LA REVUE QUALITE PRODUIT

ou
ANNUAL PRODUCT REVIEW

Octobre 2008
 Objectifs de la formation

1- L’état de la réglementation :
Faire un état de la réglementation EU et US
Commenter le draft de l ’EMEA
Définir le but de l’APR

2- La mise en place de l’APR :

Discuter l’organisation et les responsabilités
Mettre en évidence les difficultés rencontrées

3- Le contenu de l’APR :
Identifier un contenu minimum
Proposer un contenu type

Octobre 2008
 Objectifs de la formation

4 – Les étapes du processus APR :

Collecter et interpréter les données

5- La présentation des résultats de l’APR :

Rédiger la synthèse
Définir la trame du rapport

6 – La conclusion de l’APR :
Conclure sur les apports de l ’APR

7 – La procédure APR :
Proposer la rédaction d’une procédure

Octobre 2008
ETAT DE LA REGLEMENTATION

Octobre 2008
 Les attentes de la FDA

Le fabricant doit :

 Se poser des questions sur sa maîtrise du

procédé
 Faire progresser cette maîtrise en faisant des

choix d’améliorations
 Justifier ses choix

Octobre 2008
 Revalidation

Les changements sur un procédé validé, incluant un

nombre de changements mineurs, doivent être revus
pour déterminer le besoin de revalidation

Les procédés devraient être périodiquement évalués

pour vérifier leur validité. Lorsque aucun changement
important n’a été effectué sur le procédé, une revue
de la qualité comportant la preuve que le procédé
produit un produit conforme aux spécifications tient
lieu de revalidation.

Octobre 2008
 Warning letters

Written procedures are not established for at least annual evaluations

to review records associated with a representative number of batches,
whether approved or rejected [21 CFR 211.180(e)(l)];
(October 10, 2002 / WARNING LETTER NO. 2003-NOL-01)

Failure to establish written procedures for handling of complaints and

conducting appropriate investigations [21 CFR 211.180 et. seq.].
(WARNING LETTER / FLA-02-56 / August 6, 2002)

Failure to conduct annual product reviews in accordance with written

procedures, as required by 21 CFR 211.180(e).
(July 9, 2002 / WARNING LETTER / 2002-DT-30)

Failure to establish written procedures for a review of records

associated
with a batch [21 CFR 211.180(e)], in that annual reviews of records are
not performed. (23 / 01 / 01)

Octobre 2008
 Les buts de l’APR

 Faire un bilan annuel

 S’assurer que le processus est sous contrôle
 Evaluer les tendances, détecter les dérives
 Analyser l’impact des micro événements
 Mesurer la pertinence des plans d’actions
 Maintien du statut « validé »
 Répondre à la réglementation

Octobre 2008
 Les documents d’application

 Pour les pharmaciens et les chimistes aux USA :

le CFR 21 part 211.180
applicable depuis septembre 1978

 Pour les chimistes aux USA et en Europe :

l’ICH Q7A § 2.5 applicable depuis novembre 2000

 Pour les pharmaciens en Europe :

chapitre 1 des GMP/BPF : Quality Management
applicable à partir de janvier 2006

Octobre 2008
 Le constat

Exigences
 peu développées dans le CFR
 déjà existantes dans l ’ICH/Q7A
 extrémistes dans le chapitre 1 des GMP/BPF

Points communs :
 Périodicité : annuelle (Fréquence basée sur une analyse de risque)
 But : définir la nécessité d’actions correctives, et de re-
validation

Octobre 2008
 Pour le CFR 21

Il s’agit de repérer les changements

nécessaires (spécification, contrôle et
procédé)
 Bilan des lots approuvés, rejetés
 Revue des réclamations, rappels, retours,
reprises de lots
 Enquêtes suite à problèmes

Octobre 2008
 Pour l ’ICH/Q7A

 Résultats IPC & contrôles du produit fini

 Lots rejetés, retraités
 Réclamations, rappels, retours et actions
 Déviations, non conformités et enquêtes
 Etat du change control (procédés et contrôles)
 Stabilités
 Pertinence des actions correctives

En souligné les exigences du CFR

Octobre 2008
 Pour l ’EU CGMP Guideline

En plus de l ’ICH/Q7A :

 Revue des matières premières (nouvelles

sources) seulement les critiques
 Revue des autorisations de mise sur le
marché (tous pays)
 Revue des nouvelles autorisations
 Etat des Technical Agreements
 Etat des qualifications équipements et utilités

Octobre 2008
 Remarques EMEA

Demande de suppression :

 État des validations et qualifications des équipements

(gestion séparée selon le validation master plan à
présenter à l’inspecteur)

 Revue des autorisations de mise sur le marche

(gestion séparée par les affaires réglementaires qui
rendent compte aux autorités)

Octobre 2008
 Comparaison des 3 textes
CFR21 EU ICH Q7A
Liste des lots concernés pour la période (avec statut) X X X
Dossier de lot X
Etat de la documentation procédures validées et dates de X
validation
Etat des validations et des qualifications (équipements, process, X
méthodes, utilités, locaux)
Déviations, hors spécifications X X X

Réclamations, retours et rappels X X X

Lots rejetés X X X
Contrôles en cours de production X X
Revue des matières premières X
Résultats analytiques X X X
Résultats des stabilités (en cours, autres) X X
Suivi des changements X X
Pour les nouvelles AMM, une revue des engagements de post X
commercialisation
Etat des variations réglementaires (en cours, acceptées, X
refusées)
Contrat de Sous-traitance (Détenteur enregistrement/fabricant) X
Revue de l’efficacité du plan d’action N-1 X X

Octobre 2008
MISE EN PLACE DE L’APR

Octobre 2008
 Quoi? Les pré-requis

 La définition des paramètres critiques et justification

des contrôles (rapport de développement)
 Les In Process Controls (validation du procédé)
 Les spécifications (validation du procédé)
 Les techniques d’analyse (validation analytique)
 Maîtrise du change control (SOP)
 Gestion des écarts (SOP déviations et réclamations)
 Protocole de stabilité (études en cours)

Octobre 2008
 Quand?

 Lots essais (mise au point du procédé, définition des

paramètres) : non

 Lots pilotes (optimisation process, validations) : non

 Lots industriels (industrialisation, contrôles des

paramètres) : oui

 Lots transferts (évolution procédé, scale-up) : oui

Octobre 2008
 Périodicité

Une période de 12 mois est généralement retenue pour réaliser

la revue qualité produit.
Il est pratique de la faire à date anniversaire du dépôt du dossier
mais de la constituer tout au long de l’année.
L’émission de rapports intermédiaires est possible.
Une revue peut être demandée ponctuellement par un client ou
par une autorité de tutelle. Dans ce cas, elle sera faite
uniquement sur le produit demandé pour une période précisée
par le demandeur.

Certains produits particuliers peuvent être évalués sur une

période différente (cas de lancement de nouvelles productions,
de nouveaux procédés…).
Tout retard par rapport au planning établi devra être argumenté.

Octobre 2008
 Qui? Les acteurs du processus

 Le Pharmacien Responsable (ou son représentant) ou Personne Qualifiée

(PR)

 Le Responsable Qualité (AQ)

 Les représentants
 de la Production,
 du Contrôle Qualité (QC),
 de la Validation
 des services support :
 Affaires réglementaires,
 Développement industriel,…

Octobre 2008
 Comment s’organiser ?

 Alerter et sensibiliser le management

 Définir les services impliqués
 Identifier les sources de données
 Mettre en place des meetings réguliers
 Fixer un délai à tous les intervenants
 Rationaliser les données à traiter
 Proposer des synthèses intermédiaires

Octobre 2008
 Coordination

 Pour le bon fonctionnement du processus, il est

indispensable de nommer un coordinateur qui assure
le suivi et le respect du planning.

 Il est conseillé de planifier des réunions qui valident

les synthèses effectuées par les différents services
(comité de revue).

Octobre 2008
 développement

validation master plan

industrialisation Où se positionne l’APR

dans le processus Qualité?
enregistrement, variation

qualification

validationdu procédé

production plans d'action

revue périodique revue qualité produit

Octobre 2008
 Comparaison

Annual report Annual product review

(rapport annuel faisant suite

(rapport annuel faisant suite
au dépôt d’un US-DMF)
à la fabrication d’un API)

Suivre la vie et l’évolution

Suivre le procédé afin
du produit en terme de :
d’assurer la maîtrise de la
 Distribution qualité du produit
 Étiquetage
 Production
 Contrôles

Octobre 2008
 Difficultés rencontrées (1)

 Définition et justification des paramètres à suivre

 Localisation des données et définition du format des données à

récupérer pour en faciliter l’interprétation

 Saisie, compilation et extraction des données

 Exploitation statistique ou non et subjectivité dans l’analyse des

tendances

 Disponibilité des acteurs et responsabilisation des équipes

intervenantes

 Prise de recul des acteurs dans l’analyse de leurs propres données

Octobre 2008
 Difficultés rencontrées (2)

 Suivi des plans d’actions et mesure de leur efficacité

 Mise en évidence de la valeur ajoutée par rapport à la charge de

travail supplémentaire

 Manque de pertinence de certains indicateurs.

 Manque de communication entre services pour éviter la dispersion de

l’information

 Respect des délais de mise à disposition des données et des

conclusions intermédiaires par secteur

Octobre 2008
LE CONTENU DE L’APR

Octobre 2008
 Les grands thèmes

- Les généralités
- Les événements
- Les données sur la période étudiée ainsi que
leur analyse
- L’interprétation globale
- L’établissement d’un plan d’actions éventuel
- La conclusion

Octobre 2008
 Le périmètre d’étude

 Définir le périmètre d’étude.

 Dans le cas de recours à la sous-

traitance déterminer les responsabilités de
chacun.

 Préciser les exclusions non traitées

dans le présent APR, par exemple les fluides
ou l’environnement.
Octobre 2008
 Lots étudiés

 Lister le nombre de lots étudiés ou le justificatif de la

représentativité des lots choisis.

 Une sélection des lots étudiés peut être réalisée en fonction par
exemple de l’antériorité du produit, du nombre annuel de lots
produits, des constats faits dans les précédents APR, de la
connaissance du process et des changements intervenus
pendant la période.

 Si justifié, il est possible de faire des regroupements par type de

produits : formes solides, liquides, stériles …

Octobre 2008
Contenu type : les généralités

Octobre 2008
 Les généralités

 Description du produit
 Diagramme production
 Liste des lots concernés pour la période
 Etat des validations et des qualifications
 Plans d’actions de l’APR n-1
 Sous-traitance

Octobre 2008
 Description du produit

Fabrication, conditionnement, distribution

 Nom
 Format (conditionnement primaire : blister,
flacon…)
 Dosage (ex : 25 mg)
 Code (n° enregistrement, code article)
 Forme galénique (goutte, sirop, …)

Octobre 2008
 Diagramme production

 Présenter le diagramme du procédé

extrait du dossier d’enregistrement ou

référence à un document existant

Octobre 2008
Liste des lots concernés sur la période

 Tableau exhaustif de tous les lots concernés par la

période de revue avec leur statut :
Cette liste est généralement limitée aux lots qui
disposent d’un statut - libéré/refusé- c'est-à-dire
ayant suivi l’ensemble du process et des contrôles,
excluant les lots en cours.

 Un nombre de lots minimum est souhaitable pour une

exploitation statistique des données, définie au
niveau du programme de revue périodique.

Octobre 2008
Etat des validations et des qualifications (1)

Concerne les techniques de production et de

contrôle.

Tableau récapitulatif de l’état des validations :

 date de la dernière validation

OU
 référence au Validation Master Plan

Octobre 2008
Etat des validations et des qualifications (2)

Concerne les équipements, les utilités, les

locaux.

 Tableau récapitulatif de l’état des

qualifications : date de la dernière validation
OU
 Référence aux documents appropriés :
Validation Master Plan et rapports

Octobre 2008
 Conformité dossier

 Etat des questions non suspensives

 Etat des variations réglementaires (en cours,
acceptées, refusées)

 Liste des variations et de leur statut.

OU
 Faire référence aux documents des affaires
réglementaires.

Octobre 2008
 Plans d’action de l’APR n-1

Bilan des actions correctives (élimination des

causes réelles) et préventives (élimination
des causes potentielles) :

 Efficacité des actions réalisées.

 Réévaluation de la pertinence des actions

non réalisées.

Octobre 2008
 Sous-traitance

 Sous traitance totale :Référence à l’APR du

sous-traitant (référence du cahier des
charges sous-traitant et date)

 Sous traitance partielle : Liste des sous-

traitants et des opérations effectuées.
Analyse de tendance fournie par le sous-
traitant à intégrer dans le présent APR

Octobre 2008
Contenu type : Les évènements

Octobre 2008
 Déviations

Définition : écart par rapport à une exigence attendue susceptible d’avoir

un impact sur la qualité (écart majeur ou critique).

Lister les déviations :

 référence,
 n° du lot,
 indice de criticité,
 causes selon les 5M ,
5M = Matériel, Méthodes, Milieu, Moyens, Main d’œuvre
 actions correctives,
 statut,
 récurrence

Octobre 2008
 Out Of Specification

Définition : obtention d’un résultat non conforme lors d’une

première analyse, conclusion du rapport d’investigation

Lister les OOS :

 référence,
 n° du lot,
 indice de criticité,
 causes selon les 5M ,
5M = Matériel, Méthodes, Milieu, Matières, Main d’œuvre
 actions correctives,
 statut,
 récurrence

Octobre 2008
 Réclamations

Définition : constat par le client d’un défaut de qualité ou

d’un non respect du cahier des charges

 Lister toutes les réclamations justifiées liées au produit

 Associer les n° de lots
 Décrire le motif de la réclamation
 Résumer les investigations et leur conclusion
 Analyser les tendances et les récurrences.

Octobre 2008
 Retours

Définition : renvoi par le client d’un produit au

fabricant

 Lister tous les retours liés au produit

 Associer les n° des lots
 Décrire le motif justifié ou non du retour
 Résumer les investigations et leur conclusion
 Analyser les tendances et les récurrences

Octobre 2008
 Rappels de lots

Définition : action volontaire pour récupérer un

ou plusieurs lots suite à un défaut réel ou
potentiel constaté à postériori

 Liste des lots

 Date du rappel
 Motif du rappel
 Plan d’actions

Octobre 2008
 Retraits

Définition : décision de retirer du marché une ou

plusieurs formulations du produit

 Liste des formulations concernées

 Date du retrait
 Motif du retrait

Octobre 2008
 Change control

 Liste exhaustive des changements effectifs

concernant :
 Le produit,
 Le process,
 Les méthodes,
 Les matières,
 Les équipements
 Les articles de conditionnement primaire…

 A relier avec les analyses de tendance.

 Conclusion sur l’impact produit.

Octobre 2008
 Refus, reprocess, rework

Refus : lot déclaré non conforme

Reprocess : retraitement par une étape identique
Rework : retraitement par une étape différente

 Lister des lots

 Associer les causes
 Noter plan d’actions

Octobre 2008
Contenu type : Les données

Octobre 2008
 Indicateurs de production

 Lister les lots

 Associer les indicateurs en regard des

critères d’acceptation définis lors de la
validation du procédé
ex : les rendements, les charges,…

 Analyser la tendance

Octobre 2008
 Paramètres process

 Sélectionner les paramètres critiques.

paramètres critiques = paramètres de maîtrise de la
conduite du process
(ex : température, durée, vitesse d’agitation,…)

 In process control (IPC) : contrôle exigeant une

décision pour la poursuite du procédé

 Analyser la tendance (analyse statistique éventuelle).

Octobre 2008
 Résultats analytiques

Concerne les produits finis (PF) et semi finis (SF)

 Lister pour chaque lot, les résultats des contrôles

cités dans la spécification

 Analyser les tendances

 Analyser l’impact des changements de procédé,

d’équipement,…

Octobre 2008
 Revue des matières premières

Concerne les articles de conditionnement (AC), les

intermédiaires (INT), les excipients (EX), les matières
premières en générale (MP)

 Cibler les matières premières critiques (MPC)

 Analyser l’impact des changements de source, de
procédé
 Comparer les différentes sources avec analyse
statistique optionnelle.
 Analyser les tendances, les déviations...

Octobre 2008
 Stabilités

 Etudes des stabilités post commercialisation

 Etudes de stabilité suite à retraitement ou

changement ou profil atypique : analyse par
lot

 Comparaison au profil de stabilité des lots de

référence.

Octobre 2008
Ce qui peut être optionnel

Octobre 2008
 Description du produit (suite)

Fabrication, conditionnement, distribution

 Taille de lot
 Pays de distribution
 Température de conservation
 Température de distribution
 Liste de tous les noms commerciaux

Octobre 2008
 Documentation

 Indiquer la référence et la version des documents maîtres

(matières premières - produit intermédiaire - produit fini) :
 Dossier de fabrication
 Techniques de fabrication
 Techniques de contrôle
 Spécifications
 Ceci peut correspondre à une demande spécifique du
Corporate pour vérifier annuellement l’état de la documentation,
au regard du dossier réglementaire par exemple.
 Cette rubrique optionnelle peut permettre une exploitation par
rapport à un point spécifique que l’on veut mettre en évidence

Octobre 2008
 Anomalies

Définition : déviation mineure, révélatrice,

informative qu’il est nécessaire de porter à la
connaissance des responsables concernés

 Lister les anomalies

 Associer les n° de lots
 Analyser les récurrences

Octobre 2008
 Effets indésirables

 Effets indésirables non connus ayant été

révélés sur la période.

 Si possible essayer de connaître le n° de lot

Octobre 2008
ETAPES DU PROCESSUS

Octobre 2008
 choix des produits

choix des optionnels

E choix des données

t responsabilités

a
p collecte et analyse des données

e compilation

s interprétation, synthèse, conclusion

approbation
Octobre 2008
 Choix des produits

 Entrées : liste des produits et nombre de lots

 Sorties : planning

 Qui : QA et personne responsable

Octobre 2008
 Quelques idées ?

 Dépend de la quantité fabriquée

 Dépend des clients

 Dépend des marchés

Octobre 2008
 Choix des optionnels

 Entrées : liste des items obligatoires et

optionnels

 Sorties : liste des items à étudier

 Qui : QA

Octobre 2008
 Quelques idées ?

 Prendre les suivis déjà existants :

 rendements
 résultats d’analyse (solvants, dosage, pureté, sels minéraux,…)
 suivi production (temps de séchage, temps de contact, nombre
de contrôles avant IPC conforme,…)

 À définir selon le type de produits

Octobre 2008
 Responsabilités

 Entrées : services concernés

 Sorties : planning, délai pour chacun

 Qui : QA

Octobre 2008
 Choix des données

 Entrées : liste de données disponibles

 Sorties : liste des données par item

 Qui : QA

Octobre 2008
Collecte et analyse des données

 Entrées : planning et délai

 Sorties : collecte et analyse des résultats

 Qui : services

Octobre 2008
 Compilation

•Entrées : analyses par service, APR n-1

•Sorties : draft de la synthèse

•Qui : QA

Octobre 2008
 Quelques idées ?

 Définition des 3 

 Visualisation des limites

 Courbe de tendance

Octobre 2008
 La règle des 3 

Si les résultats sont dans la fourchette :

moyenne +/- 3  (limites de contrôle)
le procédé est sous contrôle

Cette fourchette doit se trouver encadrée par les valeurs limites

d’acceptation pour éviter les risques de non conformité

Un point en dehors des limites de contrôle mais dans les limites

d’acceptation peut être libéré

Octobre 2008
Interprétation, synthèse, conclusion

•Entrées : draft de la synthèse

•Sorties : APR pour approbation, recommandations

pour le plan d’action
Le plan d’action est issu d’une constatation

•Qui : comité de revue

Octobre 2008
 Approbation

 Entrées : APR pour approbation,

recommandations pour le plan d’action

 Sorties : APR approuvé

 Qui : production, QC, QA, personne

responsable

Octobre 2008
 Approbation

L’approbation du rapport peut s’effectuer en 2 phases :

Une approbation de chaque partie par le représentant

du service concerné qui vérifie la pertinence et la fiabilité des
données.

Une approbation finale de la synthèse par le Directeur

Qualité du site ou le Pharmacien Responsable

Et selon les organisations : le Directeur de Production / le

Directeur QC / le Directeur technique ou Directeur Méthodes /
les Affaires Réglementaires...

Octobre 2008
Plan d’action

élaboration et diffusion

suivi

efficacité

Octobre 2008
 Elaboration, diffusion

•Entrées : recommandations pour le plan d’action

•Sorties : plan d’action approprié

Regrouper les problèmes récurrents sous une même action
corrective
Pour chaque action, définir un responsable et un délai
Hiérarchiser les actions en fonction du risque
 risque patient
 risque économique
 récurrence

Qui : meeting d’expert

Octobre 2008
 Quelques idées ?

 Changement de spécifications
 Modification de procédé
 Enquête approfondie
 Revalidation

Octobre 2008
 Suivi

•Entrées : plan d’action approuvé

•Sorties : nouvel APR

•Qui : Le coordinateur de l ’APR est en charge du suivi

Octobre 2008
 Efficacité

•Entrées : nouvel APR

•Sorties : recommandations pour l’APR suivant

Maintien, modification, suppression des actions non
réalisées
Conclusion sur actions réalisées

•Qui : QA

Octobre 2008
COLLECTE & INTERPRETATION

Quoi, Qui, Comment, Où, Quand

Octobre 2008
 Sources de données

En fonction des organisations, chaque entreprise identifie les

sources des données : par exemple GPAO, GMAO, LIMS ,
indicateurs de suivis qualité, ….
Il est important :
- de faire un état des lieux et d’utiliser les outils et bases de
données existants.

- de sélectionner les fichiers en fonction de leur pertinence.

- de s’assurer de la fiabilité des informations, de la fréquence de

leur mise à jour et des filtres de sélection.

Octobre 2008
 Description du produit

Qui : affaires réglementaires

Comment : description succincte du produit et de ses

caractéristiques

Où : dossier AMM, DMF,IND

Quand : 1 fois par an à date anniversaire

Octobre 2008
 Diagramme de production

Qui : service validation procédé

Comment : flow diagram

Où : rapport de développement et de validation

Quand : annuel (si modification)

Octobre 2008
 Liste des lots

Qui : service ordonnancement

Comment : tableau des n° de lots, statut, date de

fabrication, date de libération

Où : ERP

Quand : en continu

Octobre 2008
 Lots refusés

Qui : QC & QA

Comment : liste des n° de lots, motif de rejet ou de

restriction d’usage, enquête, actions correctives
Où : LIMS

Quand : trimestriel (tableau de bord)

Octobre 2008
 Revue des dossiers de lots

Qui : production

Comment : saisie en continu des données (charges,

date, rendement,…) lors de la revue de lot

Où : dossier de lot

Quand : en continu

Octobre 2008
 Paramètres process & IPC

Qui : production/méthodes

Comment : saisie en continu lors de la revue de lot

Où : dossier de lot

Quand : en continu

Octobre 2008
 Reprocessing

Qui : production /QA

Comment : déviation, enquête, actions

Où : dossier de lot et enregistrement des déviations

Quand : trimestriel

Octobre 2008
 Reworking

Qui : production /QA

Comment : déviation, enquête, actions, change control

Où : dossier de lot, enregistrement des déviations et

change control

Quand : trimestriel

Octobre 2008
 Déviations

Qui : QA

Comment : n° de lot, motif, enquête, cause, actions

correctives

Où : base de données déviations

Quand : trimestriel (tableau de bord)

Octobre 2008
 Déviation (exemple)

Lot #0201070003 (INT) : présence possible de morceaux de verre dans le produit.

L’opérateur s’est aperçu que l’électrode pHmétrique était cassée lors du démontage. Le
produit a été dérogé mais une filtration est obligatoire sur filtre 1µm absolu pour éviter toute
présence de verre. L’API, HCl obtenu (lot #0201070064,) est conforme (après analyse
supplémentaire pour rechercher le verre)

Suite à une enquête approfondie (voir rapport d’enquête en annexe), la sonde s’est brisées
suite à la purge du montage à l’azote (il est noté dans l’IT correspondante qu’il faut retirer
l’électrode avant de purger mais cette précaution n’était pas
nécessaire du fait de la faible pression d’azote , depuis un nouveau réseau d’azote a été
mis en place et la pression d’azote est plus forte qu’auparavant).

Octobre 2008
 Anomalies

Qui : QA

Comment : base de données, analyse des récurrences

Où : dossier de lot

Quand : semestriel

Octobre 2008
 Revue analytique MP, AC, EX

Qui : achats

Comment : selon l’impact, analyse de tendance

Où : base de données

Quand : trimestriel (tableau de bord)

Octobre 2008
 Revue analytique INT, PF

Qui : QC

Comment : saisie en continu des résultats en regard

de la spécification lors de la revue de lot

Où : dossier analytique

Quand : en continu
Octobre 2008
 Out Of Specification

Qui : QC

Comment : n° de lot, motif, enquête, cause, actions

correctives

Où : base de données labo

Quand : trimestriel (tableau de bord)

Octobre 2008
 Un exemple d’OOS

Lot #020110156 (FF286) : la perte est non conforme

(6%), ce qui est confirmé par le KF et le spectre IR.
2 autres séries ont donné des résultats similaires
(5.43% et 4.8%).
Le produit est donc non-conforme, il a été reséché et
la FF286/RS (lot #0201120135) est conforme

Octobre 2008
 Réclamations & retours

Qui : QA

Comment : n° de lot, motif, enquête, cause, actions

correctives

Où : base de données

Quand : trimestriel (tableau de bord)

Octobre 2008
 Exemple de tableau de bord

nb de lots
mois nb de lots livrés retours TR1 CRE client TR2 fabriqués non cf TR3
1 65 0 0.0% 3 4.6% 95 1 1.1%
2 34 0 0.0% 0 0.0% 57 4 7.0%
3 28 1 3.6% 2 7.1% 35 5 14.3%
4 25 0 0.0% 4 16.0% 43 4 9.3%
5 17 0 0.0% 0 0.0% 26 6 23.1%
6 39 1 2.6% 4 10.3% 44 3 6.8%
semestre 208 2 1.0% 13 6.3% 300 23 7.7%

Octobre 2008
État des validations et qualifications

Qui : service validation procédé, QC, service

qualification équipement

Comment : état de l’avancement du validation master

plan pour les items relatifs au produit concerné

Où : rapports de validation et qualification

Quand : annuel
Octobre 2008
 Etat des validations (exemples)

 Méthodes d’analyse :
 La méthode HPLC a été validée le 13/05/2003.
 Les méthodes de dosage NaOH, recherche d’Iode et recherche des solvants ont
été validées le 06/06/1996.
 La CCM a été validée le 12/08/1996.
 La méthode de suivi de la stabilité par HPLC a été validée le 28/05/1997.

 Procédés :
 Le procédé de fabrication de l’intermédiaire a été validé le 20/05/1997, le
procédé de séchage le 20/12/2002.
 Le procédé de fabrication de l’API a été validé le 02/05/1997, le procédé de
séchage en étuve ventilée le 28/01/1999.

Octobre 2008
Syst/Sous-Syst Désignation prévu IQ prévu OQ
R 2 2 REACTEUR R22 non automatisé 25/10/2001 09/10/2003
R 2 3 REACTEUR R23 A Faire A Faire
R 2 4 REACTEUR R24 14/10/2003 05/01/2004
R 2 5 REACTEUR R25 (relié salle de contrôle) 21/09/1998 19/12/2003
R 2 6 REACTEUR R26 (relié à la salle de contrôle) 17/12/2001 19/12/2003
L A R 0 X FILTRE PRESSE LAROX 08/03/2000 13/05/2002
E S S 1 ESSOREUSE ROUSSELET SC120 13/10/2000 19/12/2003
E S S 4 ESSOREUSE ROUSSELET SC121 04/10/2000 04/10/2000
C T CUVE TAMPON 18/12/2001 19/12/2003
F C 2 FILTRE CLOS 2 23/12/2000 19/12/2003
F C 3 FILTRE CLOS 3 19/12/2003
F P 3 FILTRE PRESSE 3 21/09/1998 19/12/2003
C F P 3 CUVE FILTRE PRESSE 3 12/12/2000 16/01/2000
F C 3 FILTRE-CLOS 3 23/04/2001 24/04/2001
R 9 REACT EUR R9 (non aut omat isé) A Faire 28/08/2003
R 1 0 REACT EUR R10 (non aut omat isé) 19/12/2003
R 1 1 REACT EUR R11 29/09/1999 19/12/2003
R 1 2 REACT EUR R12 A Faire A Faire
R 1 3 REACT EUR R13 17/11/2000 19/12/2003
F C 2 0 3 FILT RE CLOS 29/09/1999 A Faire
G B U 1 GRAND FILT RE BUCHNER INOX - 1,2*2,4 29/09/1999 29/09/1999
R 1 5 REACT EUR R15 25/02/2000 19/12/2003
R 1 6 REACT EUR R16 A Faire A Faire
R 1 7 REACT EUR R17 (203) 17/04/2000 28/04/2000
R 1 8 REACT EUR R18 21/08/2002 19/12/2003
M P 1 FILT RE MONOPLA QUE INOX ss solv - DN1200 18/03/2000 03/04/2000
M P R FILT RE MONOPLA QUE REVET U solvant DN1000 21/04/2001 12/09/2001
C A 1 20 4 CUVE AGIT EE 1 08/08/2000 08/08/2000
F P 1 FILT RE PRESSE 1 21/08/2002 119/12/03
D S 1 DECANT EUR 1 08/08/2000 29/08/2000
R 2 7 REACT EUR 27 10/01/2002 04/02/2002
FR EW IT T 1 TAMISEUSE FREWITT 1 15/03/2000 15/03/2000
FR EW IT T 2 TAMISEUSE FREWITT 2 20/02/2000 10/03/2000
SECHEUR GUEDU 2500 18/03/2003 19/12/2003
SECHEUR GUEDU 1600 20/09/1999 29/09/1999
ETUVE VENTILEE N°1 12/12/2001 RQ à faire
ETUVE VENTILEE N°2 12/12/2001 21/12/2001
COLLETTE 25/08/1997 03/09/1997
ETUVES 5 A Faire A Faire
ETUVES 6 A Faire A Faire
H V A C HVAC205 25/02/2000 12/02/2000

Octobre 2008
 Résultats de stabilité

Qui : QC/QA

Comment : tableau récapitulatif et analyse de tendance

Où : rapport des études de stabilité

Quand : en continu selon périodicité des contrôles

Octobre 2008
 Exemple
Storage time at 25°C / 60 % HR
T=12 T=18 T=24 T=36
Parameters Specifications T=0 T=3 months T=6 months T=9 months months months months months

Description White crystallin powder Conform Conform Conform Conform

Identification

Melting point About 205°C 207.7°C 206.8°C 206.6°C 206.2°C

Assays

KF No specification 0.09% 0.24% 0.10% 0.15%

GC No specification 99.90% 99.93% 99.93% 99.91%

Purity GC

SM2 ≤ 0.15 % < 0.15% < 0.15% < 0.15% < 0.15%

INT ≤ 0.15 % < 0.15% < 0.15% < 0.15% < 0.15%

SM1 ≤ 0.15 % < 0.15% < 0.15% < 0.15% < 0.15%

 Other impurities ≤ 0.10 % 0.07% 0.07% 0.06% 0.07%

 Total impurities ≤ 0.50 % < 0.5% < 0.5% < 0.5% < 0.5%

HClO4 0,1 N on dry 98.0 % - 102.0 % 100.08% 100.66% 100.24% 99.97%

Octobre 2008
 État de la documentation

Qui : QA

Comment : liste des documents associé au produit, n°

de version, date de mise en service

Où : base de données et change control

Quand : annuel
Octobre 2008
 Change control

Qui : QA

Comment : résumé du changement, statut, date

d’acceptation et de mise en service

Où : base de données change control

Quand : en continu

Octobre 2008
Historique des versions (exemples)

 Le procédé de fabrication, dont la version actuelle est la

111-047710/F/5, date du 22/02/2001.
 Le procédé de séchage, dont la version actuelle est la 221-047710/F/4,
date du 12/05/2003.
 La principale modification entre la version 3 et la version 4 est la
suppression de l’IPC de séchage et la fixation de la durée de séchage
à 12h, suite à la validation rétrospective.
 La principale modification entre la version 2 et la version 3 est la mise à
jour du procédé avec les ITF utilisées.

Octobre 2008
 Retraits

Qui : affaires réglementaires

Comment : formulation, raison, date

Où : base de données

Quand : annuel

Octobre 2008
 Rappels

Qui : QA

Comment : n° lot, date, motif, enquête, actions

Où : base de données

Quand : annuel

Octobre 2008
 Effets indésirables

Qui : pharmacovigilance

Comment : types de défauts et n° des lots correspondants

Où : base de données

Quand : annuel

Octobre 2008
 Conformité dossier

Qui : affaires réglementaires

Comment : liste des variations (en cours, acceptées,

refusées) et questions non suspensives en cours

Où : base de données et change control

Quand : annuel

Octobre 2008
 Sous-traitance

Qui : sous-traitant

Comment : APR ciblée sur l’activité sous traitée

Où : APR

Quand : annuel

Octobre 2008
 Plan d’action APR n-1

Qui : QA

Comment : bilan des actions correctives et préventives,

bilan des audits fournisseurs

Où : APR n-1

Quand : annuel

Octobre 2008
Les outils statistiques

Octobre 2008
 Objectifs

 Traduire des observations en informations

 Observation : concerne des individus

 Information : concerne l’ensemble de la population

Octobre 2008
 Pourquoi?

 Maîtriser l’incertitude ou amplitude de la

variabilité

 Connaître la répartition autour de la moyenne

 Justifier les décisions

Octobre 2008
 Calcul des probabilités

Définition : Le calcul des probabilités traite des phénomènes aléatoires,

c’est à dire, des phénomènes dont la répétition dans des conditions
identiques conduit à des résultats différents, imprévisibles.

Le calcul des probabilités fournit les outils nécessaires pour :

• maîtriser l ’incertitude dans l ’étude de phénomènes déterminés

dont on a une connaissance incomplète

• modéliser un phénomène aléatoire de la même façon que les

mathématiques « classiques » permettent de mettre en équation
les phénomènes déterminés

• prouver qu’un phénomène aléatoire présente des qualités

particulières

Octobre 2008
 Les données

 Grandeur physique : la moyenne du

paramètre suit une loi normale si le nombre
d’échantillon est > 30

 Caractère : la proportion présentant le

caractère (ex : conforme) suit une loi
binomiale

Octobre 2008
 Lois des probabilités

Cas d’application de la loi normale (continue):

Lorsque les valeurs prises par une variable aléatoire X

résultent d’un très grand nombre de causes aléatoires qui
s’ajoutent, dont les variations sont petites, mutuellement
indépendantes et dont aucune ne domine, X suit une loi de Gauss

Cas d’application de la loi binomiale (discrète):

Dans le cadre d’épreuves au cours desquelles la probabilité p de

succès est faible. Elle est parfois appelée loi des « phénomènes
rares », et se rencontre souvent pour des phénomènes accidentels.

Exemples : Quantité de produits non conformes dans un lot,

Nombre de pannes d’un appareil au cours d’une période donnée,…

Octobre 2008
 MSP
Pour un contrôle continu du processus et la mise en place d’alertes
AVANTAGES
 Permet d’assurer la qualité des produits
 Permet de maîtriser les processus
 Permet d’anticiper la fabrication de
produits non conformes
 Méthode mise en œuvre avec des outils
simples
 Permet une implication de tous dans la
démarche qualité
INCONVENIENTS
 Observation de plusieurs cartes de
contrôle nécessaire
 Mais interprétation indépendante, donc
alertes indépendantes !
 Le problème multidimensionnel est traité
de façon mono dimensionnelle en
considérant les caractéristiques observées
comme indépendantes entre elles, ce qui
n’est pas souvent le cas
 Fausses alertes qui peuvent entraîner un
pilotage chaotique
Octobre 2008
 Causes de variabilité

VARIABILITE INHERENTE
= Causes aléatoires
PROCESSUS DE FABRICATION On ne cherche pas d’amélioration si on
Facteurs 5M : est à l’intérieur des plages de tolérance

 Usure des machines

 Usure des matériaux
 Opérateurs
 Méthodes de transformation VARIABILITE EXTERNE
 Environnement = Causes assignables
On repère qu’un des 5 M peut décaler
le comportement du processus

Octobre 2008
 Variabilité
Tout phénomène aléatoire comporte une incertitude
VARIABILITE INHERENTE
Déterminer la variabilité du processus
par l’étude de sa capabilité pour établir
des spécifications réalistes et utilisables

Maintenir le procédé sous contrôle

(moyenne, tolérances)
VARIABILITE EXTERNE

Améliorer le procédé en le modifiant

Octobre 2008
 Les outils

 Histogrammes
 Courbes de tendance
 Études de corrélation
 Analyses des causes (Ishikawa)
 Capabilité du process
 Consolidation des résultats (Pareto)
 Cartes de contrôle

Octobre 2008
 Mise en garde

 Ces outils sont une aide éventuelle pour

réaliser les analyses et justifier des résultats.

 Attention cependant car ces outils sont

parfois délicats à utiliser et peuvent conduire
à de fausses conclusions.

Octobre 2008
 Les paramètres

• Écart type = racine carrée de la variance

n devient n-1 si moins de 30 échantillons

• Intervalle de confiance

m = moyenne et t =2 pour 95% ( = 5 unilatéral &  = 2.5 bilatéral)

t=2.6 pour 99%

• Coefficient de corrélation

Octobre 2008
 Courbes de tendance et corrélation

pas de corrélation

10

3
correlation linéaire
2
18
1

0 16
0 2 4 6 8 10 12
14

12

10

0
0 2 4 6 8 10 12 14 16

Octobre 2008
 Analyse des causes

 Analyse des défaillances

 Visualiser les liens de causes à effets

associés

 Identifier les causes selon les 5M

Octobre 2008
 Diagramme d’Ishikawa

Main
Matières Matériel
d’oeuvre
…
Arrivée
Changement exploitant
Produit de technologie tardive
rare …

Démarrage Produit
Développement Transfert
Industrialisation non conforme

Changement …
de personnel Manque dossier Qualifications
historique réalisées par
experts
… … …

Main
Méthode Méthode
d’oeuvre

Octobre 2008
 Capabilité

tolérance L’écart type  est la distance

entre le centre et le point
d’inflexion de la courbe
La capabilité Cp est le
nombre de 6  que l’on peut
Y min Y max mettre entre Y min et Y max
3
Cp = (Ymax-Ymin)/ 6 

Octobre 2008
 Capabilité

TOLERANCE TOLERANCE

 La capabilité du
processus est la
compatibilité de sa
variabilité naturelle et
ymin ymax ymin ymax de son centrage avec
les limites déterminées
comme acceptables
Cpk : Mesure la dérive du procédé
Cpk= Min. [(ymax- m)/ 3 ; (m-ymin)/ 3 ]

Octobre 2008
 Niveaux de capabilité

CAPABILITE CLASSEMENT
(hypothèse loi normale centrée)

< 0.67 Très mauvaise

0.67 Très mauvaise

1 Mauvaise

1.33 Très moyenne à moyenne

1.67 Moyenne à bonne

2 Bonne à très bonne

>2 Excellente

Le contrôle statistique devient possible si Cp > 1.33

Octobre 2008
 Diagramme de Pareto

En général, quelques causes (20%) sont responsables

de la plupart des défauts (80%) constatés sur des
produits

On classe les causes en fonction du pourcentage de

défaillance dont elles sont responsables, on agit en
priorité sur les causes essentielles

Octobre 2008
 Les cartes de contrôle

 Détecter les dérives

 Contrôler la moyenne et la dispersion

 Surveiller l’absence de variabilité externe

Octobre 2008
 Différentes cartes de contrôle

MESURE ATTRIBUT

PROCESSUS SHEWHART SHEWHART

DISCONTINU  Moyenne  % non conformes
 Étendue  Nbre d’unités non conformes
 Écart type  Nbre de non conformités

PROCESSUS CUSUM (cumulative Sum) CUSUM (cumulative Sum)

CONTINU Somme cumulée des écarts des valeurs à  Proportion de non conforme
une référence  Nombre de non conformités

EWNA (Exponentially Weighted Moving EWNA (Exponentially Weighted

Average) Moving Average)
Moyenne mobile pondérée  Proportion de non conforme
exponentiellement des échantillons  Nombre de non conformités

Octobre 2008
 Comparaison

 Les cartes de Shewhart ne permettent pas de

détecter les dérives lentes

 Les cartes CUSUM et EWNA permettent de

détecter les dérives lentes qui se confirment
d’une fois sur l’autre

Octobre 2008
 Les différentes étapes

 Choix du paramètre

 Choix de la mesure

 Choix du type de carte

 Choix de l’échantillonnage

 Décision

Octobre 2008
 Carte de contrôle de Shewart
La décision d’agir se prend au vu de l’observation d’un paramètre

2 risques
d’erreurs

Risque noté  Risque noté 

risque de conclure à tort à une défaillance risque de ne pas détecter une défaillance
alors que le processus est toujours centré alors que le processus est sorti des
limites d’acceptation

Processus centré Processus décalé

Référence

Lc min Lc max Lc min Lc max

  

m m
Octobre 2008
 ANALYSE DE CAPABILITE – Exemple
Echantillon Moyenne (m) Ecart type² (10-6)
1 10,508 3
2 10,508 5
3 10,51 2
4 10,504 8 On souhaite suivre le remplissage de gélules dont le poids
5 10,507 23 doit être de 10.5 g  0.005 g. Une étude a été effectuée sur
6 10,505 15 des échantillons de taille 3 et a donné les résultats présentés
7 10,508 27
8 10,508 2 Quelle est la capabilité de ce processus ?
9 10,505 19
10 10,506 12 Cp= (ymax-ymin) / 6
11 10,509 2
12 10,506 3
13 10,508 18 Cpk= Min. [(ymax- m)/ 3 ; (m-ymin)/ 3 ]
14 10,508 6
15 10,508 15
16 10,509 21
17 10,51 1 On étudie la stabilité du processus
18 10,509 2 On construit le carte de contrôle de la moyenne pour ces
19 10,505 13
20 10,506 0 échantillons
21 10,506 2 Quelle sont les limites de contrôle de cette carte ?
22 10,506 4
23 10,508 1
24 10,508 6
25 10,507 15
26 10,506 10
27 10,507 17
28 10,504 6
29 10,506 9
30 10,509 3
Moyenne 10,50713333 9

Octobre 2008
 Exemple
Echantillon (Ecart type *1000)² valeur moyenne min max m+3ET m-3ET
1 3 10.508 10.507 10.495 10.505 10.512 10.502
2 5 10.508 10.507 10.495 10.505 10.512 10.502
3 2 10.51 10.507 10.495 10.505 10.512 10.502
4 8 10.504 10.507 10.495 10.505 10.512 10.502
6 15 10.505 10.507 10.495 10.505 10.512 10.502
7 27 10.508 10.507 10.495 10.505 10.512 10.502
8 2 10.508 10.507 10.495 10.505 10.512 10.502
9 19 10.505 10.507 10.495 10.505 10.512 10.502
10 12 10.506 10.507 10.495 10.505 10.512 10.502
11 2 10.509 10.507 10.495 10.505 10.512 10.502
12 3 10.506 10.507 10.495 10.505 10.512 10.502
13 18 10.508 10.507 10.495 10.505 10.512 10.502
14 6 10.508 10.507 10.495 10.505 10.512 10.502
15 15 10.508 10.507 10.495 10.505 10.512 10.502
16 21 10.509 10.507 10.495 10.505 10.512 10.502
17 1 10.51 10.507 10.495 10.505 10.512 10.502
18 2 10.509 10.507 10.495 10.505 10.512 10.502
19 13 10.505 10.507 10.495 10.505 10.512 10.502
20 0 10.506 10.507 10.495 10.505 10.512 10.502
21 2 10.506 10.507 10.495 10.505 10.512 10.502
22 4 10.506 10.507 10.495 10.505 10.512 10.502
23 1 10.508 10.507 10.495 10.505 10.512 10.502
24 6 10.508 10.507 10.495 10.505 10.512 10.502
25 15 10.507 10.507 10.495 10.505 10.512 10.502
26 10 10.506 10.507 10.495 10.505 10.512 10.502
27 17 10.507 10.507 10.495 10.505 10.512 10.502
28 6 10.504 10.507 10.495 10.505 10.512 10.502
29 9 10.506 10.507 10.495 10.505 10.512 10.502
30 3 10.509 10.507 10.495 10.505 10.512 10.502
Moyenne 8.517 10.507
ET 0.002

Octobre 2008
 Exemple

10.52

10.515

10.51
valeur
moyenne
10.505 min
max
m+3ET
10.5

10.495

10.49
1

11

13

15

17

19

21

23

25

27

29
Octobre 2008
 Interprétation

Presque tous les points sont hors limite

Il faut recentrer le process qui présente une

bonne capabilité
Cp voisin de 1 capabilité moyenne, cependant chute
de Cpk < 1 donc risque de décentrage (à suivre…)

Octobre 2008
PRESENTATION DES RESULTATS

Octobre 2008
 La trame du rapport

 INTRODUCTION : Description du produit

 PARTIE 1 : résumé

 PARTIE 2 : conclusion

Octobre 2008
 PARTIE 3 : Production

 Diagramme production (flow chart)

 Liste des lots concernés pour la période (avec statut)
 Revue des dossiers de lots (rendement, …)
 Anomalies
 Paramètres critiques process & IPC
 Reprocessing (étape identique)
 Reworking (étape différente)
 Sous-traitance
 Etat des validations et des qualifications (procédé)
 Etat des qualifications (équipements et utilités)

Octobre 2008
 PARTIE 4 : Analytique

 Revue analytique Matières Premières critiques

 Résultats analytiques SF/PF

 OOS confirmés

 Résultats des stabilités (en cours, autres)

 Sous-traitance

 Etat des validations et des qualifications (méthodes)

Octobre 2008
 PARTIE 5 : Assurance Qualité

 Lots refusés (total ou partiel)

 Déviations

 Réclamations et retours

 Rappels

 Retraits (arrêts de commercialisation)

 Effets indésirables

 Change control

 Plans d’actions de la revue produit n-1

 Conformité du dossier

 Etat de la documentation

Octobre 2008
 Interprétation des données

Dans la mesure du possible une analyse statistique

des données est réalisée, (moyennes, tendances,
capabilité, variance, écart type…).

Ces résultats sont comparés aux normes définies

pour le process et aux données antérieures.

En cas de variations par rapport aux exigences,

celles-ci sont interprétées ou justifiées en fonction
des différents événements listés pour la période.

Octobre 2008
 Qu’en pensez-vous?

Somme des impuretés Résultats Spécif maxi

Moyenne MOY + 3ET

1.6
1.4
1.2
1
0.8
%

0.6
0.4
0.2
0

OP 141 145 149 153 157 161 165 169 173 177 181 185 189 193 197 201

Octobre 2008
 Interprétation

 Quelques points sont à étudier vers 175

 La capabilité est satisfaisante
 Le 3  est bien en dessous de la limite maxi

Octobre 2008
 Qu’en pensez-vous?

rendement 1
600
580 kg maxi
560
540
520
500
480
460
440 mini
420
400
11

13

15

17

19

21
1

Octobre 2008
 Interprétation

 Certains points approchent les 3 

 La tendance est à une augmentation du
rendement, ce qui implique de modifier les
limites car le procédé s’améliore

Octobre 2008
 Qu’en pensez-vous?

Dosage HPLC
103.0%

102.0%

101.0%

100.0%
dosage
HPLC

99.0%

Mini
98.0%

97.0%

96.0%
1

11

13

15

17

19

21

23

25

27

29

31

33

35

37

39

41

43

45

47

49

51

53

55

57

59

61
lots

Octobre 2008
 Interprétation

 La qualité semble se dégrader

 Le 3  est au delà du minimum, ce qui
démontre une faible capabilité
 Des points approchent la limite
 Une action corrective est à envisager

Octobre 2008
 Qu’en pensez-vous?

Rendement 2

100.00

95.00
maxi

90.00

85.00

mini
80.00

75.00
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Octobre 2008
 Interprétation

 Le rendement s’améliore
 Le 3  est au-delà de la limite maxi donc la
spécification est à revoir à la hausse

Octobre 2008
 Qu’en pensez-vous?
Rendement 3

95.0

90.0
maxi

85.0

80.0

75.0 mini

70.0

65.0

60.0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Octobre 2008
 Interprétation

 Le rendement se détériore
 Le 3  est au-delà des limites maxi et mini
 Des actions correctives sont à envisager
 La capabilité n’est pas bonne

Octobre 2008
 Les plans d’action

Les variations éventuelles des données et leurs

corrélations avec les événements enregistrés au
cours de la période sont analysées et permettent de
statuer sur le maintien ou non de l’état validé et
contrôlé du procédé. En fonction des résultats des
évaluations, des plans d’actions sont établis.

Ceux-ci peuvent être correctifs pour mise en place

immédiate, ou préventifs en vue d’améliorer le
process.

Octobre 2008
 La conclusion

 Identifier les modifications nécessaires

(spécifications, paramètres critiques, procédés, IPC, méthodes d ’analyse)
 Définir s’il y a nécessite de re-validation
 Identifier les pistes d’améliorations
 Repérer les opportunités de réduction de coûts
 S’assurer du processus de change control
 Fournir un document récapitulatif pour l ’inspecteur FDA
 Informer le management sur l’état du processus

Octobre 2008
 La conclusion finale

Classer le procédé de production étudié en trois catégories:

 Procédé sous contrôle et validé : l’étude des données n’a pas

révélé d’anomalies et de dérives par rapport aux spécifications
et aux résultats de validation.

 Procédé sous contrôle avec actions recommandées : l’étude

démontre la maîtrise du procédé mais les conclusions de
l’étude entraînent un suivi particulier du procédé.

Procédé mal maîtrisé : l’étude menée révèle une dérive

critique et une variabilité du procédé. Des actions correctives
sont mises en place et une nouvelle validation sera réalisée.

Octobre 2008
CONCLUSION

Octobre 2008
L’APR : outil d’amélioration continue

Il est important de ne pas considérer l’APR

uniquement comme une exigence réglementaire
supplémentaire mais principalement comme un
élément clé d’amélioration continue.

L’APR permet, sur la base d’une vision rétrospective

élargie, de capitaliser sur la fiabilité de nos process et
la qualité de nos produits. La charge de travail
générée par cette revue nécessitant des ressources
et des moyens se trouve donc largement compensée

Octobre 2008
 Les apports de l’APR

 Identifier les modifications nécessaires

 spécifications
 procédés
 méthodes d ’analyse
 Définir s’il y a nécessite de re-validation
 Identifier les pistes d’améliorations
 Repérer les opportunités de réduction de coûts
 S’assurer du processus de change control
 Fournir un document récapitulatif pour l ’inspecteur
FDA
 Informer le management sur l’état du processus

Octobre 2008
 Avantages supplémentaires (1)

 Amélioration de la connaissance du process et du produit

 Partage de l’information de manière transversale sur le
produit
 Uniformisation de l’exploitation des données
 Connaissance du travail et de la problématique de l’autre
 Mise en évidence des conséquences d’évènements
mineurs récurrents (change control et écarts)
 Optimisation du choix des indicateurs

Octobre 2008
 Avantages supplémentaires (2)

 Assurance de la cohérence des plans d’actions

 Mobilisation des acteurs des plans d’actions
 Révision de la pertinence des paramètres critiques.
 Suivi des indicateurs. Préférence des indicateurs
déjà existants.
 Aide à la prise de décision pour le management par
rapport aux conclusions de l’APR

Octobre 2008
 Une nouvelle approche Qualité

L’APR conduit à :

»Améliorer la qualité
»Maîtriser le procédé
»Réduire les coûts

Octobre 2008
PROPOSITION DE PROCEDURE

Octobre 2008
 Table des matières

1. Objet
2. Domaine d’application
3. Références
4. Principe de la revue
5. Rôles et responsabilités
6. Définitions
7. Processus de la revue
8. Contenu de la revue
9. Interprétation
10. Modèle de rapport
11. Approbation et diffusion
12. Plan d’actions

Octobre 2008
 1 - Objet

Cette procédure définit comment mettre en œuvre une

revue qualité produit.

Elle précise :
 les opérations et les responsabilités afin d’établir une
compilation de l’ensemble des données qualitatives
et quantitatives relatives au produit
 le processus de rédaction et d’approbation du rapport
 la périodicité de cette revue

Octobre 2008
 2 - Domaine d’application

Cette procédure concerne tous les produits

fabriqués sur le site.

Ceci inclus les produits chimiques (Active

Pharmaceutical Ingredients), les produits
pharmaceutiques (médicaments formulés et
conditionnés)

Octobre 2008
 3 - Références

 CFR 21 part 211.180

 ICH Q7A § 2.5

 GMP/BPF Chapitre 1 : Quality Management

(applicable à partir de janvier 2006)

Octobre 2008
 4 - Principe de la revue

La Revue Annuelle de la qualité du produit permet :

 de mettre en évidence les écarts éventuels qui
devront faire l’objet d’actions correctrices.
 d’anticiper les défauts pouvant intervenir suite à des
dérives
 de détecter les axes d’amélioration

Elle touche les paramètres opérationnels, les IPC, les

spécifications et leurs modifications.

Octobre 2008
5 - Rôles et responsabilités

Octobre 2008
 Le directeur Qualité

Le directeur Qualité du site où est libéré le produit a la

responsabilité de s’assurer qu’une revue annuelle des
produits est réalisée.

Il nomme un coordinateur.
Il valide le programme des revues à réaliser.

Le rapport final et le plan d’actions doivent être validés et

approuvés par le directeur Qualité du Site et la
Direction du Site

Octobre 2008
 Le coordinateur

 Établit le programme des revues

 Gère le processus
 Coordonne les actions
 Élabore le rapport
 Formalise le plan d’action
 Anime le comité de revue

Octobre 2008
Les chefs des services concernés

 Développement
 Industrialisation
 Validation
 Qualité
 Affaires réglementaires
 Pharmacovigilance

Chaque chef de service

 est responsable de la fourniture des informations de son secteur
 réalise l’analyse des résultats de son secteur
 participe au comité de revue
 a la responsabilité des avis et conclusions donnés dans le rapport

Octobre 2008
6 - Définitions

Octobre 2008
 Période

 La réalisation de la revue qualité est exigée tous les

ans.
 L’émission d’un rapport intermédiaire est possible.
 Dans les cas :
de nouvelles productions, de nouveaux procédés,
l’évaluation peut se faire sur une période plus courte
de productions réduites (ex : un lot par an) l’évaluation
devra prendre en compte des lots fabriqués les
années précédentes

Octobre 2008
 Rapports

 Rapports de synthèse : document incluant le tableau

récapitulatif des données relatives au produit ainsi
que l’analyse de tendance pour ces données.

 Rapport de la revue qualité produit : document

d’évaluation périodique de la qualité du produit et de
décision d’actions correctives.

Octobre 2008
 Re-validation

Répétition du processus de validation pour

garantir que les caractéristiques du procédé
et la qualité du produit n’ont pas été
impactées par des changements (procédé,
contrôle, équipement,…) intervenus sur la
période.

Octobre 2008
 7 - Processus de la revue

 Choix des lots

 Collecte des données par les services

 Analyse des données par les services

 Rédaction des rapports de synthèse par services

 Compilation, interprétation, synthèse par le coordinateur

 Rédaction du rapport de la revue Qualité

 Réunion du comité de revue

 Conclusion, approbation

Octobre 2008
 8 – Contenu de la revue

 Période choisie
 Étapes concernées
 Lots fabriqués sur la période
 Lots non-conformes
 Lots retraités
 Bilan des écarts, OOS, réclamations, retours, rappels de lot
 Liste des modifications sur la période

 Résultats analytiques SF/PF & MPC

 Etat des validations et des qualifications

 Résultats des stabilités

Octobre 2008
 9 - Interprétation

Elle vise à repérer les écarts et à en déterminer les

causes.

Elle peut se faire à l’aide des outils statistiques :

 courbes de tendance,
 moyennes, écarts type,
 calcul de la capabilité du procédé
 cartes de contrôle
 …

Octobre 2008
 10 - Modèle de rapport

 Introduction : Description du produit

 Partie 1 : résumé des interprétations, des modifications

 Partie 2 : conclusion sur la validation et la maîtrise du change control

 Partie 3 : indicateurs Production (résultats & analyse)

 Partie 4 : indicateurs Contrôle Qualité (résultats & analyse)

 Partie 5 : indicateurs Assurance Qualité (résultats & analyse)

 Partie 6 : synthèse des indicateurs significatifs

 Partie 7 : proposition d’actions

Octobre 2008
 11 - Approbation et diffusion

Approbation du rapport et du plan d’actions par :

 le directeur du Site

 le directeur Qualité

 le responsable Production

 le responsable Contrôle qualité

…

Diffusion du rapport (ou d’un extrait) et du plan

d’actions à l’ensemble des acteurs.

Octobre 2008
 12 - Plan d’action

Faisant suite à l’émission du rapport de la revue

qualité produit ce document liste :

 les actions correctives et préventives décidées

 les pilotes de ces actions
 les délais à respecter

Octobre 2008
 MERCI
de votre attention

Octobre 2008