin Pays Effectif Dose (mL) Létalité Evènements indésirables Référence
IPSER Afrique Burkina Faso 70 21 1,4 % 0% [24]
Cameroun 223 46 1,3 % 6,7 % [13]
Cameroun 75 ? 16 % ? [25]
Djibouti 40 13 0% 2,5 % [26]
Ghana 56 43 14,3 % ? [27]
Ghinée 584 ? 2,2 % ? [28]
Nigeria 24 23 0% 4,2 % [27]
Nigeria 17 87 0% 12 % [30]
Tchad 163 17 1,8 % ? [31, 32]
FAV Afrique Cameroun 46 37 0% 4,3 % [14]
Cameroun 59 ? 14 % ? [25]
Centrafrique 644 19 0,3 % 0,2 [33]
Djibouti 31 30 0% 0% [34]
Djibouti 29 25 0% 3,4 % [26]
Ghana 174 56 1,7 % ? [27]
Ghana 278 52 1,8 % 0% [16]
Tchad 64 19 6,3 % ? [31, 32]
Antivipmyn1 Afrique Bénin 289 19 3,1 % 11 % [3]
Guinée 150 21 2,7 % 3,3 % [10]
Inoserp1 Panafricain Bénin 100 17 3% 11 % Cette étude
Guinée 109 11 0,9 % 5,5 %
EchiTab Nigeria 206 13 0 %* 18,9 % [35]
Nigeria 5 367 15 1,5 % ? [23]
SII Bénin 71 14 7% ? [21]
Bénin 92 ? 2,2 % ? [22]
Tchad 102 20 14,7 % ? [31, 32]
ASNA Bharat Ghana 66 117 12,1 % 7,8 % [16]
Bénin 680 ? 12,5 % ? Cette étude
* Essai clinique excluant les envenimations les plus graves nécessitant un traitement de référence

58 Médecine et Santé Tropicales, Vol. 25, N8 1 - janvier-février-mars 2015

 Évaluation de l’antivenin polyvalent Inoserp1 Panafricain

Tableau 2. Données démographiques des patients inclus dans l’Atacora

Table 2. Demographic, clinical, and treatment data of patients included in Atacora
Paramètre Tanguiéta Djougou Total
Effectif 60 40 100
Délai moyen (heures) 49,2 33,5 42,8
Délai médian (Q 25-75) 24 [13,5-72] 24 [8-24] 24 [9-48]
Âge moyen 21,1 29,9 24,7
Âge médian (Q 25-75) 18 [13-28,75] 30 [19-41,5] 20,5 [14-34,25]
Sex-ratio (M/F) 4,5 3 3,8
% TCTS anormal 88 92 90
% hémorragies cliniques 64 44 56
% syndrome neurologique 1,7 2,5 2%
Dose moyenne (ampoules) 1,8 1,4 1,7
Dose médiane (Q 25-75) 2 [1-2] 1 [1-2] 2 [1-2]
Durée moyenne hospitalisation (jours) 5,8 4,5 5,3
Durée médiane hospitalisation (Q 25-75) 5 [4-6,5] 4 [3-6] 5 [3-6]

Tableau 3. Effets indésirables observés après l’administration d’Inoserp1 Panafricain dans l’Atacora
Table 3. Adverse affects observed after administration of Inoserp1 Panafrica in Atacora
Identité Sexe Âge Dose antivenin (mL) Délai d’apparition (minutes) Symptômes Traitement Hôpital
ZS M 20 80 H0 + 15’ Nausées, vomissements, hypotension (80/40 mmHg) Métopimazine Tanguiéta
H3 + 5’
WA F 14 20 H0 + 5’ Prurit, nausées, vomissements, vertiges Bétaméthasone soluté Tanguiéta
SD M 39 20 H0 + 15’ Nausées, vomissements Métopimazine Tanguiéta
LM M 36 20 H0 + 7’ Toux, nausées, vomissements Métopimazine Tanguiéta
TP M 18 60 H0 + 20’ vertiges Sans traitement Tanguiéta
BD M 28 20 H0 + 10’ Nausées, vomissements Métopimazine Tanguiéta
TB M 30 10 H0 + 10’ Prurit, nausées, vomissements Bétaméthasone Tanguiéta
GD M 16 20 H0 + 15’ Toux Sans traitement Tanguiéta
TA F 35 10 H0 + 10’ Prurit Bétaméthasone Djougou
AO M 20 10 H0 + 25’ Nausées, vomissements Métopimazine Tanguiéta
TK M ? 10 H0 + 1’ Prurit, urticaire Bétaméthasone Tanguiéta

critères mentionnés ci-dessus (a = 0,05 et 1 - b = 0,8) à

l’exception du TCTS à 24 h pour lequel 1 - b = 0,5 et l’incidence
des effets indésirables pour laquelle 1 - b = 0,7.
Les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide de tests non
paramétriques (test de Wilcoxon et Chi-carré) en raison de la
distribution non gaussienne de la plupart des variables.

Clairance éthique 100

Les deux études ont obtenu un avis éthique favorable du comité 90 R2 = 0,97
d’éthique de la faculté des sciences de la santé de l’université 80
Tanguiéta
d’Abomey-Calavi au Bénin et du Comité d’éthique national de Djougou
70 Tanguiéta + Djougou
Guinée.
60
%

50
Résultats
40
30
Atacora, Nord Bénin
20
Tous les sujets mordus par un serpent venus consulter dans les
deux hôpitaux de l’Atacora présentaient une envenimation 10
patente. Cent patients ont été admis et traités par l’Inoserp1 0
0 3 6 12 24
Panafricain : soixante à Tanguiéta et quarante à Djougou. Les Heures après traitement
deux groupes étaient comparables à leur arrivée à l’hôpital
(tableau 2). Cependant, la distribution des âges présente une
différence significative (P = 0,003), les patients étant plus jeunes Figure 1. Évolution du test de coagulation sur tube sec après l’administration
à Tanguiéta. d’Inoserp1 Panafricain.
Le TCTS était anormal chez 90 % des patients, sans différence Figure 1. Coagulation test on dry test tube after administration of Inoserp1 Pan
significative entre Tanguiéta et Djougou (tableau 2). Des Africa.

Médecine et Santé Tropicales, Vol. 25, N8 1 - janvier-février-mars 2015 59

J.-P. CHIPPAUX, ET AL.

le groupe de patients dont le traitement à H0 a été conforme au

100 protocole et celui pour lequel un écart au protocole a été
90
R2 = 0,90 observé à H0. En revanche, dans ce dernier groupe, on observe
80
Djougou un retard de l’arrêt des hémorragies.
Tanguiéta Deux patients de Tanguiéta ont présenté une nécrose locale,
70 Tanguiéta + Djougou
toutes deux traitées chirurgicalement.
60 Quatre décès ont été observés (4 %), tous les quatre à
Djougou (tableau 4). L’un d’entre eux (TP), âgé de 19 ans, est
%

50
40
30
20
10
0 seule ampoule d’antivenin au lieu des deux requises. À la
0 3 6 12
Heures après traitement
Figure 2. Temps d’arrêt des saignements après l’administration d’Inoserp1
Panafricain.
Figure 2. Time until bleeding stops after administration of Inoserp1 Pan Africa.
saignements étaient présents chez 56 % des patients, 44 % à
Djougou et 64 % à Tanguiéta.
La dose moyenne d’Inoserp1 Panafricain a été la même
dans les deux hôpitaux quoiqu’une quantité moindre, à la limite
de la significativité (P = 0,06), ait été administrée dans l’hôpital
de Djougou.
Des événements indésirables ont été observés chez onze
patients (11 %) (tableau 3). Aucun n’a présenté de signe de
gravité et ils ont disparu rapidement avec ou sans traitement. Le
traitement a été simple dans tous les cas.
Le TCTS s’est normalisé en moins de 3 h pour la moitié
d’entre eux (figure 1) et en moins de 24 h pour 98 % des
personnes avec des troubles de la coagulation à l’entrée. L’arrêt
des saignements a été obtenu en 3 h chez 32 % des patients
(36 % à Tanguiéta et 31 % à Djougou) et en 24 h chez 100 % des
patients (figure 2).
La comparaison entre le groupe de patients correctement
traités et ceux chez qui un écart au protocole a été relevé,
montre :
– une normalisation du TCTS aussi rapide dans tous les groupes
(P = 0,64),
– un allongement hautement significatif (P = 0,0004) de la
persistance des saignements chez les patients traités avec une
dose d’antivenin inférieure à celle prévue dans le protocole.
Le même résultat est observé en stratifiant les patients en
fonction de l’écart au protocole à H0. Il n’y a pas de différence
significative en ce qui concerne la normalisation du TCTS entre
décédé à l’arrivée et n’a pas reçu d’antivenin ; les informations
recueillies auprès de l’entourage (saignements) semblent confir-
mer un choc hémorragique. Un autre décès est survenu 48 h
après l’hospitalisation chez une femme (AM) de 65 ans qui
présentait un TCTS allongé et des saignements. Elle a reçu une
24
troisième heure, alors que le TCTS était toujours allongé et que les
saignements persistaient, elle n’a pas reçu les deux ampoules
d’antivenin prévues par le protocole. Les hémorragies cliniques
se sont arrêtées avant la sixième heure. Le TCTS était normal à la
douzième heure. Cependant, alors que la patiente semblait
guérie, elle décéda le deuxième jour en l’absence de tout
symptôme pouvant expliquer l’issue fatale. Aucune autopsie n’a
été pratiquée. Un troisième patient (MF), 19 ans, est arrivé sept
jours après la morsure dans un tableau d’anémie sévère (3 g/dL
d’hémoglobine), avec un TCTS allongé et des saignements. Il a
reçu deux ampoules d’antivenin, conformément au protocole,
mais est décédé avant la troisième heure sans avoir reçu deux
autres ampoules. Enfin, le dernier patient (BS), âgé de 39 ans, est
arrivé 5 h après la morsure, ce qui est remarquablement court,
avec un TCTS allongé et des saignements. Il n’a reçu à son arrivée
qu’une seule ampoule (au lieu des deux prévues par le
protocole). Alors qu’à la troisième heure, le TCTS était toujours
allongé et les hémorragies présentes, il n’a reçu aucun traitement
(au lieu des deux ampoules requises) et décédait peu de temps
après.
Les écarts au protocole ont été nombreux : 60 % des patients
(37 % à H0 et 32 % à H3), avec une différence significative
entre les deux hôpitaux : 74 % à Djougou contre 50 % à
Tanguiéta (P = 0,006). À H0, les écarts au protocole concernaient
la dose, insuffisante dans tous les cas, alors qu’à H3, c’est le
renouvellement du traitement qui n’a pas été effectué chez les
patients présentant encore des hémorragies cliniques. Ils n’ont
pas semblé influencer significativement la durée d’hospitalisation
ni à Tanguita (P = 0,33), ni à Djougou (P = 0,74).
Kindia
Cent soixante-cinq personnes mordues par un serpent ont été
reçues, parmi lesquelles 109 (66 %) présentaient une enveni-
mation patente : treize (12 %) syndromes cobraı̈ques et quatre-
vingt-seize (88 %) syndromes vipérins (figure 3). Le sex-ratio

Tableau 4. Circonstances et causes probables des décès dans l’Atacora

Table 4. Circumstances and probable causes of death in Atacora
Identité Délai (h) Hôpital Symptômes à l’arrivée TCTS Dose antivenin Heure de décès Cause probable
TP 120 Djougou Décès à l’arrivée Non réalisé Non administré H0 Choc hémorragique
M 4 Djougou Œdème + hémorragies Allongé 1 ampoule H48 Indéterminée
MF 168 Djougou Œdème + hémorragies Allongé 2 ampoules H3 Anémie (Hb = 3 g) ; choc hypovolémique
S 5 Djougou Œdème + hémorragies Allongé 1 ampoule H3 Hémorragies

60 Médecine et Santé Tropicales, Vol. 25, N8 1 - janvier-février-mars 2015

 Évaluation de l’antivenin polyvalent Inoserp1 Panafricain

Six patients (5,5 %), cinq hommes et une femme, ont

165 présenté des effets indésirables bénins après administration
Morsures de serpent d’Inoserp1 Panafricain, survenus moins de 10 min après
l’administration de l’antivenin (tableau 5). Ils ont tous
56
asymptomatiques (34%) rapidement disparu après administration d’antihistaminique
(prométhazine ou dexchlorphéniramine) ou de corticoı̈de
109
symptomatiques (66%) (dexaméthasone).
Aucun des patients avec un syndrome vipérin n’a présenté
d’hémorragie ou de nécrose. Une guérison sans séquelle a été
13 96
syndromes cobraïques (12%) syndromes vipérins (88%)
obtenue chez 108 patients (99 %). Un décès est survenu (1 %
des patients envenimés).
1 La symptomatologie et l’évolution des treize patients
décès (8%)
envenimés par Elapidae sont résumées dans le tableau 6. Un
108 seul est décédé (8 % des envenimations par Elapidae) : arrivé à
guéris (99%)
l’Institut Pasteur de Guinée 2 h après la morsure, il présentait un
syndrome cobraı̈que qui a été traité par deux ampoules
Figure 3. Schéma d’inclusion et d’évolution des patients traités par l’Inoserp1 d’Inoserp1 Panafricain. Il est mort moins de 1 h après
Panafricain (voir la définition des syndromes dans le texte). l’administration de l’antivenin. L’Institut Pasteur de Kindia ne
Figure 3. Flow chart of inclusion and outcomes of patients treated by Inoserp1 dispose pas d’un équipement de réanimation et le transfert du
Pan Africa (cobra bites and viper bites). patient vers un hôpital de référence n’a pas pu être organisé.
Chez ces patients, le délai de consultation médian était de 5 h
(IQ25 % : 3 ; IQ75 % : 24) sans différence significative (P > 0,9)
des patients était de 1,3 (soixante et un hommes pour quarante- avec les autres patients. De même, la durée d’hospitalisation,
huit femmes). L’âge moyen était de 28,6 ans et la médiane de quoique discrètement supérieure en moyenne (2,1 jours ;
23 ans (IQ25 % : 14 ; IQ75 % : 45). Le retard de consultation médiane = 2 [Q25 % = 1 ; Q75 % = 2]), n’était pas significative-
était en moyenne de 8,2 h et la médiane de 6 h (IQ25 % : 3 ; ment différente de celles des autres patients (P = 0,49).
IQ75 % : 15).
Les 109 patients ont reçu en moyenne 1,1 ampoule. La
médiane était d’une ampoule (IQ25 % : 1 ; IQ75 % : 1). La
Discussion
durée d’hospitalisation a été de 1,7 jour en moyenne, médiane La capacité neutralisante d’un antivenin dépend de plusieurs
1 jour (IQ25 % : 1 ; IQ75 % : 2). facteurs. Le plus important est le choix des venins qui servent à

Tableau 5. Effets indésirables observés à Kindia

Table 5. Adverse effects observed in Kindia
N˚ du patient Sexe Âge Doses antivenins (mL) Symptômes Délai d’apparition
251 M 10 10 Toux, urticaire 6 mn
311 M 18 20 Toux, prurit, dyspnée 10 mn
416 M 50 10 Urticaire 5 mn
434 F 70 10 Urticaire, toux 8 mn
438 M 45 10 Toux 10 mn
443 M 9 10 Toux, dyspnée 7 mn

Tableau 6. Syndromes cobraı̈ques observés à Kindia

Table 6. Cobra bites observed in Kindia
N˚ Délai de consultation Symptômes arrivée Stade arrivée Identification du serpent Doses Observation
253 24 h Trouble vision 3 3
264 36 heures Ptôse palpébrale 4 D. viridis 4 Référé pour paludisme
272 5 h 30 Vomissement 2 D. viridis 2
282 2 h 30 Vomissement 2 Naja sp. 2
300 4 heures Hypersudation 2 2
303 24 h Dysphonie, dysphagie 3 N. melanoleuca 3 2 amp. IVD + 1 amp. en perfusion
311 7 heures Trouble vision 3 2
315 3h Sialorrhée 2 2
321 29 heures Phosphène 3 D. viridis 2
389 3h Hypersudation, vomissement 2 - 2
433 2h Hypersudation, vomissement 2 D. polylepis 2 Décès 50 mn après le sérum
488 10 heures Trouble vision, dysphonie 3 2
492 2h Tremblements musculaires 1 Naja sp. 2

Médecine et Santé Tropicales, Vol. 25, N8 1 - janvier-février-mars 2015 61

J.-P. CHIPPAUX, ET AL.
immuniser les animaux fabriquant les anticorps. Ils doivent être
prélevés chez des serpents venimeux provenant de la région où
l’antivenin sera utilisé [15], ce qui n’est pas toujours le cas
[16, 17]. En outre, la technique d’immunisation et le rendement
des étapes de purification jouent un rôle essentiel [5].
Il est difficile d’évaluer l’efficacité des antivenins. Outre la
variabilité des venins [18], l’hétérogénéité des envenimations
s’explique, notamment, par le retard de consultation [3] et les
écarts au protocole thérapeutique, comme le souligne cette
étude (voir plus loin). De plus, les conditions d’accueil des
patients sont déterminantes. Les centres de santé périphériques
reçoivent l’ensemble des patients, y compris les morsures
asymptomatiques et les envenimations bénignes. En revanche,
les hôpitaux de référence accueillent des patients au terme d’un
long parcours et souvent dans un état désespéré. Ainsi à
Tanguiéta, chez 680 patients ayant reçu de l’antivenin
polyvalent indien avant 2013, la létalité était de 12,5 %
(tableau 1). Depuis 2013, 337 patients ont bénéficié de
l’Inoserp1 Panafricain avec une létalité de 5 % (P = 0,0002).
Les essais cliniques randomisés en double aveugle, qui
devraient valider ces comparaisons, sont longs et chers ; de
plus, nombre d’entre eux se sont révélés peu concluants et
souvent dépourvus de la puissance statistique nécessaire [19].
Les études cliniques historiques, telles que la nôtre, souffrent
d’insuffisances en raison d’inévitables différences concernant
les circonstances de morsures, l’état des patients, la prise en
charge thérapeutique et l’analyse des résultats. Cependant,
l’approche que nous proposons est une approche pragmatique,
qui consiste à privilégier la validité externe des résultats, pour
autoriser leur généralisation, plutôt que la validité interne que
garantissent les essais explicatifs, dont les contraintes de
réalisation limitent la représentativité [19, 20]. En conséquence,
tous les patients doivent être inclus et la comparabilité des
groupes vérifiée a posteriori sur les critères démographiques
(sexe, âge, retard de consultation, etc.) et cliniques (prévalence
de coagulopathie ou grade de neurotoxicité). En effet, un
déséquilibre de niveau de gravité initiale entre les groupes
fausse toute évaluation. Ainsi, l’absence de coagulopathie dans
la cohorte de patients guinéens, malgré un nombre non
négligeable d’envenimations neurotoxiques, peut expliquer
une létalité plus basse que dans la cohorte béninoise.
La normalisation des troubles de la coagulation est un critère
robuste dans la mesure où la neutralisation par l’antivenin
s’exprime rapidement en fonction du rapport entre les quantités
de venin et d’antivenin présentes dans l’organisme [3]. L’arrêt
des troubles de la coagulation est intervenu dans des délais
similaires à ce qui avait été observé avec l’Ipser Afrique [13], le
FAV Afrique [14] et l’Antivipmyn1 Afrique [3], malgré les
nombreux écarts au protocole qui ont vraisemblablement
retardé l’arrêt des hémorragies chez les patients pour lesquels le
traitement était insuffisant.
La comparaison entre les patients correctement traités et ceux
chez qui un écart au protocole a été relevé souligne l’importance
de la posologie de l’antivenin. Il apparaı̂t clairement que
l’insuffisance du dosage à H0 retarde la normalisation de la
coagulation, même si in fine la restauration s’effectue chez la
plupart des patients. Nous l’interprétons comme la nécessité
d’administrer une dose suffisante d’anticorps le plus rapidement
possible après l’apparition des saignements pour éviter les
complications d’un syndrome hémorragique.
62
Ceci suggère, par ailleurs, une plus grande sensibilité de la
réponse clinique (arrêt des saignements) par rapport au TCTS,
ce qui confirme qu’il est préférable de conserver l’indicateur
clinique comme critère de renouvellement du traitement, plutôt
qu’un indicateur hématologique, par ailleurs moins spécifique
[11, 12].
La grande fréquence des écarts au protocole est préoccu-
pante. Sur la base des écarts au protocole, des symptômes
observés et de la létalité, la prise en charge des cas semble avoir
été différente dans les deux hôpitaux de l’Atacora. Cela peut
s’expliquer par la présence du coordinateur de l’étude plus
fréquente à Tanguiéta, où l’observance du protocole a été
meilleure, qu’à Djougou. Il ne semble pas, cependant, que ces
différences entre les patients des deux hôpitaux soient de nature
à remettre en cause la validité des résultats. L’amélioration de la
prise en charge apparaı̂t rapidement avec le temps, montrant
que la formation du personnel de santé et son expérience sont
des atouts essentiels.
La létalité est un critère d’évaluation peu robuste. Outre les
contraintes éthiques soulevées par son utilisation, il faut
d’importantes différences (ou un effectif élevé) pour qu’elles
soient significatives. Dans notre étude, la létalité est similaire à
celle que nous avions observée dans le Borgou (3,1 %) avec
l’Antivipmyn1 Afrique [3], région distante de moins de 200 km
de l’Atacora, et discrètement plus élevée que celles obtenues au
Cameroun avec l’Ipser Afrique (1,3 %) [13]. Aucune de ces
différences n’est significative, comme dans la plupart des cas
rapportés dans le tableau 1. Cependant, cette létalité reste
inférieure à celle qui est décrite par Koudjourmé [21] dans la
même région (Bassila et Natitingou), ainsi qu’à Bembéréké dans
le Borgou [22], où elle est comprise entre 6,7 % et 7,4 % après
traitement par un antivenin d’origine indienne (Serum Institute
of India et/ou ASNA de Bharat). La létalité sans traitement
dépasse 12 % [1, 6, 13, 23]. Chez deux des patients de l’Atacora
dont le syndrome hémorragique était intense (TP et MF), le
décès est imputable à une administration retardée de l’antivenin
du fait d’un parcours thérapeutique complexe qui a duré
plusieurs jours.
La létalité des patients atteints d’un syndrome cobraı̈que au
cours de cette étude (8 %) est inférieure – mais de façon non
significative – à celle observée au cours d’études précédentes
[9, 10] chez les patients traités par Antivipmyn1 Afrique (15 % ;
P = 0,5) ou non traités (27 % ; P = 0,15). Plusieurs hypothèses
peuvent expliquer cet échec thérapeutique : insuffisance de la
capacité neutralisante de l’antivenin, insuffisance de posologie
– laquelle n’est pas standardisée –, sites de neutralisation non
accessibles lorsque les toxines sont déjà fixées sur leur
récepteur ou distribution du venin et de l’antivenin dans des
compartiments séparés de l’organisme, ce qui empêche leur
rencontre [9].
La tolérance d’un antivenin est directement favorisée par
la digestion enzymatique des immunoglobulines et la purifica-
tion des fragments ainsi obtenus [5, 15]. Son évaluation ne
nécessite pas de comparaison. En effet, il suffit de mesurer
l’incidence des effets indésirables en fonction de paramètres
standardisés.
Dans cette étude, la tolérance est comparable à celle des
autres F(ab’)2 [3, 10, 13, 14]. Toutefois, la différence considé-
rable d’incidence des effets indésirables observés entre les deux
hôpitaux béninois (dix patients à Tanguiéta contre un seul à
Médecine et Santé Tropicales, Vol. 25, N8 1 - janvier-février-mars 2015

Djougou) souligne la disparité d’appréciation des équipes
médicales. En outre, plusieurs symptômes (nausées et vomis-
sements, notamment) peuvent être dus à l’envenimation.
Cependant, n’ayant pas été mentionnés avant le traitement
chez ces patients, nous les avons considérés comme pouvant
être liés à l’administration de l’antivenin.
Conclusion
L’étude clinique de 100 patients traités par l’Inoserp1
Panafricain au nord du Bénin et de 109 à Kindia permet
d’évaluer l’efficacité et la tolérance de ce nouvel antivenin par
rapport à d’autres F(ab’)2 disponibles. La tolérance est
excellente, avec une incidence faible – inférieure à 10 % –
des effets indésirables bénins. La rapidité de réponse de
l’antivenin, notamment sur les troubles de la coagulation,
lorsque le protocole était respecté, suggère une efficacité
comparable aux antivenins de référence, notamment le FAV
Afrique et l’Antivimyn1 Afrique. Son utilisation se traduit par
une réduction de la létalité. En outre, l’arrêt rapide des
hémorragies et le retour à la normale du TCTS ont été observés
chez la majorité des patients, même lorsque la dose d’antivenin
a été insuffisante.
Cependant, nous avons observé un nombre inacceptable
d’écarts au protocole, ce qui peut expliquer quelques échecs
thérapeutiques. Un sous-dosage de l’antivenin chez les patients
qui présentent un syndrome hémorragique pourrait impacter
l’efficacité du traitement. Cela confirme qu’il est indispensable
de former le personnel de santé à la prise en charge des
envenimations.
Cet antivenin, facile à conserver en raison de sa lyophilisa-
tion, est très bien toléré et simple à administrer, sous réserve
d’une formation adéquate, ce qui permet de le mettre à
disposition des centres de santé périphériques, même non
médicalisés.
Remerciements : Les antivenins nous ont été gracieusement fournis
par Inosan Biopharma.
Nous tenons à remercier l’ensemble du personnel des différents
centres de santé et hôpitaux dans lesquels nous avons recruté nos
patients. Notre gratitude s’adresse tout particulièrement à MM. MC
Diallo, E. Millimono et M. Kourouma en Guinée, ainsi qu’aux
Drs Diombo Kouma, Guy Basile Awanou, Sourakatou Salifou,
Clovis Abitan et M. Gildas Kédalo au Bénin. Ce travail a bénéficié de
l’appui des Drs Florent Pruili, Tatchienta M’Po Nékoua et Isidore
Zohoun.
Conflits d’intérêt : aucun.
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