M6decine et Maladies Infectieusss, 1976 - 6 - 12 - 494 h 498

Techniques s rologiques du paludisme.

lnt r t de l'immunoHuorescence indirecte sur l'antig ne
P. Folciporum et P. Vivax*
par J.P. COULAUD**, J. L E BRAS**, A. PASTICIER** et M. PAYET**
avec la collaboration technique d'A. RICOUR

Les techniques immunologiques prennent, en Malarialogie comm~ en

d'autres domaines, une importance croissante. Nous nous proposons d'en
rappeler les principales modalit~s en ne faisant qu'effleurer les .utilisations
~pid~miologiques et les probl$mes de recherche ~ondamentale, pour souligner
l'iat~r~t de l'immunoffluorescence indirecte sur antigone homologue dans
notre exp&ience hospitalidre.

PRINCIPALES TECHNIQUES IMMUNOLOGIQUES UTILISEES DANS LE PALUDISME

Diffusion en gel bilit6 en fonction des diverses souches d ' u n e

Le principe est fort simple et repose sur la
double diffusion entre un antigone g6n6ralement
extrait d ' u n sang de malade hautement parasit6
et l'anticorps pr6sent dans le sSrum h tester. Les
r6suhats obtenus varient avec les raffinements
techniques des auteurs. Dans des mains aussi ha-
biles que celles de Mac Gregor et Wilson (8) (13)
la complexit6 des antig~nes associ6s aux formes
6rythrocytaires de P. falciparum apparait trSs
grande. Trois classes sont d$finies en fonction de
la thermosensibilit6 :
-- antig~nes L (labiles, d6truits ~ 56 ° pendant
30 minutes),
--antig~nes R (r6sistants ~ 56° et d~truits
100°),
--- antig~nes S (stables, r6sistants 5 minutes
100°).
Ces trois classes se subdivisent et plus d ' u n e
trcntaine d'antig~nes sont, fi ce jour, r6pertori6s ;
eeci est passionnant sur le plan fondamental pour
d6finir, entre autres, la succession d ' a p p a r i -
tion des divers antig~nes et tenter d'isoler eeux
qui semblent induire un ph6nom~ne de protec-
tion. Les applications pratiques sont essentielle-
ment 6pid6miologiques, pour suivre sur nne po-
pu!ation en zone holoend6mique le mode d'appa-
rition de l'aecoutumance au paludisme et sa varia-
* Accept6 le 28-7-1976.
** HSpital Claude-Bernard, Chaire de M6decine et
d'Epid6rniologie Tropicale (service du Prof. M.
PayeD, 10, avenue de la Porte d'Aubervilliers,
75019 Paris.
m~me esp$ce d'h6matozoaire. I1 s'agit done de
m6thodes destin6es h la comprShension du phSno-
m~ne immunitaire ou aux enqu~tes de masse lors-
q u ' o n en simplifie la technique (5).
Les r6actions d'h6magglutination ,passive
Elles utilisent des hSmaties sensibilis6es par un
antigone plasmodial soluble, obtenu h partir de
sang parasit6 par une esp~ce de pr6f6rence homo-
logue. La lyophilisation des h6maties offre des
possibilit6s int6ressantes sur le terrain (9) ce qui
rend cette technique trSs pratique en 6pid6mio-
logic. On lui r e p r o c h e parfois sa sensibilit$ faible
en cas de paludisme de primo-infestation.
Les r6actions de pratique non courante
Certaines sont cit6es pour information, car elles
restent confin6es aux laboratoires de Recherche
fondamentale, telles q u e : la pr6cipitation cir-
cum sporozoitaire, la neutralisation des spo-
rozo~tes, l'agglutination des cellules infect6es de
schizontes, l'inhibition des merozo~tes. Certaines
deviendront sans donte de pratique courante,
telles l'61ectrosyn6rSse (14), ainsi que le DASS
Syst~me (4) et l ' e n z y m e Linked I m m u n o s o r b e n t
Assay ou ELISA (12) qui marquent un progr~s
dans l'$tude quantitative objective.
L'immunofluorescence indirecte
L'immunofluorescence indirecte est en d~finitive
la technique la plus largement utilis6e. Le choix
et l'obtention du matSriel antig6nique restent ce-
pendant un probl~me d61icat. On utilise des tro-
phozo~tes 6rythrocytaires matures de sang para-
sit6 en 6talement mince ou en goutte 6paisse. Ce

494
sont les antigSnes homologues qui donnent les
meilleurs r6sultats, la principale difficult6 6taut
de se les procurer en dehors des zones d'end6mies.
Cet obstacle n ' e n est plus un ~ l ' h e u r e oh la multi-
plication des voyages et l'insouciance des voya-
geurs am~nent dans nos hSpitaux un recrutement
abondant et r6gulier de nouveaux palud6ens, tr~s
souvent ~ P. falciparum, plus rarement ~ P. vivax
et P. ovale, exceptionnellement ~ P. malariae.
Rappelons que pour pallier ce m a n q u e d'antig~ne
homologue, on a utilis6 des parasites d ' a n i m a u x
faciles h entretenir au laboratoire tels que ceux
des oiseaux (P. gallinaceum) ou des rongeurs (P.
berghei berghei). I1 existe, certes, des eommunau-
tSs antig6niques entre ces plasmodies et celles de
l ' h o m m e mais les r6sultats sont consid6rSs comme
peu fiables (2) h moins d'exiger u n seuil de posi-
tivit6 pour une dilution tr~s 61ev6e (6).
L'utilisation des parasites simiens est dSjh plus
satisfaisante. La communaut6 antigSnique avec les
parasites humains est meilleure et il existe une
bonne corr61ation entre P. ~ynomolgi bastianelli
et P. vivax, entre P. field~ et P. ~alciparum, entre
P. brasilianum et P. malariae (2). Cependant
l'id6al est d'utiliser des parasites humains. L'in-
festation de certains singes r6ceptifs aux souches
humaines p e r m e t de garder une source r6guli~re
d'antig~ne. Mais cet entretien de P. ovale sur le
chimpanz6 et de P. vivax, P. ~alciparum et P. ma-
lariae sur l'Aotus trivirgatus se heurte ~ des pro-
blames de stabulation et surtout d'obtention pour
l'Aotus dont le pays d'origine (la Colombie) a
interdit l'exportation. En d6finitive, l'utilisation
du sang des malades eux-m&nes, d6jh prSn6e de-
puis longtemps (7), a 6t6 remise h l ' o r d r e du jour
par plusieurs auteurs (3) (10) (14). Nous l'avons
utilis6e comme suit.
MATERIEL ET METHODES
Les antig(~nes
P. talciparum a d'abord 6t~ obtenu chez une
E u r o p 6 e n n e de 30 ans, primo-infest6e lors d ' u n
unique voyage au Congo Brazzaville, sans chimio-
prophylaxie, pr61ev6e au 4 e jour du d6but de la
fi~vre, avec une parasit6mie de 20 % des h6ma-
ties en frottis mince. Des lots snivants ont Sga-
lement 6t~ pr~par6s /t partir d'hcc~s de primo-
invasion chez des Europ6ens ; ils ont 6t6 ajust6s
et contrS16s de fa~on ~ o b t e n i r des titres identi-
ques avec nos s6rums immuns de rSf6rence.
P. vivax a 6t6 obtenu chez un Europ6en de 40
ans, globe-trotter depuis plusieurs mois (Asie et
Afrique), sans chimiopr0phylaxie, h l'occasion
d ' u n acc~s d e fi~vre, vu h la deuxi~me recrudes,
cence f~brile. La parasit6mie atteignait 2 % des
hSmaties en frottis mince.
495
Le sang contenant les h6matozoaires est pr61ev6
sur citrate trisodique, puis les h6maties lav6es 5
lois en t a m p o n PBs p H 7,2. Le culot globulaire
est dilu6 de fa~on ~ obtenir des gouttes renfer-
mant 50 h 200 616ments parasitaires par champ
au grossissement X 400. Les gouttes 6paisses cali-
br6es sont pr6par6es sous une hotte h flux lami-
naire pour 6viter toute poussi~re et dSpos6es sur
des lamcs de verre d6graiss6es, moins de 4 heures
apr~s le lavage des h6maties. Six, huit ou quinze
gouttes de 5 h 10 ~1 sont d6pos6es dans les cer-
cles d61imit6s par un film de teflon sur chaque
lame. Les lames sont s$ch6es sous hotte ou en
dessicateur pendant une h e u r e m i n i m u m puis pla-
cSes par 5 ou 10 dans des sachets que l'on scelle
et place directement ~ - - 8 0 °C. Vingt millilitres
de sang permettent la prSparation de plusieurs
milliers de gouttes Spaisses.
Sch6ma de la r6action
Lors de la rSaction d'immunoflnorescence, l'an-
tig~ne est d6congel6 par s6jour clans un dessiea-
teur 30 minutes au moins. Les lames sont iden-
tifi6es, le sch6ma de la r6action not6 sur un cahier
et l'on proc~de an d6pSt des dilutions. Los s6-
rums h tester sont 6tudi6s par dilution de raison
4 h partir du 16 e. Le contact de la dilution avec
l'antig~ne est maintenu pendant 30 minutes en
chambre h n m i d e ~ tempSrature ambiante puis les
lames sont lavSes d61icatement en tampon PBs
p H 7,2. Apr~s dSp6t du conjugu$ fluorescent anti
IgT humaines h la dilution optimale dans du PBs
pI-I 7,2 additionn6 de bleu Evans h 0 , 1 % , elles
sont plac6es en incubation en chambre h u m i d e
30 minutes puis elles sont mont6es apr~s lavage
en glye6rine tamponn6e h pI-I 7,2. La lecture se
fait en Spiillumination par une lampe h arc de
mercure en utilisant les filtres correspondant au
fluorochrome utilis6 ( F I T C ) et l'objectif 40. Bien
que certaines r6actions d'immunofluorescence posi-
tives au 1/16 e s0ient probablement sp6cifiques,
nous avons consid6r6 la dilution 1/64 e comme
fronti~re de positivit&
S6rums testds
Ils appartiennent h 220 patients, lI n'a 0 6 uti-
lis6 pour la prSsente 6tude q u ' u n s&um par ma-
lade. Le protocole a comport6 5 lots :
Lot n ° 1 - 20 malades ayant un ace,s ~ P. jalci.
parum (9 Europ6ens, 9 Africains noirs, 2 Maghre-
bins), dont le s6rum a 6t$ pr61ev6 au jour J.O.
d'hospitalisation en p6riode de parasit6mie et tes-
tS vis-h-vis des deux antig~nes P. falciparum et P.
uiuax.
Lot n ° 2 : 20 sujets fran~ais n ' a y a n t jamais quit-
t6 l'hexagone et indemnes en princi.pe de tout
ant6c6dent transfusionnel ; 6galement test6s vis-
h-vis des deux antigSnes homologues.
 Lot n ° 3 : 100 maiades hospitalis6s ou consul-
tants dont le s6rum a donn6 une r6action positive
h la dilution 1/64 ~ e~ plus vis-h-vis de P. falci-
parum.
Lot n ° 4 : 80 patients hospitalis6s ou consultants
dont le sSrum 6tait n6gatif h ]a dilution 1/64 e vis-
h-vis de P. ~alciparum.
Lot n ° 5 : 10 s6rums d'acc~s palustres (6 h P.
vivax, 4 ~ P. ovale) pr61ev6s au jour J.O. d'hos-
pitalisation en phase de parasit6mie et test6s vis-
h-vis de P. falciparum et P. vivax.
Les malades des lots 1, 2, 3 et 4 sont tous diff6-
rents. Ceux du lot n ° 5 ont 6t6 tir6s des lots 3 et 4.
Tous les examens ont 6t6 effectuSs en double ano-
nymat.
RESULTATS
Lot 1
Tous les malades sont tr~s f r a n c h e m e n t positifs
P. /alciparum. ¥is-h-vis de P. vivax, la r6parti-
tion des dilutions est bien diff6rente et 3 sujets
ne sont positifs q u ' a u 1/16 e p o u r cet antigone.
Lot 2
I1 n ' a 6t$ observ6 aucune positivit6, m ~ m e au
1/16 ¢, p o u r les deux antig~ncs.
Lot 3
II p a r a i t int6ressant d ' $ t u d i e r les groupes que
f o r m e n t chaque titre de positivit6 :
B au 1/1024" : 25 malades :
10 EuropSens (9 ace,s h P. jalciparum) ;
13 Africains (5 acc~s h P. ]alciparum) ;
2 H i n d o u s (2 acc~s ~t P. vivaxJ.
• au 1/256 ~ : 26 malades :
9 Europ6cns (3 ace,s 6 P. falciparum, 1 acc~s
P. vivax) ;
16 Africains (6 acc~s h P. /alciparum) ;
1 Antillaise.
• au 1/64 ~ : 49 malades :
18 EuropSens (3 ace,s h P. /alciparum, 4 acc~s
h P. ovale) ;
29 Africains (4 acc~s h P. /alciparum) ;
i Tha'flandais (1 acc~s ~ P. vivax) ;
1 Maghr6bin.
Les malades, qui n ' a v a i e n t pas de parasit6mie,
ont tous sSjourn6 en zone intertropicale, de 8 jours
/t plusieurs dizaines d'ann6es et en sont revenus
depuis 24 heures & 10 ans.
Lot 4
Les 80 patients examinSs ont s6journ6 en Afri-
que noire, mais aussi au Maghreb, en Espagne,
en Corse, au Moyen et Extreme-Orient. I1 s'agit
de 50 Europ6ens, 14 Africains, 15 Maghr6bins, 1
Cambodgien. L~examen s6rologique a $t$ deman-
d6 pour des manifestations f6briles inexpliqu6es
ou "~ titre de bilan de sant6 chez les p a l u d o p h o b c s ,
saul p o u r deux EuropSens qui avaient une para-
sit6mie concomitante ~ P. vivax. Un m a l a d e vu
en consnhation a re~us6 l'hospitalisation et nous
n'avons pu avoir d ' a u t r e s pr6l~vements. L ' a u t r e
malade avait, certes, une sSrologie n6gative vis-h-
vis de l'antig~ne P . ]alciparum, mais positive au
1/1024 e pour P. vivax. Nous avons 6galement not6
que, dans ce groupe, 16 patients suivaient une
c h i m i o p r o p h y l a x i e eorrecte. L~s 14 Africains
6talent en France depuis que]ques jours h plu-
sieurs ann6es. Le Cambodgien nous a dit avoir
fait un ace,s palustre 6tiquet6 falciparum, deux
mois avant, h P h n o m Penh.
Lot 5
La r6partition des dilutions des 6 a c e ' s paIus-
tres ~ P. vivax et des 4 acc~s ~ P. ovale, test6s vis-
h-vis de P. falciparum et P. v~vax est portSe dans
le g r a p h i q u e n ° 1.
COMMENTAIRES
Mis '~ pa~t les 20 t6moins n6gatifs (lot 2 ) ) , les
200 patients de cette Stude ont 6t6 expos6s au
risque palustre.
LES SUJETS POSITIFS
Ils c o m p r e n n e n t 58 acc~s palustres confirm6s,
20 d ' c n t r e eux h P. falciparum ont servi h tester
la valeur des deux antig~nes (lot 1). Les 38 ace, s
palustres restant a p p a r t i e n n e n t an lot 3. Celui-ci
comporte 100 malades et nous avons compar6 la
population europ6enne et non europ6enne.
Les 37 Europdens.
Vingt ont un acc~s palustre. L ' a n a l y s e des dos-
siers des 17 sujets h parasit6mie n6gative m o n t r e
toujours une anamn~se 6vocatrice de paludisme.
La p l u p a r t de ces patients suivent une chimio-
p r o p h y l a x i e inexistante ou fantaisiste. Nous ne
pensons donc pas q u ' i l existe de faux positifs dans
ce groupe et la positivit6 au 1/1024 e correspond
p r a t i q u e m e n t toujours h un a c e ' s palustre chez
l'Europ6en.
Les 63 non Europ~ens
Dix-huit ont un acc~s palustre. P a r m i les 45 su-
jets h parasit6mie n6gative, l'analyse des dossiers
ne p e r m e t pas de r e t r o u v e r une influence de la
date d'arriv6e en France. La seule donn6e int6-
ressante est que les sujets positifs au 1/1024 ° et
1/256 e sont, p o u r la p l u p a r t , atteints d'affcctions
organiques s6rieuses, n6cessitant l'hospitalisation
et souvent tr~s suspects cliniquement de palu-
disme, alors que le g r o u p e positif au 1/64 e est
form6, en m a j e u r e partie, de consultants.
496
LES SUJETS NEGATIFS
Ce gronpe comporte 2 accbs h P. v i v a x . N ' a y a n t
pu avoir un autre pr61&vement chez un malade,
nous ne pouvons dire s'il s'agit d ' u n problbme
technique ou d ' u n pr61&vement trop pr6coce vis-
/l-vis de la mont6e des anticorps (le s~rum 6tait
positif au 1/16 e pour les deux antig&nes homo-
logues). Par contre, une autre malade 6tait posi-
tive au 1/1024 e vis-~-vis de l'antigSne P . v i v a x .
P o u r les autres patients : parmi les 48 Europ6ens,
le contexte clinique 6voque rarement un palu-
disme ; 16 d ' e n t r e eux suivent une chimiopro-
phylaxie correcte. Les 15 Maghr6bins sont des tra-
vailleurs vivant en France depuis longtemps. Par-
m i l e s 14 Africains, nous n'avons pas relev6 d'in-
fluence significative de la date d'arriv6e en
France, par r a p p o r t au prfl&vement qui a, bien
sonvent, 6t6 effectu6 h titre systfmatique... Le
Cambodgien nous laisse perplexe en raison de
son ant6c6dent palustre, deux mois auparavant,
dans son pays.
L'INTERET D'UTILISER P. VIVAX
I I n e peut 6tre ni confirm6 ni infirm6 p a r nos
r6sultats, en raison de notre recrutement qui com-
porte essentiellement des acc&s h P . f a l c i p a r u m .
L'antig&ne P . v i v a x est moins sensible face au
s6rum de 20 acc&s ~ P . f a l c i p a r u m . Les rfsuhats
des s6rums de 6 accbs ~ P. v i v a x et de 4 acc&s "~
P. ovale (graphique 1) constituent un lot trop fai-
ble pour que nous puissions conclure.
Mais il semble souhaitable, vu la relative affinit6
des anticorps pour leur antig&ne homologue cor-
respondant, de ne p a s s e limiter aux r6sultats
obtenus h l'aide d ' u n seul antig&ne et de compa-
rer les titres correspondant /~ denx antigbnes ho-
mologues, au moins.
Nombr-e de,
malades
5
P.v~vax
2
TT II ,
3 R Falciparum
1/16 1/64 1/256 1/'1024 t/4096 Dilution
GRAPHIQUE 1
R6ponse des antigbnes P. [alciparum et P. v i v a x
h 6 s6rums d'aee6s ~ P. v i v a x et 4 s6rums d'aee6s
h P. ovale.
CONCLUSIONS
Cctte 6tude nous a permis de tester la valeur
de l'antigbne P. f a l c i p a r u m en immunofluores-
cence indirecte. Celui-ci nous est apparu donner
des r6suhats satisfaisants : pas de fausse positi-
vit6, exceptionnellement deux fausses nfgativitfs
concernant deux acc~s ~ P . v i v a x dont l ' u n don-
nait une positivit6 au 1/1024 e pour Fantigbne
P. v i v a x tandis que l ' a u t r e 6tait n6gatif au 1/64 e
pour ce m6me antig&ne. Nous aborderons uh6-
rieurement l'6tude d y n a m i q u e des anticorps chez
certains malades qui ont eu plusieurs prfl&ve-
ments. L'antig&ne P . v i v a x nous est apparu moins
sensible, mais nous l'avons test& face ~t une popu-
lation expos6e ~ P . / a l d i p a r u m . Cependant le fait
que certains malades, atteints par P. v i v a x ou
P. ovale ont des titres plus 61ev6s vis-/i-vis de
P. v i v a x nous incite ~ poursuivre l'6tude de sa
fiabilit&

RESUME Les auteurs ont utilis6 la r6action d'immunotluorescence indirecte avec les
antig6nes P. [aIciparum et P. v i v a x pr6par6s h partir du sang humain. Ils o,nt
test6 220 personnes. Pour P. [alciparum il la dilution de 1/64% ils n'ont pas
observ6 de faux positifs, mats ils concluent qu'une r6action n6gative n'a pas de
valeur formelle d'61imination. Pour P. vivax, ils ne peuvent que signaler sa
moins grande sensibi]it6, mats la plupart des malades testds 6talent suspects
d'une infestation par P. [alciparum. Le lot de malades atteints par P. ovale et
P. v i v a x 6tait trop faible pour juger de sa meilleure sensibilit6 dans les aec6s dus
•h ces deux h6matozoaires.

Mots-clef :
Paludisme - Immunofluorescence indirecte - Antig6nes homologues.

The (~uthors used homologous antigens (P. falciparum and P. vivax) [or IFA
SUMMARY Test applied to malaria's serodMgnoslic. 220 sera have been examined. Results
seem reliable w i t h P. falciparum. On the whole, the authors obtained l o w e r tilers
w i t h P. vivax, e x c e p t one case of homologous in[estation.

Key-words :
Malaria - IFA Test - H u m a n ~mtigens.

497
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E S P A C E E T S A N T E . G 6 o g r a p h i e m 6 d i c a l e d u M i d i de la F r a n c e , p a r H . P I C H E R A L , D o c t e u r ~s-
Lettres, M a i t r e - a s s i s t a n t de G 6 o g r a p h i e ~ l ' U n i v e r s i t 6 P a u l - V a l 6 r y de M o n t p e l l i e r , u n vol. 428 p., 170
figures et cartes, 560 r 6 f f r e n c e s , 1976. Chez l ' a u t e u r , H. P i c h e r a l , U n i v c r s i t 6 P a u l - V a l 6 r y , B . P . 5043,
34032 M o n t p e l l i e r Cedex.
Cette Stude de g 6 o g r a p h i e m 6 d i c a l e t e n t e ~ la
fois d ' $ v a l u e r le n i v e a u de sant6 des p o p u l a t i o n s
d u M i d i de la F r a n c e et d ' e n m e s u r e r les v a r i a -
tions % g i o n a l e s e n t r e 1950 et 1970. La d 6 m a r c h e ,
f o n d 6 e snr l ' a n a l y s e des facteur~ 6 t i o l o g i q u e s et
6 p i d $ m i o l o g i q u e s , s ' a p p u i e sur de n o m b r e u s e s
cartes, sp6cifiques ou s y n t h 6 t i q u e s , de m o r b i d i t 6
et d e m o r t a l i t 6 . Cette a'pproche se fail sur d e u x
p l a n s : p a r r a p p o r t aux autres % g i o n s fran~aises
et /~ l ' i m ~ r i e u r d n M i d i m 6 d i t e r r a n 6 e n l u i - m ~ m e .
A i n s i se dessine u n e g f o g r a p h i e p a t h o l o g i q u e
off l ' o n assiste au r e e u l i n 6 g a l des m a l a d i e s infec-
tieuses et /~ l ' a u g m e n t a t i o n des m a l a d i e s d ' u s u r e ,
v a r i a b l e s en r y t h m e et e n i n t e n s i t 6 selon les r6-
gions. Ce b i l a n de la p a t h o l o g i e r f g i o n a l e , con-
front6 aux donn5es 6conomiques ( c o n s o m m a t i o n
m 6 d i c a l e et cofit de la sant6, e n c a d r e m e n t m 6 d i c a l
et 6 q u i p e m e n t h o s p i t a l i e r ) p e r m e t e n f i n de j u g e r
de l'efficacit6 de l ' a p p a r e i l m 6 d i c a l face a u x be-
soins de la p o p u l a t i o n .
8. MAC GREGOR I . A . - Mechanisms ef acquired im-
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DE L i V R E
La sant$ o n l ' a b s e n c e de sant$ a p p a r a i t c o m m e
u n r e m a r q u a b l e r6v61atcur des inSgalit$s sociales
et des d i s p a r i t 6 s r f g i o n a l e s : e n t r e cat6gories so-
c i o - p r o f e s s i o n n e l l e s (salari6s et e x p l o i t a n t s agri-
coles, o u v r i e r s et ~¢ cols b l a n c s ~, cadres et m a i n -
d'oeuvre i m m i g r 6 e . . . ) e n t r e citadins et r u r a u x et
d ' u n e ville ou d ' u n e c a m p a g n e ~ l ' a u t r e , selon
leurs f o n c t i o n s et l e a f s activit6s.
Cet o u v r a g e s ' a d r e s s e h u n large p u b l i c d ' u n i -
versitaires e l , d e c h e r c h e u r s (g6ographes, d6mo-
graphes, m6dccins, sociologues, 6conomistes)
c o m m e ~ t o u s l e s r e s p o n s a b l e s , p u b l i c s ou priv6s,
de la sant$ ( m 6 d e c i n s , d i r e c t e n r s d ' 6 t a b l i s s e m e n t s
h o s p i t a l i e r s , des services de F A c t i o n S a n i t a i r e et
Sociale, de la S f c u r i t 6 Sociale, de la M u t u a l i t 6
Agricole, assistanles sociales, l a b o r a t o i r e s p h a r -
m a c e u t i q u e s , e t c . ) . Le c a d r e de l ' $ t u d e c o n c e r n e
n e u f d f p a r t e m e n t s : A l p e s - M a r i t i m e s , A u d e , Bou-
c h e s - d u - R h 6 n e , Corse. G a r d , H 6 r a u h , P y r 6 n 6 e s -
O r i e n t a l e s , Var, V a u c l u s e , mais iut6resse aussi
l ' e n s e m b l e des r 6 g i o n s fran~aises.
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