-Fausse-couche précoce ++

-Retard de croissance intra-

Triploïdies :
Évènement méiotique ou lors de la fécondation ➔ anomalie utérin dysharmonieux
- Digynie = n pat + 2n mat
homogène (toutes les ç) -anomalies cérébrales, car-
Anomalies de nombre

 Retard de croissance sévère +

Anomalies euploïdes (chromosomes multiples de 23) diaques ++
placenta hypotrophique
 Polyploïdies -syndactylies
- Diandrie = n mat + 2n pat
-dysmorphie
 Placenta hypertrophique +
Évènement mitotique ➔ mosaïque (au moins 2 pops çR avec -déficit cognitif
multikystique
des caryotypes ≠) -anomalies de pigmentation
-syndactylie
Homogènes (toutes les ç) Autosomes :
Évènement méiotique (avant fécondat°) → non-disjonction,
 Cause : âge maternel++ Trisomies 21, 18 et 13
chrs homologues (1ère division) ou chromatines (2e division)
Anomalies aneuploïdes (copie en plus ou en moins
d’1 chromosome) Gonosomes :
Évènement mitotique (après fécondat°) → zygote initial tri-
En mosaïque Sd de Turner, Klinefelter, 47
somique ++ et perte du surnuméraire lors d’1 anaphase
XXX, 47 XYY
∅ perte ou gain de matériel chromosomique mais anomalie
Anomalies équilibrées = remaniement
de la configurat° d’1 ou plusieurs chrs
chromosomique
 Phénotype normal
Perte ou gain de matériel chromosomique
- Cassures de l’ADN suivie d’1 réparat° anormale Anomalies déséquilibrées
 Phénotype anormal
(échange, perte, inversion) engendrant 1 recolle-
Délétion (de novo ++) = perte d’1 fragm de chr → anomalie -Intercalaire/interstitielle
ment anormal (translocation, délétion, inver-
déséquilibrée = monosomie partielle -Terminale
sion)
Duplication = présence en double d’1 région chromosomique -en tandem/directe
Anomalies de structure

→ TJRS déséquilibrée -en miroir/inversée

- Aléatoires +++ mais régions préférentielles
- Équilibrées (translocations +++) ou déséquili-
brées
- 1, 2 ou plusieurs chrs impliqués
- Risque variable de déséquilibre pour la descen-
dance
- Dépistage : enfant avec déficience mentale +/-
Sd polymalformatif, avortements à répétition et
hypofertilité ou stérilité masculine
Réarrangement touchant 1 seul chr
Réarrangement touchant plusieurs
chromosomes
Anneau = chr de forme circulaire → perte des 2 fragm dis-
taux = anomalie tjrs déséquilibrée et instabilité mitiotique ++
Isochromosome = chr anormal formé de 2 bras longs ou de 2 Monocentrique ou dicen-
bras courts d’1 même chr avec perte de l’autre bras trique
→ anomalie déséquilibrée
Inversion péricentrique = 2 cassures sur le chr de chaque Hommes infertiles ++
coté du centromère puis recollement après inversion du frag-
ment centromérique
Inversion paracentrique = 2 cassures sur le même bras chro- Faible retentissement sur
mosomique fertilité
Responsables d’anomalies
Translocations réciproques = échange de matériel chromoso-
de la reprod. : stérilité, avor-
mique entre 2 chrs non homologues → équilibrée ou non
tement spont., malform…
Translocations robertsoniennes = fusion centrique de 2 chrs.
Acrocentriques (13,14,15,21 ou 22) → perte d’1 partie des
bras courts
 ANEUPLOÏDIES
Autosomes Gonosomes
Trisomie 21 = Sd de Down +++ Trisomie 18 Trisomie 13 Monosomie X = Sd de Turner 47,XXY = Sd de Klinerfelter 47,XXX = Sd Triplo X 47,XYY = Sd Double Y
1ère cause génétique de déficit cognitif Fréq 1/5000 à 1/8000 Fréq 1/10000 à 1/15000 Fréq 1/2500 à la naissance et Fréq 1/700 à 1/1000 Fréq = 1/1000 Fréq = 1/1000
-T21 libre et homogène (92%) : non-dis- -T18 libre et homogène -T13 libre et homogène 1,5/100 à la conception (95% de X surnuméraire d’ori mater- X surnuméraire d’ori ma- Y surnuméraire d’ori pa-
Généralités

jonct° maternelle ++ des chrs 21 lors de la (80%) (80%) perte fœtale) nelle ++ (majoré par âge) ternelle ++ (majoré par ternelle
méiose -T18 en mosaïque (10%) -T13 par translocat° ro- ø influence de l’âge parental âge)
-T21 par translocat° (5%) → robertso- -T18 par translocat° bertsonienne (10%)
nienne ++ (10%) -T13 en mosaïque
-T21 en mosaïque (3%) : accident mito-
tique après fécondat°
-signes échographiques précoces : mesure DPN échographique dès Signes d’appel échogra- Signes d’appel écho : -diagnostic fortuit (ø malfor- -diagnostic fortuit
clarté nucale entre 11 et 13 SA + 6J → pa- 12-13 SA phiques précoces : -anomalies des parties molles : mat°)
Circonstances de diagnostic prénatal

thologique si > 3,5mm -malformat° cérébro-fa- clarté nucale, hygroma colli,

-signes échographiques classiques (incons- ciales œdème sous-cutané/anasarque
tants, non spéfs) : -malformat° cardiaques -malformat° cardiaques, rénales
✓ Malformat° card., digestives -hexadactylie (rein en fer à cheval)
✓ Hyperéchogénicité intestinale -RCIU inconstant et modéré
✓ Retard de croissance, fémur
court
✓ Protusion linguale
-dépistage par marqueurs sériques mater-
nels :
✓ Combiné au 1er trim : PAPP-A, β-
HCG) + clarté nucale
✓ 2e T entre 14 et 18 SA : dépistage
bio seul
✓ DPNI par étude de l’ADNIc
Si risque connu au préalable, sur signes d’appel écho, grossesse gémellaire, ATCD de grossesses
invasif (DPNI)
Prénatal non

avec T21, parent proteur d’1 translocat° robertsonienne, patiente avec MSM compris en 1/51 et
Dépistage

1/1000 ou si MSM ≥ 1/50 préférant un ADNIc à un prélèvement invasif

➔ ADNIc (ADN issu des ç cyto/syncytiotrophoblastiques) → séquençage Haut Débit (NGS) → sen-
sibilité +++ d’1 ↑ de la représentation des chrs 21, 18 et 13 → si résultat positif = confirmat° par
caryotype sur amniocentèse
Prélèvements :
Diagnostic prénatal

- Biopsie de trophoblastes ou de villosités choriales : 12-14 SA mais possible plus tard → perte fœtale de 1/500 // 1er caryotype en 48-72h + FISH interphasique = examen direct // 2e caryotype sur culture (15J)
(DPN) chromoso-

- Prélèvement de liquide amniotique = amniocentèse +++ (ç d’ori fœtale) : à partir de 15-16 SA → perte fœtale de 1/1000 // Si situat° à haut risque chromosomique : FISH interphasique en 24h // 2e caryotype sur culture
- Prélèvement de sang fœtal = cordoncentèse : à partir de 20 SA (indics exceptionnelles) → perte fœtale de 2-3 %
mique

Techniques :
- Caryotype : étude morphologique globale → anomalies du nombre + structure des chrs
- Hybridation in situ fluorescente (FISH) sur noyaux interphasiques → avantages = pas de culture çR (rapide)
- FISH sur culture métaphasique : étude d’1 locus déterminé par la clinique
- ACPA (Analyse chromosomique sur Puce à ADN) : étude de l’ensemble du génome en plus résolutif
 Trisomie 21 = Sd de Down +++
-Sd dysmorphique : crâne petit, occiput
plat, brachycéphalie, fentes palpébrales
obliques en haut et en dehors, nuque
plate, excès de peau, mains et pieds
courts et trapus, doigts et orteils courts,
Circonstances de diagnostic postnatal
pli palmaire transverse uni ou bilatéral
-Sd malformatif : cœur ++ (CIV et CIA),
sténose duodénale, anomalies du bassin,
instabilité C1-C2 ++, fréq retard de matu-
rat° osseuse
-trbles neuro-dvptaux : hypotonie axiale
++, retard des acquisitions motrices, défi-
cience mentale cste
Evolution
Trisomie 18 Trisomie 13
-retard de croissance -fente labio-palatine bila-
précoce, microcéphalie, térale
hypotonie néonatale -hexadactylie
puis hypertonie, pieds -anophtalmie/microphtal-
bots/en piolet++, om- mie/cyclopie, cataracte
phalocèle -malformat° cérébrales
-dysmorphie faciale : oc- (holoprosencéphalie)
ciput saillant, microgna- -cœur : CIA, CIV
thie, oreilles pointues -dysmorphie : crâne petit,
-mains : doigts repliés en front fuyant, tempes ré-
permanence tractées, fontanelles
-malformat° card. ++ larges, ulcérat° scalp ++
-hernie ombilicale
-cryptorchidie
Survie postnatale limitée Durée de vie limitée : dé-
→ 50% de décès la 1ère cès 50% au 1er mois, 2/3
semaine avant 6 mois
Si prolongé : déficit mental
profond, crises convul-
sives, hypotonie, absence
de prise de poids
Monosomie X = Sd de Turner
-Retard statural modéré jusqu’à
3-4 ans, s’accentuant ensuite :
petite taille quasi-constante (≈
1m42) en l’absence de TTT hor-
monal
-dysgénésie gonadique cste : go-
nade initialement normale mais
anomalie du maintien → ovaires
réduits à des bandelettes fi-
breuses ➔ impubérisme, OGE in-
fantiles, aménorrhée Ir, stérilité
habituelle
-Sd dysmorphique : cou court,
palmé, tronc bombé en bouclier
avec écartement mamelonnaire,
naevi pigmentaires ++, genu val-
gum
-malformat° cardiaques (♥G ++)
et rénales
-malformat° osseuses
-anomalies sensorielles
-risques majorés d’atteinte dy-
simmunitaire
-dvpt cognitif normal
47,XXY = Sd de Klinerfelter
Absence de morphotype très
caractéristique
-grande taille, longilignes,
mbres inf. longs
-aspect parfois gynoïde, mus-
culature et pilosité peu dvpés
-gynécomastie modérée et
incste à la puberté
-anomalies testiculaires : pe-
tits, atrophiques et azoosper-
miques (dégénérescence) →
infertilité habituelle
- ø déficience cognitive mais
possible difficultés d’appren-
tissage
47,XXX = Sd Triplo X 47,XYY = Sd Double Y
Absence de morphotype Absence de morphotype
très caractéristique ++ très caractéristique ++
-phénotype normal à la -examen normal à la
naissance naissance
-croissance légèrement -croissance accélérée ++
accéléré jusqu’à 8 ans -> jusqu’à 7 ans
taille plutôt grande -grande traille, confor-
adulte, aspect longiligne mat° du corps normale
-risque majoré de sco- -synostose radio-cubitale
liose -dvpt pubertaire normal
-absence de déficience -fertilité normale
cognitive -absence de déficience
-difficultés d’apprentis- cognitive
sage incste -difficultés d’apprentis-
sage incste

SD de Wolf-Hirschhorn
(del 4p16 / 4p-)
De novo ou hérité
-Dysmorphie (microcéphalie, front
haut = casque de guerrier grec, saillie
des globes oculaires, bords du nez rec-
tilignes et parallèles)
-RCIU +++ ↑ avec l’âge
-malformat° viscérales +++
-déficience mentale +++ (language)
DPN +++ possible car malformat°
Diagnostic : FISH en prophase
SD du cri du chat
(del 5p15 / 5p-)
-Hérédité ++ si anomalie parentale
-de novo +/-
-Dysmorphie (microcéphalie, visage
lunaire, hypertélorisme, rétrogna-
thisme)
-anomalie du larynx -> « miaule-
ment du chat »
-déficit mental sévère
-malformations rares
-létalité faible
∅ DPN car pas de signes d’appel
Diagnostic : FISH en prophase
Anomalies déséquilibrées de la structure des chromosomes
Syndromes micro-délétionnels
SD vélo-cardio-facial
SD de Williams SD de Smith-Magenis SD de Miller-Dieker
= SD de Di George
Accidentel ++ Héritée ds 15% De novo +++ De novo ++
Nv-né : hypotrophie, difficultés d’alimen- Phénotype très variable : cardiopathie -Dysmorphie : visage carré, brachycé- -hypotonie néonatale
tat°, hyperCa²+, sténose aortique supra-val- cono-troncale, malformat° rénales, hy- phalie, lèvre sup. en chapeau de gen- -croissance normale / ↑
vulaire, aspect bouffi du visage poplasie thymique, difficultés d’ap- darme, prognathisme, doigts courts -trbles neuro-dvptaux avec
Enfant : dysmorphie faciale typique, œdème prentissage modérées, trbles du lan- -déficience mentale modérée à sévère absence/retard du langage
des paupières, joues pleines, philtrum long, guage, dysmorphie faciale, hypopara- (langage +++) -comportement autistique
lèvres épaisses, menton saillant, voix grave, thyroïdie → hypoCa²+, trbles psycho- -trbles du comportement et du sommeil -tolérance ↑ dlr
hypersensibilité aux bruits, iris stellaire tiques (schizophrénie), pieds bots +++ -pas de dysmorphie spéf
Sociable, hyperactif, mémoire ++ MAIS re- -surdité de transmission, myopie, stra- -retard du dvpt
tard des acquisitions, difficultés d’attention, bisme
trbles de la réprésentat° ds l’espace -insensibilité à la dlr
FISH de la région 7q11.23 (gènes de l’élas- FISH 22q11.2 + caryotypes & FISH par- FISH 17p11.2 FISH 17p13.3 (gène LIS 1)
tine et LIMK1) + caryotypes & FISH parents ents
indispensable

Syndromes micro-délétionnels
Syndrome de Prader-Willi Syndrome d’Angelman
Même region chromosomique : 15q11q13
- Délétion paternelle (70%) : accidentelle +++ - Délétion maternelle (60%) : accidentelle +++
- Disomie uni-parentale (DUP) maternelle (30%) = 2 chrs du même parent → expression différente selon l’empreinte - DUP paternelle (4-5%)
parentale // TJRS accidentelle - ø anomalie ds 25-30% des cas mais risque de récurrence de 50% parfois → chercher mutations ponctuelles
- Anomalie de la méthylation : de novo ou héréditée
Nv-né : Enfant : - déficience mentale sévère : absence de langage
- hypotonie +++ - dysmorphie faciale identique - ataxie, épilepsie : EEG spéf
- trbles de l’alimentation - obésité +++ : hyperphagie + défaut de satiété - accès de rire non motivés
- rétractat° temporale - retard statural - microcéphalie post-natale
- yeux en amande - déficit cognitif léger à modéré - yeux enfoncés
- acromicrie - trbles du comportement - menton pointu
- hypogénitalisme - hypopigmentat°
- hypopigmentat°

Maladie de Huntington
Maladie neurodégénérative dominante
Type I = expansion modérée (Normal : 50-35 // Pathologique :
40-70) → instabilité lors de la transmission paternelle
Mutations gain de fonction
Fréq de 5 - 7 /100 000
Neuropathologie : dégénérescence progressive des neurones
du striatum (putamen + noyau caudé) et de certaines couches
du cortex
- Forme classique de l’adulte 40 - 55 CAG :
✓ Début entre 30-50 ans par des trbles psychiatriques,
modifs du caractère ou SD choréique
✓ Puis SD choréique des 4 mbres, affaiblissement intel-
lectuel, démence sous corticale
✓ Décès en 10-20 ans (état grabataire, cachexie)
- Formes précoces : > 60 CAG, transmission paternelle
- Formes de l’enfant exceptionnelles : > 80 CAG
Syndromes mutationnels instables → expansion de triplets
SD X-fragile Maladie de Steinert
Cause la plus fréquente de déficience intellectuelle héréditaire Transmission autosomique dominante
6% des étiologies des trbles autistiques du garçon Fréq 1/8000
Type II = grandes expansions → instabilité lors de la transmission maternelle
Mutations perte ou gain de fonction
Fréq ♂ = 1/4000 et ♀ = 1/7000 mais transmission par ♀ ++
- gène de l’X fragile : FMR1 au locus FRAXA en Xq27.3 → répétitions triplets CGG - expansion sur le chr 19 d’1 triplet CTG > 50
-Anomalie cytogénétique : cassure en Xq2 (milieu pauvre en folates) -Corrélation statistique entre taille moyenne de l’expansion et
-Transmission liée à l’X inhabituelle : ♀ atteintes, ♂ normaux transmetteurs, pénétrance ↑ au cours des la sévérité de la maladie, et son caractère précoce
générations, transmission dominante avec pénétrance incomplète - MAIS pas de corrélation phénotype-génotype à l’échelon indivi-
- Transmission : transition prémutation en mutation complète uniquement lors des transmissions mater- duel sauf pour les extrêmes : si > 100 = forme tardive et si >
nelles → risque ↑ en fonction de la taille de la PM 1 000 forme congénitale
- Naissance : phénotype normal mais parfois macrocranie, hypotonie, trbles du sommeil, otites à répétition Tableaux cliniques trèes variables
- 18 mois - 2 ans : retard des acquisitions, +/- trbles du comportement - atteinte musculaire : myotonie (lenteur à la décontraction), fai-
- 3-13 ans : trbles du comportement (hyperkinésie, trbles attention, colères, agressivité, signes autistiques blesse muscu/atrophie
++), obésité, avance staturale, atteintes sensorielles - atteinte ophtalmologique : cataracte
- dysmorphie faciale discrète chez l’enfant - atteinte cardiaque : trbles conduction et du rythme
- atteinte respiratoire : atteinte des muscles respiratoires et SAS
Age adulte : Triade de Martin-Bell - diabète
Penser au diagnostic si garçon :
- déficience cognitive +/- sévère
+ décalage psychomoteur
- visage étroit + allongé, front haut, menton proéminant,
+/- trble du langage
oreilles larges et décollées
+/- trble du comportement
- macroorchidie > 30 mL
Phénotype chez les ♀ avec mutation : aucun signe ds 40%, ou moins sévère → trbles psychomot. et émo-
tionnels, dysmorphie faciale atténuée ➔ DIAGNOSTIC DIFFICILE ++