Abonnez-vous à DeepL Pro pour éditer ce document.

Visitez www.DeepL.com/pro pour en savoir plus.

Les conseils
d'administration et
au-delà : Génétique

A Companion Book to the Boards and Beyond

Website Jason Ryan, MD, MPH

Édition 2018

i
ii
 Table des matières

Principes génétiques 1 Syndrome de Down 25

Cartographie des gènes 8 Trisomies 29
La méiose 11 Dystrophie musculaire 32
Loi Hardy-Weinberg 15 Troubles liés aux répétitions de 36
trinucléotides
Pedigrees 17 Syndromes de délétion 40
Impression 23 Syndromes de Turner et de 43
Klinefelter

iii
iv
 Génétique
Terminologie

• Génome
• ADN contenu dans le noyau des cellules
• "Matériel héréditaire"

Principes • Transmis aux générations successives de cellules

• Gènes

génétique • Code pour les protéines qui remplissent des fonctions spécifiques

s
Jason Ryan, MD, MPH

Génétique Chromosomes
Terminologie

• Chromosome
• Organites cellulaires en forme de bâtonnets
• Brin unique et continu de la double hélice d'ADN
• Contient un ensemble de gènes (ADN)
• 46 chromosomes disposés en 23 paires
• Chromosomes 1 à 22 plus X/Y (sexe)
• Deux copies de chaque chromosome 1 à 22 (homologues)
• Point clé : Deux copies d'un gène d'un chromosome

Types de cellules Réplication des cellules

somatiques
• Cellules somatiques (la plupart des cellules du corps) Mitose
• Diploïde : deux jeux de chromosomes (23 paires)
• Gamètes (cellules reproductrices) • Phase S du cycle cellulaire
• "Haploïde" : un seul jeu de chromosomes • Les chromosomes se répliquent → deux chromatides sœurs
• Phase M (mitose) : La cellule se divise.
• Les cellules filles contiennent des copies des
chromosomes.
ChromosomeFille
PairChromosomes

fille
Chromosomes avec la
sœursChromosomes
chromatides

1
La méiose Génétique
Terminologie

• Gamètes (cellules reproductrices) • Allèle

• "Haploïde" : un seul jeu de chromosomes • Formes alternatives de gène
• Produit par la méiose des cellules de la lignée germinale • De nombreux gènes ont plusieurs formes
• Les gamètes mâles et femelles fusionnent lors de la fécondation. • Souvent représenté par la lettre (A, a)
• Formation d'un nouvel organisme "diploïde • Polymorphisme génétique
• Point clé : un gène de la mère, un gène du père • Les gènes existent sous plusieurs formes (allèles)
• Locus (pluriel loci)
• Emplacement de l'allèle sur le chromosome
• ADN → gène → allèle → locus chromosome

Génétique Génétique
Terminologie Terminologie
• Génotype • Gène/allèle sauvage
• Composition génétique d'une cellule ou d'un individu • Fréquente chez la plupart des individus
• Se réfère souvent aux noms des deux copies d'un gène. • Exemple : A = type sauvage
• Exemple : Gène A du père, Gène B de la mère • Gène/allèle mutant
• Génotype : AB • Différent du type sauvage
• Ou deux allèles du gène A (A et a) : AA, Aa, aa • Causée par une mutation
• Phénotype • Exemple : a = mutant
• Caractéristiques physiques résultant du génotype • Individuel : AA, Aa, aa
• Exemple : AB = yeux bleus ; BB = yeux verts

Génétique Génétique
Terminologie Terminologie
• Homozygote • Mutations de la lignée germinale
• Deux copies identiques d'un gène (c'est-à-dire AA) • ADN du sperme/des œufs
• Hétérozygote • Transmis à la descendance
• Deux copies différentes d'un gène (c'est-à-dire Aa) • Présente dans toutes les cellules du corps
• Mutations somatiques
• Acquis pendant la durée de vie de la cellule
• Non transmis à la descendance

2
Génétique Codominance
Terminologie

• Gène/allèle dominant • Les deux allèles contribuent au phénotype

• Détermine le phénotype même chez les individus ayant une seule • Exemple classique : Groupes sanguins ABO
copie
• Un gène = Un antigène sur les cellules sanguines
• Souvent indiqué avec des lettres majuscules
• Gène B = antigène B
• Exemple : Un gène possède deux allèles : A, a
• Gène O = Pas d'antigène A ou B
• Aa, AA ont tous un phénotype A
• Individus AB
• Gène/allèle récessif
• Exprimer les antigènes A et B
• Deux copies sont nécessaires pour produire un phénotype
• Souvent désigné par des lettres minuscules
• Exemple : aa = phénotype a ; Aa et AA = phénotype A

Déficit en α-1 antitrypsine Pénétrance

• Peut provoquer une BPCO précoce et une maladie du foie
• Mutations du gène AAT (qui produit l'α1 antitrypsine)
• M = allèle normal
• S = niveaux modérément bas de protéines
• Z = niveaux de protéines fortement réduits
• La combinaison des allèles détermine les niveaux de
protéines
• MM = normal
• ZZ = déficience grave
• Autres combinaisons = risque variable de maladie
• Proportion d'allèles exprimant un phénotype
• Pénétrance incomplète
• Tous les individus porteurs d'une mutation ne développent pas la
maladie
• Couramment appliquée aux maladies autosomiques dominantes
• Tous les patients porteurs du gène de la maladie d'Alzheimer ne
développent pas la maladie
• Exemple de mutations des gènes BRCA1 et BRCA2

BRCA1 et BRCA2 Expressivité

• Mutations génétiques à l'origine du cancer • Variations du phénotype du gène
• Mutations génétiques germinales • Différent de la pénétrance
• Dominante autosomique • Cas classique : Type de neurofibromatose (NF1)
• Toutes les femmes porteuses de mutations ne • Trouble neurocutané
développent pas un cancer • Tumeurs cérébrales, lésions cutanées
• Implications : • Trouble dominant autosomique
• Réduction variable du risque de cancer grâce à la chirurgie • 100% de pénétration (tous les individus sont atteints de la maladie)
prophylactique • Gravité variable de la maladie (tumeurs, lésions cutanées)

3
Pléiotropie L'origine du cancer en deux
• Un gène = plusieurs effets phénotypiques et caractères
temps
• Exemple : une mutation génétique unique affecte la peau, le cerveau
et les yeux. • Mutations dans les gènes suppresseurs de tumeurs
• Exemples cliniques : • Des gènes aux rôles multiples
• Phénylcétonurie (PCU) : peau, odeur corporelle, déficience mentale • Des gardiens qui régulent la progression du cycle cellulaire
• Syndrome de Marfan : Membres, yeux, vaisseaux sanguins • Gènes de réparation de l'ADN
• Mucoviscidose : Poumons, pancréas • Mutation hétérozygote = pas de maladie
• Ostéogenèse imparfaite : os, yeux, ouïe • Mutation des deux allèles → cancer
• Le cancer a besoin de "deux coups"
• "Perte d'hétérozygotie

L'origine du cancer en deux L'origine du cancer en deux

temps temps
• Exemple classique : Rétinoblastome
• Maladie rare de l'œil chez l'enfant
• Forme héréditaire (40% des cas)
• Un gène muté dans toutes les cellules à la naissance (mutation
germinale)
• Deuxième mutation somatique "touchée
• Le cancer ne nécessite qu'une seule mutation somatique
• Tumeurs multiples et fréquentes
• Tumeurs à un âge plus jeune

Wpeissner/Wikipedia

Wikipedia/Domaine public

L'origine du cancer en deux L'origine du cancer en deux

temps temps
Autres exemples
• Rétinoblastome : forme sporadique (non familiale) • HNPCC (syndrome de Lynch)
• Nécessite deux "hits" somatiques • Cancer colorectal héréditaire sans polypose
• Deux mutations dans la même cellule = rare • Syndrome héréditaire du cancer colorectal
• Souvent une seule tumeur • Mutation germinale des gènes de réparation des erreurs
• Apparaît à un âge plus avancé d'appariement de l'ADN
• Le second allèle est inactivé par mutation

4
L'origine du cancer en deux L'origine du cancer en deux
temps temps
Autres exemples Autres exemples

• Polypose adénomateuse familiale (PAF) • Syndrome de Li-Fraumeni

• Mutation germinale du gène APC (gène suppresseur de tumeur)
• Évolution systématique (100 %) vers un cancer du côlon
• Traitement : Ablation du côlon (colectomie)
• Syndrome de malignités multiples à un âge précoce
• Syndrome du cancer du sarcome, du sein, de la leucémie
et de la glande surrénale (SBLA)
• Mutation germinale du gène suppresseur de tumeur TP53
• Codes pour la protéine tumorale p53
• Retarde la progression du cycle cellulaire pour permettre la
réparation de l'ADN

Mosaïcisme
• Différences génétiques dans les cellules d'un même
individu
• Mutations dans les cellules → changements génétiques
• L'individu sera un mélange de cellules
Mosaïcisme
• Mosaïcisme germinal
• Peut être transmis à la descendance
• Le mosaïcisme germinal pur est difficile à détecter
• Absence d'échantillons de sang ou de tissus utilisés pour l'analyse
• La maladie de la descendance peut sembler sporadique
• Peut se présenter comme une maladie "sporadique" récurrente
dans la descendance.

Mosaïcisme Syndrome de McCune-Albright

• Mosaïcisme somatique • Trouble rare
• Différences entre les gènes dans les tissus/organes
• Affecte de nombreux organes endocriniens
• Syndrome de Turner mosaïque 45X/46XX (forme atténuée)
• Puberté précoce
• Formes rares du syndrome de Down
• Les menstruations peuvent survenir à partir de l'âge de 2 ans
• Croissance fibreuse dans les os
• Fractures, déformations
• Pigmentation de la peau
• Taches de café-au-lait
• Frontières irrégulières ("Côte du Maine")

5
 Syndrome de McCune-Albright
• Causée par une mutation sporadique au cours du
développement
• Non hérité
• Mutation somatique du gène GNAS
• Codes pour la sous-unité alpha de la protéine G3
• Active l'adénylyl cyclase
• Poursuite de la stimulation de la signalisation de l'AMPc

Claudia E Dumitrescu, Michael T Collins

Alexrk2

Syndrome de McCune-Albright Hétérogénéité génétique

• "Mutation "postzygotique
• Survient après la fécondation
• Seuls certains tissus/organes sont touchés (mosaïcisme)
• Le phénotype clinique varie en fonction des tissus affectés.
• Les mutations de la lignée germinale sont létales
• Tout le corps est touché
• Les cellules porteuses d'une mutation ne survivent que si elles sont
mélangées à des cellules normales.
• Même phénotype à partir de gènes/mutations différents
• Différentes mutations du même allèle → la même maladie
• Mutations de gènes (loci) différents → même maladie
• Des mutations génétiques multiples sont souvent à
l'origine de la même maladie
• De nombreuses maladies ont plusieurs génotypes

Hétérogénéité allélique Hétérogénéité allélique

• Allèle = Forme alternative du gène • Bêta-thalassémie
• Allèle 1 = mutation X • Mutation du gène de la bêta-globine
• Allèle 2 = mutation Y • Large spectre de maladies en fonction de la mutation
• X et Y provoquent la même maladie • βo = pas de fonction ; β1 = une certaine fonction
• X et Y trouvés au même chromosomallocus (position) • Fibrose kystique
• De nombreux allèles possèdent plusieurs formes mutantes • Mutation du gène CFTR
• Plus de 1400 mutations différentes décrites
• Une maladie = plusieurs gènes = une seule localisation

6
Hétérogénéité des locus
• Des mutations dans différents loci provoquent le même
phénotype
• Exemple : Rétinite pigmentaire
• Provoque une déficience visuelle
• Formes autosomiques dominantes, récessives et liées au chromosome
X
• Des mutations dans 43 loci différents peuvent entraîner des
maladies
• Une maladie = plusieurs gènes = plusieurs lieux

7
 Recombinaison génétique
• Au cours de la méiose, les chromosomes échangent des
segments
• L'enfant hérite d'un "patchwork" de chromosomes parentaux
• Jamais de copie exacte des chromosomes parentaux

Cartographie
Père Mère

génétique
Enfant 1 Enfant 2
Jason Ryan, MD, MPH

Assortiment indépendant Assortiment indépendant

• Supposons que le père possède deux allèles des gènes F et Père
M
• F et f Chromosome 1 Chromosome 2 F
• M et m f

• F et M sur des chromosomes différents Mm

• Assortiment indépendant
• Se produit si les gènes F et M peuvent se recombiner
indépendamment. Gamète 1
• 25 % de chances pour chaque combinaison dans le gamète F
M

25% 25% 25%

Assortiment indépendant Assortiment indépendant

• Que se passe-t-il si les gènes se trouvent sur le même • Que se passe-t-il si les gènes se trouvent sur le même
chromosome ? chromosome ?
• S'ils sont très éloignés les uns des autres, des • S'ils sont très éloignés les uns des autres, des
croisements peuvent se produire dans la méiose. croisements peuvent se produire dans la méiose.
• Résultat : Mêmes combinaisons que les chromosomes • Résultat : Mêmes combinaisons que les chromosomes
séparés séparés
Chromosome 1 Chromosome 1
Ff Ff

Mm Mm

Parental
Gamète 1 Gamète 1
FF FF
M 25% 25% MmmM25% 25% 25%
25% 25%

8
Assortiment indépendant Assortiment indépendant
• Que se passe-t-il si les gènes se trouvent sur le même • Si les allèles sont proches les uns des autres : peu de
chromosome ? croisement.
• S'ils sont très éloignés les uns des autres, des • Faible occurrence de recombinaison (Fm ou fM)
croisements peuvent se produire dans la méiose.
Chromosome 1
• Résultat : Mêmes combinaisons que les chromosomes Ff
séparés
Mm
Chromosome 1
Ff

Mm
Gamète 1
FF

Recombinant M
Gamète 1 50% 0% 50% 0%
FF

M 25% 25%
25%

Recombinaison Fréquence de recombinaison

Toute pause • Fréquence des gènes recombinés (Fm oufM)
permet
• Désigné par la lettre grecque thêta (θ)
A et BBb pour se
recombiner • Plage de zéro à 0,5
Toute pause • Point clé : fréquence de recombinaison α distance
ici permet
B et C • Proches l'un de l'autre : θ = 0
de recombiner • Loin l'un de l'autre : θ = 0,5
• Utilisé pour la cartographie génétique des gènes
C

Deux copies du
chromosome parental

Cartographie génétique Lien

Cartographie des liens

• Réalisé par l'étude des familles • Tendance des allèles à se transmettre ensemble
• Suivre la fréquence de la recombinaison génétique • Plus de liens = moins d'assortiment indépendant
• Utiliser la fréquence pour déterminer la position relative • Proches les uns des autres (θ = 0) = étroitement liés
des gènes • Loin l'un de l'autre (θ = 0,5) = non liés

9
Déséquilibre de liaison Équilibre de liaisonA =

0,5
a = 0.5
• Utilisé pour étudier les gènes très proches les uns des B = 0.9
autres aB = 0,1
• Le gène A possède deux polymorphismes : A et
• Recombinaison très rare
• A présent chez 50 % des individus
• Les études familiales ne sont pas pratiques
• a à 50 %
• Réalisée par l'étude de larges populations
• Le gène B présente deux polymorphismes : B et b
• B présent chez 90 % des individus
• b à 10%

Équilibre de liaisonA = 0,5

a
= 0,5 Déséquilibre de liaison
B = 0.9
• Les fréquences de la population devraient être les
B = 0,1
• Fréquences de population plus élevées/plus basses que
suivantes : prévu
• AB = (0,5) x (0,9) = 0,45 • AB = 0,75 (plus élevé que les 0,45 attendus)
• aB = (0,5) x (0,9) = 0,45 • Cet haplotype (AB) est en déséquilibre de liaison
• Ab = (0,5) x (0,1) = 0,05
• ab = (0,5) x (0,1) = 0,05
• Il s'agit de l'équilibre des liens

Déséquilibre de liaison Déséquilibre de liaison

• Considérons une nouvelle mutation génétique A • Déséquilibre de liaison affecté par :
• Initialement proche du gène B • Distance génétique
• AB transmis ensemble dans une population • Durée de présence des allèles dans la population
• Les gènes A et B peuvent éventuellement se recombiner.
• Différentes populations : différents degrés de
• Dépend de la distance et de la taille de la population
déséquilibre de liaison
• Le DL est le plus élevé lorsque le gène pénètre pour la première fois
dans la population (c'est-à-dire lors d'une mutation).
• S'estompe avec les générations successives (c'est-à-dire la taille de
la population)
• S'estompe si la distance entre les gènes est plus grande

10
 Méiose
• Les cellules diploïdes donnent naissance à des cellules
haploïdes (gamètes).
• Unique à "cellules germinales"
• Spermatocytes
• Oocytes

Méiose • Deux étapes : La méiose I et la méiose II

Jason Ryan, MD, MPH

Méiose I Méiose II
• Diploïde → Haploïde ("division réductrice") • Les chromatides se séparent
• Séparation des chromosomes homologues • Quatre cellules filles
Chromosomes
répliqués

Interphase
Division cellulaire
Cellules haploïdes (1n)

Cellule diploïde (2n) Croisement/

Décombinaison de chromosomes appariés
"Homologue"

Bleu = Méliose paternelle I

Rouge = maternel

La méiose Spermatogenèse
Bleu = paternel
Rouge = Commence à la puberté
maternel

Méiose I

Méiose II

11
Oogenèse Aneuploïdie
• Les "ovocytes primaires" se forment in utero • Nombre anormal de chromosomes
• Cellules diploïdes • Chromosome supplémentaire ou manquant
• Début de la méiose I • Disomie = deux copies d'un chromosome (normal)
• Arrêtée dans la prophase de la méiose I jusqu'à la puberté
• Monosomie = une seule copie
• À la puberté • Trisomie = trois copies
• Quelques ovocytes primaires terminent la méiose 1 à chaque cycle.
• Certains forment des corps polaires → dégénérés
• Certains forment des ovocytes secondaires (haploïdes)
• Début de la méiose II → arrêts en métaphase
• Fécondation → achèvement de la méiose II

Nondisjonction méiotique Méiose I Nondisjonction

• Absence de séparation des paires de chromosomes
• Mécanisme le plus courant d'aneuploïdie
• Peut survenir au cours de la méiose I ou II

Nondisjonction de la méiose II Nondisjonction

12
Monosomie Trisomie
• Fécondation d'un gamète 1n (normal) et d'un gamète 0n • Fécondation de gamètes 1n (normaux) et 2n
• Généralement non viable • Incompatible avec la vie pour la plupart des chromosomes
• Syndrome de Turner (45,X) • Exceptions :
• Un seul chromosome sexuel • Trisomie 21 = syndrome de Down (95% des cas sont dus à la NDJ)
• Trisomie 18 = syndrome d'Edward
• Trisomie 13 = syndrome de Patau

Trisomie
• Les erreurs de méiose I NDJ de la mère sont une cause
fréquente
• La méiose I est prolongée chez les femelles
• Commence pendant la période prénatale et se termine à l'ovulation
des années plus tard.
• Âge maternel avancé → ↑ risque de trisomie
Trisomie
• Cause de la NJD suggérée par le génotype de la trisomie
• Père = 21A et 21B ; Mère = 21C et 21D
• Trisomie 21 ACD = Nondisjonction de la méiose I chez la mère
• Trisomie 21 ACC = Nondisjonction de la méiose II chez la mère

Disomie uniparentale Disomie uniparentale

• L'enfant possède deux copies des chromosomes de l'un • L'enfant est euploïde
de ses parents. • Nombre normal de chromosomes
• Pas de copies des chromosomes de l'autre parent • Pas d'aneuploïdie
• Père = 21A et 21B ; Mère = 21C et 21D • Phénotype généralement normal
• Enfant AA (isodisomie) = erreur de méiose II (père) • Peut conduire au phénotype d'une maladie récessive
• Enfant CD (hétérodisomie) = erreur de méiose I (mère) • Père = Aa (gène récessif de la maladie)
• Enfant = aa (deux copies de a du père)

13
Translocation robertsonienne Translocation robertsonienne
• Fusion des bras longs de deux chromosomes
• Présence dans les chromosomes acrocentriques
• Chromosomes dont le centromère est proche de l'extrémité (13, 14,
21, 22)

14;21 Perdu

14

21

Translocation robertsonienne Caryotype

• Le porteur n'a que 45 chromosomes (dont un transloqué). • Peut être pratiqué chez les couples présentant des pertes
• Perte des bras courts → phénotype normal (pas de fœtales récurrentes.
maladie) • Utilisé pour diagnostiquer les déséquilibres
• Les 13-14 et 14-21 sont les plus courants chromosomiques
• Principales conséquences cliniques
• Nombreux gamètes monosomiques et trisomiques
• Avortements spontanés fréquents
• Le porteur peut avoir un enfant atteint du syndrome de Down
(trisomie 21)

Wikipédia/domaine public

14
 Loi Hardy-Weinberg
• Utilisé dans les études de populations
• Utilisé pour dériver les génotypes à partir des fréquences
des allèles
Loi Hardy- • Allèle : l'une des deux ou plusieurs formes alternatives d'un même
gène.

Weinberg
• Point clé : Utilisé pour étudier des gènes uniques ayant des formes
multiples
• Non utilisé pour différents gènes à différents loci/chromosomes
Jason Ryan, MD, MPH

Loi Hardy-Weinberg Loi Hardy-Weinberg

Exemple
p = 0.4
• Un gène donné possède deux allèles possibles : A et a • Fréquence des AA = p2 = 0, 16q = 0,6
• Allèle A trouvé dans 40% des gènes (p=0.40) • Fréquence Aa = 2pq = 0,48
• Allèle a trouvé dans 60% des gènes (q=0.60) • Fréquence aa = q2 = 0,36
• Quelle est la fréquence des génotypes AA, Aa et aa ?
1.00

p+ q = 1 p2 + 2pq + q2 = q=1

Loi de Hardy-Weinbergp = 0,4 Loi Hardy-Weinberg

q = 0.6 Hypothèses
p2 = 0,16
• p + q = 12pq = 0,48 • Une population nombreuse
Aq2 = 0,36
• p = 0,4 → 40% des GENES de la population sont
• Accouplement totalement aléatoire
• q = 0,6 → 60% des gènes de la population sont des gènes a
• Pas de mutations
• p2 + 2pq + q2 = 1
• Pas de migration de la population
• p2 = 0.16 → 16% des individus de la population sont des AA
• 2pq = 0,48 → 48% des individus de la population sont Aa • Pas de sélection naturelle
• q2 = 0.36 → 36% des individus de la population sont aa

15
Loi Hardy-Weinberg Loi Hardy-Weinberg
• Si les hypothèses sont respectées, les fréquences • Très utile pour les maladies autosomiques récessives
des allèles ne changent pas d'une génération à • Fréquence de la maladie (aa) souvent connue
l'autre. • Exemple : 1/5000 personnes sont atteintes d'une maladie
• "Équilibre de Hardy-Weinberg • Fréquence de la porteuse (Aa) souvent inconnue

Loi Hardy-Weinberg Loi Hardy-Weinberg

• Maladie X causée par un gène récessif • Cas particulier : Maladie liée à l'X
• La maladie X survient chez 1/4500 enfants • Deux génotypes masculins (XdY ou XY)
• q2 = 1/4500 = 0,0002 • Trois génotypes féminins (XX ou XdXd ou XdX)
• q = SQRT (0,0002) = 0,015
• p+q=1
• p = 1 - 0.015 = 0.985
• Fréquence porteuse = 2pq
• 2 (0.985) (0.015) = 0.029 = 3%
• Maladies très rares p proche de 1,0
• Fréquence porteuse ≈ 2q

Loi Hardy-Weinberg Loi Hardy-Weinberg

Maladie liée au chromosome X Maladie liée au chromosome X
• Considérer les hommes et les femmes séparément • Parmi les femmes
• Parmi les hommes • p2 = fréquence des femelles saines (XX)
• p + q = 1 (tous les mâles sont soit Xd, soit X) • 2pq = fréquence porteuse femelles ( XdX)
• p = fréquence des hommes sains (XY) • q2 = fréquence des femelles malades (XdXd)
• q = fréquence des mâles malades ( XdY)
• Les mâles et les femelles ont la même fréquence d'allèles.
• p hommes = p femmes
• q hommes = q femmes

16
 Pedigree
• Représentation visuelle d'une famille
• Souvent utilisée pour étudier les maladies monogéniques
• Gène transmis de génération en génération
• Certains membres sont atteints de maladies
• Certains membres sont des transporteurs

Pedigrees • Gènes récessifs autosomiques

• Gènes dominants autosomiques
Jason Ryan, MD, MPH
• Gènes liés au chromosome X

Symboles généalogiques Autosomique récessif

Non affectéAffecté • Deux allèles pour un gène (c'est-à-dire A = normal ; a =
HommeHomme maladie)
• Seuls les homozygotes (aa) sont atteints de la maladie.
Non affectéAffecté
FémininFéminin

Mariage

Enfants

Autosomique récessif Autosomique récessif

• Si les deux parents sont porteurs (Aa) • Si les deux parents sont porteurs (Aa)
• L'enfant peut être atteint d'une maladie (aa) • 50% de chances que la mère donne un enfant
• Une chance sur quatre seulement d'avoir un enfant atteint de la • 50% de chances que le père donne un enfant
maladie
• (0,5) x (0,5) = 0,25 chance que l'enfant soit malade
• 2 enfants sur 4 seront porteurs (Aa)
• 1 des 4 enfants NON porteurs (AA)

17
Autosomique récessif Autosomique récessif
• Les hommes et les femmes sont touchés de la même
manière
• Peu de membres de la famille atteints de la maladie
• Souvent, plusieurs générations sans maladie
• Mère : 1/50 de chance d'être porteuse • Risque accru : Consanguinité
• Le père a 1/100 de chances d'être porteur • Les parents sont apparentés
• Partager des ancêtres communs
• Chance des DEUX porteurs = (1/100) * (1/50) = 1/5 000
• Risque que l'enfant soit affecté = (1/4) * (1/5000) = 1/20
000

Autosomique récessif Dominante autosomique

• Mucoviscidose • Deux allèles pour un gène (c'est-à-dire A = maladie ; a =
• Anémie drépanocytaire pas de maladie)
• Hémochromatose • Les hétérozygotes (Aa) et les homozygotes (AA) sont
• Maladie de Wilson atteints de la maladie.
• Beaucoup d'autres

Dominante autosomique Dominante autosomique

• Les hommes et les femmes sont touchés de la même • Hypercholestérolémie familiale
manière
• Maladie de Huntington
• Un parent atteint → 50% de la descendance est atteinte
• Syndrome de Marfan
de la maladie
• Sphérocytose héréditaire
• La transmission d'homme à homme se produit
• Achondroplasie
• Beaucoup d'autres

18
Domination incomplète Domination incomplète
Semi-dominant Semi-dominant

• Phénotype hétérozygote différent de celui de l'homozygote • Exemple classique : Achondroplasie

• Hétérozygotes : forme moins grave de la maladie • Trouble autosomique dominant de la croissance osseuse
• Homozygotes : plus graves • Hétérozygotes (Dd) : Nanisme
• Homozygotes (dd) : mortel
• Hypercholestérolémie familiale
• Hétérozygotes : cholestérol total 350-550 mg/dL
• Homozygotes : 650-1000mg/dL

Troubles liés au chromosome X Récessif lié au chromosome X

• Gène de la maladie sur le chromosome X (Xd) • Tous les hommes porteurs du gène de la maladie sont
• Touche toujours les hommes (XdY) atteints de la maladie
• Variable "Femmes" (XdX) • La plupart des femmes porteuses du gène de la maladie
• récessif lié à l'X = les femmes ne sont généralement pas touchées sont des porteuses
• Dominante liée au chromosome X = les femelles peuvent être touchées

Récessif lié au chromosome X Récessif lié au chromosome X

• Pas de transmission d'homme à homme
• Tous les pères transmettent le chromosome Y à leurs fils
• Fils de mères hétérozygotes : 50 % atteints
• Exemples classiques : Hémophilie A et B
• Les femmes développent très rarement la maladie
• Ne se produit généralement que si l'on est homozygote pour le gène.
• Le père doit être atteint de la maladie et la mère doit être porteuse
• Les femelles peuvent développer la maladie avec une
lyonisation asymétrique.

19
Lyonisation Lyonisation
• Inactivation du chromosome X chez les femmes • Processus aléatoire
• Un chromosome X subit une "lyonisation" • Différents chromosomes X inactifs dans différentes cellules
• Condensé en hétérochromatine avec ADN méthylé
• Apparaît au début du développement (embryon <100
• Création d'un corps de Barr dans les cellules féminines
cellules)
• Résultat : mosaïcisme X chez les femelles.
• Peut provoquer des symptômes chez les femmes Troubles
récessifs X
• "Une lyonisation biaisée

Corps de Barr

Dominante liée au Dominante liée au

chromosome X
• Apparaît chez les deux sexes
• Chaque fille d'un homme atteint est atteinte de la maladie
• Toutes les filles reçoivent un chromosome X de leur père.
• Le père atteint DOIT donner le chromosome X de la maladie à sa
fille.
chromosome X
• Peut imiter un modèle dominant autosomique
• Principale différence : Pas de transmission d'homme à
homme
• Les pères transmettent toujours le chromosome Y à leurs fils

Dominante liée au Gènes mitochondriaux

chromosome X • Chaque mitochondrie contient de l'ADN (ADNmt)
• Code pour les protéines mitochondriales
• Plus grave chez les hommes (absence de X normal)
• Organes les plus touchés par les mutations génétiques :
• Exemple classique : Le syndrome de l'X fragile • CNS
• 2nd cause génétique la plus fréquente déficience intellectuelle
• Muscle squelettique
(Down)
• S'appuient fortement sur le métabolisme aérobie
• Plus grave chez les hommes
• Souvent des caractéristiques de l'autisme
• Visage long et étroit, oreilles et mâchoire larges

Peter Saxon/Wikipedia

20
Gènes mitochondriaux Troubles mitochondriaux
• Hétéroplasie • ADN mitochondrial hérité de la mère
• Plusieurs copies de l'ADNmt dans chaque mitochondrie • Les mitochondries des spermatozoïdes sont éliminées des embryons
• Plusieurs mitochondries dans chaque cellule • Mères homoplasmiques → tous les enfants sont
• Tout est normal ou anormal : Homoplasmie porteurs de la mutation
• Mélange : Hétéroplasmie
• Mères hétéroplasmiques → variable
• L'expression des gènes mutants est très variable
• Dépend de la quantité de gènes normaux par rapport aux gènes
anormaux
• Nombre de mitochondries mutantes dans chaque cellule/tissu.

Myopathies mitochondriales Fibres rouges déchiquetées

• Troubles rares
• Faiblesse (myopathie), confusion, acidose lactique
• Large éventail d'expressions cliniques de la maladie
• Marque de fabrique classique : Fibres rouges et
déchiquetées
• Observée lors d'une biopsie musculaire avec des colorants
spéciaux
• Causée par une prolifération compensatoire des mitochondries
• Accumulation de mitochondries dans les fibres musculaires visualisée
• Les mitochondries apparaissent en rouge vif sur fond bleu.

Néphron/Wikipedia

Héritage polygénique Héritage polygénique

• De nombreux traits/maladies dépendent de plusieurs
gènes
• Hauteur
• Maladies cardiaques
• Cancer
• "Courir en famille"
• Ne suivent pas un schéma mendélien classique

Wikipedia (en anglais)

21
Héritage multifactoriel
• Gènes, mode de vie, environnement → maladie
• Observé dans de nombreuses maladies
• Diabète
• Maladie coronarienne
• Hypertension

22
 Impression
• Phénomène épigénétique
• Modification de l'expression des gènes
• Expression différente dans les gènes maternels/paternels

Impression
Jason Ryan, MD, MPH

Impression
• Se produit pendant la gamétogenèse (avant la fécondation)
• Gènes "marqués" comme étant d'origine parentale/maternelle
• Souvent par méthylation de la cytosine dans l'ADN
Impression
• Après la conception, l'empreinte contrôle l'expression des
gènes
• "Gènes imprimés" : Un seul allèle exprimé
• Gènes non imprimés : Les deux allèles sont exprimés

CytosineMéthylcytosine

Syndromes d'empreinte Syndromes d'empreinte

• Syndromes de Prader-Willi et d'Angelman • Gènes du syndrome de Prader-Willi
• Les deux impliquent une anomalie du chromosome • Normalement exprimée sur le chromosome paternel 15
15q11-q13. • PAS normalement exprimée sur la copie maternelle
• "Région PWS/AS • UBE3A
• Copie paternelle anormale : Prader-Willi • Normalement exprimée sur le chromosome maternel 15
• Copie maternelle anormale : Angelman • PAS normalement exprimée sur la copie paternelle

• Différences dues à l'impression

F-15 M-15

PWS

UBE3A

Wikipedia/Domaine public

23
Syndrome de Prader-Willi Syndrome de Prader-Willi
PWS PWS

• Perte de fonction de la copie paternelle du gène du • ~75% des cas sont dus à une délétion du gène paternel
syndrome de Prader-Willi • La plupart des cas sont dus à une mutation sporadique
• ~25% de disomie uniparentale maternelle
• Deux copies du gène maternel héritées
• Aucune copie du gène paternel

F-15 M-15

PWS

UBE3A

Syndrome de Prader-Willi Syndrome d'Angelman

PWS

• La cause "syndromique" la plus fréquente de l'obésité • Anomalie du chromosome maternel 15q11-q13

• Hypotonie • Absence d'expression de l'UBE3A
• Problèmes d'alimentation du nouveau-né
• Mauvais réflexe de succion
• Retard dans la réalisation des objectifs
• Hyperphagie et obésité
• Commence dès la petite enfance
• Déficience intellectuelle (légère) F-15 M-15
• Contraste avec AS (sévère)
PWS
• Hypogonadisme
• Puberté retardéeFanny Cortés et al. Rev. méd. Chile UBE3A
v.133 n.1 Santiago ene. 2005

Syndrome d'Angelman Syndrome d'Angelman

• La majorité des cas sont dus à des délétions • Rires/sourires fréquents
• Seulement 3 à 5 % des cas de disomie uniparentale • "Marionnette heureuse"
• La disomie paternelle est beaucoup moins fréquente que la disomie • Crises d'épilepsie (80 % des patients)
maternelle
• La non-disjonction est moins fréquente
• Ataxie
• Handicap intellectuel sévère

F-15 M-15

PWS

UBE3A

24
 Troubles de la trisomie
• Syndrome de Down (21)
• Syndrome d'Edward (18)
• Syndrome de Patau (13)

Syndrome de Down
Jason Ryan, MD, MPH

Syndrome de Down Caractéristiques dysmorphiques

• Anomalie chromosomique la plus fréquente chez les • "Profil facial "plat
enfants nés vivants • Pont nasal plat
• Forme la plus courante de déficience intellectuelle • Petites oreilles basses
• Autres caractéristiques clés • Cou court
• Caractéristiques "dysmorphiques" (visage, mains, stature)
• Brachycéphalie
• Malformations congénitales (cœur, tube digestif)
• La partie postérieure du crâne est plate (non arrondie)
• Maladie d'Alzheimer précoce
• Risque accru de tumeur maligne
• Variable du phénotype clinique
• Gamme de caractéristiques allant de légères à sévères

Wikipedia/Domaine public

Caractéristiques dysmorphiques Points d'intérêt de Brushfield

• Plis épicanthaux proéminents • Taches blanches sur l'iris
• Peau de la paupière supérieure
• Couvre le coin interne de l'œil
• Fissures palpébrales en saillie
• Séparation des paupières supérieures et inférieures
• Les coins extérieurs sont plus élevés que les coins intérieurs

Erin Ryan/Wikipedia/Domaine public

Wikipedia/Domaine public

25
Caractéristiques dysmorphiques Autres caractéristiques
• Mains courtes et larges
physiques
• Sillon palmaire transversal
• Hypotonie
• "Lacune sandale"
• Souvent identifiée à la naissance
• Espace entre 1 /2stnd orteils
• Petite taille

Wikipedia/Domaine public

Handicap intellectuel Maladie cardiaque congénitale

• Presque tous les patients atteints • Présente chez 50 % des patients
• Large éventail de troubles cognitifs • Le plus souvent, il s'agit de défauts du coussin
• QI normal ~100 endocardique
• Syndrome de Down léger : 50 à 70 • Atteint le septum auriculo-ventriculaire
• Forme la base du septum interatrial
• Syndrome de Down sévère : 20 à 35
• Forme le septum interventriculaire supérieur

Maladie cardiaque congénitale Anomalies gastro-intestinales

• Défauts courants : • Survient chez 5 % des patients
• Primum ASD
• Atrésie ou sténose duodénale (la plus fréquente)
• VSD (souffle holosystolique)
• Maladie de Hirschsprung
• Plus fréquente que dans la population générale

Olek Remesz/Wikipedia

26
La maladie d'Alzheimer Malignité
• Survient tôt • Le risque de leucémie au cours de la vie est de l'ordre de 1
• Âge moyen d'apparition dans la cinquantaine à 1,5 %.
• Protéine précurseur de l'amyloïde (APP) • Apparaît souvent dans l'enfance
• Présente sur le chromosome 21 • Leucémie lymphoblastique aiguë
• La dégradation forme la bêta-amyloïde • Risque 10 à 20 fois plus élevé chez les personnes atteintes du
• Les plaques amyloïdes se forment dans la maladie d'Alzheimer syndrome de Down
• Leucémie myéloïde aiguë
• Sous-type M7
• Leucémie mégacaryoblastique

VashiDonsk /Wikipedia

Syndrome de Down Syndrome de Down

Génétique
• Nondisjonction méiotique
• Deux chromosomes d'un parent ; un chromosome de l'autre parent
• Cause la plus fréquente du syndrome de Down (95% des cas)
• Généralement méiose I (90% des cas)
• Chromosome supplémentaire de la mère dans 90 % des
cas
• Risque accru en cas d'âge maternel avancé
Génétique
• Rarement causée par une translocation Robertsonienne
• 2 à 3 % des cas
• Fusion du chromosome 21 avec un autre chromosome
• Le plus souvent le chromosome 14 ou 10
• Deux copies 21 transmises au fœtus par l'un des parents
• Pas de risque accru en cas d'âge maternel avancé
• Risque élevé de récurrence au sein des familles

Syndrome de Down Syndrome de Down

Génétique Dépistage prénatal
• Rarement (<2% des cas) causée par une erreur • Test définitif : Caryotype fœtal
mitotique • Prélèvement de villosités choriales (tissu placentaire)
• Erreur de mitose des cellules somatiques après la fécondation • Amniocentèse (liquide amniotique)
• Peut entraîner un mosaïcisme somatique
• Certaines cellules sont atteintes de trisomie 21, d'autres sont
normales
• Peut conduire à des caractéristiques plus légères de la DS
• Pas d'association avec l'âge maternel avancé

27
Caryogramme Caryogramme
Normal Trisomie

Wikipédia/domaine public Wikipédia/domaine public

Syndrome de Down Syndrome de Down

Dépistage prénatal Dépistage du premier trimestre
• Tests non invasifs • Échographie fœtale
• Échographie • Os nasaux petits et mal formés
• Analyse du sérum maternel
• La clarté nucale
• Fluide sous la nuque

Wolfgang Moroder/Wikipedia

Syndrome de Down Syndrome de Down

Dépistage du premier trimestre Dépistage du deuxième trimestre
• Analyse du sang maternel • α-fœtoprotéine et estriol (uE3)
• Protéine plasmatique A associée à la grossesse (PAPP-A) • Réduction dans les grossesses avec syndrome de Down fœtal
• Glycoprotéine produite par le placenta • AFP : protéine produite par le sac vitellin et le foie
• Des niveaux plus bas dans les grossesses avec syndrome de Down • REMARQUE : augmentation de l'AFP associée à des anomalies du
fœtal tube neural
• β-hCG libre ou totale • β-hCG et inhibine A
• Hormone produite par le placenta • Augmentation dans les grossesses avec syndrome de Down fœtal
• Les niveaux sont plus élevés chez les femmes enceintes atteintes • Inhibine A synthétisée par le placenta
du syndrome de Down.
• "Écran quadruple"

28
 Troubles de la trisomie
• Syndrome de Down (21)
• Syndrome d'Edward (18)
• Syndrome de Patau (13)

Trisomie
Jason Ryan, MD, MPH

Troubles de la trisomie Le syndrome d'Edward

Trisomie 18
• Tous associés à un âge maternel avancé • Deuxième trisomie la plus fréquente chez les enfants nés
• Tous les cas sont le plus souvent dus à une non- vivants
disjonction méiotique. • Handicap intellectuel sévère
• Caractéristiques communes • Souvent de sexe féminin (3:1 pour les femmes par rapport
• Handicap intellectuel aux hommes)
• Malformations physiques
• Malformations cardiaques congénitales

Le syndrome d'Edward Le syndrome d'Edward

Trisomie 18 Trisomie 18
• Mauvaise croissance intra-utérine - faible poids de • Maladie cardiaque congénitale (50 % des bébés)
naissance • Défauts septaux ventriculaires
• Tête de forme anormale • Canal artériel patenté
• Très petit • Défauts gastro-intestinaux (75 % des cas)
• Arrière du crâne proéminent (occiput) • Diverticule de Meckel
• Oreilles basses • Malrotation
• Petite mâchoire et petite bouche • Omphalocèle

• Poings serrés avec doigts superposés

• Pieds "Rockerbottom" (courbés)
Bobjgalindo/Wikipedia

29
Le syndrome d'Edward Le syndrome d'Edward
Trisomie 18 Dépistage

• Nombreux cas de décès in utero • Caractéristiques physiques souvent diagnostiquées par

• 50 % des nourrissons atteints meurent au cours des deux échographie fœtale
premières semaines • Déformations des membres, malformations cardiaques congénitales

• Seuls 5 à 10 % survivent la première année

Le syndrome d'Edward Syndrome de Patau

Dépistage Trisomie 13

• Rare
• Handicap intellectuel sévère
• Malformations structurelles graves
• Détectée par échographie fœtale dans plus de 90 % des
cas

Syndrome de Patau Syndrome de Patau

Trisomie 13 Trisomie 13
• Anomalies oculaires • Holoprosencéphalie
• Microphtalmie : yeux anormalement petits • Malformation du SNC
• Anophtalmie : absence d'un ou des deux yeux • Échec du clivage du prosencéphale
• Fente labiale et palatine • Les hémisphères gauche et droit ne se séparent pas
Pré-axial
• Polydactylie post-axiale • Peut entraîner un cerveau "alobar".
• Polydactylie : doigt ou orteil supplémentaire
• Chiffre supplémentaire éloigné de la ligne médiane (ulnaire)

Post-axial

30
Syndrome de Patau Syndrome de Patau
Trisomie 13 Trisomie 13

• Maladie cardiaque congénitale (80 % des cas)
• Communication interventriculaire (CIV)
• La persistance du canal artériel (PDA)
• Communication interauriculaire (CIA)
• La plupart des cas meurent in utero
• Survie médiane 7 jours
• 91% meurent au cours de la première année de vie

Syndrome de Patau
Trisomie 13

• Généralement diagnostiquée par échographie fœtale

31
 Dystrophies musculaires
• Groupe de maladies génétiques
• Plus de 30 types
• Toutes résultent de défauts dans les gènes de la fonction
musculaire.
• Principal symptôme : faiblesse musculaire progressive

Dystrophie
musculaire
Jason Ryan, MD, MPH

Dystrophies musculaires Duchenne et Becker

• Duchenne : la plus fréquente • Tous deux liés au chromosome X
• Becker : Variante plus légère de Duchenne • "Dystrophies musculaires liées au chromosome X".
• Myotonique : Trouble de la répétition de trinucléotides • Les deux impliquent le gène DMD et la protéine
dystrophine.
• Dystrophie myotonique
• Gène différent
• Protéines différentes
• Non lié à l'X (autosomique dominant)

DMD DMD
Dystrophie musculaire de Duchenne Dystrophie musculaire de Duchenne
• Trouble récessif lié au chromosome X • Gène DMD anormal
• Tous les porteurs mâles sont touchés • Gène massif (2300kb)
• 1/3 des cas nouvelles mutations dans l'ovule fécondé (pas de • 1,5 % du chromosome X
porteur parental)
• Parmi les plus grands gènes connus
• 2/3 hérités de mères porteuses
• Taux de mutation élevé
• Codes pour dystrophine

32
Dystrophine
• Maintien des membranes musculaires
• Relie l'actine intracellulaire aux protéines transmembranaires
• Se lie à l'α- et au β-dystroglycane dans la membrane
• Connecté à la matrice extracellulaire (laminine)
Dystrophine
• Présente également dans les muscles cardiaques et lisses
• Présente également dans certains neurones du cerveau

α Dystroglycane α Dystroglycane

β β

ActineDystrophine ActineDystrophine

Mutations du gène de la Mutations du gène de la

dystrophine dystrophine
• La plupart des mutations sont des délétions NormalDuchenneBecker
• Duchenne : mutation Frameshift 1234 51 2 3 4 51 2 3 4 5
• La suppression perturbe le cadre de lecture Gène de la dystrophineGène de la dystrophineGène de la
• Codon stop précoce dystrophine

• Protéine de dystrophine tronquée ou absente

• Becker : mutation sans décalage de trame 12
1245
• Des protéines fonctionnelles Mutation par déplacement de
trameMutation sans déplacement de trame
• Maladie moins grave

Protéine normale absente ou protéine anormale tronquée

Protéines

DMD DMD
Dystrophie musculaire de Duchenne Dystrophie musculaire de Duchenne
• Perte de dystrophine → myonécrose • Garçons atteints premières années normales
• Augmentation de la créatine kinase • La faiblesse apparaît à l'âge de 3 à 5 ans
• Fréquente dans les premiers stades
• Fauteuil roulant habituellement à l'âge de 12 ans
• Libéré d'un muscle malade
• Décès généralement à l'âge de 20 ans
• D'autres enzymes musculaires sont également élevées
• Généralement due à une insuffisance respiratoire
• Aldolase
• Parfois, insuffisance cardiaque
• Aspartate transaminase (AST)
• Alanine transaminase (ALT)

33
DMD DMD
Dystrophie musculaire de Duchenne Dystrophie musculaire de Duchenne

• Les muscles proximaux sont touchés avant les muscles • Cardiomyopathie

distaux des membres. • FEVG déprimée
• Les membres inférieurs sont touchés avant les membres • Insuffisance cardiaque systolique
supérieurs • Fibrose myocardique
• Enfants concernés : • Anomalies de la conduction
• Difficultés à courir, sauter, monter les escaliers • Bloc AV
• Utiliser les mains pour se lever d'une chaise (signe de Gower) • Arythmies
• Démarche dandinante
• Muscle remplacé par de la graisse/du tissu conjonctif
• Agrandissement du mollet
• "Pseudohypertrophie

DMD DMD
Dystrophie musculaire de Duchenne Dystrophie musculaire de Duchenne
Normal
• Western blotBecker chenne
• Biopsie musculaire (rarement pratiquée à l'ère moderne) Du
• Dégénérescence des fibres • Absence de dystrophine dans la maladie de Duchenne
• Remplacement des muscles par de la graisse et du tissu conjonctif • Altération de la dystrophine chez Becker

Wikipedia/Domaine public

DMD BMD
Dystrophie musculaire de Duchenne Dystrophie musculaire de Becker
• Diagnostic : Test génétique • Également trouble récessif lié au chromosome X
• Généralement avec des variations de la réaction en chaîne de la
polymérase
• 90% des cas sont hérités de mères porteuses
• Maladie moins grave
• Identifier les anomalies les plus courantes du gène DMD
• Plus de mâles transmettent le gène à la descendance féminine

34
BMD
Dystrophie musculaire de Becker

• Forme atténuée de dystrophie musculaire

• Âge tardif d'apparition
• Certains patients restent ambulatoires
• Survivent souvent jusqu'à la trentaine

35
 Troubles liés aux répétitions de
trinucléotides
• Présence dans les gènes avec des unités trinucléotidiques

Troubles liés aux répétées

• Exemple : CAGCAGCAGCAG

répétitions de
• La plupart des troubles touchent le système nerveux
• Exemples clés
• Syndrome de l'X fragile

trinucléotides • Maladie de Huntington

• Dystrophie myotonique
Jason Ryan, MD, MPH

Troubles liés aux répétitions de Troubles liés aux répétitions de

trinucléotides
• Allèle sauvage (normal)
• Présente chez la plupart des individus
• Polymorphe
• Nombre de répétitions variable d'une personne à l'autre
• Nombre global de répétitions relativement faible
• Allèle de la maladie (anormal)
• Trouvé chez les personnes affectées
• Nombre accru ("élargi") de répétitions
• Au-delà de la normale
• Probablement en raison d'une erreur d'appariement de l'ADN.
trinucléotides
• Gène de la maladie : "Expansions répétées instables"
• Le nombre de répétitions peut augmenter dans la descendance
• D'une génération à l'autre : plus de répétitions
• Point clé : l'anomalie génétique évolue avec le temps
• Anticipation
• La gravité de la maladie s'aggrave dans les générations suivantes
• Apparition plus précoce dans les générations suivantes
• Associé à un plus grand nombre de répétitions dans le gène anormal

Syndrome de l'X fragile Syndrome de l'X fragile

• Trouble dominant lié au chromosome X
• Anomalie du gène FMR1
• Gène du retard mental de l'X fragile 1
• Présente sur le bras long du chromosome X
• Le plus souvent, il s'agit d'une augmentation des
répétitions CGG
• Normal <55 répétitions
• Mutation complète : >200 répétitions
• Entraîne la méthylation de l'ADN du gène FMR1
• Gène réduit au silence par méthylation
• Plus grave chez les hommes (absence de X normal)
• Deuxième cause génétique la plus fréquente de déficience
intellectuelle
• Le syndrome de Down est le plus fréquent
• Anxiété, TDAH
• Présente souvent des caractéristiques de l'autisme
• Visage long et étroit, oreilles et mâchoire larges
• Macroorchidie (gros testicules)
• Caractéristiques classiques

Peter Saxon/Wikipedia

36
Ataxie de Friedreich Ataxie de Friedreich
• Ataxie héréditaire • Commence à l'adolescence avec des symptômes
• Autosomique récessif progressifs
• Mutation du gène de la frataxine sur le chromosome 9 • Dégénérescence du cervelet et de la moelle épinière
• Nécessaire à une fonction mitochondriale normale • Perte d'équilibre
• Augmentation du nombre de répétitions GAA • Faiblesse
• Entraîne une diminution des niveaux de frataxine • Associé à une cardiomyopathie hypertrophique
• Frataxine : protéine mitochondriale • Déformations physiques :
• Des niveaux élevés dans le cerveau, le cœur et le pancréas • Kyphoscoliose
• Frataxine anormale → dysfonctionnement mitochondrial • Anomalies du pied

La maladie de Huntington La maladie de Huntington

• Troubles du mouvement (SNC) • Dégénérescence des ganglions de la base (striatum)
• Dominante autosomique • Conduit à la chorée, à la démence
• Mutation du gène HTT • Début des symptômes 30-40 ans
• Codes pour la protéine huntingtine • Décès après 10-20 ans
• Mutation → Augmentation de la répétition CAG
• CAG codes pour la glutamine
• "Troubles polyglutaminiques : Huntington et autres maladies rares du
SNC
• Normal 10-35 répétitions
• Huntington 36 à 120 répétitions

Dystrophie myotonique Dystrophie myotonique

• Trouble musculaire • Type I (le plus courant)
• Dominante autosomique • Anomalie du gène DMPK (chromosome 19)
• Protéine kinase de la dystrophie myotonique
• Expansion de la CTG
• Codes pour la protéine kinase de la dystrophie myotonique
• Gène anormal transcrit en ARNm mais non traduit
• Type 2 : gène CNBP anormal
• Type rare
• Généralement moins grave que le type I
• Répétition CCTG (tétranucléotide) (pas un désordre trinucléotide)

37
Dystrophie myotonique Dystrophie myotonique
• La maladie la plus fréquente qui apparaît à l'âge adulte • Les muscles faciaux sont souvent touchés
• Commence souvent entre 20 et 30 ans • Aspect facial caractéristique
• Perte progressive de la masse musculaire et faiblesse • Causée par une faiblesse et une atrophie musculaires
• Contractions musculaires prolongées (myotonie) • Visage long et étroit
• Impossible de détendre les muscles après utilisation
• Joues creuses
• Impossible de dégager la poignée
• Blocage de la mâchoire

Herbert L. Fred, MD, Hendrik A. van Dijk

Dystrophie myotonique Dystrophie myotonique

Affection endocrinienne
• Trouble multisystémique • Hypogonadisme primaire
• Nombreuses caractéristiques non musculaires • Faible taux de testostérone
• Hypogonadisme • FSH élevée
• Oligospermie
• Cataractes
• Infertilité
• Arythmie cardiaque • Atrophie testiculaire
• Calvitie frontale • Résistance à l'insuline

Herbert L. Fred, MD, Hendrik A. van Dijk

Dystrophie myotonique Dystrophie myotonique

Atteinte cardiaque Cataractes
• Arythmies et troubles de la conduction fréquents • Prévalence élevée
• Bloc auriculo-ventriculaire du premier degré (20 à 30%) • Survenir à un âge plus jeune
• Bloc de branche (10 à 15%) • Examens réguliers à la lampe à fente pour le dépistage
• Flutter auriculaire et fibrillation auriculaire

Avec l'aimable autorisation de Rakesh Ahuja, MD

38
Dystrophie myotonique Dystrophie myotonique
Atteinte des poumons Handicap intellectuel

• Complications respiratoires fréquentes • Fréquente dans la dystrophie myotonique

• Faiblesse/myotonie des muscles respiratoires • La sévérité est d'autant plus grande que l'âge d'apparition
• Diminution de la capacité vitale est jeune
• Hypoventilation alvéolaire • Maladie de l'enfant → déficit cognitif sévère
• Une insuffisance respiratoire peut survenir

39
 Syndromes de délétion
• Suppression partielle d'un chromosome
• Bras long ou court
• Portion du bras long/court

Syndromes
de délétion
Jason Ryan, MD, MPH

Syndromes de délétion Syndromes de délétion

• Il s'agit généralement d'une erreur de croisement lors de • La plupart des cas sont sporadiques (congénitaux)
la méiose. • Syndromes clés :
• Échange déséquilibré de gènes • Cri-du-chat
• Un chromosome avec duplication, l'autre avec délétion
• Williams
• Aplasie thymique

Méiose
Réplication/Croisement

Interphase

Le syndrome du cri du chat Le syndrome du cri du chat

• Suppression d'une partie du bras court (p) du • Handicap intellectuel sévère
chromosome 5 • Retards cognitifs, d'élocution et de motricité
• "Syndrome des 5p"
• Les nourrissons pleurent comme des chats
• Classiquement décrit comme un "miaulement" : cri aigu.
• Apparaît peu après la naissance puis disparaît

Wikipedia/Domaine public

40
Le syndrome du cri du chat Le syndrome du cri du chat
• Microcéphalie (petite tête) • Malformations cardiaques congénitales
• Traits de visage caractéristiques • Communication interventriculaire (CIV)
• Yeux très écartés (hypertélorisme) • La persistance du canal artériel (PDA)
• Oreilles basses • Tétralogie de Fallot (TOF)
• Petite mâchoire • Autres
• Visage arrondi

Paola Cerruti Mainardi.

Syndrome de Williams Syndrome de Williams

Syndrome de Williams-Beuren Syndrome de Williams-Beuren
• Délétion partielle sur le bras long du chromosome 7 • Une apparence faciale "elfique" classique
• La partie supprimée comprend le gène de l'élastine • Petit nez
• Protéine élastique du tissu conjonctif • Petit menton
• Résultats dans élastine "haploinsufficency" (en anglais) • Bouche large
• Long philtrum (longueur de la lèvre supérieure)

Wikipedia/Domaine public

Syndrome de Williams Syndrome de Williams

Syndrome de Williams-Beuren Manifestations vasculaires
• Handicap intellectuel • Sténose aortique supravalvulaire
• Retard dans le développement • Constriction de l'aorte ascendante au-dessus de la valve aortique
• Compétences verbales bien développées • Prévalence élevée chez les enfants atteints du syndrome WS
• Extrêmement amical avec les étrangers • Sténose de l'artère pulmonaire
• Ne pas avoir peur des étrangers • Sténose de l'artère rénale
• Grand intérêt pour les discussions avec les adultes

41
Syndrome de Williams Aplasie thymique
Hypercalcémie Syndrome de DiGeorge

• Taux de calcium plus élevé que dans la population • Plusieurs noms différents
pédiatrique générale • Syndrome de la délétion 22q11
• Preuve d'un taux de vitamine D ↑ et d'une sensibilité à la vitamine D • Syndrome vélo-cardiofacial
↑ • Syndrome de ShprintzenWikipedia/Public Domain

• Généralement légère à modérée • Syndrome de la face de l'anomalie conotruncale

• Ne provoque généralement pas de symptômes • Délétion partielle du bras long (q) du chromosome 22
• Peut entraîner une constipation • Déficit immunitaire
• Hypocalcémie
• Malformations cardiaques congénitales

42
 Klinefelter et Turner
• Troubles liés à l'aneuploïdie des chromosomes sexuels
• Klinefelter : Homme avec un X supplémentaire (XXY)

Syndromes de
• Turner : Femme avec X manquant (XO)

Klinefelter et de
Turner
Jason Ryan, MD, MPH

Caryotype Syndrome de Klinefelter

• Diagnostic des deux syndromes
• Souvent plusieurs cellules pour rechercher un mosaïcisme
• Généralement 47 XXY (~80% des cas)
• Généralement, il y a non-disjonction méiotique de l'un ou l'autre
des parents.
• Rarement 48,XXXY (plus grave)
• Ou mosaïcisme 46,XY/47,XXY (moins grave)
• Nondisjonction lors de la mitose après la conception

Wikipédia/domaine public

Syndrome de Klinefelter Syndrome de Klinefelter

• Homme souffrant d'hypogonadisme primaire
• Testicules petits et fermes
• Atrophie des tubes séminifères
• Faible taux de testostérone
• Le rapport œstrogènes/testostérone détermine la gravité de la
maladie.

Wikipédia/Domaine public

43
Syndrome de Klinefelter FSH et LH
• Augmentation des gonadotrophines
-
• Perte d'inhibine B → ↑FSH
• ↓ testostérone → ↑ LH

--

LH FSH

Leydig
Cellules Cellules
TestostéroneInhibine

Testicules

Syndrome de Klinefelter Syndrome de Klinefelter

Caractéristiques de la baisse de testostérone Anomalies génitales
• Retard de puberté • Cryptorchidie (testicules non descendus)
• Réduction de la pilosité faciale et corporelle • Hypospadia
• Poils pubiens féminins • Micropénis
• Gynécomastie
• Infertilité/réduction du nombre de spermatozoïdes

Wikipedia
Wikipédia/Domaine public

Syndrome de Klinefelter Syndrome de Klinefelter

Apparence physique Résultats cognitifs
• Longues jambes et longs bras • Troubles de l'apprentissage
• Copie supplémentaire du gène SHOX (chromosome X) • Retard du développement de la parole et du langage
• Important pour la croissance des os longs
• Personnalité calme
• "Forme de corps eunuchoïde" • Calme, peu affirmatif

Malcolm Gin/Wikipedia

44
Corps de Barr Syndrome de Turner
• Chromosome X inactivé • Souvent 45, XO (45%cases)
• Normalement présent dans les cellules des femmes (XX) • Dans la plupart des cas, le sperme est dépourvu de chromosome X.
• Un chromosome X subit une "lyonisation" • Syndrome de Turner mosaïque (souvent moins grave)
• Condensé en hétérochromatine avec ADN méthylé • 45,X/46,XX
• Observé dans les cellules des patients atteints de la • Nondisjonction mitotique au cours de la division cellulaire post-
maladie de Klinefelter zygotique
• Ne se voit pas normalement chez les hommes

Corps de Barr

Syndrome de Turner Syndrome de Turner

Caractéristiques générales Caractéristiques générales
• Femme de petite taille • Obstruction lymphatique dans le développement du
• Perte d'une copie du gène SHOX sur le chromosome X fœtus
• Traitement par hormone de croissance : administré pendant • Cou palmaire
l'enfance
• Gonflement des mains/pieds (surtout à la naissance)
• Poitrine large (poitrine en bouclier)
• Tétines largement espacées

Wikipedia (en anglais)

Johannes Nielsen/Wikipedia

Hygroma kystique Syndrome de Turner

Fonction ovarienne
• Défaut lymphatique congénital • Caractéristique : femme souffrant d'hypogonadisme
• Grande collection de lymphes/kystes primaire
• Souvent dans la tête et le cou • Perte de la fonction ovarienne
• "Dysgénésie gonadique
• Souvent observée in utero à l'échographie
• Peut avoir des "ovaires en stries".
• Traces de tissu fibreux à l'emplacement prévu des ovaires
• Pas ou très peu de follicules

Vardhan Kothapalli

Wikipedia/Domaine public

45
Syndrome de Turner Syndrome de Turner
Fonction ovarienne Fonction ovarienne

• Diminution de l'inhibine B • Retard de puberté

• Diminution des œstrogènes • Absence de développement mammaire
• Absence de menstruation
• Augmentation de la LH/FSH
• Peut être traité avec des œstrogènes pour induire la puberté
• Les niveaux peuvent varier au cours de l'enfance
• Aménorrhée primaire (cause la plus fréquente)
• Parfois dans la fourchette normale
• "La ménopause avant la ménarche
• Souvent anormale dans la petite enfance (<5) et la pré-puberté
(>10) • Certaines filles ont leurs règles au moment de la ménopause,
à l'adolescence ou dans les années 20.
• Plus fréquente dans les cas de mosaïcisme

Syndrome de Turner Syndrome de Turner

Fonction ovarienne Cardiovasculaire
• La plupart des femmes sont stériles • ~30% des enfants nés avec une valve aortique
• Certaines peuvent tomber enceintes grâce à un don bicuspide
d'ovocytes • 5 à 10 % des enfants présentent une coarctation de
l'aorte
• L'hypertension artérielle peut survenir dans l'enfance
• Parfois due à une coarctation ou à une maladie rénale
• Souvent primaire

Øyvind Holmstad/Wikipedia

Patrick J. Lynch, illustrateur médical

Syndrome de Turner Syndrome de Turner

Manifestations rénales Ostéoporose
• Les malformations rénales touchent environ 1/3 des • Forte incidence de l'ostéoporose
patients
• Faible taux d'œstrogènes circulants
• Anomalies des canaux collecteurs
• Traitements à base d'œstrogènes souvent prescrits
• Souvent un rein en fer à cheval

Wikipedia/Domaine public Ouvrir le Collège Stax

46
Syndrome de Turner
Endocrine

• Diabète de type II
• Syndrome de Turner : 2x le risque de la population générale
• Maladie thyroïdienne
• ~ 1/3 ont un trouble de la thyroïde
• Hypothyroïdie généralement due à la thyroïdite de Hashimoto

47