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Notion d’hérédité Références

O.DESCHAUX Neurosciences par Purves-Augustine-Fitzpatrick chez DeBoeck Université

Psychobiologie par Rozenzweig-Leiman-Breedlove chez DeBoeck Université

Laboratoire de Neurobiologie Comportementale Des gènes au comportement par Plomin-Defries chez DeBoeck Université
Faculté des Sciences Parc Valrose
06108 Nice cedex 2 Introduction biologique à la psychologie
2009-2010
France

Exemples de variabilité génétique

Plan

Caryotype - Chromosome Monohybridisme


Dihybridisme
Hérédité Liée au sexe
Gènes liés
Exemples de maladie génétique

L’ADN

Cycle cellulaire

Mitose - méiose

1
Exemple chez la souris
Chez le poulet

Engraissement en 40-42 jours


Activité motrice en open-field

1 génération tous les 3 mois

Permet de mesurer l’émotivité Année 1965 1975 1985 1999

Poids (g) 1540 1560 1670 2140

Activité
motrice

générations

Rappels sur la cellule


Noyau de cellule somatique humaine

23 paires de chromosomes
= 46 chromosomes

22 paires identiques 1 paire XX ou XY


= autosomes = hétérochromosomes

Eucaryote: cellule dont le noyau est individualisé.

2
Le nombre de chromosomes est variable selon
l'espèce:

Chien………………….78
Chat………………...…38
Rat………..……………42

Caryotype humain
Caryotype humain

Le caryotype d'un individu est la représentation


chromosomique complète d'un individu.

Classement par paires, par ordre de taille décroissante et en


fonction de la position du centromère.

Les hétérochromosomes (ou gonosomes) sont les chromosomes


sexuels.

L'examen du caryotype permet de découvrir les anomalies


chromosomiques.

3
Le chromosome

Centromère

Bras

Télomère

Le chromosome Différentes formes de chromosomes

Le centromère (ou constriction primaire) :


Région de rétrécissement au niveau de laquelle les 2 chromatides ne sont pas séparées. Chromosome métacentrique (A): le centromère divise la chromatide en 2 bras
égaux (il est en position médiane)
Les bras :
Le centromère divise chaque chromatide en 2 régions: les bras, qui peuvent être égaux (de
même longueur) ou inégaux. Chromosome acrocentrique ( B et C) : le centromère divise la chromatide en 2
bras inégaux: un bras court P, un bras long Q
Les télomères :
Extrémités des chromatides (il a y donc 4 télomères par chromosome métaphasique et 2 par
Chromosome télocentrique (D) : le centromère se confond avec le télomère (le
chromosome anaphasique)
bras P est tellement réduit qu'on ne l'observe pas)

4
L'HEREDITE MENDELIENNE

Définitions
le père fondateur de la génétique
Un locus est la position spécifique d’une séquence d’ADN sur un
chromosome. Souvent employé pour définir l’emplacement d’un
1843, Mendel est reçu au noviciat du monastère de Brno ; il sera gène sur un chromosome.
ordonné prêtre en 1848. Entre à l’Université de Vienne en 1851
Mendel installe un jardin expérimental et met sur pied le plan Le phénotype, c'est l'apparence de l'individu, sa physiologie,
d’expériences visant à expliquer les lois de l’origine et de la son comportement.
formation des hybrides.
Travaille sur des pois comestibles présentant des
caractères dont chacun peut se retrouver sous Le caractère est l'expression phénotypique du gène. Un caractère
deux formes différentes, aisément identifiables : peut présenter différents aspects.
forme et couleur de la graine, couleur de
l’enveloppe, forme et couleur de la gousse….

L'HEREDITE MENDELIENNE

Phénotype Génotype
Le génotype est l'ensemble des gènes d'un individu.
Caractère Allèles
Couleur des yeux
Les allèles sont les différents états du gène qui diffèrent au niveau
bleu (b) b
de la composition chimique de la molécule d'ADN. l’un ou l’autre sur
un même locus
Marron (M) M

5
Homozygote-Hétérozygote L'HEREDITE MENDELIENNE

X X
-M -M Homozygote
Dominant
Marron
Petits pois Pisum sativum Races pures

X X
-M -b Travaux de
Hétérozygote Marron G. Mendel

Biométrie Statistiques

X X
-b -b Homozygote
Récessif
Bleu

Contemporain de Darwin

L'HEREDITE MENDELIENNE Monohybridisme

Monohybridisme

P (L) x (r) races pures L/L et r/r

F1 100 % (L)

F2 75 % (L) + 25 % (r)

6
Monohybridisme L'HEREDITE MENDELIENNE

L/L x r/r (L) L/r x (L) L/r

♂ ♂
L L L r
♀ ♀

L/r L/r L/L L/r


r L
(L) (L) (L) (L)

L/r L/r L/r r/r


r r
(L) (L) (L) (r)

100 % (L)
3/4 (L) + 1/4 (r)

loi 1 de Mendel L'HEREDITE MENDELIENNE

Rétro-croisement ou Backcross

Le croisement entre deux variétés pures ne différant que par un


seul caractère donne naissance à un génération F1 homogène, P (L) x (r) races pures
constituée d'hybrides tous semblables entre eux et ressemblant à
un type parental.

F1 100 % (L) x (r)


loi 2 de Mendel

A la deuxième génération, les caractères parentaux récessifs


réapparaissent inchangés d'où la notion de pureté des facteurs
héréditaires. F2 50 % (L) + 50 % (r)

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L'HEREDITE MENDELIENNE
Les groupes sanguins
Backcross
A B O (H)
(L) L/r x (r) r/r
1901 Landsteiner

L r
♀ Trois antigènes A, B et H sur les hématies

Le locus situé sur le chromosome 9 humain


L/r r/r
r
(L) (r) Les allèles A et B sont codominants et l'allèle O est récessif

L/r r/r
r (A) = (B) > (O)
(L) (r)

Les groupes sanguins : variations géographiques


Les groupes sanguins
Fréquence du groupe sanguin O
(populations indigènes).

 Fréquence très élevée chez


Génotypes Phénotypes Fréquence* les amérindiens

 Fréquence la plus basse en


A/A, A/O et O/A (A ) 45 % Europe de l’est et en Asie

B/B, B/O et O/B (B ) 9%


Fréquence de l’allèle A
A/B et B/A (AB) 3% (populations indigènes).

O/O (O ) 43 %  Fréquence la plus élevée


chez les européens, les
* Population caucasoïde aborigènes d’Australie et les
populations du nord du Canada

 Fréquence très basse chez


les indiens d’Amérique du Sud
et d’Amérique centrale

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Les groupes sanguins : variations géographiques Ex Antigène-Anticorps

Groupe (O) Groupe (A) Groupe (B) Groupe (AB)

Fréquence de l’allèle B (populations indigènes)


H H H H
 L’allèle B est le moins fréquent des allèles A,B,O A
A B B
 Il est quasi-absent chez les amérindiens et les aborigènes d’Australie.

 Sa fréquence la plus élevée se trouve en Asie

Les groupes sanguins


Les groupes sanguins

Ce n’est pas une bonne méthode de recherche de paternité

Phénotypes Antigènes Génotypes

(A) A A/A et A/O Mère (O) Enfant (O) Père (?)


(B) B B/B et B/O O/O O/O A/O ou B/O ou O/O
(AB) A et B A/B
(O) H O/O
(A) ou (B) ou (O)

Du phénotype, on ne peut pas toujours déterminer le génotype

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Détermination des groupes sanguins
Les groupes sanguins
Chaque sang est testé par des
anticorps anti-A et anti-B
Groupes sanguins Anticorps secrétés
Présence d’antigènes A, pas d’antigènes
(A) anti-B
B  groupe A
(B) anti-A
(AB) pas d'anticorps
Pas d’antigènes A, présence d’antigènes
B  groupe B (O) anti-A et anti-B

Présence d’antigènes A et d’antigènes B


 groupe AB Les individus (O) sont des donneurs universels.
Les individus du groupe (AB) sont des receveur universels.
Pas d’antigènes A, ni d’antigènes B 
groupe O

QCM
Le système Rhésus
Un individu de groupe sanguin:

1940 Wiener et Levine


(A) possède des anti-corps anti-A
Exemple de Monohybridisme, bras court du Chr 1
(A) possède des anti-corps anti-B

(AB) ne possède pas d'anti-corps anti-A et anti-B 2 phénotypes: (Rh+) > (rh-)

(O) exprime à la surface du globule rouge des Chez les caucasoïdes, 85 % des sujets sont (Rh) positif et
antigènes de type A et B 15 % (Rh) négatif.

(Rh+) Rh+/Rh+ ou Rh+/rh-


(rh-) rh-/rh-

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Traitement
Le système Rhésus

Anémie hémolytique du nourrisson


Le dépistage de l'immunisation est obligatoire pendant la grossesse pour les
Nécessite un immunisation de la mère (rh-) contre (Rh+) soit de femmes Rhésus négatives au 2eme, 6eme, 8eme et 9eme mois.
façon physiologique soit par un avortement, une amniocentèse,
une césarienne, une rupture de grossesse extra-utérine… En cas de dépistage d’anticorps anti-Rh+, il faut :
- réaliser une surveillance clinique ;
- réaliser une surveillance biologique maternelle: mesure des anticorps
bimensuelle voire hebdomadaire,
Mère (rh-) Père (Rh+) - réaliser une surveillance fœtale par échographie bimensuelle
- en cas d’atteinte fœtale, le traitement dépend du terme de la grossesse:
Rh+/ Rh+ 100 % risque (Rh+) accouchement prématuré ( après 34-35 semaines d’aménorrhée) ou transfusions
rh-/rh- érythrocytaires in utero de globules rouges Rh négatifs .
Rh+/rh- 50 % risque (Rh+)

Danger pour le second enfant

Rappels
Notion d’hérédité

Lors de la reproduction sexuée,


un individu ne transmet que la
moitié de son patrimoine
génétique
O.DESCHAUX

Phénotype Génotype
Laboratoire de Neurobiologie Comportementale
Caractères Gènes
Faculté des Sciences Parc Valrose
06108 Nice cedex 2
2009-2010 Marron Allèles
France

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Homozygote-Hétérozygote Rappels

X X
-M -M Homozygote
Dominant
Marron
P (L) x (r) P (L) x (r) races pures

X X
-M -b
Hétérozygote Marron
F1 100 % (L) F1 100 % (L) x (r)

X X
-b -b Homozygote
Récessif
Bleu
F2 75 % (L) + 25 % (r) F2 50 % (L) + 50 % (r)

Hérédité autosomique dominante Hérédité autosomique dominante

Un individu atteint a forcément un parent atteint. Un individu


sain n’a pas de risque de transmettre la maladie.

(M) > (s) Homme sain Femme saine


Déficits sensoriels: surdités, maladies ophtalmologiques (M)
(s)
Maladies neurologiques: neurodégéneratives (maladie de Huntington, Chr 7) (M) > (s) M/M
s/s
Neurofibromatose M/s

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Hérédité autosomique dominante Hérédité autosomique dominante

Un individu atteint a 100 ou 50 % de risque de transmettre la


La transmission s’effectue sans saut de génération. maladie à ses enfants.

(M) (M)

M/M M/s

100 % de risque 50 % de risque

La neurofibromatose de type-l (NFM l) La neurofibromatose de type-l (NFM l)


ou maladie de Recklinghausen ou maladie de Recklinghausen

Maladie génétique fréquente : elle touche de 1/3 000 à


1/4 000 individus.
Affection autosomique dominante dont le gène est localisé sur le bras long
Responsable de tumeurs de la peau et du tissu nerveux.
du chromosome 17.

Code pour une protéine cytoplasmique : la neurofibromine.

La majorité des individus affectés avaient un QI compris entre les scores


bas et moyens.

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Hérédité autosomique récessive Hérédité autosomique récessive

La transmission s’effectue souvent avec un saut de génération.

Un individu atteint a 100 % de risque de donner le gène muté à


chacun de ses enfants

(S) > (m)


(S) > (m)

Mucoviscidose
(m) (S) (S)
Maladies de l'hémoglobine (thalassémies, drépanocytose)
m/m S/m S/S
Surdités, cécités
La plupart des maladies métaboliques 100 % de risque 50 % de risque 0 % de risque

(M) > (s) (S) > (m)


Hérédité autosomique récessive

Absence de saut de génération Saut de génération

Un individu atteint peut avoir ses deux parents sains. Ses Tout individu atteint a au Au moins un individu
parents sont dits: porteurs sains. moins 1 parent atteint atteint a ses 2 parents sains

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L'HEREDITE MENDELIENNE L'HEREDITE MENDELIENNE

Dihybridisme Dihybridisme

Etude de deux caractères portés par des chromosomes différents P (L)(J) x (r)(v) races pures

Graines Lisses et à cotylédons Jaunes X Graines ridées et à cotylédons vert

F1 100 % (L)(J)

En sachant que: Lisse > ridé et Jaune > vert


F2 9/16 (L)(J) + 3/16 (L)(v) + 3/16 (r)(J)+ 1/16 (r)(v)
(L) > (r) et (J) > (v)

L'HEREDITE MENDELIENNE Détermination des gamètes


Dihybridisme

F1 100 % (L)(J)

L/r J/v
P (L)(J) x (r)(v) races pures L/L J/J x r/r v/v

XX L r
X X J v

F1 100 % (L)(J) L/r J/v


4 gamètes possibles

L, J L, v r, J r, v

15
En F2
loi 3 de Mendel

L, J L, v r, J r, v

Le croisement entre deux variétés (races pures) différant entre
elles par deux caractères conduit en F1 à des hybrides tous
L/L J/J L/L J/v L/r J/J L/r J/v
L, J (L) (J) (L) (J) (L) (J) (L) (J) semblables entre eux et semblables à l'un des parents porteur des
caractères dominants.
L/L J/v L/L v/v L/r J/v L/r v/v
L, v
(L) (J) (L) (v) (L) (J) (L) (v)
En F2, se produit une disjonction des caractères ou ségrégation
L/r J/J L/r J/v r/r J/J r/r J/v indépendante des caractères avec production de deux nouvelles
r, J
(L) (J) (L) (J) (r) (J) (r) (J) variétés résultant d'une recombinaison aléatoire des caractères
parentaux.
L/r J/v L/r v/v r/r J/v r/r v/v
r, v
(L) (J) (L) (v) (r) (J) (r) (v)

Système HLA L’ hérédité liée au sexe


(Human Leucocytes Antigen).

Les travaux de Morgan (vers 1915)


Plusieurs gènes (36) situés sur le bras court du chromosome 6.

Nombreux allèles pour chaque gène

6 milliards de combinaisons alléliques possibles Morgan a utilisé la Mouche du


vinaigre ou Drosophile pour faire
Pratiquement impossible de trouver 2 individus identiques à ses recherches.
l'exception des vrais jumeaux.

Pour les greffes, ce sont les frères et sœurs qui sont


susceptibles de présenter le génome le plus proche du malade.

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L’ hérédité liée au sexe L’ hérédité liée au sexe

Le premier mutant de Morgan était une Drosophile aux


yeux blancs.
Morgan a croisé son mâle mutant aux yeux blancs avec
Phénotype sauvage Phénotype mutant une femelle homozygote pour les yeux rouges.

F1 : Tous avaient des yeux rouges

Donc, le type sauvage devait être dominant par rapport au


type mutant.
R b

L’ hérédité liée au sexe L’ hérédité liée au sexe

Gène récessif porté sur X


Morgan a ensuite laissé la F1 se croiser.

♀ Xm Y

Xs/Xm Xs/ Y
Le rapport phénotypique de la F2 était 3/4 et 1/4. XS
♀(S) ♂ (S)

Xs/Xm Xs/ Y
Mais!!! Les individus aux yeux blancs étaient tous des mâles!! XS
♀(S) ♂(S)

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L’ hérédité liée au sexe

Gène récessif porté sur X

Les chromosomes sexuels ♂


Xs Y

portent des gènes de nombreux
caractères qui ne sont pas XS
Xs/Xs
♀(S)
Xs/ Y
♂(S)
sexuels.
Xs/Xm Xm/ Y
Xm
♀(S) ♂(m)

L’ hérédité liée au sexe L’ hérédité liée au sexe

Gène récessif porté sur X Gène dominant porté sur X

♂ ♂
Xs Y
♀ Xm Y ♀

Xs/Xm Xs/ Y Xs/Xs Xs/ Y


XS XS
♀(s) ♂(s)
♀(S) ♂(S)

Xm/Xm Xm/ Y XM /Xs XM / Y


Xm XM
♀(m) ♂(m) ♀(M) ♂(M)

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L’ hérédité liée au sexe L’ hérédité liée au sexe

Gène récessif porté sur Y Gène dominant porté sur Y

♂ ♂
X Ym
♀ X YM

X/X X/ Y m
X X/X X/ Y M
♀(S) ♂(m) X
♀(s) ♂(M)

X/X X/ Y m
X X/X X/ Y M
♀(S) ♂ (m) X
♀(s) ♂(M)

Corpuscule de Barr Si présence d'un corpuscule de Barr dans les cellules

Composant du noyau des cellules somatiques sexe femelle

Présent uniquement chez les femelles de mammifères


test de féminité pour les épreuves sportives

Découvert en 1948 par le Dr Murray Barr au Canada.

Élimination de vraies malades,


C'est de l'hétérochromatine sexuelle localisée contre la face Élimination de tricheurs femmes au caryotype anormal
interne de l'enveloppe nucléaire (XY au lieu de XX).

Il correspond à l'un des deux chromosomes X inactivé


Abandon du test

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L’hémophilie
Exemple de la skieuse allemande Erika Schinegger

L'hémophilie est une maladie


Médaille d’or aux championnats du monde de ski alpin en 1966 hémorragique héréditaire due au
devant Marielle Goitschel déficit d'une protéine de coagulation.

Cette maladie se transmet de façon


héréditaire de père en fille et de mère
Deux ans plus tard, elle échoue au test de Barr. Elle est XY. en fils.

L'incidence en est de 1 à 2 pour 10 000 naissances mâles (environ


Elle souffrait en fait de pseudo-hermaphrodisme masculin et
5000 hémophiles en France).
possédait des testicules intra-abdominaux.

Après plusieurs opérations, la skieuse est devenue Erik Schinegger


Gène situé sur l’extrémité du bras long du chromosome sexuel X
et en 1988 il rendit sa médaille à Goitschel.

L’hémophilie L’hémophilie

Décrite 2 siècles av JC
Il existe deux types d'hémophilie :

- hémophilie A, la plus fréquente (85 % des cas), due à un déficit Le mot hémophilie a fait son apparition sous la plume de Hopff,
en facteur VIII. en 1828.

- hémophilie B (15 % des cas) due à un déficit en facteur IX.


Souvent dite maladie des rois

20
L’hémophilie

Rappels
Notion d’hérédité

P (L) x (r) P (L) x (r) races pures

O.DESCHAUX

F1 100 % (L) F1 100 % (L) x (r)

Laboratoire de Neurobiologie Comportementale


Faculté des Sciences Parc Valrose
06108 Nice cedex 2 F2 75 % (L) + 25 % (r) F2 50 % (L) + 50 % (r)
2009-2010
France

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L'HEREDITE MENDELIENNE Gènes portés sur X
Dihybridisme

Selon le sens du croisement, on n ’obtient pas les mêmes résultats


P (L)(J) x (r)(v) races pures

F1 100 % (L)(J) Male rouge x femelle blanche  Male blanc x femelle rouge

F2 9/16 (L)(J) + 3/16 (L)(v) + 3/16 (r)(J)+ 1/16 (r)(v)

Le daltonisme

Il existe des tests qui permettent de déceler ces anomalies de la


vision : ce sont les 37 tests d’Ichihara, créés en 1917.
Le daltonisme est un trouble héréditaire de la vision
En voici trois :

Absence totale de fonctionnement d’une catégorie de cônes.

Cela touche 8% des hommes et seulement 0.45% des femmes

Le sujet atteint ne distingue pas toutes les couleurs.

22
Le daltonisme
Gènes liés

Le gène du daltonisme est récessif et situé sur le chromosome


sexuel X.

- un homme sain a pour génotype X+/Y


Étude de deux gènes (ou plus) portés sur le même chromosome
- un garçon daltonien a pour génotype Xd/Y
(A,B)
- une femme saine a pour génotype X+/X+ ( elle ne peut pas A a
dans ce cas transmettre la maladie )

- une femme porteuse saine a pour génotype X+/Xd ( elle B b


peut alors transmettre l’anomalie et avoir un fils daltonien )

Gènes liés- Pas de crossing over


(A,B) (a,b) Définition du crossing over
A a a a

B b b b

A a a Le crossing-over est une recombinaison réciproque entre deux


chromosomes homologues au cours de la méiose. Il permet
B b b
l'échange d ’allèles entre chromosomes et participe ainsi à la
diversité génétique.

A a a a

B b b b

(A,B) (a,b)

23
Gènes liés- Crossing over
Distance entre gènes
(A,B) (a,b)
A a a a
Soit les gènes liés A B / a b, si on réalise le backcross suivant :
B b b b
AB/ab x ab/ab
a
A a Descendance : (A B), (a b), (A b), (a B)
b Nombre d'individus: n1, n2 n3, n4
b B Exemple numérique: 55 55 5 5

a a a A a D = ( Nbe de recombinants / Nbe total) x 100


A
B b b b D = (10/120) x 100 = 12 CentiMorgan
b B
(a,B) (A,b) L'unité de 1 CM est égale à un taux de recombinaison de 1% entre 2 gènes.

Distance entre gènes Limites du calcul de la distance entre gènes

Sur de grands chromosomes, la distance calculée entre 2 gènes


suffisamment éloignés n'est pas égale mais inférieure à la
Ex. Si la fréquence de recombinaison est: somme des distances calculées entre les gènes intermédiaires.
entre le gène A et B = 23%
entre le gène A et C = 17% Cette discordance est due au fait qu'il peut se produire
simultanément 2 crossing-over entre 2 gènes éloignés. Dans ce
entre le gène B et C = 6% cas, les allèles peuvent conserver leur combinaison parentale

23 cM Par conséquent, dès que la distance entre deux gènes est égale
17 cM 6 cM ou supérieure à 12 centimorgans, il faut s'attendre à ce que
A C B l'estimation directe soit sous-estimée.

24
Epistasie et Hypostasie Epistasie et Hypostasie
Ex: groupes sanguins ABO (H)
Deux gènes agissent sur le même caractère phénotypique
Groupe (O) Groupe (A) Groupe (B) Groupe (AB)
Certains gènes peuvent masquer la manifestation d’autres gènes

Gène modificateur Epistasique


H H H H
A
Gène dominé Hypostasique
A B B

Epistasie et Hypostasie
Ex: groupes sanguins ABO (H)

Allèle H dominant Synthèse Antigène de base H


Un gène qui occupe un
Locus H: locus donné peut agir
Allèle h récessif Pas synthèse Antigène de base H sur l’expression
phénotypique d’un
Allèle I-A dominant Groupe (A)
autre gène qui occupe
Groupe (AB) un autre locus.
Locus I: Allèle I-B dominant Groupe (B)

Allèle i récessif Groupe (O)

Si h/h, le groupe sanguin sera (O), phénotype Bombay

25
Pléiotropie
(C) > (n)

Gris: présence obligatoire Un gène agit en même temps sur plusieurs caractères
de C et N. C/? et N/ ? (morphologiques et fonctionnels)

Ex chez la Drosophile: la mutation club


Marron: C/? et n/n Cette mutation entraîne des ailes chiffonnées, tête aplatie, petits
yeux et une torsion latérale du thorax et de l’abdomen

Ex chez l’Homme: syndrome de Meckel


Blanc: obligatoirement c/c Syndrome polymalformatif: polydactylie, malformations organiques
rénales….

Exemple de Pléiotropie Exemple de Pléiotropie


L'anémie falciforme ou drépanocytose ou cyclémie

est due à une mutation de l'hémoglobine HbA en HbS (l'acide Les sujets HbS / HbS présentent une anémie grave, ce génotype
glutamique en position 6 de la chaine  est remplacé par la
est létal.
valine), les deux allèles sont codominants.
Les sujets hétérozygotes HbS / HbA présentent un phénotype
mutation pléiotrope car: intermédiaire, l'anémie est moins prononcée, mais par contre, la
malformation des hématies entraîne une certaine résistance au
la synthèse d'une molécule
paludisme.
d'hémoglobine différente.
Les individus homozygotes HbA / HbA sont sensibles au
modification de la forme des paludisme, s’ils ne sont pas traités dès leur naissance ils meurent
hématies qui prennent une forme
en bas âge.
dite "en faucille".

26
Exemple de Pléiotropie
Mutations génétiques

Parents: HbS / HbA x HbS / HbA

- Au niveau du gène
Descendants : HbS / HbS, HbS / HbA, HbA / HbA
1/4 létaux 1/2 1/4
- Au niveau de la structure du chromosome
0 2/3 1/3

proportions caractéristiques de la létalité. - Au niveau du nombre de chromosome

loi de Hardy-Weinberg
Mutations génétiques
Au niveau de la structure du chromosome Croisement de 2 hétérozygotes (monohybridisme)
génération n
% de gamètes A = Fa et % de gamètes B = Fb

loi de Hardy-Weinberg Fa + Fb = 1

génération n + 1
Rappel:
Dans une grande population, si les gamètes se rencontrent au ♂
A B
hasard et qu'aucune sélection ne s'effectue sur ces gamètes ou ♀
sur leurs descendants alors les fréquences des différents allèles
restent constantes au cours des générations. A A/A A/B

B A/B B/B

27
loi de Hardy-Weinberg
Donc les fréquences alléliques restent constantes d'une
génération à l'autre.
% d'individus A/A % d'individus A/B % d'individus B/B
= Fa2 = 2 x Fa x Fb = Fb2 Il n'y a donc pas de disparition du polymorphisme sous les
hypothèses de répartition aléatoires des gamètes.
50% de gamètes A Si des variations de ces fréquences sont observées au cours des
100% de gamètes A 100% de gamètes B
50% de gamètes B générations dans une population cela veut dire que des
mécanismes supplémentaires à la répartition simple au hasard
des gamètes sont en action.
Fan+1 = Fa2 + 1/2 (2 x Fa x Fb) Fbn+1 = Fb2 + 1/2 (2 x Fa x Fb)
En effet, si du polymorphisme existe au sein des populations c'est
Fan+1 = Fa2 + (Fa x Fb) qu'il a été créé. Il existe donc des mécanismes qui permettent
Fan+1 = Fa2 + (Fa x (1-Fa)) l'apparition de polymorphisme.
Fan+1 = Fa2 + Fa - Fa2
Il s'agit de mutations.
Fan+1 = Fa Fbn+1 = Fb

Mutations génétiques Duplications


Au niveau de la structure du chromosome

Les duplications sont des répétitions de segments chromosomiques


de longueur variable.
Duplications

Inversions

Délétions

Isochromosomes

Translocations

28
Inversions La translocation

Une inversion est un changement de structure impliquant une ou Transfert d’un segment de chromosome sur un autre chromosome
plusieurs lésions suivie d’une rotation de 180° d’un segment non homologue.
chromosomique. Si les 2 chromosomes non-homologues échangent leurs segments,
on parle de translocation réciproque.

Inversion paracentrique lorsqu’elle n’implique pas le centromère


Inversion péricentrique quand elle inclut le centromère.

Délétion
Les délétions
Syndrome du " cri du chat " :
délétion 5p-

Fréquence : 1/50 000

Chez le nourrisson
Cri caractéristique: « miaulement »
dû à un larynx hypophasique.
Visage lunaire
Débilité
Télomérique Interstitielle Anneau
Chez le grand enfant

Visage étroit
QI < 20. Peuvent vivre jusqu’à
l’age adulte

29
Exemples de maladies génétiques
Isochromosomes
Au niveau du nombre de chromosome
Les isochromosomes sont les chromosomes qui ont deux fois le
même bras.
Anomalies du nombre d’autosomes
soit deux bras longs - q, soit deux bras courts - p.

Anomalies du nombre de chromosomes sexuels

Syndrome de Down
Aberration chromosomique

Monosomie
1856 Dr John Langdon Down décrit le « mongolisme »

Peu d’informations car généralement létale


Parle actuellement de trisomie 21 ou maladie de Down
Aucune monosomie autosomique complète n’est compatible avec
la vie (mais on connaît de nombreux syndromes associés à des
délétions partielles). La + fréquente des aberrations chromosomiques

1/700 à 1/1000 naissances


Souvent confondue avec une délétion

Risque de naissance augmente avec l’age des parents

30
Syndrome de Down Syndrome de Down

1976: Jackson, North & Thomas

Liste de 25 signes physiques et anatomiques

- de 5 signes + de 13 signes

personne normale personne atteinte

Syndrome de Down Syndrome de Down

1959 Lejeune, Gautier et Turpin


Malformations des membres et du tronc
montre un chr 21 surnuméraire

Retard psychomoteur QI = 55
90 % des cas: erreur de
Troubles du comportement distribution des chr avant la
fécondation

Non héréditaire car généralement pas de reproduction

Toutes les cellules du corps


45 ans signe de démence type Alzheimer (présence bêta-amyloïde)
ont 3 chromosomes 21.

31
Syndrome de Down Trisomie 13

Syndrome de Pateau
5 %: mosaïsme: erreur de distribution durant la seconde division 1/5000 naissances
cellulaire. pas de différence suivant le sexe
Cellules à 3 chr 21 et cellules à 2 chr 21 survie très courte

Syndrome malformatif
évocateur : Microcéphalie -
5 %: translocation: souvent sur les paires 14-15 et 21-22 Microphtalmie - Gueule de
loup : bec de lièvre, fente
palatine
Ex: un chr 14 auquel est accroche un chr 21 Hexadactylie
3 « doses » de chr 21 mais un nombre normal de chr. Anomalies viscérales

Trisomie 18
Syndrome d'Edward
1/8000 naissances - 4 filles / 1 Les individus trisomiques pour les chromosomes 13 et 18 ont
garçon des anomalies si graves que l'enfant ne survit que quelques
Mortalité in utero +++. jours.
Survie courte

Dysmorphie cranio-faciale
On trouve également des aneuploïdes pour les autres
Chevauchement des doigts
chromosomes, mais généralement uniquement chez les foetus,
Pieds en piolet
qui avortent spontanément.
Malformations cardiaques

32
Syndrome de Turner

Formule: 45 Chr, dont X


Exemples de pathologies liés à un nbe
anormal de chromosomes sexuels. Femme stérile,
Malformations viscérales,
Syndrome de Turner syndrome dysmorphique,
problème endocrinien
Syndrome du super-homme
- Seule monosomie non létale
Syndrome de Klinefelter - 0,4/% naissances de filles
Syndrome du triple X - 99% des monosomies X
avortent précocement

Syndrome du superhomme XYY Syndrome de Klinefelter

Epidémiologie: 1 / 1 000 garçons.


1942, Klinefelter syndrome
associant : gynécomastie,
Clinique:
atrophie testiculaire, azoospermie
souvent non détecté: donc mâle stérile
phénotype normaux; grande
taille.
la fertilité peut être réduite; 1959, Jacobs et Strong donne la
descendance normale. formule 47, XXY
1 à 2 pour 1000 naissances
léger retard mental
masculines
possible; impulsivité,
violence et troubles Problème d’élocution et de
caractériels fréquents
compréhension du langage

33
Syndrome du triple X Exemples de maladies génétiques
mutation d’un gène

autosomique
1/500 à 1/1000 naissance féminine La phénylcétonurie (PCU)
Syndrome de Prater-Willi
les deux X supplémentaires sont inactivés Maladie de Huntington
gonosomique
Le syndrome de l'X fragile
femme fertile, gonades et phénotypes normaux dans la
majorité des cas. Le syndrome de Lesch-Nyhan
La myopathie de Duchenne

La phénylcétonurie (PCU)
Changements de comportement et de performance observés
quelques heures après un repas riche en protéines absorbés par un
patient phénylcétonurique :

1 nouveau né sur 10 000. nervosité


fatigabilité
troubles de la concentration
Pathologie récessive à gène unique (chr 12)
difficultés à mémoriser
difficultés à effectuer des tâches complexes
Retard mental et des problèmes neurologiques en l'absence de traitement dès les
premières semaines de vie par destruction neuronale. La baisse des taux de phénylalanine permettra parfois une rapide
normalisation des performances.

Absence d'une enzyme, la phénylalanine hydroxylase, qui convertit l'acide aminé Epilepsie, hyperactivité, anxiété, dépression, voire tremblements
essentiel qu'est le phénylalanine en un autre acide aminé, la tyrosine. excessifs peuvent aussi être des symptômes de complications
tardives, dues à des taux trop élevés.

34
Syndrome de Prader-Willi

un enfant sur 10 000 à 30 000 naissances environ

anomalie du chromosome 15 (délétion 15 q11-q13)

dès la naissance: hypotonie marquée et difficulté à téter

A l'adolescence: attrait exagéré pour la nourriture, source d'une prise


de poids importante et qui peut prendre une allure d'obésité.

les troubles caractéristiques du SPW s'accentuent avec l'âge

Présence non obligatoire d’un retard mental généralement modéré


Hypo-développement des organes sexuels.

Maladie de Huntington Maladie de Huntington

1872 Dr George Huntington (depuis le grand père)


Apparition graduelle de troubles comportementaux et cognitifs:
Gène mutant IT5 (bras court du chr 4: 4p16.3)

Segment instable d’ADN


Débute vers 40 – 60 ans, décès en 10 à 20 ans. Touche 1 personne sur 5000
en France
Répétition du triplet CAG codant pour la glutamine
Transmission autosomique dominante

Maladie neurodégénérative, avec destruction du caudé et du putamen: Individu normal: 15 à 34 répétitions


- Altération de l’humeur
Individu malade: 42 à plus de 66 répétitions
- Détérioration de la mémoire
- Mouvements brusques et brefs sans but apparent Plus la répétition est élevée, plus la maladie est sévère.
- Absence d’ataxie, de paralysie et de déficit des fonctions sensorielles

35
la chorée de Huntington la chorée de Huntington

Au 16e siècle, exécution de femmes accusées d’être possédées par le démon La maladie de Huntington provoque la destruction des neurones du noyau caudé et du

(probables victimes de la chorée de Huntington) putamen (= striatum). La destruction du noyau caudé provoque un élargissement du
3e ventricule

Dans ces grandes lames histologiques, l’atrophie du striatum est très facile à
observer (gauche = patient, droit = témoin, * = noyau caudé.

36
la chorée de Huntington la chorée de Huntington

Dans les conditions normales, les


neurones du cortex fabriquent et
envoient vers le striatum un facteur
de survie. Ce facteur serait véhiculé
par une protéine, la huntingtine.

Chez les malades, la huntingtine est


anormale et les neurones du striatum
ne reçoivent plus le facteur de survie
dont ils ont besoin : ils meurent.
(travaux du groupe de Saudou à Orsay, En orange : individus malades
2004)

la chorée de Huntington Le syndrome de l'X-fragile


Les traitements
• C’est génétique,
– donc traitement impossible, mais… Ce syndrome est caractérisé par l'association de particularités
– Dépistage physiques, comportementales et cognitives (retard apprentissage du
• Conseil génétique familiale
langage, comportement autistique).
– Si un parent est atteint => 50% de risques
• Dépistage présymptomatique ou anténatale par PCR ?
– Nécessite une analyse poussée des motivations Les particularités physiques incluent un aspect du visage, évolutif
» Et une capacité de prise en charge psychologique avec l'âge. Cette dysmorphie faciale est associée à une hyperlaxité
– Anténatal : Utile que en cas de volonté d’IVG en cas positif… ligamentaire, et, chez les garçons, à un macro-orchidisme.
• Traitement symptomatique
– Atténuation des mouvements involontaires : Antagonistes DA
– Dépression et irritabilité : Anti-dépresseurs
Le syndrome de l'X fragile est la cause la plus fréquente de retard
• Accompagnement de soutien
– Kinésithérapie
mental héréditaire
– Psychologie
– Ergothérapie

37
Le syndrome de l'X-fragile Le syndrome de Lesch-Nyhan

1 pour 4000 garçons et 1 pour 8000 filles.


+ de 15 000 personnes atteintes en France maladie récessive liée à l'X. Les mères sont porteuses de
l’anomalie qu’elles transmettent seulement aux garçons.
La plupart des garçons atteints ont un QI inférieur à 50, les filles Un enfant sur 100 000
de 70 à 85.
Le déficit d’une enzyme en hypoxanthine-guanine-
mutation d'un gène FMR1 situé sur le bras long du chromosome X phosphoribosyltransférase (HPRT).
caractérisée par l'expansion d'une séquence CGG répétée. (individu
normal 6 à 50 et malade 50 à 200 répétitions)
Forts taux d'urate dans le sérum et d'acide urique dans l'urine
Arrêt de la synthèse d’une protéine impliquée dans le
développement des connections neuronales. retard mental et auto-mutilation compulsive
Pas de traitement actuel

Le syndrome de Lesch-Nyhan Myopathie de Duchenne

1860 par le docteur Duchenne, la dystrophie musculaire de


Le SLN se manifeste entre 3 et 6 mois par une tendance à Duchenne (DMD) ou myopathie de Duchenne
l'automutilation avec autophagie, par morsures au niveau des
lèvres, de la langue et des doigts. Très répandue 1 garçon sur 3500 à la naissance.

Transmission récessive liée au chromosome X : seuls les garçons


sont atteints et les femmes sont porteuses.
Les enfants atteints ne peuvent malheureusement pas la réprimer et
Affecte l'ensemble des muscles de l'organisme (muscles
sont bien conscients de leur trouble. Il ne s'agit pas d'un trouble
psychiatrique primitif mais d'une véritable atteinte cérébrale liée à squelettiques, muscle cardiaque et muscles lisses).
la maladie.

38
Myopathie de Duchenne QCM

La myopathie de Duchenne:
Affaiblissement de la ceinture pelvienne (dès 2-3 ans). Le torse
est rejeté en arrière, la démarche est dandinante avec une
difficulté à monter les escaliers.
O atteint plus les hommes que les femmes
Perte de la marche entre 10 et 13 ans. L'évolution vers une
aggravation et une généralisation de l'atteinte musculaire, y O le gène de la maladie est localisé sur X
compris des muscles lisses et cardiaques.
O le gène de la maladie est localisé sur Y
A partir de l'adolescence, l'assistance respiratoire devient nécessaire.
O le gène de la maladie est localisé sur un autosome
Absence d'une protéine des fibres musculaires: la dystrophine
qui est codée par le gène DMD. Ce gène a été identifié en 1986,
la dystrophine a été découverte en 1987.

Dépistage des anomalies chromosomiques : Dépistage des anomalies chromosomiques : biopsie de villosités choriales
l’amniocentèse
Réalisable à partir de la 8e
sonde de semaine de la grossesse.
liquide amniotique Réalisable à partir de la 14e l’échographe
seringue semaine de la grossesse. Une canule est introduite
hypod.
dans le vagin jusqu'à l'utérus,
utérus Suite au prélèvement de 20-30 sous contrôle échographique
ml de liquide, les cellules ou endoscopique, afin
recueillies sont mises en d'aspirer quelques villosités.
Le nombre de cellules
culture pendant 2 à 3 semaines
cellules prélevées étant élevé, il n’est
foetales afin d’augmenter leur nombre
pas nécessaire de faire une
et de réaliser un caryotype. culture de longue durée. Les
McGrawHill Companies Inc.
résultats sont obtenus 2-3
jours après le prélèvement.

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HÉRÉDITE MITOCHONDRIALE

Il existe un ADN extra nucléaire dans nos cellules.


ADN mitochondrial : ADN circulaire de 16 kb,
37 gènes codant pour 13 protéines, des ARN ribosomiques, et des ARN de transfert

Avec un code différent du code universel (!)


A LA SEMAINE PROCHAINE
Les mitochondries sont présentes dans l' ovocyte (en très grand nombre) :
--> hérédité non mendélienne: hérédité purement maternelle.

Il existe des maladies héréditaires dues à des gènes mitochondriaux défectueux:


Atrophie optique de Leber - Myopathies mitochondriales - Syndrome de
Pearson ....

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