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J Antimicrob Chemother 2021ÿ; 76ÿ: 2941–

2949 doi:10.1093/jac/dkab278 Publication en accès anticipé 2 août 2021

Impact d'une dose de charge de vancomycine sur la réalisation de l'exposition cible à

la vancomycine au cours des 24 premières heures et sur le risque de néphrotoxicité qui
l'accompagne chez les patients gravement malades

CJ Hodiamont1 *, NP Juffermans2,3, SE Berends4, DJ de Vessem4, N. Hakkens3, RAA Mathoˆ t4,

MD de Jong1 et RM van Hest4
1
Département de microbiologie médicale, Amsterdam UMC, Université d'Amsterdam, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam, The
2 3
Pays-Bas; Département de soins intensifs, Hôpital OLVG, Oosterpark 9, 1091 AC Amsterdam, Pays-Basÿ; Laboratoire de
Soins intensifs expérimentaux et anesthésiologie, Amsterdam UMC, Université d'Amsterdam, Meibergdreef 9, 1105 AZ, Amsterdam,
4
Les Pays-Bas; Pharmacie hospitalière et pharmacologie clinique, Amsterdam UMC, Université d'Amsterdam, Meibergdreef 9, 1105 AZ
Amsterdam, Pays-Bas

*Auteur correspondant. Courriel : cjhodiamont@amsterdamumc.nl

Reçu le 3 mars 2021ÿ; accepté le 9 juillet 2021

Contexte : L'objectif pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) préconisé pour la vancomycine, AUC/MIC 400 mgh/L, peut ne pas
être atteint avec une dose initiale fixe conventionnelle de 1000 mg chez les patients gravement malades, mais l'augmentation de la dose
peut entraîner une néphrotoxicité.

Objectifsÿ: Évaluer l'effet d'une dose de charge de 25ÿmg/kg de vancomycine en fonction du poids sur l'atteinte des cibles PK/PD au cours
des premières 24ÿheures (ASC0-24) chez les patients gravement malades et évaluer si cela augmente le risque d'insuffisance rénale
aiguë. blessure (IRA).

Patients et méthodes : Une étude observationnelle prospective avant/après a été réalisée chez des patients en soins intensifs, comparant
le pourcentage de cures de vancomycine avec ASC0–24 400 mgh/L et l'incidence de l'IRA, définie comme l'aggravation du risque, la
blessure, l'échec, la perte du score de la fonction rénale et de l'insuffisance rénale terminale (RIFLE). Le groupe recevant la dose
conventionnelle a reçu 1000 mg de vancomycine comme dose initialeÿ; le groupe recevant la dose de charge a reçu une dose de charge
basée sur le poids de 25 mg/kg. Un modèle pharmacocinétique de population développé à l'aide d'une modélisation non linéaire à effets
mixtes a été utilisé pour estimer l' ASC0–24 chez tous les patients.

Résultats : Cent quatre cours de 82 patients ont été inclus. Avec une dose de charge, le pourcentage de cures atteignant l'
ASC0-24ÿ400ÿmg/L a augmenté de manière significative, passant de 53,8ÿ% à 88,0ÿ% (P = 0,0006). Le pourcentage de patients
présentant une IRA d'apparition récente n'était pas significativement plus élevé lorsqu'ils recevaient une dose de charge de 25ÿmg/kg
(28,6ÿ% contre 37,8ÿ%ÿ; P = 0,48). Cependant, le risque d'IRA était significativement plus élevé chez les patients atteignant une ASC0–
24 > 400 mgh/L par rapport aux patients atteignant une ASC < 400 mgh/L (39,0ÿ% contre 14,8ÿ%ÿ; P = 0,031).

Conclusionsÿ: Une dose de charge basée sur le poids de 25ÿmg/kg de vancomycine a permis à un nombre significativement plus élevé
de patients d'atteindre une ASC0-24ÿ400ÿmg/L sans risque accru d'IRA. Cependant, certains effets nocifs ne peuvent être exclus car une
exposition plus élevée était associée à un risque accru d'IRA.

Introduction 24 h est associée à une diminution significative de l'échec du traitement et de la

La vancomycine est un antibiotique glycopeptidique utilisé dans le traitement des mortalité à 30 jours.2 Les directives récemment révisées sur le dosage de la
infections causées par des bactéries Gram-positives, y compris le SARM, le CoNS vancomycine visent à atteindre une ASC/CMI entre 400 et 600 mgh/L pour les
1
résistant à la méthicilline et Enterococcus faecium, qui surviennent en
chez
particulier
les infections à SARM.3 Il existe des preuves que la même cible pourrait être utilisée
personnes gravement malades. pour les infections à entérocoques.4 Les patients gravement malades sont à
Chez les patients traités par la vancomycine pour des bactériémies à SARM, risque de sous-traitement au cours des 24 premières heures, en raison d'un
l'obtention d'un rapport ASC/CMI adéquat au premier volume de distribution accru et d'une augmentation de la fonction rénale.

VC The Author(s) 2021. Publié par Oxford University Press au nom de la British Society for Antimicrobial Chemotherapy.
Il s'agit d'un article en libre accès distribué selon les termes de la licence non commerciale Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/
licenses/by-nc/4.0/), qui permet une réutilisation, une distribution et une reproduction sur quelque support que ce soit, à condition que l'œuvre originale
soit correctement citée. Pour une réutilisation commerciale, veuillez contacter journals.permissions@oup.com
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Hodiamont et al.

clairance.5 Aux Pays-Bas, la vancomycine conventionnelle 2013 et avril 2014 et entre octobre 2014 et décembre 2014 et

la dose initiale est de 1000 mg,6 qui a également été utilisée à l'USI à notre de qui des échantillons de sang étaient disponibles. Les patients étaient éligibles pour des inclusions

hôpital, suivi d’un suivi thérapeutique médicamenteux (TDM) au sein du
48 premières heures. Cependant, les directives suggèrent d'utiliser un chargement de vancomycine
dose de 25 à 35 mg/kg (sur la base du poids corporel total)
patients malades, car il a été démontré que cela diminue le risque de concentrations
sériques sous-thérapeutiques au cours des 24 à 72 premières heures.3,7–12
Mais augmenter la posologie peut avoir un prix, car l'AUC quotidienne
les valeurs > 600–800 mgh/L sont associées à un risque accru de
néphrotoxicité associée à la vancomycine.13
Les objectifs de cette étude étaient d'évaluer l'effet de l'introduction d'une dose
de charge de 25 mg/kg basée sur le poids sur l'atteinte de l'ASC cible de la vanco
multiples, mais seulement s'il existait au moins 72 h entre la dernière dose du
premier cours de traitement et la première dose du deuxième cours. L'humain
Le comité d'éthique de la recherche de l'UMC d'Amsterdam avait pris connaissance de la
protocole d'étude et a décidé qu'aucune approbation éthique n'était requise, étant donné
que des données anonymes provenant de bases de données de diagnostic de routine ont été utilisées.
Un nouveau protocole de dose de charge de vancomycine a été lancé en janvier 2014.
Les cours de traitement inclus ont été divisés en trois groupes (Figure 1).
Cours inclus dans l'étude avant l'introduction de la dose de charge
commencé avec une première dose fixe de vancomycine de 1000 mg (décembre 2013 à
Janvier 2014). Ces patients ont été inclus dans la dose conventionnelle (CD)
groupe. Après l'introduction, les patients ont reçu une dose de charge de

mycine au cours des 24 premières heures (ASC0-24) chez des patients en phase critique .25 mg/kg avec un maximum de 2500 mg (après janvier 2014). Ces cours
patients malades et d'évaluer si cette dose de charge
a augmenté le risque et/ou la gravité d'une nouvelle néphrotoxicité ou
contribué à prolonger la durée de l'insuffisance rénale aiguë (IRA) ou
mortalité pendant le séjour en soins intensifs.
Patients et méthodes
Patients et données
Une étude observationnelle prospective avant/après a été réalisée chez tous les adultes.
patients chez qui un traitement par la vancomycine a été débuté à l'unité de soins intensifs de
Amsterdam UMC, emplacement Academic Medical Center, entre décembre
ont été inclus dans le groupe dose de charge (DL). Cependant, certains patients étaient
accidentellement pas reçu de dose de charge mais une première dose fixe de vancomycine malgré
l'introduction d'un nouveau protocole (donc suivant l'ancien protocole).
Ces cours ont été considérés comme faisant partie du groupe CD. Le troisième groupe
consistaient en des cours ayant reçu accidentellement une dose de charge <25ÿmg/kg
ou > 25 mg/kg.
Après la première dose, les patients ont été traités avec 1000 mg de vancomycine
deux fois par jour suivi de TDM. Une concentration sérique minimale a été mesurée
dans les 48 h, ou avant la première dose d'entretien chez les patients
fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé < 60 mL/min).
Des échantillons de sang ont été prélevés à la fois en routine pour le TDM et à partir des déchets
matériel utilisé pour les analyses des gaz du sang. L'heure exacte de la vancomycine

Cours inclus avant le 17 janvier

Cours inclus après le 17 janvier
2014 (la première dose était une
2014 (introduction d'un protocole
dose fixe de 1000 mg).
de dose de charge en fonction
du poids).

N = 22 cours N = 82 cours

Cours où une dose fixe de 1000 Cours où une dose de charge

mg a été accidentellement basée sur le poids a été
administrée. administrée.

N = 17 cours N = 65 cours

Cours où une dose de charge

Cours où une dose fixe de 1000 Cours où une dose de charge basée sur le poids de
mg a été administrée. basée sur le poids de 25ÿmg/ <25ÿmg/kg ou >25ÿmg/kg a
kg a été administrée. été administrée.
N = 39 cours
N = 50 cours N = 15 cours

Exclu de l'analyse de l'efficacité

Groupe de dose conventionnel Groupe de dose de charge
et de l'innocuité d'une dose de
(CD) (LD)
charge de 25ÿmg/kg

Figure 1. Allocations de groupe.

2942
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Efficacité et sécurité d'une dose de charge de vancomycine
l'administration et de la collecte des échantillons a été enregistrée. Les échantillons ont été prélevés à
partir d'un cathéter artériel et conservés à température ambiante pendant un maximum de 3 jours, jusqu'à
ce que les échantillons soient traités.14 Les échantillons ont été
centrifugé (2750 g pendant 10 min à 20 C) et le plasma a été congelé à #80 C
jusqu'à l'analyse des échantillons. Le prélèvement et le traitement des échantillons de sang
a été normalisée conformément aux normes de qualité de l'organisme d'accréditation néerlandais CCKL
(qui a été transféré à la norme ISO 15189 en 2019).
Les concentrations plasmatiques de vancomycine ont été mesurées par auto-immunodosage à l'aide de
COBAS INTEGRA 400 plus (Roche Diagnostics, Bâle,
Suisse).15 La limite de quantification était de 0,74 mg/L et le dosage
montré une linéarité de 3 à 80 mg/L.
Les paramètres suivants liés au patient ont été recueillis à partir du
système électronique de surveillance des données du patient ou calculées à partir de ces paramètres :
âge, sexe, taille et poids corporel total (TBW). Au début de la thérapie,
créatinine sérique de base (SCr), la présence d'une neutropénie sévère
(défini comme un nombre absolu de neutrophiles <0,5ÿ% 109 cellules/L) et la gravité de
maladie évaluée par le score APACHE II ont été notés.16 Pendant le traitement,
la SCr quotidienne et la diurèse quotidienne ont été notées. Le CLCR a été calculé en utilisant le
Formule de Cockcroft et Gault (CRGT).17 Les patients avec hémofiltration veino-veineuse continue
(CVVH) ont été notés marche/arrêt pour chaque événement. L'utilisation
d'autres médicaments néphrotoxiques [aminoglycosides, pipéracilline/tazobactam, triméthoprime/
sulfaméthoxazole, (val)aciclovir, (val)ganciclovir, amphotéricine B liposomale, voriconazole, antagonistes
des récepteurs de l'angiotensine II et
inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine] a été noté. De plus, le
source d'infection, l'utilisation concomitante d'antibiotiques et les agents pathogènes qui
ont été isolés, y compris les résultats de leurs tests de sensibilité aux antimicrobiens,
ont été collectés.
Le résultat de premier intérêt était le pourcentage de cours de vancomycine
avec une ASC de 400ÿmg/L au cours des 24ÿpremières heures de traitement (en supposant que la CMI = 1ÿmg/L).
Les autres paramètres d'intérêt étaient l'incidence de l'IRA d'apparition récente pendant le traitement par
la vancomycine, la durée de l'IRA pendant le séjour en USI, le risque maximal, en jury, l'échec, la perte
de la fonction rénale et l'insuffisance rénale terminale (RIFLE)
score pendant le séjour en USI, utilisation de CVVH à la sortie de l'USI, AKI à la sortie de l'USI
et la mortalité pendant le séjour en soins intensifs.
Analyse pharmacocinétique (PK)
Les données concentration-temps de vancomycine ont été analysées à l'aide
modélisation à effets mixtes (NONMEM 7.3ÿ; Icon Development Solutions,
Ellicott City, MD, États-Unis).18 Pirana 2.9.4 (Pirana Software & Consulting BV, The
Pays-Bas) a été utilisé comme environnement de modélisation.19
Tout d'abord, un modèle pharmacocinétique de population de la vancomycine chez des patients gravement malades a été
développé. La méthode d'estimation conditionnelle du premier ordre avec interaction
(FOCE!I) a été utilisé. Des modèles PK à un, deux et trois compartiments ont été
ajusté sur les données transformées en log. Erreur additive, proportionnelle et combinée
des modèles ont été testés pour décrire la variabilité résiduelle. La variabilité interindividuelle (VII) et la
variabilité interoccasion (VIO) ont été testées séparément pour tous
Paramètres PK, chaque nouvelle dose étant définie comme une nouvelle occasion. PAQUET
les paramètres ont été normalisés par mise à l'échelle allométrique.20
Dans le modèle de population, plusieurs mesures de la fonction rénale (CRGT,
score RIFLE, score RIFLE basé uniquement sur le SCr), l'utilisation de CVVH, l'âge et le sexe
ont été testés comme covariables, expliquant la variabilité inter-patients. Ces covariables ont été ajoutées
par étapes pour évaluer si l'addition conduisait à
une amélioration statistiquement significative du modèle (inclusion vers l'avant). Un
modèle de covariable intermédiaire avec toutes les covariables statistiquement significatives
a été construit, après quoi une procédure d'élimination vers l'arrière a été effectuée. Les données
covariables étaient considérées comme manquantes si elles n'étaient pas disponibles
à partir du jour où l'échantillon a été prélevé pour la concentration de vancomycine
la mesure. Données concentration-temps de patients pour lesquels la covariable
les données manquantes ont été ignorées dans l'estimation de la corrélation entre
paramètre PK et la covariable, comme décrit précédemment.21
Une diminution de la valeur de la fonction objectif (OFV) de 3,84, correspondant
à P < 0,05 dans une distribution v2 à un degré de liberté, a été considérée
une amélioration statistiquement significative du modèle. Pour les arriérés
JAC
procédure d'élimination, les covariables n'ont été retenues dans le modèle final que si
l'élimination de la covariable a conduit à une augmentation de l'OFV de 10,8, correspondant à
P < 0,001. De plus, la précision de l'estimation du paramètre PK et
des parcelles de qualité d'ajustement ont été évaluées. Des diagrammes de qualité d'ajustement ont été
générés à l'aide de Xpose 4.5.3 (Uppsala, Suède)22 et R 3.4.1.
Une analyse bootstrap avec remise (1000 échantillons) a été utilisée pour
détermination de l'IC à 95 % des paramètres. Visuel corrigé par prédiction
des vérifications prédictives (VPC) ont été effectuées pour évaluer la performance prédictive du modèle
final en simulant 1 000 patients. VPC et bootstrap
les analyses ont été effectuées à l'aide de Perl-speaks-NONMEM 4.6.0.23
Évaluation de la vancomycine ASC0–24
L' ASC0–24 a été estimée dans tous les cours à l'aide des estimations empiriques des paramètres de
Bayes à partir du modèle PK final de la population.
Analyse des autres paramètres
L'IRA d'apparition récente a été définie comme une aggravation du score RIFLE au cours d'un cours
avec de la vancomycine, ou en obtenant un score RIFLE de 1 pendant un cours avec
vancomycine si les patients ne remplissaient pas les critères d'un score RIFLE au départ
du traitement à la vancomycine.24 Une augmentation de 50ÿ% de la SCr par rapport au départ ou
< 0,5 mL/kg/h pendant > 6 h ont été classés comme RIFLE score 1, une augmentation de 100 % du SCr
ou un débit urinaire < 0,5 mL/kg/h pendant > 12 h ont été classés comme
Score RIFLE 2 et une augmentation de 200ÿ% du SCr ou du débit urinaire <0,3ÿmL/kg/h
pendant > 24 h ou un SCr 350 lmol/L dans le cadre d'une élévation aiguë du SCr
44lmol/L ont été classés comme score RIFLE 3. Les patients commençant une CVVH ont été
également considéré comme ayant le score RIFLE 3.
La durée de l'IRA a été définie comme le nombre d'heures entre le premier
résultat de laboratoire montrant une augmentation de 50ÿ% de la SCr par rapport à la ligne de base et le premier
résultat de laboratoire montrant un retour du SCR en dessous de 1,5ÿ% de référence. Si AKI était encore
présents à la sortie de l'unité de soins intensifs ou au décès, les patients ont été exclus de l'analyse des
durée de l'IRA. Pour les patients sous CVVH ou autre thérapie de remplacement rénal
(RRT), le retour du SCr en dessous de 1,5ÿ% de base n'a pas été considéré comme mettant fin à la
durée de l'IRA. Si les patients guérissaient d'une IRA mais développaient par la suite une
deuxième épisode d'IRA (lors de la même admission en USI ou lors d'un deuxième
admission aux soins intensifs), cela a été considéré comme un événement distinct.
En plus de l'analyse de l'IRA d'apparition récente pendant le traitement à la vancomycine (en utilisant
le score RIFLE maximal pendant le traitement à la vancomycine), le
la même analyse a été effectuée en utilisant le score RIFLE maximum pendant la
séjour complet en soins intensifs, y compris la période pendant le traitement à la vancomycine
et la période suivant la fin du traitement à la vancomycine.
analyses statistiques
Des statistiques descriptives ont été utilisées pour présenter les données. Les données ont été présentées
comme moyenne ± SD, sauf indication contraire. Test t non apparié (pour les variables continues
normalement distribuées dans deux groupes), test U de Mann–Whitney (pour les variables continues non
normalement distribuées dans deux groupes), test exact de Fisher
(pour les variables catégorielles binaires dans deux groupes) et le test v2 (pour les variables catégorielles
nominales dans deux groupes) ont été utilisés pour évaluer les différences dans les caractéristiques de
base des patients sans ou avec dose de charge. Non jumelé
Le test t, le test v2 , le test exact de Fisher et le test ANOVA à une voie (pour les variables continues
normalement distribuées dans plus de deux groupes) ont été utilisés pour évaluer les différences entre
les groupes de traitement dans les critères d'évaluation. Valeur AP de <0,05
était considérée comme statistiquement significative.
Résultats
Un total de 104 cours de vancomycine de 82 patients recevant un
total de 544 doses de vancomycine (médiane de 4 doses par cycle,
IQR 2–8) ont été inclus, donnant 609 concentrations de
vancomycine (concentration médiane de 4,5 par cycle, IQR 2–8), de
2943
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Hodiamont et al.

Tableau 1. Caractéristiques de base

Tous les épisodes Épisodes sans Épisodes avec

inclus pour le modèle dose de charge dose de charge de 25 mg/kg
bâtiment (N = 104) (groupe DC) (N= 39) (groupe LD) (N= 50) Valeur P

Homme (%) 56,7 66,7 50,0 0,13

Années d'âge) 58,8 ± 14,0 60,1 ± 14,8 59,4 ± 13,0 0,82

Hauteur (cm) 172,3 ± 12,0 172,1 ± 12,6 172,2 ± 12,0 0,96

TBW (kg) 76,2 ± 16,6 73,8 ± 13,4 78,1 ± 19,4 0,60

Obésité (IMC > 30 kg/m2 ) (%) 10.6 7.7 14.0 0,50

Dose initiale (mg) 1477 ± 538 1000 ± 0 1889 ± 398 <0,0001

Dose initiale (mg/kg) 19,8 ± 6,1 14,0 ± 2,8 24,4 ± 1,8 <0,0001
Durée du traitement (h) 89,8 ± 58,5 86,6 ± 51,1 92,3 ± 64,5 0,89

ASC cumulée (mgh/L) 1937 ± 1448 1849 ± 1359 2027 ± 1543 0,60
Note APACHE II 18,7 ± 7,0 19,0 ± 7,3 19,5 ± 6,7 0,70

Neutropénie sévère (%) 6.7 2.6 10.0 0,22

SCr à l'entrée dans l'étude (lmol/L) 138 ± 120 167 ± 163 132 ± 80 0,78

CLCR à l'entrée dans l'étude (mL/min) 87,6 ± 65,7 80,0 ± 62,4 81,0 ± 60,4 0,81

Nombre médian (gamme) de néphrotoxiques 0 (0–3) 0 (0–2) 0 (0–3) 0,10

médicaments administrés en concomitance

Cours avec concomitant 50,0 43,6 58,0 0,20

administration de médicaments néphrotoxiques (%)

Cours avec concomitant 35,6 35,9 42,0 0,66

administration de gentamicine (%)

CVVH à tout moment pendant 33,7 35,9 36,0 >0,99

traitement à la vancomycine (%)

Rapporté sous forme de moyenne ± SD, sauf indication contraire. Les patients avec plus d'un cours sont inclus plusieurs fois. La valeur P reflète les différences entre
tous les épisodes sans versus avec dose de charge de 25 mg/kg. La valeur P a été calculée à l'aide d'un test t non apparié pour l'âge, la taille et le score APACHE II, en utilisant
Test exact de Fisher pour le sexe, l'obésité (oui/non), la neutropénie sévère (nombre absolu de neutrophiles < 0,5 % 109 cellules/L) (oui/non), pourcentage de cours avec
administration concomitante de médicaments néphrotoxiques (et plus particulièrement de gentamicine) et de CVVH (oui/non), en utilisant le test U de Mann–Whitney pour le TBW, dose initiale
(mg), dose initiale (mg/kg), SCr à l'entrée dans l'étude, CLCR à l'entrée dans l'étude, durée du traitement et ASC cumulée et utilisation du test v2 pour le nombre de médicaments néphrotoxiques
concomitants, y compris les aminoglycosides, la pipéracilline/tazobactam, le triméthoprime/sulfaméthoxazole , (val)aciclovir, (val)ganciclovir, amphotéricine B liposomale, voriconazole,
antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Les médicaments néphrotoxiques qui étaient
administrés en co-médication dans au moins 5 % de tous les cours ont également été inclus séparément dans le tableau.

dont 178 prises au cours des 24 premières heures (concentration médiane de 2 par
cure, IQR 1–3).
Les caractéristiques de base sont rapportées dans le tableau 1 et les allocations
de groupe sont illustrées dans la figure 1. Le groupe CD était composé de 39
cours de 35 patients; le groupe LD, recevant une dose de charge de
25 mg/kg avec un maximum de 2500 mg, composé de 50 cures de
45 malades. Deux patients ont eu des cours dans les trois traitements
groupes, 9 patients ont eu des cours dans deux des trois groupes de traitement
groupes et 71 patients ont eu un ou plusieurs cours dans un seul des
groupes de traitement. Il y avait 15 cours de 15 patients où un
Seuls six cours consistaient en une monothérapie à la vancomycine. Plus
les patients étaient traités par une association d'antibiotiques (en moyenne 2,8
antibiotiques dont la vancomycine), où la vancomycine était
ajouté pour traiter également de manière empirique les infections à CoNS, les entérocoques
et sporadiquement SARM (aux Pays-Bas, environ 99ÿ% des
Les isolats de Staphylococcus aureus sont des SASM, donc les patients suspectés de
Les infections à S. aureus ne sont traitées par la vancomycine que si elles ont
facteurs de risque de portage du SARM).
Les sources d'infection dans les 104 cours étaient principalement
infection abdominale et bactériémie liée au cathéter

une dose de charge < 25 mg/kg (n = 12) ou > 25 mg/kg (n = 3) a été accidentellement
administrée. Les données pharmacocinétiques des trois groupes ont été incluses dans le
l'analyse PK de population et pour l'analyse de l'association
entre l' ASC0–24 et l'incidence de l'IRA. Les données du CD et
Les groupes LD ont été utilisés pour l'analyse de l'effet d'une dose de charge
sur l'atteinte de l'ASC cible de la vancomycine.
La dose initiale médiane de vancomycine était de 25,0 mg/kg (IQR
23,2–25,3) dans le groupe LD versus 13,3 mg/kg (IQR 11,8–15,9) dans
le groupe CD (P < 0,0001). Il n'y avait pas de résultat statistiquement significatif
différences entre les groupes dans les caractéristiques de base, y compris
fonction rénale au début du traitement par la vancomycine (voir tableau 1).
(43 et 27 cours, respectivement, dont 3 cas avaient les deux).
Les autres sources étaient la méningite (17 cures), la septicémie neutropénique (5
cours), septicémie d'origine inconnue (5 cours), peau sévère et molle
infections tissulaires (4 cures), médiastinite post-opératoire après
chirurgie cardiaque (4 cours) et infection de greffe vasculaire prothétique
(2 cours).
Dans 41 des 104 cours, un agent pathogène a été cultivé qui a été traité
avec la vancomycine, soit de manière empirique, soit en tant que traitement dirigé, et a été
non couverte par d'autres antibiotiques que le patient a reçus.
Dans 6 de ces cours, deux pathogènes ont été isolés ; le reste
35 ont montré un agent pathogène. Il y avait 22 isolats d'hémocultureÿ:

2944
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Efficacité et sécurité d'une dose de charge de vancomycine JAC

8 entérocoques (4 E. faecium, 3 Enterococcus faecalis, 1 Enterococcus
poulets) et 14 staphylocoques [8 Staphylococcus epidermidis, 3
Staphylococcus epidermidis, 2 S. aureus (MSSA) et 1 Staphylococcus epidermidis
capitis]. De plus, 25 isolats provenant d'autres sites corporels normalement stériles ont
été jugés cliniquement pertinentsÿ:
15 entérocoques (12 E. faecalis, 3 E. faecalis), 9 staphylocoques
(7 S. epidermidis, 1 S. aureus, 1 Staphylococcus haemolyticus)
Les estimations des paramètres sont présentées dans le tableau 2 et les tracés de la
qualité de l'ajustement dans la figure 2. Sur les 609 données concentration-temps, 15 (2,5 %)
avait des données manquantes pour le CLCR, mais cela n'a eu aucun effet sur le paramètre
estimations, étant donné que le paramètre de correction lorsque CRGT est manquant
était de 0,99, donc très proche de 1. VPC du modèle final a montré que
le modèle pouvait prédire adéquatement les concentrations de vancomycine au cours
des premières 24 heures, bien qu'il y ait eu une légère sous-estimation

et 1 isolat de Rothia mucilaginosa provenant d'échantillons de LCR d'un patient neutro- des concentrations de vancomycine à la fin de l'intervalle posologique

pénique atteint de méningite. Aucun cas d'infection à SARM ou ERV (Figure 3).
ont été trouvés. Les résultats du bootstrap du modèle final correspondaient aux
résultats du puits modèle final (tableau 2).

Modèle
Analyse de la vancomycine AUC0–24
Les données ont été mieux décrites avec un modèle à deux compartiments
avec élimination de premier ordre. VII pour CL, V1 et V2 et estimation de Les estimations bayésiennes empiriques résultant de la population finale
L'IOV pour V1 a pu être estimée. Un meilleur modèle d'erreur supplémentaire Le modèle PK a été utilisé pour estimer l' ASC0–24 pour l'individu
les patients. L'utilisation d'une dose de charge a entraîné un pourcentage plus élevé de
décrit la variabilité résiduelle. Mise à l'échelle allométrique de tous les PK
cours atteignant ASC0–24 400 mgh/L par rapport au groupe
paramètres à 70 kg TBW a considérablement amélioré l'ajustement de la
recevant des soins standard (88,0ÿ% contre 53,8ÿ%ÿ; P = 0,0006 en utilisant
modèle aux données (diminution OFV de 95 unités). De plus, rénal
test exact de Fisher). De plus, l'utilisation d'une dose de charge a entraîné une médiane
fonction (score RIFLE et CRGT) était statistiquement significative
ASC0–24 de 602 mgh/L (intervalle 306–1212), qui était supérieure à
associée à la clairance de la vancomycine, depuis l'ajout de RIFLE
dans le groupe recevant les soins standards [401 mgh/L (gamme 200–683)ÿ;
score ou CRGT comme covariable pour la clairance de la vancomycine a conduit à une
P < 0,0001 en utilisant le test U de Mann-Whitney] (voir Figure 4).
amélioration significative de l'ajustement du modèle aux données. Le CRGT (diminution
de l'OFV de 92ÿunitésÿ; P <ÿ0,001) a obtenu des résultats statistiquement meilleurs que
le score RIFLE (diminution OFV de 16 unités ; p < 0,001). L'addition Analyse de l'IRA d'apparition récente
de l'âge, du sexe et l'utilisation de CVVH comme covariables n'ont pas amélioré la Bien que le pourcentage de patients atteints d'IRA d'apparition récente ait été
maquette. numériquement plus élevé dans le groupe de patients ayant reçu une charge

Tableau 2. Estimations des paramètres

Modèle définitif Bootstrap du modèle final

Paramètre Estimation RSE (%) Retrait (%) Médian IC à 95ÿ%

CL (L/h)a 1,86 6 1,83 1.65–2.08

V1 (L)b 13.4 14 13.1 9.6–21.9
Q (L/h)c 7,57 sept 7,56 5.78–10.03
V2 (L)d 36,9 sept 35,7 30,5–42,7
VII
CL (CV%)e 49.2 12 14 50,8 40,0–59,0
V1 (CV%) e 128,9 13 23 135,7 75,5–192,0
V2 (CV%)e 68.3 11 24 68.2 43,2–86,8
IOV
V1 (CV%) e 58.2 17 64 58.1 42,6–77,2

Variabilité résiduelle
Erreur additive 0,209 2 0,207 0,166–0,256
Effets covariables
CRGT sur CL 0,65 8 0,63 0,46–0,84

Paramètre de correction lorsque CRGT est manquant 0,99 33 0,98 0,62–1,28

RSE, erreur standard relativeÿ; CL, clairance de la vancomycineÿ; V1, volume central de distribution de la vancomycineÿ; Q, clairance intercompartimentale de la vancomycineÿ;
V2, volume de distribution périphérique de la vancomycine.
un
CL = 1,86ÿ% (TBW/70)0,75ÿ% (CRGT/83)0,65ÿ% FLG% 0,99(1#FLG)% egIIVCL, où FLG = 1 lorsque les données CRGT sont disponibles et 0 lorsque les données CRGT sont manquantes
et où gIIVCL représente le paramètre d'effet aléatoire pour VII dans CL.
b
V1 = 13,4 % (TBW/70) % par exemple IIVV1 ! gIOVV1, où gV1 représente le paramètre à effet aléatoire pour le VII dans V1 et IOV représente l'effet aléatoire
paramètres pour IOV dans V1.
c
Q = 7,57ÿ% (TBW/70)0,75.
ré
V2 = 36,9 % (TBW/70) % egVIIV2, où gIIVV2 représente le paramètre à effet aléatoire pour le VII dans V2.
et
CV% calculé comme la racine carrée de (ex#1) % 100%.

2945
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Hodiamont et al.
Figure 2. Graphiques de qualité d'ajustement du modèle PK de population final.
dose, cette différence n'était pas statistiquement significative [10/35 (28,6%) dans
le groupe MC versus 17/45 (37,8%) dans le groupe LD ; P = 0,48 en utilisant le
test exact de Fisher]. Cependant, lors de l'analyse de l'association entre l' ASC0–
24 et l'IRA d'apparition récente, l'atteinte d'une ASC0–24ÿ400ÿmgh/L était
associée à une incidence significativement plus élevée d'IRA d'apparition récenteÿ:
30/77 (39,0ÿ%) contre 4/ 27 (14,8ÿ%) par rapport aux patients avec une ASC0–
24 <ÿ400 mgh/L (P = 0,031 en utilisant le test exact de Fisher), entraînant un
risque relatif de 2,6 (IC à 95ÿ% 1,02–6,78ÿ; nombre nécessaire pour nuire = 4,1) .
Il en était de même pour l'atteinte d'une ASC0–24 600 mgh/L, qui est la limite
supérieure de la fenêtre thérapeutique : 17/35 (48,6 %) versus 17/69 (24,6 %) ; P
= 0,017 en utilisant le test exact de Fisher.
Analyse des autres critères Il n'y avait
pas de différence statistiquement significative dans la durée moyenne d'IRA
(75,2 h dans le groupe CD versus 37,2 h dans le groupe LDÿ; P = 0,71 avec
le test U de Mann–Whitney), en pourcentage de patients atteints d'IRA en
utilisant le score RIFLE maximum pendant le séjour complet aux soins intensifs de charge basée sur le poids a été utilisée, confirmant les résultats d'études précédentes.7–12
2946
(59,4ÿ% dans le groupe CD contre 57,5ÿ% dans le groupe LDÿ; P > 0,99 en
utilisant le test exact de Fisher), en pourcentage de patients toujours sous CVVH
ou autre RRT à la sortie de l'USI (21,2ÿ% dans le groupe CD contre 31,7ÿ% dans
le groupe LD groupeÿ; P = 0,43 selon le test exact de Fisher), en pourcentage de
patients atteints d'IRA à la sortie de l'USI (30,3ÿ% dans le groupe CD contre
34,1ÿ% dans le groupe LDÿ; P = 0,81 selon le test exact de Fisher) ou en mortalité
pendant le séjour en USI (33,3ÿ% dans le groupe CD contre 26,8ÿ% dans le
groupe LDÿ; P = 0,61 en utilisant le test exact de Fisher).
Discussion
Nous avons évalué l'effet d'une dose de charge sur l'atteinte de l'objectif PK/
pharmacodynamique (PK/PD) de la vancomycine au cours des 24 premières
heures chez des patients gravement malades admis à l'USI, où l' ASC0–24 pour
le calcul de l'atteinte de l'objectif PK/PD a été estimée. à l'aide d'un modèle PK de
population NONMEM, qui a été développé spécifiquement pour les besoins de
cette étude. Nos résultats montrent une amélioration de l'atteinte des objectifs au
cours des 24 premières heures de traitement à la vancomycine lorsqu'une dose
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Efficacité et sécurité d'une dose de charge de vancomycine
Figure 3. VPC corrigé par prédiction des premières 24 h à l'aide du modèle final.
Les cercles représentent les données observées. La ligne continue représente la
médiane et les lignes pointillées représentent les 5e et 95e centiles de la
données observées. Les régions ombrées résument les IC à 95ÿ% prévus de
la médiane/percentile dans cette classe. Cette figure apparaît en couleur dans la
version en ligne de JAC et en noir et blanc dans la version imprimée de JAC.
Figure 4. ASC0–24 sans (N = 39) versus avec (N = 50) charge de 25 mg/kg
dose. Les moustaches représentent le minimum au maximum AUC0–24. Le pointillé
les lignes représentent les limites inférieure et supérieure de la fenêtre thérapeutique.
Ce chiffre apparaît en couleur dans la version en ligne de JAC et en noir
et blanc dans la version imprimée du JAC.
à notre connaissance, notre étude est actuellement la plus grande étude sur
l'effet d'une dose de charge sur l'atteinte de l'ASC cible de la vancomycine,
dont environ deux fois plus de patients et quatre
fois le nombre d'échantillons que dans d'autres études.11,12 La plupart des études
précédentes sur l'effet d'une dose de charge utilisaient la vancomycine
concentrations minimales comme cible.7–10 Cependant, les concentrations minimales
sous-estiment l' ASC0–2425 et la vancomycine guidée par l'ASC.
il a été démontré que le dosage diminue la néphrotoxicité sans
JAC
réduire l'efficacité.26,27 Par conséquent, l'IDSA/ASHP récemment mis à jour
la ligne directrice ne recommande pas de concentrations minimales cibles, mais
3
ASC0–24. Deux études plus petites incluant 41 patients (dont 23
ont été traités avec une dose de charge) et 45 patients (dont 8
ont été traités avec une dose de charge) ont montré une augmentation significative
Atteindre la cible ASC0–24/CMI lors de l'utilisation d'une dose de charge.11,12
Les deux études ont utilisé principalement des niveaux creux et un
modèle PK de population pour l'estimation bayésienne maximale a posteriori de l'ASC0–
24 . Cependant, ils n'ont pas indiqué si ce modèle
était valide pour leur population étudiée. Nous avons utilisé le bayésien
analyse basée sur un modèle PK de population spécifiquement
développé pour les besoins de cette étude (conduisant à des
estimation de l' ASC0–24) et était basée sur les concentrations de vancomycine
couvrant tout l'intervalle posologique (Figure 3).3
Nous avons également évalué l'impact d'une dose de charge de vancomycine sur
l'incidence de la néphrotoxicité. Aucune différence statistiquement significative dans
l'incidence de l'IRA n'a été trouvée entre les groupes de patients
avec et sans dose de charge, ni de durée moyenne d'IRA ni de
d'autres résultats cliniquement pertinents comme la mortalité pendant le séjour en soins intensifs.
Ceci est en concordance avec d'autres études. Une revue systématique et
méta-analyse de neuf études portant sur 2ÿ816 patients a révélé une
taux significativement plus élevé de vancomycine à travers des concentrations de
15–20 mg/L après une dose de charge, sans risque accru de
néphrotoxicité ou d'autres effets indésirables.28 Une étude de cohorte rétrospective
multicentrique incluant 316 patients atteints d'une bactérie à SARM a révélé que la
réception de doses de charge de vancomycine > 1750 mg
protégeait contre l'échec du traitement, sans augmenter
néphrotoxicité.29 Il convient toutefois de noter que le risque d'IRA était significativement
plus élevé chez les patients ayant atteint une ASC0–24 > 400 mgh/L par rapport aux
patients ayant atteint une ASC < 400 mgh/L et chez
patients ayant atteint une ASC0–24 > 600 mgh/L par rapport à
patients ayant atteint une ASC < 600 mgh/L. Ces découvertes font
suggèrent une association positive entre l'exposition à la vancomycine et
risque d'apparition d'une nouvelle IRA et donc un risque accru de néphrotoxicité pour
chaque augmentation de l'ASC. Cela a également été trouvé dans des études
d'observation antérieures.30,31 Les deux études ont montré une incidence de
néphrotoxicité comparable à l'étude actuelle (39ÿ% chez les patients
avec une ASC de la vancomycine > 400 mgh/L versus 14,8 % chez les patients avec
ASC < 400 mg/L). Ainsi, bien qu'il soit clair qu'une exposition plus élevée à la
vancomycine est associée à un risque accru d'IRA, il n'est pas certain
si l'utilisation d'une dose de charge présente un risque supplémentaire. Le risque
supplémentaire peut être limité si la dose de charge n'entraîne pas une
ASC0–24 > 600 mgh/L.13 Cependant, dans notre étude, 26/50 (52 %) des
les cours avec une dose de charge ont conduit à une ASC0–24 > 600 mgh/L
(Figure 4). Utilisation du TDM pour mesurer l' AUC0–24 dans les 48ÿh suivant le début
d'un traitement à la vancomycine (dans les 24 h lorsque la fonction rénale est altérée)
est donc essentiel pour identifier les patients avec une ASC0–24
> 600 mgh/L et d'adapter la dose d'entretien en conséquence.
Notre étude montre quelques limites. Dans un premier temps , le CLCR a été calculé
en utilisant le CRGT, car des moyens plus précis n'étaient pas disponibles. Le CRGT est
connu pour surestimer la clairance chez les patients atteints d'IRA.32
En effet, notre modèle a sous-estimé les concentrations de vancomycine à la fin de
l'intervalle posologique, ce qui se reflète également dans la
VPC (Figure 3). Cependant, le modèle décrit les données observées
raisonnablement bien pendant les premières 24 h, ce qui était pertinent pour le calcul
de l' ASC0–24. De plus, le CRGT a obtenu de meilleurs résultats statistiquement que
le score RIFLE, qui a également été testé comme covariable pour la clairance de la
mycine vanco, conduisant à une diminution plus importante de l'OFV et à une meilleure
parcelles de qualité d'ajustement. Étant donné que l'ajout de CLCR à l'aide de CRGT a conduit à une
2947
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Hodiamont et al.
meilleur ajustement du modèle et donc à de meilleures estimations de l' ASC0–
24 , il a été inclus dans le modèle final. Deuxièmement, pour une analyse
approfondie de l'association entre l' ASC0-24 de la vancomycine et l'IRA
d'apparition récente, une analyse de régression multivariée serait nécessaire car
de nombreuses comorbidités, médicaments co-administrés et événements lors
de l'admission en USI peuvent avoir un impact significatif sur la fonction rénale. .
Malheureusement, nos données n'étaient pas suffisamment complètes pour
effectuer de manière fiable une telle analyse. De plus, notre objectif principal était
d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'une dose de charge en comparant le groupe
CD avec le groupe LD. Nous n'avons pas vu significativement plus d'IRA après
une dose de charge, mais il existe des indices utilisant une analyse univariée
limitée qu'une ASC0–24 plus élevée pourrait entraîner un risque accru d'IRA.
Troisièmement, nous avons utilisé une dose intermittente de vancomycine dans
les deux groupes de traitement, mais la perfusion continue de vancomycine est
également de plus en plus utilisée car elle peut être associée à moins de
néphrotoxicité.33 Nos données ne peuvent pas être extrapolées à la perfusion
continue, où les doses de charge sont généralement plus faibles. Quatrièmement,
cette étude a été réalisée dans un centre, de sorte que les résultats peuvent ne
pas être applicables à d'autres institutions. Cinquièmement, la taille de l'échantillon
de notre étude était petite, ce qui empêchait également une analyse fiable de
l'association entre l' ASC0–24 et l'IRA d'apparition récente, et aucun patient atteint
de SARM n'était inclus, ce qui peut avoir limité la capacité d'identifier des facteurs
prédictifs significatifs de mortalité.
En conclusion, une dose de charge basée sur le poids de 25ÿmg/kg de
vancomycine a permis à un nombre significativement plus élevé de patients
24 d'atteindre une ASC0-400ÿmgh/L et n'a pas entraîné d'augmentation
significative du risque d'IRA, mais certains effets nocifs ne peuvent être exclus
car une exposition plus élevée a été associée à un risque accru d'IRA.
Financement
Cette étude a été menée dans le cadre de notre travail de routine.
Déclarations de transparence RH a reçu des honoraires
de conseil en tant que conseiller pour Nordic Pharma. Tous les autres auteurs : aucun à déclarer.
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