ANNEXE 15 :

QUALIFICATION ET VALIDATION

Principe
Cette annexe décrit les principes de qualification et de validation qui s’appliquent aux
installations, aux équipements, aux utilités et aux procédés utilisés pour la fabrication
de médicaments, et qui peuvent être appliqués éventuellement aux substances actives
sans ajouter toutefois de nouveaux prérequis à la Partie II du présent guide. Les BPF
stipulent que le fabricant doit contrôler les aspects critiques des opérations qu’il met en
œuvre au moyen de qualification et de validation tout au long du cycle de vie du produit
et du procédé. Tout changement planifié relatif aux installations, aux équipements, aux
utilités et aux procédés, susceptible d’avoir un impact sur la qualité du produit, doit être
formellement documenté, et l’impact sur le statut de validation ou la stratégie de contrôle
évalué. Les systèmes informatisés utilisés pour la fabrication de médicaments doivent
également être validés selon les dispositions de l’Annexe 11. Les concepts et
recommandations figurant dans l’ICH Q8, Q9, Q10 et Q11 doivent aussi être pris en
compte.

Généralités
Une approche de gestion du risque qualité doit s’appliquer tout au long du cycle de vie du
médicament. Dans le cadre de ce système de gestion du risque qualité, les décisions
concernant le champ d’application et le périmètre de la qualification et de la validation
doivent être fondées sur une évaluation justifiée et documentée des risques en lien avec
les installations, les équipements ,les utilités et les procédés. Une validation rétrospective
n’est plus considérée comme une approche acceptable. Les données soutenant les études
de qualification et/ou de validation obtenues de source externe aux fabricants peuvent être
utilisées à la condition qu’une telle approche ait été justifiée et qu’il existe une garantie
suffisante concernant la mise en place de contrôles tout au long du processus d’acquisition
de ces données.

1. ORGANISATION ET PLANIFICATION DE LA QUALIFICATION ET DE LA

VALIDATION

1.1. Toutes les activités de qualification et de validation doivent être planifiées et

prendre en considération le cycle de vie des installations, des équipements, des
utilités, des procédés et du produit.
1.2. Les activités de qualification et de validation ne doivent être effectuées que par du
personnel dûment formé et se conformant aux procédures approuvées.
1.3. Le personnel de qualification/validation doit faire rapport selon les dispositions
décrites dans le système qualité pharmaceutique, même si ce personnel ne relève
pas nécessairement d’une fonction en charge du management de la qualité ou de
l’assurance de la qualité. Toutefois, une supervision qualité appropriée doit être
effective tout au long du cycle de vie de la validation.
1.4. Les éléments clés du programme de qualification et de validation du site doivent être
clairement définis et documentés dans un plan directeur de validation (VMP:
Validation Master Plan) ou document équivalent.
1.5. Le VMP ou document équivalent doit définir le système de qualification/validation et
inclure ou référencer au minimum des informations sur les éléments suivants :
i. La politique de qualification et de validation ;
ii. La structure organisationnelle incluant les rôles et responsabilités pour les
activités de qualification et de validation ;

1
 iii. Le récapitulatif des installations, des équipements, des systèmes et des
procédés du site et leur statut de qualification et de validation ;
iv. La maîtrise des changements et la gestion des déviations appliquées à la
qualification et la validation ;
v. Les recommandations pour le développement des critères d’acceptation ;
vi. Les références aux documents existants ;
vii. La stratégie de qualification et de validation, incluant la requalification, le cas
échéant.
1.6. Pour les projets de grande envergure et complexes, la planification revêt une plus
grande importance et des programmes de validation distincts peuvent en faciliter la
compréhension.
1.7. Une approche de gestion du risque qualité doit être utilisée pour les activités de
qualification et de validation. Compte tenu de l’accroissement des connaissances et
de l’expérience acquises au travers des changements rencontrés durant le
développement ou la production commerciale, les évaluations des risques doivent
être répétées selon le besoin. Le mode d’appréciation du risque utilisé pour soutenir
les activités de qualification et de validation doit être clairement documenté.
1.8. Des vérifications appropriées doivent être intégrées dans les activités de qualification
et validation pour garantir l’intégrité de toutes les données obtenues.

2. DOCUMENTATION, INCLUANT LE VMP

2.1 De bonnes pratiques documentaires sont importantes pour appuyer la gestion des
connaissances tout au long du cycle de vie du produit.
2.2 Tous les documents générés au cours de la qualification et la validation doivent être
approuvés et autorisés par le personnel compétent tel que défini dans le système
qualité pharmaceutique.
2.3 Les liens entre les documents dans les projets complexes de validation doivent être
clairement définis.
2.4 Des protocoles de validation doivent être préparés en définissant les systèmes, les
attributs et les paramètres critiques, ainsi que les critères d’acceptation associés.
2.5 Les documents de qualification peuvent être fusionnés, le cas échéant, par exemple
une qualification d’installation (IQ) et une qualification opérationnelle (OQ).
2.6 Lorsque des protocoles de validation et d’autres documents sont fournis par un
prestataire tiers de services de validation, le personnel compétent du site de
fabrication doit confirmer leur adéquation et leur conformité aux procédures internes
avant approbation. Les protocoles des fournisseurs peuvent être complétés par des
documents ou des protocoles de tests supplémentaires avant utilisation.
2.7 Tout changement significatif au protocole approuvé pendant son exécution, (par
exemple, concernant des critères d’acceptation, des paramètres de fonctionnement,
etc.), doit être documenté comme une déviation et justifié selon une approche
scientifique.
2.8 Les résultats qui ne satisfont pas aux critères d’acceptation préalablement définis
doivent être enregistrés comme une déviation et faire l’objet d’investigation
complète conformément aux procédures. Toute répercussion sur la validation doit
être argumentée dans le rapport.
2.9 La revue et les conclusions de la validation doivent faire l’objet d’un rapport, et les
résultats obtenus être confrontés aux critères d’acceptation. Tout changement
ultérieur des critères d’acceptation doit être justifié selon une approche scientifique,

2
 et une recommandation finale formulée à l’issue de la validation.
2.10 Une libération formelle autorisant à procéder à la prochaine étape du processus de
qualification et de validation doit être obtenue de la personne responsable concernée
soit au travers de l’approbation du rapport de validation, soit dans un document de
synthèse distinct. L’accord conditionnel autorisant à passer à la prochaine étape de
la qualification peut être donné même si certains critères d’acceptation ou certaines
déviations n’ont pas été entièrement traités et, dans ce cas, il existe une évaluation
documentée confirmant l’absence d’incidence significative sur l’activité suivante.

3. ETAPES DE LA QUALIFICATION POUR LE MATERIEL, LES INSTALLATIONS, LES

UTILITES ET LES SYSTÈMES

3.1 Les activités de qualification doivent prendre en compte l’intégralité des étapes,
depuis le développement initial du cahier des charges de l’utilisateur jusqu’à la
dernière utilisation des équipements, des installations, des utilités ou des systèmes.
Les étapes principales et certains critères pouvant être inclus dans chaque étape
(bien que ceux-ci dépendent des circonstances intrinsèques au projet et peuvent
différer) sont indiqués ci-dessous :

Cahier des charges de l’utilisateur (URS : User Requirements Specification)

3.2 Les spécifications concernant les équipements, les installations, les utilités ou les
systèmes doivent être définies dans des URS et/ou une description fonctionnelle. Les
éléments essentiels relatifs à la qualité nécessitent d’être intégrés à ce stade, et tout
risque associé aux BPF doit être réduit à un niveau acceptable.
Les URS doivent être un point de référence tout au long du cycle de validation.

Qualification de la conception (DQ : Design Qualification)

3.3 La qualification de la conception (DQ) est l’élément suivant dans le processus de

qualification des équipements, des installations, des utilités ou des systèmes où la
conformité de la conception avec les BPF doit être démontrée et documentée. Les
exigences formulées dans les URS doivent être vérifiées pendant la qualification de
la conception.

Test d’acceptation en usine (FAT : Factory acceptance test)/Test d’acceptation sur

site (SAT : Site acceptance test)

3.4 L’équipement, en particulier s’il intègre une technologie nouvelle ou complexe, peut
être évalué, le cas échéant, chez le fournisseur avant la livraison.
3.5 Avant l’installation, les équipements doivent être certifiés conformes aux URS ou à
la description fonctionnelle, chez le fournisseur, le cas échéant.
3.6 Si cela est approprié et justifié, une revue de la documentation et certains tests
peuvent être effectués au moment du FAT, ou à d’autres étapes, sans nécessiter
d’être répétés sur site avec les procédures d’IQ/OQ s’il est démontré que le transport
et l’installation n’ont aucune incidence sur la fonctionnalité.
3.7 Le FAT peut être complété par l’exécution d’un SAT après réception de l’équipement
sur le site de fabrication.

Qualification de l’installation (IQ)

3.8 La qualification de l’installation (IQ) doit être effectuée sur les équipements, les
installations, les utilités ou les systèmes.

3
3.9 L’IQ doit comporter les éléments suivants, sans pour autant s’y limiter :
i. Vérification de l’installation correcte des composants, de l’instrumentation, des
équipements, des canalisations et des utilités par rapport aux schémas
techniques et aux spécifications ;
ii. Vérification de la conformité de l’installation par rapport aux critères prédéfinis ;
iii. Collecte et regroupement des instructions de fonctionnement, de mise en
œuvre, et des exigences de maintenance du fournisseur ;
iv. Étalonnage des instruments ;
v. Vérification des matériaux de construction.

Qualification opérationnelle (OQ)

3.10 L’OQ est normalement effectuée après l’IQ, mais selon la complexité des
équipements, l’une et l’autre peuvent être effectuées simultanément dans le cadre
d’une qualification de l’installation/des opérations (IOQ).
3.11 L’OQ doit comporter les éléments suivants, sans pour autant s’y limiter :
i. Tests développés à partir des connaissances des procédés, des systèmes et des
équipements pour garantir que le système fonctionne bien comme prévu ;
ii. Tests confirmant les limites supérieure et inférieure d’utilisation, et/ou les
conditions définissant le pire cas (« worst case »).
3.12 Une OQ menée à bien doit permettre la finalisation des procédures standards de
fonctionnement et de nettoyage, des exigences en matière de formation des
opérateurs et de maintenance préventive.

Qualification des performances (PQ)

3.13 La PQ doit normalement être effectuée après qu’une IQ et qu’une OQ aient été
menées à bien. Mais dans certains cas, il peut être préférable de l’effectuer en même
temps que l’OQ ou la validation du procédé.
3.14 La PQ doit comporter les éléments suivants, sans pour autant s’y limiter :
i. Tests, utilisant les matériaux de production, des substituts qualifiés ou un
produit de simulation présentant un comportement équivalent dans des
conditions de fonctionnement normales avec les tailles de lots correspondant
au pire cas. La fréquence d’échantillonnage utilisée pour confirmer le contrôle
du procédé doit être justifiée ;
ii. Les tests doivent couvrir la gamme de fonctionnement du procédé visé, sauf
s’il existe des preuves documentées issues des phases de développement qui
confirment les gammes opérationnelles.

4. RE-QUALIFICATION

4.1 Les équipements, les installations, les utilités et les systèmes doivent être évalués à
une fréquence appropriée pour confirmer qu’ils demeurent bien sous contrôle.
4.2 Quand une re-qualification est nécessaire et effectuée selon une périodicité précise,
cette périodicité doit être justifiée et les critères d’évaluation définis. Par ailleurs, la
possibilité de changements mineurs au cours du temps doit être évaluée.

4
5. VALIDATION DU PROCÉDÉ

Généralités

5.1 Les exigences et principes exposés dans ce chapitre s’appliquent à la fabrication de

toutes les formes pharmaceutiques. Ils couvrent la validation initiale des nouveaux
procédés, les validations ultérieures des procédés modifiés, les transferts entre sites
et la vérification de procédé en continu. Il est implicite, dans cette annexe, qu’un
procédé robuste de développement de produit est en place pour permettre à la
validation du procédé d’être menée à bien.
5.2 Le chapitre 5 doit être utilisé conjointement avec la ligne directrice actuelle de l’EMA
sur la validation du procédé.
5.2.1 La ligne directrice sur la validation de procédé est seulement destinée à
fournir une orientation sur les informations et les données à produire lors
de la soumission réglementaire. Cependant, les exigences relatives aux BPF
pour la validation du procédé continuent tout au long du cycle de vie du
procédé.
5.2.2 Cette approche doit être appliquée pour relier le développement du produit
et celui du procédé. Elle garantit la validation du procédé de fabrication pour
la mise sur le marché et le maintien du procédé sous contrôle pendant la
production commerciale de routine.
5.3 Les procédés de fabrication peuvent être développés selon une approche
traditionnelle ou selon une approche de vérification en continu. Quelle que soit
l’approche retenue, les procédés doivent impérativement démontrer leur robustesse
et garantir une qualité constante du produit avant sa mise sur le marché. Les
procédés de fabrication utilisant l’approche traditionnelle doivent être soumis à un
programme de validation prospective, chaque fois que cela est possible, avant la
certification du produit. La validation rétrospective n’est plus une approche
acceptable.
5.4 La validation du procédé pour de nouveaux produits doit couvrir l’intégralité des
dosages commercialisés et la totalité des sites de fabrication concernés. L’approche
matricielle ou d’encadrement des résultats peut être justifiée pour de nouveaux
produits si l’on dispose de connaissances approfondies du procédé dès la phase de
développement et d’un programme de vérification continue approprié.
5.5 Pour la validation du procédé de produits qui sont transférés d’un site à un autre ou
sur un même site, le nombre de lots de validation peut être réduit en utilisant
l’approche matricielle ou d’encadrement des résultats. Les connaissances existantes
du produit, notamment le contenu de la validation précédente, doivent néanmoins
être disponibles. Des dosages, des tailles de lots et des tailles de
conditionnements/types de contenants différents peuvent aussi utiliser une
approche matricielle ou d’encadrement des résultats, si cela est justifié.
5.6 Pour le transfert de produits existants, le procédé de fabrication et les contrôles
doivent être conformes à l’autorisation de mise sur le marché et répondre aux
normes en cours de l’autorisation de mise sur le marché pour ce type de produit. Si
nécessaire, des variations à l’autorisation de mise sur le marché doivent être
soumises.
5.7 La validation du procédé doit établir si l’ensemble des attributs qualité produit et des
paramètres du procédé, qui sont jugés importants pour garantir l’état de validation
et la qualité acceptable du produit, peuvent être systématiquement atteints par le
procédé. Les motifs qualifiant de critiques ou de non critiques les paramètres du
procédé et les attributs qualité du produit doivent être clairement documentés, et
prendre en compte les résultats des activités d’évaluation des risques.
5.8 Normalement les lots fabriqués pour la validation du procédé doivent être de la

5
 même taille que les lots destinés à l’échelle commerciale et l’utilisation de toute autre
taille doit être justifiée ou précisée au regard d’autres chapitres du présent guide.
5.9 Les équipements, les installations, les utilités et les systèmes utilisés pour la
validation du procédé doivent être qualifiés. Les méthodes d’analyse doivent être
validées pour l’usage prévu.
5.10 Pour tous les produits, indépendamment de l’approche utilisée, les connaissances du
procédé provenant des études de développement ou d’autres sources doivent être
accessibles au site de fabrication, sauf justification contraire, et servir de fondement
aux activités de validation.
5.11 Pour les lots de validation du procédé, le personnel de production, de
développement, ou le personnel de transfert entre sites peut intervenir. Les lots ne
doivent être fabriqués que par le personnel formé conformément aux BPF au moyen
de la documentation approuvée. Le personnel de production devrait normalement
intervenir dans la fabrication des lots de validation pour faciliter la compréhension
de la fabrication du produit.
5.12 Les fournisseurs des matières premières et d’articles de conditionnement critiques
doivent être qualifiés avant la fabrication des lots de validation ; dans le cas
contraire, une justification reposant sur l’application des principes de gestion du
risque qualité doit être documentée.
5.13 Il est particulièrement important que les connaissances qui ont permis le
développement initial du procédé soient disponibles pour justifier l’espace de
conception (design space) le cas échéant, ou pour le développement de tout modèle
mathématique permettant de confirmer la stratégie de contrôle du procédé.
5.14 La mise sur le marché de lots de validation doit être prédéfinie. Les conditions de
production des lots doivent être pleinement conformes aux BPF, aux critères
d’acceptation de la validation, aux critères de vérification en continu du procédé (le
cas échéant) et à l’autorisation de mise sur le marché ou à l’autorisation d’essai
clinique.
5.15 Pour la validation du procédé des médicaments expérimentaux (IMP), se reporter à
l’Annexe 13.

Validation concurrente

5.16 Dans des circonstances exceptionnelles, lorsqu’il existe un rapport bénéfice-risque

élevé pour le patient, il peut être acceptable que la production de routine commence
avant même que le programme de validation ne soit achevé ; une procédure de
validation concurrente peut alors être utilisée. Mais la décision d’effectuer une
validation concurrente doit impérativement être justifiée, documentée dans le VMP
pour être visible, et être approuvée par le personnel habilité.
5.17 Si une approche de validation concurrente est adoptée, les données doivent être
suffisantes pour appuyer la conclusion que tout lot de produit donné est uniforme et
répond aux critères d’acceptation définis. Les résultats et la conclusion doivent être
formellement documentés et mis à disposition d’une personne qualifiée avant
certification du lot.

Validation traditionnelle

5.18 Dans l’approche traditionnelle, un certain nombre de lots du produit fini sont
fabriqués dans des conditions de routine pour confirmer la reproductibilité.
5.19 Le nombre de lots fabriqués et le nombre d’échantillons prélevés doivent reposer sur
des principes de gestion du risque qualité, permettre d’établir la gamme normale de
variations et tendances, et produire suffisamment de données pour l’évaluation.
Chaque fabricant doit impérativement déterminer et justifier le nombre de lots

6
 nécessaire pour démontrer que le procédé de fabrication est systématiquement
capable de délivrer un produit de la qualité requise.
5.20 Sans préjudice du point 5.19, il est généralement jugé acceptable qu’un minimum
de trois lots consécutifs fabriqués dans des conditions de routine puisse constituer
une validation du procédé. Un nombre de lots différent peut être justifié en tenant
compte du fait que les méthodes de fabrication utilisées sont standard, ou que des
produits ou procédés similaires sont déjà utilisés sur le site. Un premier exercice de
validation avec trois lots peut nécessiter d’être complété par d’autres données
obtenues avec des lots suivants à titre d’exercice de vérification en continu du
procédé.
5.21 Un protocole de validation du procédé doit être préparé et doit définir les paramètres
critiques du procédé (CPP), les attributs qualité critiques du produit (CQA) et les
critères d’acceptation connexes qui doivent reposer sur les données du
développement et les connaissances documentées du procédé.
5.22 Le protocole de validation du procédé doit comporter les éléments suivants, sans
pour autant s’y limiter :
i. Brève description du procédé et référence au Dossier Maître du lot
correspondant ;
ii. Fonctions et responsabilités ;
iii. Résumé des CQA à examiner ;
iv. Résumé des CPP et leurs limites ;
v. Résumé d’autres caractéristiques et paramètres (non critiques) qui feront l’objet
d’un examen ou d’une surveillance pendant la validation, et les motifs de leur
inclusion ;
vi. Liste des équipements/des installations à utiliser (y compris les équipements de
mesure/de surveillance/d’enregistrement) et statut d’étalonnage ;
vii. Liste des méthodes analytiques et validation de la méthode, le cas échéant ;
viii. Contrôles en cours de fabrication proposés avec leurs critères d’acceptation et
le(s) motif(s) expliquant la sélection de chacun des contrôles proposés ;
ix. Tests supplémentaires à effectuer avec leurs critères d’acceptation ;
x. Plan d’échantillonnage et sa justification ;
xi. Méthodes d’enregistrement et d’évaluation des résultats ;
xii. Processus de libération et de certification des lots (le cas échéant).

Vérification en continu du procédé

5.23 Pour les produits développés selon une approche de qualité par la conception, où il
a été scientifiquement établi pendant le développement que la stratégie de contrôle
génère un niveau élevé d’assurance de la qualité du produit, une vérification en
continu du procédé peut alors être utilisée comme une alternative à la validation
classique.
5.24 La méthode utilisée pour vérifier le procédé doit être définie. Une stratégie de
contrôle scientifique doit être définie pour les caractéristiques requises pour les
matières entrantes, les attributs qualité critiques du produit et les paramètres
critiques du procédé afin de confirmer la réalisation du produit. Une évaluation
régulière de la stratégie de contrôle doit également être incluse. La technologie
d’analyse de procédé en temps réel (PAT) et un processus de contrôle statistique à
plusieurs variables peuvent être utilisés comme outils. Chaque fabricant doit
déterminer et justifier le nombre de lots nécessaires pour démontrer que le procédé

7
 est capable de fabriquer systématiquement un produit de qualité.
5.25 Les principes généraux énoncés ci-dessus aux points 5.1 – 5.14 restent valables.

Approche hybride

5.26 Une approche hybride mêlant l’approche traditionnelle et la vérification en continu

du procédé peut être utilisée quand les connaissances du produit et la
compréhension du procédé issues de l’expérience de fabrication et des données
historiques des lots sont suffisantes.
5.27 Cette approche peut aussi être utilisée pour des activités de validation après
modifications ou pendant le suivi en continu du procédé, même si le produit a été
validé à l’origine avec une approche traditionnelle.

Suivi en continu du procédé tout au long du cycle de vie

5.28 Les paragraphes 5.28-5.32 s’appliquent aux trois approches de validation

mentionnées ci-dessus, c’est-à-dire l’approche traditionnelle, en continu et hybride.
5.29 Les fabricants doivent surveiller la qualité du produit pour garantir le maintien sous
contrôle tout au long du cycle de vie du produit à travers l’évaluation des tendances
du procédé concerné.
5.30 L’ampleur et la fréquence du suivi en continu du procédé doivent être revues
régulièrement. À tout moment ,tout au long du cycle de vie du produit, il peut être
approprié de modifier les exigences pour tenir compte du niveau actuel des
connaissances du procédé et de ses performances.
5.31 Le suivi en continu du procédé doit être conduit selon un protocole approuvé ou des
documents équivalents, et un rapport doit être préparé pour documenter les
résultats obtenus. Des outils statistiques doivent être utilisés, le cas échéant, pour
appuyer les conclusions au regard de la variabilité et de la capabilité d’un procédé
donné et pour en garantir le contrôle.
5.32 Le suivi en continu du procédé doit être utilisé tout au long du cycle de vie du produit
pour appuyer le statut de validation du produit tel que documenté dans la Revue
Qualité Produit. Les changements progressifs au cours du temps doivent aussi être
considérés, et la nécessité de toute mesure supplémentaire, comme par exemple le
renforcement de l’échantillonnage, doit être évaluée.

6. VÉRIFICATION DU TRANSPORT

6.1 Les produits finis, les médicaments expérimentaux, les produits intermédiaires et
vrac et les échantillons doivent être transportés depuis les sites de fabrication
conformément aux conditions de l’autorisation de mise sur le marché, l’étiquetage
approuvé, le fichier des spécifications du produit, ou comme justifié par le fabricant.
6.2 Il est reconnu que la procédure de vérification du transport peut être en raison de
facteurs variables, cependant les voies de transport doivent être clairement définies.
Les variations saisonnières et autres variations des paramètres doivent aussi être
considérées durant la vérification du transport.
6.3 Au cours du transport, une évaluation des risques doit être effectuée pour juger de
l’incidence des variables autres que les conditions qui en sont contrôlées ou
surveillées en permanence, par exemple les retards durant le transport, les
dispositifs de surveillance défaillants, l’absence de remplissage d’azote liquide, la
sensibilité du produit et tout autre facteur pertinent.
6.4 En raison des conditions variables pendant le transport, la surveillance et
l’enregistrement permanents de toute condition environnementale critique à laquelle
le produit peut être soumis doivent être effectués, sauf justification contraire.

8
7. VALIDATION DU CONDITIONNEMENT

7.1 La variation des paramètres de fonctionnement des équipements, en particulier

pendant le conditionnement primaire, peut avoir une incidence significative sur
l’intégrité et le fonctionnement correct de l’emballage, par exemple les blisters
thermoformés, les sachets et les composants stériles. En conséquence, les
équipements de conditionnement primaire et secondaire du produit fini et du produit
vrac doivent être qualifiés.
7.2 La qualification des équipements utilisés pour le conditionnement primaire doit être
effectuée avec les valeurs de fonctionnement minimales et maximales définies pour
les paramètres critiques du procédé comme la température, la vitesse de la machine
et la pression de scellage, ou pour tout autre facteur.

8. QUALIFICATION DES UTILITES

8.1 La qualité de la vapeur, de l’eau, de l’air, d’autres gaz, etc., doit être assurée après
installation en utilisant les étapes de qualification décrites ci-dessus en section 3.
8.2 La période et l’ampleur de la qualification doivent refléter les variations saisonnières,
le cas échéant, et l’usage attendu des utilités.
8.3 Une évaluation du risque doit être effectuée en cas de contact direct éventuel avec
le produit, par exemple le système de chauffage, de ventilation et de climatisation
(HVAC), ou de contact indirect avec les échangeurs thermiques par exemple pour
réduire tout risque de défaillance.

9. VALIDATION DES MÉTHODES D’ANALYSE

9.1 Toutes les méthodes analytiques utilisées pour la qualification, la validation ou les
opérations de nettoyage doivent être validées avec une limite de détection et de
quantification appropriée, si nécessaire, comme défini dans le chapitre 6 de la partie
I du présent guide.
9.2 En cas d’analyse microbiologique du produit, la méthode doit être validée pour
confirmer que le produit n’a pas d’incidence sur la croissance des micro-organismes.
9.3 En cas d’analyse microbiologique des surfaces dans une salle propre, la validation
doit être effectuée avec la méthode de prélèvement utilisée pour confirmer que les
agents désinfectants n’ont pas d’incidence sur la croissance des micro-organismes.

10. VALIDATION DU NETTOYAGE

10.1 La validation du nettoyage doit être effectuée pour confirmer l’efficacité des
procédures de nettoyage pour chaque équipement en contact avec le produit. Des
agents factices peuvent être utilisés sous réserve d’une justification scientifique
appropriée. Le regroupement d’équipements du même type , appelle une
justification de l’équipement choisi pour la validation du nettoyage.
10.2 Un examen visuel de la propreté constitue une partie importante des critères
d’acceptation de la validation du nettoyage. L’utilisation de ce critère à lui seul n’est
généralement pas acceptable. La répétition du nettoyage et des analyses jusqu’à
obtention d’une valeur acceptable pour les résidus n’est pas considérée comme une
approche acceptable.
10.3 Il est reconnu qu’un programme de validation du nettoyage peut être long et la
validation avec vérification après chaque lot peut être nécessaire pour certains
produits, par exemple les médicaments expérimentaux. Les données résultant de la
vérification doivent être suffisantes pour appuyer la conclusion que les équipements
sont propres et prêts à être utilisés.

9
10.4 La validation doit considérer le niveau d’automatisation du procédé de nettoyage.
En cas d’utilisation d’un procédé automatique, la plage normale de fonctionnement
spécifiée pour les utilités et les équipements doit être validée.
10.5 Pour tous les procédés de nettoyage, une évaluation doit être effectuée pour
déterminer les facteurs variables qui influencent l’efficacité et les performances du
nettoyage, par exemple les opérateurs, le niveau de détail des procédures comme
les durées de rinçage, etc. Si des facteurs variables ont été identifiés, les situations
correspondant au pire cas doivent être utilisées comme base pour les études de
validation du nettoyage.
10.6 Les limites de contamination résiduelle du produit doivent reposer sur une évaluation
toxicologique1. La justification des limites sélectionnées doit être documentée dans
le cadre d’une évaluation du risque incluant toutes les données support. Des limites
doivent être établies pour l’élimination des agents de nettoyage utilisés. Les critères
d’acceptation doivent considérer l’effet cumulatif potentiel des différents éléments
des équipements utilisés dans le train d’équipements du procédé.
10.6.1 Les macromolécules et les peptides thérapeutiques sont connus pour se
dégrader et se dénaturer lorsqu’ils sont exposés à des valeurs de pH
extrêmes et/ou à la chaleur, et peuvent devenir pharmacologiquement
inactifs. Une évaluation toxicologique peut ne pas être applicable dans ces
circonstances.
10.6.2 Si l’analyse de certains résidus de produit spécifiques n’est pas possible,
d’autres paramètres représentatifs peuvent être choisis, par exemple le
carbone organique total (TOC) et la conductivité.
10.7 Le risque présenté par une contamination microbienne et par une contamination par
des endotoxines doit être considéré durant le développement des protocoles de
validation du nettoyage.
10.8 L’influence du temps écoulé entre la fabrication et le nettoyage, et du temps écoulé
entre le nettoyage et l’utilisation, doit être prise en compte pour définir la durée
maximale de l’état sale et de l’état propre dans le procédé de nettoyage.
10.9 En cas de fabrication par campagne, l’incidence sur la nettoyabilité à la fin de la
campagne doit être envisagée et la durée maximale d’une campagne (en temps
et/ou nombre de lots) doit servir de base pour la validation du nettoyage.
10.10 En cas d’utilisation d’une approche par le pire cas comme modèle de validation de
nettoyage, une justification scientifique doit être fournie pour la sélection du pire
cas, et l’incidence des nouveaux produits sur le site doit être évaluée. Les critères
pour définir le pire cas doivent inclure la solubilité, la nettoyabilité, la toxicité et
l’activité thérapeutique.
10.11 Les protocoles de validation du nettoyage doivent préciser ou référencer les points
à échantillonner, la justification de la sélection de ces points, et définir les critères
d’acceptation.
10.12 Le prélèvement d’échantillon doit être effectué par écouvillonnage et/ou rinçage ou
par d’autres moyens selon l’équipement de production. Les matériaux et les
méthodes d’échantillonnage ne doivent pas influer sur le résultat. La récupération
doit s’avérer possible pour chacune des matières prélevées en contact avec
l’équipement et pour chacune des méthodes d’échantillonnage utilisée.
10.13 La procédure de nettoyage doit être effectuée un nombre de fois suffisant en fonction
d’une évaluation du risque et doit répondre aux critères d’acceptation afin de prouver
que la méthode de nettoyage est validée.

1
Voir la ligne directrice de l’EMA sur la définition des limites d’exposition à utiliser pour l’identification des risques
sanitaires dans la fabrication de différents médicaments dans des installations communes.

10
10.14 En cas d’inefficacité ou d’inadéquation d’un procédé de nettoyage pour un
équipement donné, un équipement dédié ou d’autres mesures appropriées doivent
être utilisés pour chaque produit comme indiqué dans les chapitres 3 et 5 Partie I,
du présent guide.
10.15 En cas de nettoyage manuel de l’équipement, il est particulièrement important que
l’efficacité du procédé manuel soit confirmée à une fréquence justifiée.

11. CONTRÔLE DES CHANGEMENTS

11.1 Le contrôle des changements constitue une partie importante de la gestion des
connaissances et doit être traité au sein du système qualité pharmaceutique.
11.2 Des procédures écrites doivent être en place pour décrire les mesures à prendre en
cas de changement planifié pour une matière première, un composant du produit,
un procédé, un équipement, des locaux, une gamme de produits, une méthode de
production ou d’analyse, une taille de lot, un espace de conception, ou tout autre
changement au cours du cycle de vie susceptible d’affecter la qualité ou la
reproductibilité du produit.
11.3 En cas d’utilisation d’un espace de conception, l’incidence des changements apportés
à l’espace de conception doit être considérée par rapport à celui défini dans
l’autorisation de mise sur le marché, et la nécessité de mesures réglementaires doit
être évaluée.
11.4 La gestion du risque qualité doit être utilisée pour évaluer les changements planifiés
afin de déterminer l’incidence potentielle sur la qualité du produit, le système qualité
pharmaceutique, la documentation, la validation, le statut réglementaire,
l’étalonnage, l’entretien et sur tout autre système afin d’éviter toute conséquence
involontaire et de planifier la nécessité de validation, vérification ou nouvelle
qualification du procédé.
11.5 Les changements doivent être autorisés et approuvés par les personnes
responsables ou le personnel compétent en la matière conformément au système
qualité pharmaceutique.
11.6 Les données supports, par exemple les copies de documents, doivent être revues
pour confirmer que l’impact du changement a été démontré avant l’approbation
finale.
11.7 Après mise en œuvre, une évaluation de l’efficacité du changement doit, le cas
échéant, être effectuée pour confirmer la réussite dudit changement.

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12. GLOSSAIRE

Ci-dessous figurent les définitions des termes en rapport avec le processus de qualification
et validation qui ne sont pas données dans d’autres sections de la version actuelle du
présent guide.

Agents factices

Matière très proche des caractéristiques physiques et, lorsque cela est possible, des
caractéristiques chimiques, par exemple viscosité, taille des particules, pH, etc., du produit
en cours de validation.

Approche matricielle ou d’encadrement des résultats

Approche de validation scientifique basée sur les risques telle que seuls les lots des
extrêmes de certains facteurs de conception prédéterminés et justifiés, par exemple la
concentration, la taille des lots et/ou la taille des conditionnements, sont mis à l’épreuve
pendant le processus de validation. Le schéma part du principe que la validation des
extrêmes vaut la validation de tout niveau intermédiaire. Lorsqu’il s’agit de valider une
gamme de concentrations, l’approche matricielle ou d’encadrement des résultats peut être
applicable si les concentrations sont identiques ou de composition très proche, par exemple
pour des comprimés faits de différentes charges de compression d’un granulé de base
similaire ou pour des capsules faites en remplissant différentes charges de la même
composition de base dans des enveloppes de gélules de différentes tailles. L’approche
matricielle ou d’encadrement des résultats peut s’appliquer à différentes tailles de
contenants ou différents remplissages du même système de fermeture de contenant.

Approche traditionnelle

Approche de développement du produit au cours de laquelle les points et les gammes de

fonctionnement établis pour les paramètres du procédé sont définis pour assurer la
reproductibilité.

Attribut qualité critique du produit (CQA)

Caractéristique ou propriété physique, chimique, biologique ou microbiologique qui devrait

figurer dans une limite, une gamme ou une distribution approuvée pour garantir la qualité
souhaitée du produit. (ICH Q8)

Cahier des charges de l’utilisateur (URS : User Requirements Specification)

Ensemble de critères relatifs au propriétaire, à l’utilisateur et à l’application technique

nécessaires et suffisants pour créer une conception faisable répondant à l’objectif visé du
système.

Contrôle des changements

Système formel par lequel les représentants habilités des disciplines concernées révisent
les changements proposés ou réels susceptibles d’affecter le statut de validation des
installations, des systèmes, des équipements ou des procédés. L’objectif est de déterminer
la nécessité de prendre des mesures pour garantir et documenter le maintien de l’état de
validation du système.

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Cycle de vie

Ensemble des phases de la vie d’un produit, d’un équipement ou d’une installation, à
compter de son tout premier développement ou sa toute première utilisation jusqu’à la
cessation de son utilisation.

Espace de conception

Association et interaction multidimensionnelles de variables saisies, par exemple

caractéristiques des matériaux, et de paramètres du procédé dont l’assurance de la qualité
a été démontrée. Le travail dans l’espace de conception ne constitue pas un changement.
Sortir de l’espace de conception constitue un changement et déclenche normalement une
procédure réglementaire de changement post-approbation. L’espace de conception est
proposé par le candidat et est soumis à une évaluation et une approbation réglementaires.
(ICH Q8)

État de surveillance

État au cours duquel l’ensemble des contrôles donne systématiquement la garantie que les
performances du procédé et la qualité du produit sont acceptables.

Gestion des connaissances

Approche systématique d’acquisition, d’analyse, de conservation et de diffusion des

informations. (ICH Q10)

Gestion des risques liés à la qualité

Procédé systématique d’évaluation, de contrôle, de communication et de révision des

risques liés à la qualité tout au long du cycle de vie. (ICH Q9)

Paramètre critique du procédé (CPP : Critical Process Parameter)

Paramètre du procédé dont la variabilité a une incidence sur une caractéristique qualitative
critique, et qui doit donc être surveillé ou contrôlé pour garantir que le procédé produit bien
la qualité souhaitée. (ICH Q8)

Pire cas (« Worst case »)

Condition ou ensemble de conditions intégrant les circonstances et les limites de traitement

supérieures et inférieures, dans le cadre des procédures standard de fonctionnement, qui
définissent les plus grandes chances d’échec du produit ou du processus par rapport aux
conditions idéales. De telles conditions n’induisent pas nécessairement l’échec du produit
ou du procédé.

Qualification de la conception (DQ : Design Qualification)

Vérification documentée attestant que la conception proposée pour les installations, les
systèmes et les équipements convient pour l’objectif visé.

Qualification de l’installation (IQ : Installation Qualification)

Vérification documentée attestant que les installations, les systèmes et les équipements,
tels qu’ils sont installés ou modifiés, sont conformes à la conception approuvée et aux
recommandations du fabricant.

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Qualification opérationnelle (OQ : Operational qualification)

Vérification documentée attestant que les installations, les systèmes et les équipements,
tels qu’ils sont installés ou modifiés, fonctionnent comme prévu dans les gammes de
fonctionnement escomptées.

Qualification des performances (PQ : Performance Qualification)

Vérification documentée attestant que les systèmes et les équipements sont capables de
fonctionner efficacement et de manière reproductible d’après la méthode du procédé
approuvée et les spécifications du produit.

Qualité par conception (Quality by design)

Approche systématique qui commence avec des objectifs prédéfinis et insiste sur la
connaissance du produit et du procédé, et le contrôle du procédé en se fondant sur des
données scientifiques éprouvées et une gestion solide des risques liés à la qualité.

Réalisation du produit

Obtention d’un produit présentant les caractéristiques qualitatives requises pour répondre
aux besoins des patients, des professions de santé et des organismes de réglementation,
et pour satisfaire aux exigences propres des clients. (ICH Q10)

Stratégie de contrôle

Ensemble planifié de contrôles résultant des connaissances actuelles du produit et du

procédé, et garantissant les performances du procédé et la qualité du produit. Ces
vérifications peuvent inclure des paramètres et des caractéristiques associés à la substance
pharmacologique et aux matières et composants du produit pharmacologique, aux
conditions de fonctionnement des installations et des équipements, aux contrôles en cours
de processus, aux spécifications du produit fini et aux méthodes associées et à la fréquence
de surveillance et de contrôle. (ICH Q10)

Validation du nettoyage

La validation du nettoyage est une information documentée qu’une procédure de nettoyage

approuvée élimine le produit ou les agents utilisés préalablement pour nettoyer
l’équipement, de manière reproductible, en dessous du niveau de contamination résiduelle
maximale autorisée déterminé scientifiquement.

Validation du procédé

Informations documentées attestant que le procédé, utilisé dans le cadre des paramètres
établis, est capable de fonctionner efficacement et de manière reproductible pour produire
un médicament répondant aux spécifications et caractéristiques qualitatives préalablement
déterminées.

Validation prospective

Validation effectuée avant la production de routine des produits destinés à la vente.

Validation concurrente

Validation effectuée dans des circonstances exceptionnelles, justifiée par des bénéfices
significatifs pour le patient, le protocole de validation étant exécuté en même temps que la
commercialisation des lots de validation.

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Vérification constante du procédé (ou vérification du procédé en continu)

Information documentée que le procédé demeure dans un état de surveillance pendant la

fabrication commerciale.

Vérification du nettoyage

Ensemble de données produites par le biais d’une analyse chimique après chaque
lot/campagne visant à démontrer que les résidus du produit ou des agents utilisés
préalablement pour le nettoyage ont été réduits en dessous du niveau de contamination
résiduelle maximale autorisée déterminé scientifiquement.

Vérification du procédé en continu

Approche alternative à la validation du procédé où les performances du procédé de

fabrication sont surveillées et évaluées en permanence. (ICH Q8)

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