Maladies « 

complexes
« complexes »
 » :Hé
:Hérédité
dité Multifactorielle

Monogé
Monogénique Polygé
Polygénique
1 gè
gène 1maladie Nombreux gè
gènes
EFFET MAJEUR PETITS EFFETS ADDITIFS

maladie

Maladie Multifactorielle

ENVIRONNEMENT
maladie

+ Composante « environnementale
« environnementale »
 »

Nombreux gè
gènes

PETITS EFFETS ADDITIFS

(individuellement chaque variation dans un gè
gène
est insuffisante pour provoquer la maladie)

= susceptibilité
susceptibilité gé
génétique

1
Dans une maladie multifactorielle, les parts de gé
génétique et d’ 
d’  « environnement
« environnement »
 »
sont variables

Environnement
Génétique

Susceptibilité
Susceptibilité gé
génétique
polygé
polygénique

“Monogé
Monogénique”
nique”
“Multifactoriel”
Multifactoriel”
100% =100% gé
génétique
environnemental Mutation->Maladie
“Monogé
Monogénique”
nique”
(pé
(pénétrance variable)
Mutation->Maladie
dans x% des cas
(x = pé
pénétrance)

Avant d’é
d’évoquer
voquer une maladie « multifactorielle
« multifactorielle »
 »

Se convaincre d’
d’une part génétique de la maladie

Arguments essentiellement épidé

pidémiologiques

2
 Rappels
(transmissions mendeliennes monogé
monogéniques)
niques)

Hérédité
dité autosomique dominante

Hérédité
dité autosomique ré
récessive

3
Hérédité
dité ré
récessive lié
liée au chromosome X

Hérédité
dité mitochondriale

4
 1- Composante familiale:
La maladie ré
récidive dans une famille : « agr
« agréégation familiale »
familiale »
Mais sans « mode
« mode de transmission »
transmission » caracté
caractéristique
Pas dominant
Transmission verticale

Pas récessif sauf si pseudo dominant

Pas mitochondrial

Pas lié au sexe

Augmentation de la prévalence chez les apparentés de sujets malades

2- Concordance des jumeaux

un taux de concordance
élevé chez les jumeaux monozygotes

Quand lʼun est atteint lʼautre lʼest souvent.

5
 3- Ethnies à risque ex: Indiens Pimas d’Arizona

50% des Pimas ont un diabè

diabète de type 2 !
et
95% des diabé
diabétiques sont obè
obèses!
USA Facteurs gé
génétiques
(mê
(même ethnie)
(nombreux facteurs gé
génétiques
en commun)

Mexique

Facteurs environnementaux
Mode de vie

4-Isolats gé
géographiques = isolats gé
génétiques
(nombreux facteurs gé
génétiques en commun)

Ile de Nauru

Papouasie
Nouvelle Guiné
Guin ée

Océé an Pacifique
Oc 21,3 km2

Australie

6
 Tarawa
3800 kms
Nauru
Papouasie
Nouvelle Guinée
Banaba . 700 kms

985 kms

Iles Salomon

2000 kms

Nouvelle Calédonie
Nouvelles Hébrides
Ile de Nauru

21,3 km 2

26 kms
Ouessant 16 km 2
Saint Barthelemy 21 km 2
Bora Bora 40 km 2
Belle Ile 84 km 2
Marie Galante 158 km 2
Tahiti 1042 km2

700 kms

Nauru
Papouasie
Nouvelle Guinée

985 kms

Ile de Nauru

21,3 km 2
Ouessant 16 km 2 Antilles
Saint Barthelemy 21 km 2
Bora Bora 40 km 2
Belle Ile 84 km 2
Marie Galante 158 km 2
Tahiti 1042 km2

7
 700 kms

Nauru
Papouasie
Nouvelle Guinée

985 kms

Ile de Nauru

21,3 km 2

Ouessant 16 km 2
Saint Barthelemy 21 km 2
Bora Bora 40 km 2
Belle Ile 84 km 2
Marie Galante 158 km 2
Tahiti 1042 km2

700 kms

Nauru
Papouasie
Nouvelle Guinée

985 kms
14 kms

Ile de Nauru

21,3 km 2

Ouessant 16 km 2
Saint Barthelemy 21 km 2
Bora Bora 40 km 2 30 kms
Belle Ile 84 km 2
Marie Galante 158 km 2
Tahiti 1042 km2

8
 4-Isolats gé
géographiques = isolats gé
génétiques
(nombreux facteurs gé
génétiques en commun)
1. Peuplement d’ d’origine: mé
mélané
lanésiens microné
micronésiens
2. Immigration des Philippines en 1200
3. Visité
Visitée par les anglais en 1798 (l’î
(l’île
le comptait environ 100 habitants)
4. Guerre civile de 1878 à 1888 (1/3 de la population disparaî
disparaît)
Accentuation de la 4. En 1888, annexé
annexée par l’l’Allemagne,
faible diversité
diversité 5. En 1900, Dé
Découverte de gisements de phosphates
génétique par 6. En 1919, l’î
l’île
le devient britannique (Australie)
l’histoire. 7. En 1943, dé
déportation de 1200 habitants par les japonais
. 8. En 1968, indé
indépendance
9. 1970, niveau de vie le plus élevé
levé du monde (extraction phosphates)
10. Mode de vie trètrès occidental

« Nauru, top the world's obesity scale »

En 2008,
Sur 13 770 habitants 90% sont obè
obèses!
40% sont diabé
diabétiques type 2!
Espé
Espérance de vie trè
très faible
(58 ans pour les hommes et 65 ans pour les femmes)

5- Existence de modè
modèles animaux

Souris gé
génétiquement obè
obèses

9
Les caractè
caractères multifactoriels pré
présentent une
distribution continue en population

= phé
phénotype (trait) quantitatif continu
Exemple: la taille, le poids ….
Moyenne

Répartition des tailles en population gé

générale

10
 1-Les caractè
caractères multifactoriels à variation continue
Retards mentaux non spécifiques
Taille
Où se situe la limite « pathologique »??

-3,0 -2,0 -1,0 0,0 1,0 2,0 3,0

Définition arbitraire de la limite pathologique

- 2 DS + 2 DS

-3,0 -2,0 -1,0 0,0 1,0 2,0 3,0

2-Les caractè
caractères multifactoriels avec effet de seuil

Seuil : la pathologie se déclare si au delà

Non atteints
atteints

Trait quantitatif

-3,0 -2,0 -1,0 0,0 1,0 2,0 3,0

Variation continue sous jacente du trait quantitatif

11
 2-Les caractè
caractères multifactoriels avec effet de seuil

Seuil : la pathologie se déclare si au delà

Non atteints atteints

Trait quantitatif
-3,0 -2,0 -1,0 0,0 1,0 2,0 3,0
Variation continue sous jacente
Ex:
Sté
Sténose du pylore
(épaississement progressif du pylore, muscle circulaire
se trouvant à la jonction de l'estomac et du duodénum)
Seuil = point maximal d’anomalie du pylore compatible
avec une fonction normale

Défaut de fermeture du tube neural

Malformations cardiaques

Définition de la limite pathologique (seuil)

par l’
l’existence de co-morbidit
co-morbiditéés
IMC 27 (surpoids) Diabète de type 2
Hypertension
Dyslipidémie
Ostéo-articulaires
IMC 30 (obé
(obésité
sité) Cancer(s)

IMC 40 (obé
(obésité
sité mordide)
mordide)

12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Distribution des indices de masse corporelle (IMC) en population

IMC = poids / taille2

12
 Le critè
critère « seuil
« seuil »
 » peut évoluer en fonction
des donné
données épidé
pidémiologiques
Des donné
données épidé
pidémiologiques internationales ont montré
montré que le
diagnostic du diabè
diabète sur la base dʼ
dʼune glycé
glycémie à jeun > 
> 1,4g/l
nʼétait
ʼétait pas adapté
adapté

1 g/l 1,26 g/l (OMS

(OMS 1998)
risque de mortalité
mortalité coronarienne
1,4 g/l Multiplié
Multiplié par 2
Atteinte ré
rétinienne
Atteinte ré
rénale

Phé
Phénotypes: traits quantitatifs continus
Influencé
Influencés par des gè
gènes et par l’
l’environnement

trait quantitatif
gènes Continu (moyenne,SD,variance)

-3,0 -2,0 -1,0 0,0 1,0 2,0 3,0

environnement

Héritabilité
ritabilité = part imputable à la gé
génétique

=Variance due à la gé
génétique/Variance totale

13
 Le risque de maladie est plus élevé
levé chez les apparenté
apparentés de sujets atteints
(agré
(agrégation familiale)

seuil
Population gé
générale

Apparenté
Apparentés d ’
d ’un
un sujet atteint

Décalage de la distribution vers la droite

Risque de ré
récurrence (dé
(déterminations empiriques)

Plus élevé
levé si maladie sé
sévère : forte composante gé
génétique?

Plus élevé
levé si apparenté
apparenté au premier degré
degré d’
d’un sujet atteint
risque # √risque en population gé
générale
0,6

Autosomique dominant (dé (décroî

croît d ’
d ’un
un facteur 1/2)
0,5
1/2 Multifactoriel : risque faible au second degré
degré et dé
décroî
croît peu ensuite
0,4

0,3

0,2
1/4
1/8
0,1

0,0
1/16
premier degré second degré troisième degré quatrième degré

Plus élevé
levé si dé
déjà plusieurs membres de la famille sont atteints
(forte susceptibilité
susceptibilité génétique ?)

Plus élevé
levé si parents consanguins

14
 Approche gé
génétique de l ’
l ’Ob
Obéésité
sité

Environnement
Gènes

“Polygé
Polygéniques”
niques”
Obé
Obésité
sité commune

“Purement”
Purement”
environnementales “Monogé
Monogéniques”
niques”
Récessives : Leptine
Récepteur-Leptine
cepteur-Leptine
POMC
“Monogé
Monogéniques”
niques” PC1
(pé
(pénétrance variable) Dominantes : MC4R
Mutations MC4R

Approche expé
expérimentale = Gé
Génétique Inverse

Rappel: Génétique classique:

MALADIE
Quelle est la proté
protéine anormale responsable?

Quel gène code cette proté

protéine?

Connaî
Connaître la localisation chromosomique

15
 Génétique inverse:
Marqueurs gé
génétiques (localisation connue)
Lequel pré
présente une liaison gé
génétique avec la maladie?

Quels gè
gènes sont à proximité
proximité du marqueur lié
lié?

Identifier le gè
gène causal de la MALADIE

Schématiquement

Génétique classique: Génétique inverse:

De la MALADIE Du GENE

Vers Vers

Le GENE La MALADIE

16
 Approche Gé
Génome Entier

Marqueurs gé
génétiques de localisation connue:

-marqueurs microsatellites
nombre variable de répétitions dinucléotidiques
mais aussi tri ou tréta (ex. CA)
Très polymorphes : nombreux allèles.

uniformément répartis
sur lʼensemble du génome.

Plus de 50 000 marqueurs

de ce type ont été identifiés et balisent en quelque
sorte le génome humain

Marqueurs gé
génétiques de localisation connue:

-marqueurs SNP (Single Nucleotide Polymorphism)

Polymorphism)

Polymorphismes bi allé
alléliques
(moins polymorphes que les microsatellites)

Mais leur densité

densité sur le gé
génome est plus élevé
levée que les microsatellites

30 000 000 marqueurs

de ce type sur le génome humain

17
 father mother

1 3 1 2

1 3 1 2
child 1 child 2

Allele 1 Allele 2 Allele 3

father 1/3

mother 1/2

child 1 1/3

child 2 1/2

1 2

3 4 5 6

8 9 11 10

4
12 13 14 16 15 Collecter de nombreuses familles
1 2

36 35 32 31 25 24 21 20 13 12 3 4 42 43 50 51

54 37 41 40 39 38 33 34 26 27 22 23 14 15 16 6 5 9 10 44 45 46 47 52 53

56 55 28 29 30 17 18 19 7 8 11 48 49

2 1

5 4 3
1 2 6 7

4
1
4 3 5 9 8

5 6
3

2 2
31 30 28 27 18 17 26 11 10 13 10 20 21 33 34

32 29 19 12 14 15 25 24 23 22 35 36 37 38 39

16

# 400 marqueurs
# 500 individus

Approche « g
« génome entier »
entier »
Whole genome scanning
Straté
Stratégie de gé
génétique inverse

18
Pour chaque chromosome:
Reconstruction des haplotypes
Familiaux.

Recombinaison (Distance)

Etude de liaison gé
génétique
(co sé
ségré
grégation du trait « malade
« malade »
 » et de marqueur(s) gé
génétique(s)

19
 Sur l ’
l ’ensemble
ensemble des familles, recherche de ré
régions
(loci)
loci) plus fré
fréquemment transmises avec la
pathologie que ne le voudrait le hasard.
Les sujets atteints se ressemblent-ils plus du point de vue génétique que ne le voudrait le hasard?

1 2 3 4 5 6 7 8

2p23
5q12

9 10 11 11p13 12 13 14 15 16

10p11

X
17 18 19 20 21 22
Y

1 2 3 4 5 6 7 8

2p23
5q12

9 10 11 11p13 12 13 14 15 16

10p11

X
17 18 19 20 21 22
Y

Recherche des gè
gènes connus de la ré
région (gè
(gènes candidats)
Recherche de nouveaux gè
gènes (pré
(prédictions de gè
gènes)

20
21
22
 Gènes d’
d’inté
intérêt (gènes candidats et nouveaux gè
gènes)

1- Rechercher des variations gé

génétiques

Séquenç
quençage de l’
l’ADN
détecter de nouveaux variants gé
génétiques

2- Approche épidé
pidémio-g
mio-géénétique

tester les effets des variants gé

génétiques

Relation variant gé
génétique et pathologie.

1-Rechercher les variants gé

génétiques dans
les gè
gènes de la ré
région

2-Tester s’
s’il existe une relation variant gé
génétique et maladie

Analyses EPIDEMIOGENETIQUE
(feront l’objet d’
d’un cours)

Etablir relation MALADIE VARIANT GENETIQUE

23
 Analyse d’
d’un variant gé
génétique

Déterminer le gé
génotype d’
d’un
grand nombre de sujets

Mesurer le phé
phénotype
biologique chez chaque sujet

Distribution du phé
phénotype
Reporter les valeurs du quantitatif
phé
phénotype biologique

-1,0 -0,7 -0,4 -0,1 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

N’ont pas le variant gé
génétique

Y a t-il une diffé

différence??
Distribution du phé
phénotype
Reporter les valeurs du quantitatif
phé
phénotype biologique

Ont le variant gé
génétique -1,0 -0,7 -0,4 -0,1 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

24
 La diffé
différence des moyennes des
deux populations: « sauvage
« sauvage » » et
sauvage « mut
« muté »
é » , est elle significative?
+0,09

sauvage

-1,0 -0,7 -0,4 -0,1 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

-0 +0,09

muté
muté -0,019

-0,019

muté
muté

Ici variant explique 3% de

-1,0 -0,7 -0,4 -0,1 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 la variance du phénotype
(test statistique p=0,0001)

Si « oui
« oui »
 » le variant gé
génétique a un effet sur le trait continu

? ?
? ?
? ?
? ?
? ?

3%
Le variant gé
génétique
explique 3% de la variance
du phé
phénotype quantitatif

25
 Mettre en relation
Une modification gé
génétique et maladie
Groupe de sujets « sains
« sains »
 » Groupe de sujets « malades
« malades »
 »
Étude
Cas Té
Témoin

Tester la pré
présence de la
variation gé
génétique chez
chaque sujet

Analyse des ré
résultats:
Test de chi-2
Témoins (sains) Cas (malades)
La
La variation
variation gégén
néétique
tique
est n=40
est peut
plus fré équente
êfrtre chez
un facteur n=20
n’ont pas la les sujets
de pré malades!
prédisposition
variation
génétique

n=30 n=50
ont la
variation
génétique

chi-2 = 11.667 p=0.0006

26
 Ou la variation gé
génétique
est en dé
déséquilibre de liaison
génétique avec le facteur
de pré
prédisposition

Vrai allè
allèle de susceptibilité
susceptibilité
(locus 2)
G
G
G
G

A
A
A
A
A
A
A
A
G

Variant gégénétique analysé

analysé
(locus 1)

27
 locus 2
G
G
G G beaucoup plus associé
associé que A
G à la maladie
A
A
Pourtant l’ l’allè
allèle G
A
n’est pas l’
l’allè
allèle causal
A
A
A
A
A
G

locus 1

Les loci 1 & 2 sont en dé

déséquilibre de liaison gé
génétique

Ou
Tout est faux car il y a un biais
Ou une erreur !

28
 Pré
Précaution 1:
Les populations de té
témoins et de cas
Doivent se ressembler du point de vue gé
génétique
Population té
témoin (non malades)
0.25

0.12
Population cas (malades)

La diffé
différence de fré
fréquence (0.25 vs 0.12) entre les té
témoins et les
cas correspond à une diffé
différence ethnique sans rapport avec la
maladie.

Le dé
déséquilibre de liaison gé
génétique est diffé
différent entre les ethnies

Pré
Précaution 2:
Tester si le groupe contrô
contrôle
respecte l’é
l’équilibre
quilibre de Hardy-Weinberg
p2 + 2pq + q2 = 1

Méthode : test du chi2

On connaî
connaît:
La fré
fréquence observé
observée des sujets +/+ de l’é chantillon = p2
l’échantillon
La fré
fréquence observé
observée des sujets +/- de l’é
l’échantillon
chantillon = 2pq
La fré
fréquence observé
observée des sujets -/- de l’é chantillon = q2
l’échantillon
On peut dé
dénombrer les allè
allèles + et les allè
allèles - dans l’é
l’échantillon
chantillon
On peut donc calculer p (fré (fréquence allè
allèle +)
q (fré
(fréquence allè
allèle -)
déduire les valeurs attendues de p2 de 2pq et de q2
Et en dé
test du chi2
OK si p > 0.05 (risque 5%)

29
 Causes du non respect de l’é
l’équilibre
quilibre de Hardy-Weinberg ?

1- Par hasard (au rique 5% un variant gé

génétique sur 20)

2- Erreurs de génotypage

0.25

3- Population té
témoin hétérogè
rogène
0.12 (biais de stratification)

4- le variant gé
génétique est trè
très associé
associé à la maladie, on ne le retrouve que
rarement chez les sujets contrô
contrôles

Génes mineurs Gènes majeurs

ou

Polygènes

30
 background
1 2

31

background
1 2 3

La mutation d’
d ’un gè
g ène explique
3

5
background
6 7 1 2 3

toute la variance du phé

ph énotype
4

2
4

Monogé
Monogénique avec modulation
Monogé
Monogénique par le background gé
génétique 5
6

background 1
3

7
1

Polygé
Polygénique 6

2
5
3
414243441
6 383940
337
31 32 1 2 3435
3233 2 4
30 3 3031
29
28
29 4 2627
25
24
5 23
22
28 21
20
19
18
17
27 6 16
15
14
13
12 3
26 7 11
10
25 8

Polygé
Polygénique avec
24 9
23 10 87
4
22 11
21 12 6 5
13

Influence de gè
gènes majeurs
20
19 18 15 14
17 16

La sé
sévérité
rité d’
d’une maladie « monogé
monogénique »
nique »
Est modulé
modulée par le « background
« background »
 » gé
génétique

-> le « monogé
monogénique »
nique » est aussi « polyg
« polygéénique »
nique »

31