Hérédité

non
Mendélienne
Année universitaire
2020-2021

Pr L.Hila
• Hérédité monogénique
Transmission d’un caractère par l’action d’un seul gène
bi ou polyallélique ( génotype max 2 allèles)

• Hérédité polygénique
Action combinée de plusieurs gènes avec action additives
(influences extérieures négligées)

• Hérédité multifactorielle-hérédité quantitative

Caractères normaux ou pathologiques déterminés par des facteurs
multiples: génétiques et non génétiques (environnement) ayant
chacun un effet ou rôle mineur.
 Génétique ou hérédité quantitative
Hérédité quantitative discontinue : Un génotype produit un seul phénotype
identifiable sans ambiguïté.

Hérédité quantitative continue : distribution gaussienne de la

La population (courbe de Gauss): taille, couleur de peau..
- Phénotypes associés que l’on ne peut classer en catégories
distinctes
- Notion de seuil souvent arbitraire

Certains caractères ont une distribution discontinue binaire

(présence ou absence du caractère: bec de lièvre, diabète…)
mais se transmettent comme des caractères multifactoriels :
Ils apparaissent selon un effet de seuil.

Plus le nombre de couples d’allèles augmente, plus la distribution prend l’allure d’une
variable continue
 Caractère Multifactoriel ou Complexe

Caractère Polygénique (dépendant de l’expression de nombreux gènes

présents à différents loci) où les phénotypes finaux sont influencés par
des facteurs de l’environnement auxquels l’individu est exposé.
 Exemple : Couleur de la peau chez l’être humain

Mécanismes biologiques??

•Couleur de peau d'une personne dépend de celle de ses

parents.

•Tout le monde n'a pas la même couleur de peau.

Caractère physique héréditaire !!

Nombre de gènes??
Si on suppose que la couleur soit déterminée par trois couples d’allèles
différents (A,a) (B,b) et (C,c)
( A : allèle additif  1
a : allèle non additif  0)

Un sujet de génotype hétérozygote AaBbCc produira 8 types de gamètes

Une union entre 2 hétérozygotes donnera (potentiellement)

64 Génotypes
7 Phénotypes
(en fonction des différentes combinaisons alléliques possibles)
 soit 4 couples d’allèles

Descendance union AaBbCcDd x AaBbCcDd

 Plusieurs nuances possibles de couleur :
Blanc (a/a,b/b,c/c,d/d)  Noir (A/A,B/B,C/C,D/D)

16 types de Gamètes
256 Génotypes
9 Phénotypes

Soit 5 couples d’allèles

AaBbCcDdEe x AaBbCcDdEe
32 types de gamètes
1024 Génotypes
11 Phénotypes

Nombre 11 <<< Réalité !!!

 Plus le nombre de loci impliqués dans le caractère augmente
plus le nombre de classes en F2 est grand et les ratios attendus complexes

– Chaque génotype peut contenir un allèle additif qui contribue pour une
quantité constante à l’expression phénotypique et un non additif qui n’y
contribue pas.

– La contribution de chaque allèle additif même faible est

approximativement égale.

– Un groupe d’allèles additifs impliqués dans la transmission d’un

caractère quantitatif produira des variations phénotypiques
importantes.
 Nord Tropiques Observations
Pas de rupture du brun foncé au blanc-rosé
 Impossible de déterminer à partir de quel moment un
individu est blanc, noir,…
Toutes les nuances sont présentes et s'enchaînent

Ancêtre commun
 Peau brune (pour résister au soleil) et peu de poil s

Du blanc "cachet d'aspirine" au brun "chocolat"

Corrélation couleur de la peau (Carnation) et couleur des cheveux

Définition de phototypes : types de production mélanique (Sujet roux  mélanine jaune-orangé)

 Couleur de la peau humaine
Résulte de la combinaison de plusieurs facteurs Hérédité polygénique

•Mélanine, pigment de couleur foncée produit par les mélanocytes  responsable des plus
importantes variations de couleur de peau (en rapport avec sa nature*, sa concentration* et
sa répartition dans la peau)

•Eumélanine ++ (brune ou noire)  Combinaison des deux

•Phaéomélanine (jaune orangée)  Variété ++ teintes de peau

*Différences de couleur de peau dues à l’efficacité des mélanocytes: nombre de mélanosomes

contenus dans les mélanocytes et leur concentration en mélanine en plus du mode de
dispersion
Sujet blanc  petits mélanosomes qui s'aggloméreraient
Sujet noir  plus grands mélanosomes qui se disperseraient isolément

•L'hémoglobine (pigment rouge qui donne sa couleur au sang)

•Le carotène (pigment orangé intervenant dans la synthèse de pigments nécessaires à la

vision, principalement situé dans les couches les plus profondes de la peau)

 Peuvent donner des colorations plus ou moins marquées.

 Couleur de la peau humaine

• Mélanine protège les couches profondes de la peau des rayons rayons

ultraviolets  Quantité augmente lors des expositions au soleil Bronzage

Plus on s'approche des tropiques (rayons du soleil plus fort) plus les individus ont la peau foncée.

•La prise de certains médicaments peut également avoir une incidence sur la
couleur de la peau.

Hérédité multifactorielle
 Conclusion
• Recherches : plus de cent gènes jouant à différents degrés un rôle dans
le mécanisme de pigmentation.
• Altérations de certains de ces gènes sont responsables de pathologies
dermatologiques (exemple Albinisme)
• La plupart des gènes responsables des différences normales de couleur
de peau restent encore largement inconnus….

• Notion de race développée par certaines idéologies de discriminations

basées sur la couleur de peau ???

il n'existe pas trois types de peau bien distincts

(caucasien, asiatique et négroïde)
mais une infinité de nuances et de teintes différentes.
• On distingue dans l’espèce humaine:

Traits normaux à variable continue (courbe de Gauss, forme de

cloche): Le phénotype anormal est une variation extrême de la
variation normale Ex : taille, périmètre crânien, poids, …

Caractères à effet de seuil : Généticiens+++

Il n’y a pas d’effets cliniques tant que la prédisposition n’excède pas un
seuil : cas d’un grand nombre de maladies humaines.

Maladies habituelles de l’adulte

HTA, diabète, obésité, …
Considérées comme classe à part vu la
complexité des facteurs de risque Environnement ++ .
 Maladies héréditaires multifactorielles++

Goutte, Strabisme, Psoriasis,

Cardiopathies congénitales, Fente palatine, Bec de lièvre,
Epilepsies, Schizophrénie……
 Hérédité multifactorielle

• Ne suit aucun modèle particulier au sein d’une même famille.

• Risque de récurrence est une moyenne.

• Risque est variable d’une famille à une autre et augmente avec le

nombre de sujets atteints .

• L’intensité de l’anomalie varie au sein d’une même famille.

• Plus une malformation est sévère plus le risque de récurrence est

élevé.

• Influence de la consanguinité (contraire monogénique)

Hérédité cytoplasmique =Maternelle

1- Hérédité Mitochondriale

2- Effet Maternel

3- Hérédité Infectieuse
Hérédité mitochondriale
 Information génétique extranucléaire

• Mitochondries (anciennes bactéries anaérobie)

• Présentes dans l’ovocyte  H.maternelle

• Grand nombre (100 000 copies dans une cellule)

• Génome mitochondrial : génome circulaire, bicaténaire et

de taille très variable.

• Sa réplication est indépendante de la réplication du

génome nucléaire.
 -16 kb

-37Gènes:

*13 protéines

-Code génétique 
Caractéristiques de la ségrégation des mutations
mitochondriales

• Hérédité cytoplasmique

• Uni parentale: la plupart du temps maternelle

(Le zygote reçoit le cytoplasme de l’ovocyte)

• Non mendélienne : non basée sur la méiose

Maladies mitochondriales
Hétérogénéité génétique des mitochondries
chez un individu

Cytokinese

Mitochondries distribuées au
hasard dans les cellules filles

Variabilité d’expression
 cellules peuvent contenir :

- ADN normal
- ADN muté
- Mélange des deux
 Hétéroplasmie et Homoplasmie

Homoplasmie : chaque mitochondrie possède la mutation causale

(totalité des mitochondries possède un ADN muté)

Hétéroplasmie : les mitochondries ne possèdent pas tous la

mutation causale
(Mélange d’ADN mitochondrial muté et normal dans les cellules)

Expression du caractère mutant dépendra de la

quantité de mitochondries mutantes dans les cellules
 Notion de seuil
 Variable en fonction de la pathologie.

Rq: les maladies mitochondriales peuvent être dues à des mutations de gènes nucléaires participant à la mise
en place et au contrôle de la chaîne respiratoire et de l’ADNmt (- de 5% patients décrits avec mutations
ADNmt)
• Mitochondrie: rôle essentiel dans la synthèse d’énergie sous forme d’ATP
(place centrale dans le métabolisme intermédiaire)

• Conséquences des mutations variables en fonction du métabolisme du tissu:

métabolisme à dominance glycolytique (peau-fibroblastes…)
ou aérobique (cerveau-cœur-muscles...)

 Impact supérieur dans les organes à exigence aérobie prédominante (ATP+)

• Les mitochondries étant distribuées au hasard un tissu non atteint peut le

devenir si le seuil est atteint et le phénotype sera modifié.

 Variabilité phénotypique en fonction de l’âge et du tissu

 Nécessité d’explorer différents tissus
 CPEO
Sd Kearns-Sayre
Sd de Leigh
Maladie d’Alpers

e
de Leber

Epilepsie myoclonique à fibres rouges déchiquetées

Mutations mitochondriales  Pathologies neurologiques et neuromusculaires ++

Mais atteintes multiviscérales possibles
 Analyse de l'arbre: Neuropathie optique de Leber (LHON)
Mutation homoplasmique

Tous les enfants d'une femme atteinte sont malades. En revanche, les hommes ne
transmettent pas du tout la maladie à leur descendance. Ces observations sont
conformes au mode de transmission d'une maladie mitochondriale.

Risques pour la descendance

Tous les enfants d'une femme malade seront atteints. Tous les enfants d'un homme
malade seront sains.
 * Absence de transmission père-enfants
* Mère (I-2), seuls deux de ses enfants sont malades.
* Fille malade (II-4) a des enfants malades et sains.
•Fille (II-6) asymptomatique a certains de ses enfants malades

Elle possède des mitochondries mutées, en quantité insuffisante pour avoir

elle-même la maladie, mais suffisante pour pouvoir transmettre une
proportion pathologique de mitochondries mutées à deux de ses enfants, en
fonction de la proportion de mitochondries pathogènes contenues dans
l'ovule fécondé.

Observations conformes au mode mitochondrial avec Hétéroplasmie

 II3,III4 et III5 traités à la naissance
II4,III3 et III6 pas d’antécédents de PKU ni de microcéphalie

I
1 2 3

II
1 2 3 4

III
1 2 3 4 5 6 7 8 9

IV 2 2
1 2 3 4-5 6-7 8 9

P.K.U

Microcéphalie
Retard Mental
Malf-Cardiaques
 Effet Maternel
ou
Influence maternelle

Phénylcétonurie maternelle
Maladie fréquente 1/10.000 naissances
Traitement efficace s’il est commencé tôt
Sans traitement  Retard mental sévère
 Erreur innée du métabolisme
Mutation dans la phéylalanine hydroxylase

Phénylalanine Tyrosine
phénylalanine hydroxylase

• Non traitée, la phénylcétonurie entraîne un retard

mental (concentration ++Phénylalanine endommage le SNC)
• Un régime contrôlé en phénylalanine permet aux patients de mener
une vie quasi normale.
•Embryofoetopathie sévère chez les enfants des femmes
ayant une phénylcétonurie non traitée pendant leurs grossesses
 Phénylalanine toxique pour le développement foetal
• Ces femmes doivent être informées et les grossesses doivent être
planifiées avec la reprise du régime en période préconceptionnelle.
• Le contrôle du régime doit être strict dans les 10 premières années
de vie puis il sera élargi progressivement.

• Doit être repris par les femmes au moment des grossesses.

 Effet maternel

• Le phénotype est sous le contrôle de produits de gènes nucléaires

présents dans l’ovocyte.

• L’information génétique du gamète femelle étant exprimée

 les produits géniques présents dans le cytoplasme de l’ovocyte, suite à la
fécondation, pourront influencer des évènements ou des caractères établis
au cours du développement précoce.
 Mode infectieux
ou
Hérédité infectieuse

Cytoplasmique / ovule

Virus sigma drosophile

Particules Kappa chez la paramécie

Espèce humaine ?
 Maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ)

* Dégénérescence du système nerveux central caractérisée par l'accumulation d'un prion (forme anormale d'une protéine qui
peut transmettre la maladie).

* Période d'incubation longue : années voire décennies avant apparition des troubles de l'équilibre et de la sensibilité, suivis
d’une démence. Evolution systématiquement fatale à échéance d’un an environ.

* Maladie rare 1/1 000 000/ année: Plupart des cas sporadiques, mais il existe une forme familiale autosomique dominante.

La maladie du Kuru (trembler de peur)

* Décrite dans la peuplade des Fores de Papouasie-Nouvelle-Guinée par D.C. Gajdusek (Prix Nobel de médecine 1976).

* Le kuru est également une encéphalopathie spongiforme transmissible d’homme à homme.

* Distinct de la maladie de Creutzfeldt-Jakob,

* Son mode de transmission a pu être relié un rite funéraire anthropophage (cannibalisme).

Empreinte génomique
ou parentale
Certaines régions chromosomiques conservent la mémoire ou empreinte de leur origine
parentale

Cette empreinte influencera l’expression de gènes spécifiques qui seront soit exprimés soit
non exprimés (silencieux)

Empreinte génomique  Expression différentielle d’un gène selon son origine

maternelle ou paternelle

Lorqu’un gène est soumis à empreinte, une seule copie des 2 allèles est active
Soit la version paternelle soit maternelle
 Expression monoallélique (expression désequilibrée d’un gène)

La pose de l’empreinte se produit pendant la gamétogenèse dans les futurs

spermatozoïdes et ovocytes.

L’empreinte est conservée durant la réplication

Elle est transmissible et réversible
 Exemples de gènes soumis à empreinte
(1 à 2% gènes humains, confirmée pour moins de 100 gènes connus
Majorité code pour des protéines mais certains pour ARNs non traduits)

IGF-2 : insulin like growth factor-2

Chez les mammifères seul l’allèle d’IGF2 d’origine paternelle est exprimé.

IGF2r : Recepteur de IGF2

Chez la souris seul l’allèle d’IGF2r d’origine maternelle est exprimé.

Gènes de l’X : l’inactivation de l’un des chromosomes X chez les mammifères femelles
constitue un exemple d’empreinte génomique parentale
Quand le développement embryonnaire est initié l’empreinte est levée et une inactivation
aléatoire se produit (x paternel ou maternel).

Chez la souris, dans les tissus extra embryonnaires (placenta, cordon, liquide amiotique), c’est
toujours le chromosome X paternel qui est inactivé.

Remarque: XIST (chromosome Xq) gène qui contrôle l’inactivation d’un des chromosomes X
n’est pas soumis à empreinte.
Importance de l’empreinte
Notion ancienne observée il y plus de 3000 ans
Jument + âne = Mulet
Étalon + ânesse = Bardot
 Influence du sexe des parents sur le phénotype

Les génomes male et femelle ne

sont pas équivalents à cause de
l’empreinte génomique

 Deux génomes du même sexe

ne peuvent donner de descendance

  Deux copies d’un chromosome,

d’une région chromosomique ou d’un gène

du même parent (et aucun de l’autre)

 Pathologie
• Chaque paire chromosomique est en principe composée d'un chromosome
d'origine paternelle et d'un chromosome d'origine maternelle.

• Mais selon le mode de formation, les deux chromosomes peuvent être

génétiquement :

* Différents (deux parents) : Hétérodisomie

 Aucune conséquence phénotypique

* Identiques (même parent) : Isodisomie

 Pourrait révéler une maladie si gène soumis à empreinte

NB: L’Isodisomie ou Disomie uniparentale (DUP) reste Exceptionnelle!

 Mécanismes conduisant aux disomies uniparentales DUP

Les 3 plus probables

* Complémentation gamétique : Fécondation d’un gamète nullisomique par un

gamète disomique pour le même chromosome (mécanisme probable suite au taux
élevé d’aneuploïdie dans les gamètes)

* Correction d’une monosomie chez un zygote par duplication d’un chromosome:

cas d’un zygote résultant de la fécondation d’un gamète monosomique (normal) par
un gamète nullisomique pour un chromosome donné.

* Correction d’une trisomie chez un zygote issu de la fécondation d’un gamète

monosomique par un gamète disomique pour un chromosome donné (la correction
restaure le statut disomique du zygote)
 Conséquences phénotypiques d’une DUP

* Grande majorité des gènes s’expriment indifféremment selon qu’ils soient d’origine paternelle
ou maternelle
* La DUP peut concerner presque tous les chromosomes avec des conséquences variables
selon le type de chromosome et les mécanismes impliqués DUP sans conséquence :
chromosomes 13 et 22

• La DUP peut révéler une pathologie autosomique récessive: isodisomie pour un chromosome
ayant un gène muté
 cas de mucoviscidose (isodisomie du chromosome 7) Rare

• La DUP peut affecter le développement, si le chromosome concerné porte des gènes soumis
à empreinte parentale.

À ce jour, on estime à plus de 100 les gènes soumis à empreinte dont 40 environ sont identifiés
de manière précise sur les chromosomes
6, 7, 11, 14, 15…
 Pathologies de l’empreinte génomique

Syndrome de Prader Willi (chr15, gène SNRPN)

Syndrome d’Angelman (ch15, gène UBE3A)

Syndrome de Silver-Russel (chr 7, gène GRB10 impliqué régulation

croissance)

Diabète néonatal transitoire (chr 6, gène ZAC expression accrue)

Syndrome de Beckwith Wiedemann (chr 11,gène IGF2 insulin groth

factor)
…
 Mécanismes de l’empreinte génomique

* Perte d’expression de l’allèle actif :

Délétion chromosomique
Disomie uniparentale (DUP)
Mutation du centre d’inactivation

Exemples : Syndromes de Prader-Willi et d’Angelman

* Expression anormale de l’allèle normalement silencieux :

Exemple : Syndrome de Beckwith-Wiedemann

 Syndrome de Prader- Willi (PWS)
Retard mental modéré, Obésité, retard de croissance, anomalies des extrémités,
hypogonadisme…

Conséquence d’une anomalie d’une région du bras long du chromosome 15

paternel (15q11-q13) entraînant l’absence ou inactivation d’un ensemble de
gènes (le plus souvent de novo).

• 70% Délétion de la région 15q11-13

• 20 à 25% Disomie maternelle (2 chr 15 de la mère)

• 3 à 5% Mutation du centre d’empreinte (IC)

• 5% Inconnue
 Syndrome d’Angelman (AS)
Retard Mental sévère, troubles du comportement, absence de langage, microcéphalie…

Même délétion que PWS mais sur le chromosome 15 maternel

Dans le SNC, seule la copie maternelle est active
(l’expression est biallélique dans les autres tissus)

• 70% Délétion de la région AS du chromosome 15 maternel

• 8% Mutation du gène UBE3A

• 2 à 3% Disomie paternelle (2 chr 15 du père)

• 3 à 5% Mutation du centre d’empreinte

• 15% Inconnue
 Syndrome de Beckwith-Wiedemann
20% des cas dus aux DUP
(isodisomie partielle 11p15 souvent en mosaïque)

Excès de croissance (Gigantisme à la naissance)

avec organomégalie, macroglossie et autres malformations
Prédisposition aux cancers
Tumeur de Wilms+ (néphroblastome)

Deux gènes soumis à empreinte IGF2 et H19

Généralement chez les mammifères

seul l’allèle d’IGF2 paternel est actif.
Si les deux allèles s’expriment dans une cellule

 Pathologie
 Syndrome Russell Silver

• Gène GRB10 Chromosome 7

• Associe : Retard de croissance intra-utérin
Dysmorphie faciale
Petite taille en post-natal

• DUP 10% des cas de RS

• C’est la plus fréquente des DUP après le 15

 Mécanisme de l’empreinte génomique

Base moléculaire : Modification épigénétique

(pas de modification de la séquence de l’ADN)

Méthylation des régions régulatrices (promoteur ) des gènes soumis à

empreinte (à inactiver) sur les cytosines des dinucléotides « CpG» grâce à
une DNA méthyl- transférase

• Si la copie doit être inactive  elle sera hyperméthylée

• Si la copie doit être active  elle sera sous-méthylée

 Empreinte parentale
Phénomène épigénétique : modifications transmissibles et réversibles
de l'expression des gènes ne s'accompagnant pas de changements
des séquences nucléotidiques.
- Transmise de façon stable lors des divisions cellulaires au cours du
développement et de la vie post-natale.
- Réversible dans les cellules germinales.

La méthylation de l'ADN au niveau des cytosines des dinucléotides CpG

«ilots CpG» possède ces deux propriétés.

Pour une copie inactive d’un gène soumis à empreinte : le promoteur

contiendra des ilots CpG méthylés empêchant la fixation de facteurs de
transcription.

Chez l’homme, environ 40 gènes sont soumis à empreinte génomique.