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Relever le défi du
dysfonctionnement cognitif dans

les troubles dépressifs majeurs
Soutenu par une bourse indépendante pour l’éducation de Lundbeck.
www.medscape.org/viewarticle/829072
Relever le défi du dysfonctionnement cognitif dans les troubles dépressifs majeurs
Auditoire cible :
Cette activité éducative est destinée à un public international composé de professionnels de la santé en dehors des États-Unis,
tout particulièrement des médecins généralistes, des psychiatres et des neurologues intervenant dans la prise en charge de
patients atteints de troubles dépressifs majeurs (TDM).
Objectif
L’objectif de cette activité est de sensibiliser davantage aux dysfonctionnements cognitifs chez les patients atteints de TDM.
Objectifs d’apprentissage
Au terme de cette activité, les participants seront en mesure :
• de parler des effets des dysfonctionnements cognitifs chez les patients atteints de TDM,
• d’identifier des méthodes potentielles pour mesurer les dysfonctionnements cognitifs dans la pratique clinique,
• de décrire le mode d’action des antidépresseurs sur la cognition et les TDM,
• d’examiner des stratégies de traitement pour les patients atteints de TDM présentant un dysfonctionnement cognitif.
Informations sur la rédactrice en chef et déclarations publiques

Leanne Fairley, diplômée en journalisme, directrice scientifique, WebMD Global, LLC
Déclaration d’intérêts : Leanne Fairley, diplômée en journalisme, a déclaré n’entretenir aucune relation financière pertinente.
Informations sur les auteurs/facultés et déclarations publiques

Modérateur :
Guy M. Goodwin, FMedSci, Titulaire de la chaire de Psychiatrie W.A. Handley, Département de Psychiatrie, Université d’Oxford,
Oxford, Royaume-Uni.
Guy M. Goodwin, FMedSci, a déclaré les relations financières pertinentes suivantes :
A travaillé en tant que conseiller ou consultant pour : Lundbeck, Inc. ; Merck Sharp & Dohme Corp. ; Otsuka Pharmaceutical Co.,
Ltd. ; SERVIER ; Sunovion Pharmaceuticals Inc. ; Teva Neuroscience, Inc.
A travaillé comme conférencier ou membre du bureau des conférenciers de : AstraZeneca ; Eli Lilly and Company ;
GlaxoSmithKline ; Lundbeck, Inc. ; Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. ; SERVIER
A reçu des bourses pour mener des recherches cliniques de : SERVIER
Détient des actions, des options d’achat ou des obligations de : P1vital Limited
Dr Goodwin a l’intention de discuter des utilisations non autorisées de médicaments, dispositifs mécaniques, produits
biologiques ou techniques diagnostiques approuvés par l’Agence européenne des médicaments.
ET
Pg.2
Dr Goodwin a l’intention de discuter de médicaments, dispositifs mécaniques, produits biologiques ou techniques diagnostiques
en phase d’expérimentation n’ayant pas encore été approuvés par l’Agence européenne des médicaments.
Intervenants :
Raymond W. Lam, MD, FRCPC, Professeur et chef adjoint de recherche, Département de psychiatrie, Université de la Colombie-
Britannique (UCB); Directeur, Centre des troubles de l’humeur, Hôpital UCB, Vancouver Coastal Health ; Président du conseil
d’administration, Réseau canadien des traitements de l’humeur et de l’anxiété (CANMAT), Vancouver, Colombie-Britannique,
Canada
Raymond W. Lam, MD, FRCPC, a déclaré les relations financières pertinentes suivantes :
A travaillé en tant que conseiller ou consultant pour : Bristol-Myers Squibb Company ; CANMAT ; Eli Lilly and Company ; Lundbeck,
Inc. ; Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. ; Pfizer Inc ; SERVIER ; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.
A travaillé comme conférencier ou membre du bureau des conférenciers de : AstraZeneca Pharmaceuticals LP ; CANMAT ;
Lundbeck, Inc. ; Lundbeck Institute ; Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. ; SERVIER
A reçu des bourses pour mener des recherches cliniques de : Bristol-Myers Squibb Company ; CANMAT ; Coast Capital Savings ;
Lundbeck, Inc. ; Pfizer Inc ; St. Jude Medical ; University Health Network ; Vancouver Coastal Health Research Institute
Dr Lam a l’intention de discuter des utilisations non autorisées de médicaments, dispositifs mécaniques, produits biologiques ou
techniques diagnostiques approuvés par l’Agence européenne des médicaments.
ET
Dr Lam a l’intention de discuter de médicaments, dispositifs mécaniques, produits biologiques ou techniques diagnostiques en
phase d’expérimentation n’ayant pas encore été approuvés par l’Agence européenne des médicaments.
Intervenants :
Roger S. McIntyre, MD, FRCPC, Professeur de Psychiatrie et de Pharmacologie, Université de Toronto ; Directeur, Unité de
Pharmacologie des troubles de l’humeur du University Health Network, Toronto, Ontario, Canada.
Roger S. McIntyre, MD, FRCPC, a déclaré les relations financières pertinentes suivantes :
A travaillé en tant que conseiller ou consultant pour : AstraZeneca Pharmaceuticals LP ; Bristol-Myers Squibb Company ; Eli Lilly
and Company ; GlaxoSmithKline ; Janssen-Ortho Inc. ; Lundbeck, Inc. ; Merck & Co., Inc. ; Organon Pharmaceuticals USA Inc. ; Pfizer
Inc ; Shire
A travaillé comme conférencier ou membre du bureau des conférenciers de : AstraZeneca Pharmaceuticals LP ; Eli Lilly and
Company ; Forest Laboratories Inc. ; Janssen-Ortho Inc. ; Lundbeck, Inc. ; Merck & Co., Inc. ; Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. ; Pfizer
Inc.; Sunovion Pharmaceuticals Inc. ; Takeda Pharmaceutical Co. Ltd.
A reçu des bourses pour mener des recherches cliniques de : AstraZeneca Pharmaceuticals LP ; Eli Lilly and Company ; Janssen-
Ortho Inc. ; Lundbeck, Inc. ; Pfizer Inc ; Shire
Dr McIntyre a l’intention de discuter des utilisations non autorisées de médicaments, dispositifs mécaniques, produits
biologiques ou techniques diagnostiques approuvés par l’Agence européenne des médicaments.
ET
Dr McIntyre a l’intention de discuter de médicaments, dispositifs mécaniques, produits biologiques ou techniques diagnostiques
en phase d’expérimentation n’ayant pas encore été approuvés par l’Agence européenne des médicaments.
Pg.3
Intervenants :
David J. Nutt, MD, PhD, Edmund J. Safra Professeur de Neuropsychopharmacologie, Centre de Neuropsychopharmacologie
Imperial College London, Londres, Royaume-Uni.
David J. Nutt, MD, PhD, a déclaré les relations financières pertinentes suivantes :
A travaillé en tant que conseiller ou consultant pour : Eli Lilly and Company ; Lundbeck, Inc. ; Merck Sharp & Dohme Corp.
A travaillé comme conférencier ou membre du bureau des conférenciers de : Bristol-Myers Squibb Company ; GlaxoSmithKline ;
Janssen Pharmaceuticals Products, L.P. ; Eli Lilly and Company ; NAL Pharma ; Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
A reçu des bourses pour mener des recherches cliniques de : GlaxoSmithKline ; Lundbeck, Inc.
Détient des actions, des options d’achat ou des obligations de : P1vital Limited
A perçu des honoraires de rédaction de : Reckitt Benckiser Group plc.
Dr Nutt a l’intention de discuter des utilisations non autorisées de médicaments, dispositifs mécaniques, produits biologiques ou
techniques diagnostiques approuvés par l’Agence européenne des médicaments.
ET
Dr Nutt a l’intention de discuter de médicaments, dispositifs mécaniques, produits biologiques ou techniques diagnostiques en
phase d’expérimentation n’ayant pas encore été approuvés par l’Agence européenne des médicaments.
Réviseur du contenu
Nafeez Zawahir, MD
FMC Directeur clinique
Déclaration d’intérêts : Nafeez Zawahir, MD n’a déclaré aucune relation financière pertinente.
Pg.4
Partie 1 : Mots de bienvenue et introduction
Guy M. Goodwin, FMedSci : Bienvenue à ce symposium organisé par Medscape et soutenu par une bourse illimitée pour
l’éducation de Lundbeck. Il est intitulé : « Relever le défi du dysfonctionnement cognitif dans les troubles dépressifs majeurs ». Je suis
très heureux d’avoir à mes côtés ce parterre d’invités qui comprend Roger McIntyre, Professeur de Psychiatrie et de Pharmacologie
à l’Université de Toronto ;
Raymond Lam, Professeur et chef adjoint de recherche du Département de psychiatrie de l’Université de Colombie-Britannique ;
et David Nutt, qui est Professeur de Neuropsychopharmacologie Edmond J. Safra à l’Imperial College, à Londres, au Royaume-Uni.
Pg.5
Je m’appelle Guy Goodwin et je suis Professeur de Psychiatrie à l’Université d’Oxford.
Nous sommes ravis de prendre part à cette réunion, puisqu’elle met en exergue un problème actuel et intéressant qui, en ce qui
me concerne, suscite mon intérêt depuis longtemps. Elle souligne que la déficience cognitive – le trouble des fonctions que nous
décrivons comme étant l’attention, la mémoire, et la fonction exécutive – est en fait très ordinaire dans les troubles de l’humeur.
Elle est habituelle lorsque les individus sont déprimés, et peut persister après la résolution des problèmes aigus d’humeur. En
effet, nombre d’entre nous croient, et de plus en plus de preuves corroborent ce point de vue, qu’elle a un effet important sur
le fonctionnement des individus qui est assez indépendant de toute incidence de symptômes dépressifs résiduels, mais qui s’y
ajoute.
Pg.6
Comme je viens de le dire, les symptômes cognitifs ne sont pas nouveaux, et devraient être connus de tous ceux qui ont recours
à des critères diagnostiques routiniers. La capacité de concentration réduite, qui est un terme vague, mais non moins évocateur
des déficiences cognitives et des retards psychomoteurs, est évidemment un aspect essentiel de la dépression et fait partie des
critères diagnostiques les plus conventionnels.
L’un des éléments que nous souhaitons mettre en évidence est la possibilité que ces symptômes peuvent, dans une certaine
mesure, répondre au traitement pharmacologique. Cela s’inscrit dans une tendance générale qui consiste à croire que nous
nous sommes contentés de mesures très simples de la gravité lors de l’examen d’une humeur dépressive aiguë. Nous avons eu
tendance à ignorer les éléments les plus fins de l’état des individus et, en particulier, les troubles de la cognition qui peuvent
s’avérer être les plus importants pour le rétablissement complet de la fonction pour un retour à un mode de vie normal. Une
simple diminution des résultats sur l’échelle de la dépression de Hamilton (HAM-D), ce n’est pas la même chose.
C’est le leitmotiv sur lequel repose ce programme. Nos objectifs d’apprentissage reflètent ces inquiétudes. Nous évoquerons l’effet
du dysfonctionnement cognitif chez les patients atteints de trouble dépressif majeur (TDM). Nous identifierons les méthodes
de mesure qui ne font pas partie aujourd’hui de nos pratiques habituelles. Nous mentionnerons les modes d’action porteurs
d’espoir et ouvrant la voie à l’amélioration des actions conventionnelles des antidépresseurs. Enfin, nous nous pencherons sur les
stratégies de traitement pour les patients souffrants de TDM qui présentent un dysfonctionnement cognitif très évident.
Tout d’abord, nous nous demanderons où vous situez ces éléments et d’autres caractéristiques cliniques dans votre représentation
de la dépression.
Pg.7
Voici une question pour l’auditoire. D’après vous, parmi les domaines suivants, lequel est le plus pertinent d’un point de vue
clinique dans le traitement des patients atteints de TDM ? Il n’y a pas de bonne réponse. Symptômes végétatifs, symptômes
cognitifs, trouble de l’humeur, ou trouble du sommeil.
Comme vous le voyez, pour le moment, l’accent est placé sur les troubles de l’humeur, ce qui est très bien. Les symptômes
cognitifs dépassent les troubles du sommeil et les symptômes végétatifs selon l’auditoire. C’est intéressant. Vous vous trouvez
là où il faut pour l’heure et demie à venir. Vous allez entendre parler du domaine qui est important à vos yeux. Les troubles de
l’humeur comptent aussi à n’en point douter.
Je voudrais demander à Roger McIntyre de parler de la reconnaissance de ces déficiences et de leurs effets sur le résultat
fonctionnel en cas de TDM.
Pg.8
Partie 2 : Reconnaître la déficience cognitive et ses effets sur le résultat fonctionnel des patients atteints
de TDM
Roger S. McIntyre, MD, FRCPC : Merci, Guy. J’ai l’intention de partager avec vous des informations qui étayent l’idée selon
laquelle les déficiences au sens large dans le domaine de la cognition sont un facteur essentiel sur l’état de santé en cas de
dépression. En tant que clinicien et qu’universitaire, je souhaite prendre en considération cette question sous plusieurs angles
en raison de mon but prioritaire, qui est d’identifier un objectif clinique dans les troubles de l’humeur – de manière générale, les
TDM – qui pourrait permettre à nos patients de retrouver leur trajectoire normale.
Mes déclarations d’intérêts sur les organisations qui soutiennent mon travail à l’Université de Toronto sont reprises dans la section
Faculté et Déclaration d’intérêts.
Pg.9
Le dysfonctionnement cognitif est courant en cas de dépression. Ce n’est pas étonnant lors d’un épisode dépressif, en partie parce
qu’ils vont de pair. Le dysfonctionnement cognitif est un critère en cas d’épisode dépressif. Ce qui est peut-être plus pertinent pour
notre débat d’aujourd’hui, du moins pour la notion conceptuelle de dissociation de la cognition des autres domaines des TDM,
c’est l’observation d’études qui ont demandé des informations directement au patient de manière subjective et/ou ont demandé
des informations recueillies de manière objective qui démontre que le dysfonctionnement cognitif est un problème persistant
chez les individus qui souffrent de TDM.
Les TDM sont coûteux. C’est une maladie qui mine le capital humain, quel que soit le dynamisme économique d’un État. De
nombreux coûts, voire la plupart d’entre ceux qui sont attribués aux TDM, sont la conséquence directe d’une déficience dans leur
rôle fonctionnel, surtout sur le lieu de travail, mais aussi dans d’autres domaines. Cette diapositive montre également la morbidité
des TDM par rapport à d’autres troubles transmissibles et non transmissibles. Il s’agit d’une cause majeure de handicap et de coût
parmi tous les troubles neuropsychiatriques chez les jeunes.
Pg.10
Au Canada, ainsi que dans la plupart des pays de l’Organisation pour la Coopération et le Développement Économique,[1] nous
nous sommes penchés sur les raisons pour lesquelles le secteur public et privé octroie de déclarations d’incapacité de courte
durée et dans de nombreux cas, de longue durée pour des troubles mentaux et nerveux. Cette diapositive montre quelques
résultats d’une étude réalisée au Canada par une entreprise qui a examiné les raisons des allocations d’incapacité de courte et
longue durée. Les troubles mentaux et nerveux sont la principale raison d’absence au travail.
L’absentéisme coûte cher. Le présentéisme, une présence physique, mais pas mentale, encore plus. Lors de la même étude,
une question légèrement différente a été posée : lorsque vous êtes retourné travailler, à quel type de difficultés avez-vous été
confronté ? Les individus qui reprennent le travail continuent à évoquer des problèmes de performance professionnelle, qu’ils
imputent à des causes disparates, notamment des difficultés dans le domaine de la cognition.
Pg.11
Quand on parle d’allocations pour incapacité, d’absentéisme et, dans de nombreux cas, de perte d’emploi involontaire, nous
parlons en fait d’une diminution des revenus annuels. Nous avons publié cette étude en collaboration avec le gouvernement
fédéral du Canada et avons prouvé une fois de plus qu’en posant ce diagnostic dans une large mesure en raison d’incapacité sur
le lieu de travail, le revenu annuel d’un individu diminue. Je dirais que c’est l’évidence même. J’ai repris cette diapositive pour
illustrer ce cercle vicieux. Nous savons à présent que la diminution des revenus annuels et/ou une perte d’emploi involontaire
sont des facteurs de risque indépendants pour une nouvelle apparition ou récurrence de la dépression.[2] Par conséquent, la
dépression, sans doute par l’entremise d’un éventail de facteurs différents, mène à une déficience dans le rôle fonctionnel. La
déficience dans le rôle fonctionnel constitue un risque supplémentaire de déclenchement ou de récurrence. Ces dernières années
nous ont rappelé ce phénomène avec les suicides dits « économiques ».[3] Les déficits de la cognition sont généralement observés
chez des individus souffrant de dépression. Les coûts sont largement imputables à une déficience dans le rôle fonctionnel.
Pg.12
Attardons-nous à présent sur la relation entre les déficits dans le domaine de la cognition sous plusieurs angles et leurs liens
avec le rôle fonctionnel. Nous connaissons tous l’étude sur les alternatives de traitement séquentiel pour soulager la dépression
(STAR*D). Pour rappel, elle a porté sur des individus souffrant de TDM dans les secteurs public et privé, ainsi que dans les soins
médicaux de première ligne et spécialisés, sur base d’une méthode algorithmique pour le traitement de la dépression. Lors de
cette étude, chez des individus qui ont atteint le stade de rémission après le premier choix de traitement, il était fort probable
qu’ils retournent travailler et qu’ils soient productifs. En revanche, s’ils parvenaient au stade de la rémission lors du deuxième,
troisième ou quatrième traitement, ils n’étaient pas aussi nombreux à retourner travailler et ils n’étaient pas aussi productifs. En
fait, après le premier traitement, survient une dissociation entre l’expression des symptômes et le résultat fonctionnel, c’est ce qui
a du moins été perçu sur le lieu de travail.
Pg.13
Comment cela pourrait-il s’expliquer ? Cette étude fournit des indices. La taille de l’échantillon est relativement limitée, mais elle
porte sur un échantillon bien caractérisé d’adultes souffrant de TDM qui étaient tous dans l’unité des patients hospitalisés. Après
avoir quitté l’hôpital, ils ont tous été suivis de manière longitudinale, avec des mesures répétées pendant 6 mois. Après 6 mois,
la question qui se posait était la suivante : comment fonctionnaient-ils et quels étaient les facteurs déterminants du résultat
fonctionnel ? Un pourcentage élevé ne s’en sortait pas très bien, ce qui rappelle la morbidité de la dépression. La mesure du
résultat sur cette diapositive est appelée l’Échelle multidimensionnelle du Fonctionnement indépendant (MSIF), sur laquelle des
résultats plus élevés sont associés à une moins bonne fonction.
Les efforts consentis afin d’identifier des corrélations dans le résultat fonctionnel après 6 mois ont révélé qu’ils dépendaient dans
une large mesure de la performance de la cognition. En d’autres termes, ceux qui ont connu les plus grandes améliorations dans
la cognition ont également enregistré les meilleurs résultats dans la fonction globale. À l’inverse, ceux dont la cognition ne s’est
pas améliorée ou s’est aggravée ont enregistré un moins bon résultat fonctionnel. Cette constatation s’appliquait à un groupe
caractérisé d’individus souffrant de TDM qui étaient hospitalisés. Quid de l’épidémiologie communautaire ?
Pg.14
Cette diapositive montre une étude portant sur 6 pays européens à laquelle ont participé 21 425 personnes. Cette étude manque
de précision, mais elle apporte en perspective. Le but était d’analyser les facteurs de performance professionnelle chez les
individus qui se sont vus diagnostiques des TDM. Il s’est avéré que des mesures indirectes de la cognition, seules et en groupe, ont
représenté la plus grande partie de la variabilité de la performance professionnelle.
C’est un récent rapport de notre groupe à Toronto. Il s’agit d’une collaboration entre la clinique de Cleveland en Ohio et
l’Université de Toronto. Il porte sur un groupe bien caractérisé d’adultes souffrant de TDM, âgés de 18 à 65 ans, en âge de travailler,
donc. Ces individus présentaient des degrés variables de gravité des symptômes. La question était la suivante : pour ceux qui
avaient un emploi, dans quelle mesure le score total de gravité des symptômes de dépression expliquait leurs performances sur
le lieu de travail ? La deuxième question était la suivante : dans quelle mesure leurs performances cognitives expliquent leurs
performances professionnelles ?
Pg.15
Je voudrais attirer votre attention sur les chiffres en bas du tableau. Il s’est avéré que l’échelle HAM-D 17 représentait 0,18 du
béta normalisé, une relation infime entre la gravité totale des symptômes de dépression et la performance sur le lieu de travail.
Toutefois, une mesure indirecte de la cognition, le Test d’autoévaluation des troubles déficitaires de l’attention avec hyperactivité
de l’adulte (ASRS), qui est une mesure subjective de la cognition, a révélé que presque 60 % de la variabilité dans la performance
professionnelle a été comptabilisée dans cette échelle de la cognition. En conclusion, une auto-évaluation de la cognition nous a
donné davantage d’indications quant à la performance professionnelle que le score total de gravité de la dépression.
La dépression est un trouble cérébral multi-domaine. Il y a le domaine de la cognition ; les déficits de la cognition sont courants ;
et c’est un trouble coûteux. Un rapport, une relation entre le déficit et la déficience du rôle fonctionnel commence à s’esquisser.
Qu’en est-il des mesures ? Les mesures font l’objet d’un long débat que l’on ne peut pas couvrir complètement aujourd’hui. Pour
ce sujet en particulier, il faut des instruments de mesure qui tiennent compte des propriétés psychométriques tout en assurant
une bonne couverture conceptuelle. Les propriétés psychométriques comprennent la fiabilité, la validité et la sensibilité au
changement. Par couverture conceptuelle s’entend un instrument qui évalue les domaines que l’on retrouvera plus probablement
chez les patients souffrants de dépression. Compte tenu des propriétés psychométriques que je viens d’énumérer et de la
description de la couverture conceptuelle souhaitée, le HAM-D17 et l’échelle de dépression Montgomery-Åsberg (MADRS),
10-items ne conviennent pas parfaitement. Elles ne sont pas adéquates.
Quid des instruments de dépistage connus pour les déficits cognitifs, tel que le test mini-mental status (MMSE) ou l’évaluation
cognitive de Montréal (MoCA) ? Ils ne satisfont pas non plus toutes nos attentes.
Pg.16
Les instruments repris sur cette diapositive, que certains d’entre vous connaissent très bien et que d’autres connaissent peut-être
moins bien, correspondent aux critères escomptés : des propriétés psychométriques et une bonne couverture conceptuelle. Le
test de substitution des symboles numériques (DSST) et le test d’apprentissage audio-verbal de Rey (RAVLT) exploitent les quatre
principaux domaines dits de « cognition froide » : la fonction exécutive, la vitesse de traitement, l’attention et la mémoire. Vous
pourriez également connaître d’autres instruments, comme le test de Stroop (congruent et incongru), les Trail Making Tests A et B,
ainsi que deux tests différents qui évaluent le temps de réaction, notamment le temps de réaction simple et le temps de réaction à
choix multiple.
Pour répondre aux critères de propriété psychométrique suffisante et de bonne couverture conceptuelle, un test d’autoévaluation
de la cognition, le Perceived Deficits Questionnaire (PDQ-D), convient également. Il a été conçu dans le domaine de la sclérose en
plaques et est aujourd’hui employé dans plusieurs essais cliniques sur les TDM. Il y en a plusieurs versions. Une version comprend
20 questions et exploite les 4 domaines pertinents pour cette population ; la mémoire prospective et rétrospective, la planification
et l’organisation, l’attention et la concentration.
Pg.17
Et, puisque nous vivons dans un monde de tweets et de wiki, tout le monde veut aller au plus vite. Il y a même une version
5-questions du PDQ, qui est plus efficace sans toute fois compromettre énormément la couverture conceptuelle pour les
propriétés psychométriques voulues. Cela a fait l’objet d’études dans le domaine de la dépression sévère.
Nous souhaitons inclure des évaluations subjectives de la cognition pour une autre raison très importante. En effet, d’un point
de vue conceptuel, elles évaluent une zone de chevauchement de la cognition, qui est pourtant discrète, de ces domaines
que nous évaluons par l’entremise de nos mesures subjectives. Les RDP (résultats déclarés par les patients ou PRO, en anglais)
expliquent également pourquoi nous reprenons des mesures subjectives. C’est ce que notre expérience nous a appris, et c’est ce
que montrent uniquement les preuves empiriques disponibles. Quand vous demandez à des patients ce qu’ils entendent par une
guérison de la dépression, ou, de manière plus générale, ce qu’ils attendent des traitements qu’on leur propose, ils diront sans
doute qu’un soulagement général des symptômes est une moindre priorité. Pour eux, des domaines comme une bonne santé et
pas uniquement l’élimination de la psychopathologie ont la priorité. Ils confondent ce domaine de santé avec le fonctionnement,
« retrouver ses sensations », et être en mesure de vivre des expériences positives. Dans l’ensemble, ce domaine peut être englobé
par la notion plus large de cognition.
Pg.18
En résumé, les TDM sont un trouble cérébral multi-domaine. Nous nous concentrons sur le domaine de la cognition. Nous avons
non seulement signalé des déficits ordinaires, mais nous avons également constaté que les preuves se reproduisent dans des
populations disparates, ce qui implique que les déficits cognitifs sont responsables des déficiences dans le rôle fonctionnel pour
un nombre considérable d’individus souffrant de TDM. Cette constatation est propice à un certain degré d’évolution des objectifs
thérapeutiques afin d’inclure et non d’abandonner la rémission symptomatique ainsi que peut-être l’amélioration cognitive dans
nos objectifs thérapeutiques généraux dans le traitement de ces patients.
En gardant ces éléments à l’esprit, terminons par une question à l’auditoire. Parmi les échelles suivantes, laquelle utiliseriez-vous
pour mesurer la cognition de patients souffrants de TDM en pratique clinique ? Auriez-vous recours au MADRS, au PDQ, au Mini-
Mental Status Exam, au MoCA, à l’Inventaire de dépression de Beck, au HAM-D17, ou à aucun de ces tests ?
Pg.19
Je suis d’accord avec la réponse apportée par l’auditoire. Sur ce, je voudrais vous remercier et rendre la parole au Professeur
Goodwin.
Dr Goodwin : Merci, Roger. J’ai maintenant le plaisir d’accueillir David Nutt, qui se concentrera sur la cognition dans la dépression,
en plaçant davantage l’accent sur les possibilités médicamenteuses actuelles et la pharmacologie.
Pg.20
Partie 3 : Cibler la cognition et la dépression en cas de troubles dépressifs majeurs
David J. Nutt, MD, PhD : Merci, Guy. Je vais vous présenter la pharmacologie des antidépresseurs et passer en revue
pratiquement l’ensemble de la littérature, qui n’est pas très étendue, sur la méthode neurochimique pour changer la cognition
avec des antidépresseurs.
Pour des déclarations d’intérêt complètes, veuillez vous référer au lien intitulé Faculté et Déclaration d’intérêts.
Pg.21
Voici l’histoire de l’évolution des antidépresseurs, qui est un peu plus ancienne que celle du collège international de
neuropsychopharmacologie. Les premiers antidépresseurs étaient les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), qui ont été
découverts par hasard aux alentours de 1952. Le diagramme sur cette diapositive montre qu’il y a trois possibilités pour soulager
la dépression : (1) des médicaments qui bloquent l’enzyme monoamine oxydase, dont il y a deux sortes ; (2) des médicaments qui
bloquent l’absorption ou la réabsorption d’amines, en particulier la noradrénaline, la sérotonine et, dans une moindre mesure,
la dopamine ; (3) des médicaments qui bloquent les récepteurs qui régulent la fonction des neurones libérateurs d’amines afin
d’améliorer l’activité soit de la sérotonine, soit de la noradrénaline. Si l’on regarde ce tableau de la sorte, on constate que, même
si une gamme de médicaments a des objectifs légèrement différents, dans l’ensemble pour l’instant, ils fonctionnent tous en
changeant la fonction amine.
Pg.22
Les IMAO phénelzine et moclobémide opèrent probablement sur l’accroissement d’une combinaison de norépinéphrine, de
sérotonine et peut-être de dopamine. Le moclobémide a peut-être moins d’effet sur la sérotonine que les IMAO plus anciens. Les
tricycliques présentent un mélange d’effets sérotoninergique et noradrenergique, en fonction du médicament. Les inhibiteurs
sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) sont clairement sérotoninergiques. Le médicament faisant office de récepteur,
la mirtazapine, a pour effet principal d’accroître la norépinéphrine et à des effets secondaires sur la sérotonine et présente
parfois des effets désirables et parfois indésirables sur les récepteurs d’histamine. Les inhibiteurs de recaptage de sérotonine-
norépinéphrine (IRSN) accroissent la sérotonine et la norépinéphrine. Les inhibiteurs de recaptage de norépinéphrine (IRN)
sont des médicaments qui ciblent principalement et premièrement le recaptage de norépinéphrine, et améliorent donc la
norépinéphrine synaptique. IRND veut dire inhibiteur de recaptage de la norépinéphrine et de la dopamine dont le bupropion
est le seul de la classe pour l’instant. Ensuite vient le médicament le plus récent de la classe, l’agomélatine, qui est un agoniste des
sous-types de récepteurs 5-hydroxytryptamine (5-HT) de la mélatonine. Pour l’instant, nous ne savons pas encore vraiment si ces
deux actions sont nécessaires pour l’efficacité clinique, mais un composant sérotoninergique est présent à n’en point douter.
Deux nouveaux médicaments, tous deux disponibles aux États-Unis, ne sont pas encore vraiment utilisés en Europe. La vilazodone
est un ISRS, mais également un agoniste partiel de récepteur 5-HT1A, et la vortioxétine est un ISRS, mais qui agit différemment sur
un ensemble d’autres récepteurs de la sérotonine. Étant donné que ces médicaments ont tous deux des propriétés de blocage du
recaptage et aussi des propriétés d’action sur les récepteurs, on les appelle aujourd’hui, agents « multimodaux ».
On remarque que l’on ne connaît pas grand-chose aux antidépresseurs dans la cognition. L’objectif principal derrière la mise
au point d’antidépresseurs a été d’améliorer l’humeur et la cognition. Même si la cognition a été un aspect très important de
la dépression, elle n’a pas été aussi bien étudiée et n’a certainement pas été l’un des objectifs principaux des études sur les
médicaments.
Pg.23
Cependant, certaines études ont été réalisées sur ce sujet. L’une des premières portait sur les effets de la moclobémide et
examinait le temps de réaction face à un choix, ce qui est une simple tâche d’attention et de réaction. Comme le montre cette
diapositive, les sujets sous placebo ont vu leur état s’aggraver lors du traitement, alors que ceux sous moclobémide, les barres
rouges, ont connu une légère amélioration ; ceux qui étaient sous nortriptyline étaient entre les deux. Nous ne pouvons pas être
certains du mécanisme impliqué, mais il est probable qu’il s’agisse d’une amélioration de la fonction centrale noradrénergique, et
peut-être une hausse de la fonction de la dopamine.
Une comparaison existe entre un médicament sélectif de la norépinéphrine, la réboxétine et un médicament sélectif de la
sérotonine, la paroxétine, et un placebo. Cette étude impliquait une échelle composée de différentes mesures de l’attention.
Le seul médicament qui se distinguait du placebo était la réboxetine, qui améliorait l’activité. La littérature sur le rôle central de
la norépinéphrine dans les processus attentionnels au sein du cortex préfrontal est abondante.[4] Certaines données cliniques
viennent étayer cette conclusion.
Pg.24
La desvenlafaxine est le premier et le principal métabolite de la venlafaxine, et comme son composé parent, il s’agit d’un IRSN.
La diapositive montre l’amélioration de la qualité de la mémoire de travail grâce à la desvenlafaxine lors d’une étude clinique.
Elle engendre une amélioration significative par rapport au placebo à partir du 14ème jour. C’est un élément supplémentaire qui
prouve que les antidépresseurs peuvent améliorer la fonction cognitive.
Vu que la desvenlafaxine cible les deux, on ne sait pas si elle a un rôle fonctionnel noradrénergique ou sérotoninergique. Dans une
moindre mesure, la desvenlafaxine a également accru la vitesse de la mémoire de travail. Nous disposons d’un faisceau de preuves
naissant qui porte à croire que les antidépresseurs peuvent avoir des effets positifs sur la cognition.
Pg.25
Dernièrement, l’autre IRSN habituellement utilisé, la duloxétine, a fait l’objet d’une étude. Celle-ci présentait un meilleur équilibre
entre la norépinéphrine et la sérotonine comparé à la venlafaxine et la desvenlafaxine, qui sont plus sérotoninergiques. La
duloxétine est un IRSN plus équilibré qui a été étudié à l’occasion de cette étude et d’autres, pour constater ses effets dans les
domaines de la cognition, de l’apprentissage et de la mémoire.
À gauche de la diapositive, on retrouve le RAVLT, le Test d’apprentissage audio-verbal, mentionné par Roger McIntyre. À droite, on
retrouve le DSST. Alors que la duloxétine ne s’est pas distinguée du placebo dans le DSST, ce fût le cas pour le RAVLT. Ceux qui s’en
sont vu administrer ont appris la tâche plus rapidement que les sujets sous placebo.
Pg.26
Voici la vortioxétine, qui est un nouvel antidépresseur conçu pour être un ISRS actif au niveau du récepteur sérotoninergique.
Cette diapositive montre la propriété et l’activité de blocage du recaptage de la sérotonine et d’un éventail d’autres récepteurs.
Si le récepteur est présenté sous la forme d’un carré ou d’un rectangle, cela veut dire qu’il s’agit d’un antagoniste. La vortioxétine
est un puissant antagoniste 5-HT3. Lorsqu’un effet thérapeutique agit sur le transporteur de la sérotonine, tous les récepteurs
5-HT3 sont bloqués. Nous pensons que cela contribue à la réduction des nausées et peut-être des effets sexuels indésirables
constatés pour ce médicament.[5] Cela peut également avoir une influence positive sur la cognition. En effet, lorsque les premiers
antagonistes 5-HT3 ont été mis au point il y a 20 ans, ils se sont révélés être efficaces pour améliorer la mémoire chez les
animaux[6,7] La vortioxétine présente une diversité pharmacologique riche, puisqu’elle cible plusieurs récepteurs 5-HT. Il s’agit d’un
antagoniste 5-HT1D et d’un agoniste partiel du récepteur 5-HT1A. Il s’agit peut-être également d’un agoniste inverse du récepteur
5-HT1B. Elle est également un antagoniste des récepteurs 5-HT7. Un tel médicament a été mis au point afin d’essayer de contribuer
aux effets de recaptage de la sérotonine, non seulement en supprimant certains effets indésirables, mais aussi en améliorant
l’activité fonctionnelle dans certaines régions du cerveau. Apparemment, cela a fonctionné.
Pg.27
Je vais vous présenter une étude très récente du groupe de Guy Goodwin qui indique comment la vortioxétine pourrait améliorer
les capacités cérébrales en accroissant l’efficacité du cerveau pour certaines tâches cognitives difficiles. Cette étude a été menée
auprès de patients déprimés guéris qui ont ensuite été comparés à des témoins du même sexe et du même âge traités à la
vortioxétine. Ils ont passé toute une série de tâches afin d’examiner différents aspects de la fonction cognitive en utilisant une
IRM fonctionnelle (IRMf ). Les chercheurs ont été en mesure de se pencher sur l’activité du médicament sur la tâche et de mesurer
l’activité cérébrale nécessaire que les individus devaient produire afin d’effectuer les tâches.
Vu que l’on a peu de temps, je ne vais me concentrer que sur l’une de ces tâches de la fonction exécutive appelée la tâche
rétroactive-N. Cette tâche est très complexe et demande des individus de se souvenir d’un, de deux ou de trois nombres d’une
liste de nombres qui défilent en continu. Puisque le nombre à retenir est de plus en plus loin, cette tâche est particulièrement
épineuse. Cette tâche rétroactive-N est généralement utilisée pour activer le cortex préfrontaldorsolatéral, ainsi que l’hippocampe
dans les études IRMf.[8]
Pg.28
Cette diapositive donne les principales données issues de cette expérience. Quand on se penche sur la fonction
préfrontaldorsolatéral du cerveau, nécessaire pour une performance optimale dans cette tâche, le degré d’activation diffère
lorsque les bénévoles et les patients sont sous vortioxétine par rapport à ceux qui sont sous placebo. Les patients présentent une
plus grande activité cérébrale lors de la tâche. La difficulté de la tâche était moyenne pour que les patients n’abandonnent pas,
puisque très souvent, les patients ne parviendront pas à retenir trois N rétroactivement ; c’est bien trop difficile. Les chercheurs
ont calibré la difficulté de la tâche pour permettre aux patients de la réaliser de manière adéquate. Leurs performances
étaient identiques à celles des témoins, mais les individus sous placebo utilisaient de plus grandes parties de leur cerveau.
L’activation cérébrale est plus grande dans ces régions afin d’assurer le même niveau de performance. C’est tout à fait cohérent
avec l’impression subjective des patients. Ils disent pouvoir faire certaines choses, mais éprouver davantage de difficultés. La
vortioxétine a amélioré les performances, mais a également réduit l’activité du cerveau. Elle rendait le cerveau plus efficace pour
effectuer cette tâche. C’est, après tout, ce que l’on attend d’une substance dont le but est d’améliorer la cognition.
Pg.29
Nous disposons également aujourd’hui de données issues d’essais cliniques lors desquels la vortioxétine a été testée par
l’entremise de ces tâches cognitives, comme le DSST, que l’on peut voir au bas de la diapositive. Lorsque vous voyez un nombre,
vous devez le placer dans une forme qui y est liée. Elle a été testée par le RAVLT, la tâche d’apprentissage audio-verbale. Cette
étude cherchait à déterminer comment se comporterait la vortioxétine face à la référence active de duloxétine pour ces deux
tâches. Comme je l’ai souligné auparavant, la duloxétine affichait de meilleurs résultats que le placebo pour le RAVLT, mais ne
montrait aucune différence pour le DSST. Dans une étude de comparaison des deux médicaments avec un placebo, la vortioxétine
et la duloxétine étaient comparables pour le RAVLT, alors que les patients sous vortioxétine s’en tiraient considérablement
mieux que ceux sous duloxétine pour effectuer le DSST. Ils parvenaient à aller plus loin dans la tâche dans un délai imparti et
l’effectuaient plus vite et plus précisément.
Pg.30
Comment les antidépresseurs y parviennent-ils ? Je vous ai donné des indices, mais nous ne connaissons pas véritablement la
réponse. Il ressort d’études sur des animaux que la norépinéphrine joue sans doute un rôle.[4] Il est possible que le 5-HT joue
un rôle dans la cognition. Paradoxalement, il est possible qu’une hausse du 5-HT puisse entraver la cognition à cause d’effets
indésirables, tels que l’interruption de la fonction de la dopamine. Renforcer la fonction de la dopamine devrait améliorer
l’attention et la motivation. Nous savons que l’acétylcholine est intimement liée à la consolidation de la mémoire. L’histamine est
un transmetteur que nous bloquons habituellement avec les médicaments utilisés. Cependant, certains éléments prouvent que le
renforcement de la fonction de l’histamine dans le cerveau joue un rôle dans l’éveil et l’attention.[4,9]
Il est possible que tous ces neurotransmetteurs soient impliqués dans divers aspects de la cognition. L’un des défis de la
psychopharmacologie au cours de la décennie à venir sera de déterminer quels éléments sont importants pour effectuer cet
éventail de tâches différentes.
Pg.31
La vortioxétine, grâce à son action multimodale, a un effet très large sur plusieurs neurotransmetteurs. Cette diapositive est compliquée,
mais je voulais vous montrer toutes les données ensemble. Le 5-HT est en bleu. Comme on pourrait s’y attendre, la vortioxétine renforce
le 5-HT, parce qu’elle bloque son recaptage. Même si elle n’a pas d’incidence directe sur le recaptage de la norépinéphrine, elle accroît
sa présence dans le cortex frontal. À une dose plus élevée, elle a également un effet sur la dopamine. Ce qui est peut-être encore plus
surprenant, c’est qu’elle a également eu un effet sur l’histamine et l’acétylcholine. Je pense que ce n’était pas prévu au regard de la
pharmacologie originale du médicament, parce que nous n’en sommes qu’aux balbutiements dans ce domaine pour comprendre
l’effet des agents sérotoninergiques sur la fonction préfrontale. Dans l’ensemble, elle renforce plusieurs amines, qui joueront tous
probablement un rôle dans des aspects de la fonction cognitive, tels que l’attention ou la concentration et l’apprentissage.
En conclusion, des éléments indiquent à n’en point douter qu’au moins quatre neurotransmetteurs différents sont impliqués dans la
fonction cognitive : la noradrénaline, la dopamine, l’histamine et l’acétylcholine. Lors de précédentes études, il a été prouvé que des
médicaments qui ciblent la fonction noradrénergique peuvent avoir une incidence sur des aspects de la fonction cognitive, tels que
le temps de réaction et la mémoire de travail. Nous disposons à présent de ce nouvel antidépresseur antimodal, la vortioxétine, dont
le profil de récepteurs semble renforcer plusieurs de ces neurotransmetteurs. Cela s’inscrit dans le droit fil de données cliniques qui
montrent qu’elles améliorent également au moins deux tâches de la fonction cognitive.
Pg.32
Pour m’assurer que vous ayez tous bien activé vos récepteurs d’histamine, je vais vous poser cette question. Parmi ces
neurotransmetteurs, lequel n’est pas ciblé par l’effet antidépresseur des médicaments antidépresseurs ? Il n’est pas question des
effets procognitifs, mais bien des effets antidépresseurs. Quatre d’entre eux portent sur des effets de l’amélioration de l’humeur,
alors que l’un d’entre eux n’est pas lié à l’humeur, pour autant que nous le sachions.
La réponse était l’acétylcholine, parce que, pour autant que nous le sachions, si vous accroissez l’acétylcholine, vous obtenez en
fait l’effet opposé. En effet, certains éléments indiquent que l’acétylcholine est prodépressive.[10] Nombre d’entre vous pensait que
l’histamine n’avait aucun rôle dans la dépression. Nous pourrons y revenir, car il s’agit d’un aspect assez intéressant. Merci.
Dr Goodwin : Merci, David. Ray Lam va maintenant nous présenter les possibilités thérapeutiques dans le domaine de
l’amélioration cognitive en cas de dépression sévère.
Pg.33
Partie 4 : Les possibilités thérapeutiques afin de remédier à la déficience cognitive chez les patients souf-
frants d’un trouble dépressif majeur
Raymond W. Lam, MD, FRCPC : Merci, Professeur Goodwin. Pendant les quelques instants à venir, nous allons nous attarder
davantage sur la thérapie, et en particulier sur les médicaments psychotropes et les antidépresseurs ainsi que sur leurs effets sur le
dysfonctionnement cognitif chez les individus souffrant de dépression.
Pour des déclarations d’intérêt complètes, veuillez vous référer au lien intitulé Faculté et Déclaration d’intérêts.
Pg.34
Vous avez beaucoup entendu parler des déficits cognitifs et de leur importance chez les individus souffrant de dépression.
Cette diapositive ne fait qu’illustrer encore davantage l’importance des déficits cognitifs. Il s’agit d’une méta-analyse de 24
études englobant des tests neuropsychologiques sur 784 individus pour l’instant déprimés, et 727 témoins. La force de cette
méta-analyse est qu’elle a recours à la même batterie de tests neuropsychologiques, la batterie de tests neuropsychologiques
automatisés de Cambridge (CANTAB), qui est largement utilisée dans le domaine de la neuropsychologie.[11] Ce tableau montre
la taille de l’effet, qui est l’ampleur de la différence entre les patients déprimés et les témoins. D’ordinaire, pour l’ampleur de
l’effet, 0,2 est un effet restreint, 0,5 indique un effet moyen et 0,8 signifie un grand effet. Dans la plupart des indices, on considère
généralement que des ampleurs d’effet comprises entre 0,2 et 0,5 sont pertinentes d’un point de vue clinique.[12] Dans cette étude,
pour tous les tests individuels, à l’exception du temps de réaction, des déficits pertinents d’un point de vue clinique et significatifs
dans les effets d’ampleur moyenne ont été constatés chez les patients qui souffrent d’une dépression sévère par rapport aux
sujets témoins. En fait, cela porte sur tous les domaines du fonctionnement cognitifs dont nous nous soucions habituellement : le
fonctionnement exécutif, la mémoire et l’attention. À mes yeux, c’est évident. Quiconque souffre d’une dépression sévère présente
des déficits cognitifs. Dans nos traitements de la dépression, il importe que nous luttions contre ces déficits cognitifs.
Pg.35
Cette diapositive donne un aperçu des traitements antidépressifs disponibles et de leurs effets sur les symptômes émotionnels,
sur les déficiences et les déficits cognitifs et les types de troubles psychiatriques qui ont été ciblés. Si l’on se concentre uniquement
sur les TDM, nous savons que tous les traitements actuels luttent assez bien contre les symptômes émotionnels, mais que les effets
ne sont pas constants pour les déficits cognitifs chez les individus souffrant de dépression.
Par exemple, attardons-nous sur la thérapie cognitive comportementale (TCC). Plusieurs études examinent les effets de la TCC sur
les déficits neuropsychologiques chez les individus atteints de dépression. Pour la thérapie électro-convulsive (TEC), des méta-
analyses et d’autres études démontrent que les individus améliorent leur fonctionnement cognitif après la TEC ; cela étant dit,
certains patients rapportent toujours des troubles de la mémoire après la TEC, ainsi que des déficits cognitifs.[13,14]
S’agissant des antidépresseurs aujourd’hui disponibles, comme le Professeur Nutt l’a expliqué, pour la plupart, ils améliorent la
fonction cognitive après le traitement antidépressif. Cependant, certaines études ne révèlent pas de telles améliorations. Nous
savons également que certains antidépresseurs peuvent détériorer la fonction cognitive, surtout à cause de répercutions comme
des effets indésirables anticholinergiques et la sédation.[15]
À mes yeux, nous devons nous pencher sur de nouveaux médicaments et sur des médicaments améliorés qui cibleront à la
fois les symptômes émotionnels et les déficits cognitifs perçus dans la dépression, car, pour l’heure, nous ne disposons pas de
médicaments véritablement efficaces qui ciblent les deux.
Pg.36
Cette diapositive montre les mêmes méta-analyses pour les déficits cognitifs chez les individus souffrant de dépression sévère.
Dans cette méta-analyse, les chercheurs ont également analysé des études de patients en rémission totale de leurs symptômes
dépressifs. Il a été remarqué que même chez les patients complètement remis, des déficits cognitifs pouvaient toujours être
démontrés par rapport aux témoins. En fait, certaines de ces études révèlent même de plus grands effets que ceux décelés chez
les patients sévèrement déprimés. Il convient de remarquer que, parmi les patients remis impliqués dans cette étude, certains
individus prenaient des antidépresseurs, et d’autres non. Cela démontre que même lorsque des personnes sont en rémission,
elles peuvent toujours présenter des déficits cognitifs, et que les déficits cognitifs ne dépendent peut-être pas entièrement des
symptômes dépressifs. Certains individus sous antidépresseurs qui se sentent mieux présenteront toujours des déficits cognitifs.
C’est pourquoi nous devons être à même de les prendre directement en considération dans nos études relatives au traitement.
Pg.37
Qu’en pensez-vous ? Dans quel domaine, parmi les suivants, s’est-il avéré que les antidépresseurs améliorent systématiquement la
cognition ? Vitesse de traitement, fonction exécutive, mémoire ; ou ont-ils des effets similaires dans tous les domaines cognitifs ?
Qu’en pensez-vous ?
Plusieurs réponses sont données dans l’auditoire. La réponse la plus populaire était « effets similaires dans tous les domaines ».
Plusieurs d’entre vous ont également indiqué différents domaines. Voyons les données par domaine.
Pg.38
Cette diapositive est un résumé des études contrôlées lors desquelles des tests neuropsychologiques ont été soumis à des
individus après qu’ils ont pris des antidépresseurs. Qu’il me soit permis de souligner trois conclusions capitales à la lumière de ce
résumé des études sur les TDM. Tout d’abord, il n’y a pas autant d’études qu’on le voudrait, et pour nombre d’entre elles, la taille
de l’échantillon était limitée. Rares sont les études qui ont en fait porté sur les effets neuropsychologiques des médicaments
antidépresseurs. Ensuite, s’agissant de la population des patients, beaucoup d’études ont été menées auprès de patients âgés.
La confusion potentielle dans l’examen des déficits cognitifs chez les personnes âgées pose problème. Rares sont les études qui
impliquent des adultes. Enfin, on distingue tout un ensemble d’effets cognitifs pour ce qui est des principaux effets significatifs.
La plupart du temps, on remarque des améliorations dans plusieurs domaines cognitifs. Il s’agit surtout d’une amélioration de
la mémoire, qu’il s’agisse de l’apprentissage visuel ou verbal, d’une amélioration de l’attention, ainsi qu’une amélioration de la
vitesse psychomotrice et de traitement. Ces effets se retrouvent assez généralement dans de nombreuses études.
En revanche, les effets de ces antidépresseurs sur la fonction exécutive ne sont pas consistants. Certaines études signalent des
effets bénéfiques sur le fonctionnement exécutif, et d’autres n’indiquent aucun effet neuropsychologique sur le fonctionnement
exécutif. La bonne réponse à notre question, du moins, sur base des données dont nous disposons aujourd’hui, c’est que la
plupart des effets portent sur la mémoire et la vitesse de traitement, et ne se retrouvent pas vraiment dans tous les domaines
associés à la cognition.
Pg.39
À titre d’exemple, voici l’une des meilleures et des plus grandes études sur l’usage de la duloxétine que le Professeur Nutt
a présenté auparavant. Cette grande étude sur les personnes âgées démontre que la duloxétine affichait des résultats
significativement meilleurs que le placebo au cours du test d’Apprentissage verbal et de mémoire. Lors des tests impliquant la
fonction exécutive, aucune différence substantielle n’a été décelée entre les patients sous duloxétine et ceux sous placebo. Mais
reprécisons-le, tous les domaines cognitifs ne peuvent pas être touchés par les antidépresseurs.
Les études comparatives d’antidépresseurs sont encore moins nombreuses. Cette diapositive en présente cependant l’une d’entre elles.
Lors de cette étude, les patients ont été répartis aléatoirement dans des groupes traités à l’escitalopram ou à la duloxétine pendant 24
semaines. Ensuite, plusieurs tests impliquant des domaines de la fonction exécutive, de la mémoire et de l’attention ont été effectués.
Dans cette étude, les deux médicaments ont considérablement amélioré les résultats aux tests dans tous les domaines. C’est un exemple
d’étude lors de laquelle les antidépresseurs ont eu un effet positif sur le fonctionnement exécutif, ainsi que sur la mémoire et l’attention.
Aucune différence significative n’a été observée entre les deux antidépresseurs. Cependant, il s’agit d’une petite étude avec seulement
36 et 37 patients par groupe, et sans groupe témoin sous placebo. Il s’agit encore une fois d’un exemple qui montre les limites auxquelles
nous sommes confrontés pour déterminer les effets des antidépresseurs sur le fonctionnement cognitif.
Pg.40
Pour résumer ce dont nous avons parlé jusqu’à présent, je dirais que rares sont les antidépresseurs qui ont véritablement obtenu
de meilleurs résultats dans les tests neuropsychologiques de la fonction cognitive par rapport au placebo. Il semblerait que nous
ayons toujours besoin de traitements antidépresseurs qui ciblent directement le dysfonctionnement cognitif, surtout parce que
nous savons que bon nombre d’antidépresseurs peuvent en fait dégrader la cognition dans certains cas.[15]
Nous venons de vous parler du nouvel antidépresseur antimodal, la vortioxétine. Le professeur Nutt a également évoqué cette
étude sur les personnes âgées qui a révélé que la vortioxétine améliorait significativement la mémoire lors du RAVLT, et permettait
d’obtenir de meilleurs résultats au DSST, qui est une mesure composite qui inclut le fonctionnement exécutif, par rapport au
placebo. Le groupe de référence actif traité à la duloxétine n’a pas obtenu le même effet que le groupe sous placebo pour le DSST.
L’étude a été menée auprès de personnes âgées qui se sont vues administrer une dose de vortioxétine qui leur était
adaptée – 5 mg. La question qui se pose est la suivante : cet effet peut-il également être transposé aux populations adultes ?
C’était la logique derrière l’étude FOCUS.
Pg.41
Le Professeur Roger McIntyre était le chercheur principal. Il s’agissait d’une étude aléatoire contrôlée d’évaluation de la vortioxétine
sur des patients souffrants de TDM récurrents et qui était particulièrement axée sur les résultats cognitifs. Parmi eux se trouvaient
des individus souffrant de dépression récurrente qui étaient moyennement déprimés, avec un score MADRS total de 26 ou plus. Il
convient de souligner que les sujets n’ont pas été sélectionnés en raison de dysfonctionnements cognitifs ou de plaintes cognitives. Il
s’agissait d’une population standard pour un essai clinique. Ils étaient répartis de manière aléatoire dans des groupes recevant 10 mg
ou 20 mg de vortioxétine et ont été traités pendant 8 semaines. L’étude était également contrôlée avec placebo.
L’utilisation du résultat cognitif en tant que principal résultat a été l’aspect innovant de cette étude. Il s’agit de la première étude sur des
adultes à l’avoir fait. Le résultat principal était un résultat cognitif qui reprenait les résultats du DSST et du RAVLT. Ensemble, ces deux tests
reflètent tous les domaines que l’on sait touchés lors de TDM, y compris la mémoire. Pour rappel, la DSST est un ensemble de domaines
liés à l’attention, à la vitesse de traitement et au fonctionnement exécutif.
L’effet essentiel de ce critère principal était une différence substantielle avec le placebo. Les deux doses de vortioxétine s’en sont
tirées considérablement mieux que le placebo dans le résultat cognitif composé-z. L’ampleur de l’effet était de 0,36, ce qui en fait
probablement un effet pertinent d’un point de vue clinique ; les conclusions pour les doses 10 et 20 mg ne différaient pas grandement.
Pg.42
S’agissant des résultats des tests individuels pour le DSST, les doses de vortioxétine ont encore obtenu des résultats bien meilleurs
que ceux du placebo, sans grande différence entre les deux doses. Pour la phase d’apprentissage, ainsi que de rappel retardé
du RAVLT, la dose de 10 mg obtenait des résultats bien meilleurs que le placebo. Pour la dose 20 mg, les résultats n’étaient pas
significatifs pour l’apprentissage. Par contre, pour le rappel retardé, ils étaient bien meilleurs que le placebo.
La vortioxétine sur cette population adulte a clairement eu un effet bénéfique sur ces résultats cognitifs à la fois pour le
fonctionnement exécutif et pour d’autres domaines par rapport au placebo ; c’est la première fois qu’on parvient à le démontrer
dans une étude qui en avait fait son principal résultat.
Sur cette diapositive sont affichés quelques-uns des résultats cliniques secondaires qui indiquent que la vortioxétine a également
eu un effet bénéfique comme médicament antidépresseur. Le graphique à gauche illustre le changement par rapport à la
situation de référence dans le résultat total du MADRS, et montre une amélioration significative à la fin de la période de traitement
de 8 semaines pour les deux doses de vortioxétine, ainsi que lors du report de la dernière observation. Le graphique à droite
montre les taux de réaction et les taux de rémission et illustre l’avantage des deux doses de vortioxétine sur le placebo. Même s’il
n’y avait pas de différence statistique entre les deux doses, on a laissé entendre que la vortioxétine 20 mg atténuait un peu plus les
symptômes que la dose de 10 mg.
Pg.43
La vortioxétine atténue les déficits cognitifs. Elle améliore les résultats de dépression. S’agit-il d’un effet spécifique ou non
spécifique ? Permettez-moi de vous poser la question suivante : l’amélioration des résultats cognitifs grâce aux antidépresseurs
est-elle principalement induite par un effet direct sur la cognition, ou par une amélioration des symptômes dépressifs généraux,
et s’agit-il, dès lors, d’un effet non spécifique ? Ou bien est-il question d’effets à la fois directs et indirects ? En outre, cela pourrait-il
s’expliquer par l’amélioration de certaines pensées négatives typiques des individus déprimés ?
Il semblerait que la plupart des membres de l’assistance pensent qu’ils sont induits par des effets à la fois directs et indirects. C’est
probablement vrai. Attardons-nous sur des données pour savoir s’il s’agit d’un effet spécifique ou pseudospécifique.
Pg.44
Cette diapositive présente une petite étude de 21 patients avant et après un traitement de 12 semaines à la duloxétine 60-
120 mg/jour. Les chercheurs ont constaté que la duloxétine améliorait considérablement les résultats de plusieurs tests de
mémoire après leur traitement. Dans cette étude, aucun effet significatif sur les tests individuels de la fonction exécutive n’a été
décelé, comme pour les autres études que nous avons évoquées sur la duloxétine.
Qui plus est, ils se sont demandé si l’amélioration de la cognition était liée à l’amélioration des symptômes dépressifs. Ils
ont constaté dans ce petit échantillon qu’en fait, l’amélioration de la cognition ne semblait pas être liée à l’amélioration des
symptômes dépressifs. Mais rappelons que cette étude est limitée en raison de la petite taille de l’échantillon et de l’absence d’un
groupe contrôle sous placebo.
Pg.45
De même, lors de l’étude FOCUS qui portait sur la vortioxétine, les chercheurs ont procédé à une analyse a posteriori sur des
patients ne présentant aucune réaction et sur un groupe ne présentant aucune rémission. Ce sont des patients qui n’ont connu
aucune amélioration de leurs symptômes dépressifs. Il a été constaté que même dans ce groupe de patients sans réaction et sans
rémission, un effet significatif sur le résultat cognitif composé et le DSST a cependant été obtenu. Apparemment, il ne fallait pas
obtenir de réaction au niveau des symptômes dépressifs pour parvenir à des avantages cognitifs avec la vortioxétine.
Une analyse plus pointue est une analyse des chemins, qui est une méthode statistique pour déterminer si un résultat – dans ce
cas le résultat cognitif composé-z – a été obtenu grâce à une amélioration du MADRS ou était un effet direct du médicament.
Grâce à cette analyse des chemins, il a été constaté qu’avec la vortioxétine 10 mg, une bonne partie de l’effet sur la cognition
était un effet direct ; 36 % provenaient d’une amélioration du résultat MADRS. De même, avec la vortioxétine 20 mg, alors que
l’effet direct était légèrement moindre, 48 % de l’effet cognitif provenaient d’un effet direct et 52 % d’une amélioration du
résultat MADRS. Ces types d’analyses laissent entendre que la vortioxétine a des effets directs et indirects, et peut être même
antidépresseurs. Cet effet ne provient pas uniquement d’une amélioration des résultats de la dépression.
Pg.46
Parmi les limites de l’étude FOCUS, on retrouve une durée de traitement relativement brève. L’une des limites, qui est également
l’une des forces, est que l’on n’a pas choisi des individus présentant des déficits cognitifs au début. Il est possible que les individus
présentant des déficits aient connu de plus grandes améliorations. Évidemment, il nous faut davantage de recherches pour
savoir en quoi le mécanisme d’action du médicament contribue à cette évolution cognitive et pour savoir s’il y a des effets
supplémentaires ou synergiques lorsqu’il est combiné à d’autres stratégies.
Pg.47
Je terminerai par quelques enseignements à tirer de cette présentation. Nous savons que les antidépresseurs peuvent améliorer la
fonction cognitive même si les données sont parfois contradictoires et limitées. À l’heure actuelle, les antidépresseurs améliorent
les mesures de la fonction cognitive, même si ces améliorations sont généralement constatées lors d’études sur les personnes
âgées. La vortioxétine est la première à montrer une supériorité constante par rapport au placebo dans tout un ensemble de tests
neuropsychologiques.
Son effet est un effet direct sur la cognition, ainsi que des effets indirects via une amélioration des symptômes dépressifs. Il
convient d’analyser d’autres études sur des traitements antidépresseurs et non pharmacologiques pour être à même d’aider nos
patients présentant des déficits cognitifs lors de leur dépression. Merci beaucoup.
Dr Goodwin : Merci, Ray.
Pg.48
Partie 5 : Session de questions - réponses
Dr Goodwin : Nous avons le temps de répondre à quelques questions. Ce monsieur qui tient le micro a une question pour nous.
Zul Merali, PhD : Merci, Dr Lam. Cette présentation était très enrichissante et rondement menée. D’après votre présentation,
les données sur l’amélioration cognitive grâce aux médicaments antidépresseurs sont mitigées. Je me demandais ce que vous
pensiez de l’amélioration cognitive grâce à des stratégies alternatives, telle que la stratégie nicotinique.
Pg.49
Dr Lam : Les améliorations potentielles grâce aux stratégies d’augmentation, notamment les médicaments stimulants, par
exemple, sont à n’en point douter nombreuses. Il s’avère, surtout chez les bénévoles sains, que les stimulants et d’autres facteurs
d’amélioration cognitive engendrent quelques améliorations cognitives.[16] Nous ne disposons pas d’énormément de données
sur la dépression quant aux avantages de certains de ces médicaments stimulants ; c’est intéressant. Par exemple, certaines
études d’augmentation sur d’autres stimulants ont obtenu des résultats négatifs par rapport au placebo lors de l’examen des
symptômes dépressifs. Des médicaments comme le méthylphénidate, ne se sont pas révélé être des stratégies d’augmentation
efficaces.[17] Malheureusement, rares sont les études qui se sont en fait penchées sur la cognition en elle-même. De nouvelles
études apparaissent à présent sur certains des stimulants les plus récents et englobent la cognition, mais on se demande toujours
s’ils ont de véritables effets. Le Modafinil est l’un des agents qui apporte des avantages, mais encore une fois, c’était sur un petit
nombre de patients.[18] Il nous reste encore du travail à accomplir pour démontrer que certaines de ces autres stratégies seront des
stratégies d’augmentation utiles combinées aux antidépresseurs.
Dr McIntyre : Je suis d’accord avec Ray. Je voudrais ajouter que les données sur les stimulants ne sont pas assez rigoureuses
pour en arriver à la conclusion qu’elles sont prognitives lors de la dépression. Une étude assez grande a été publiée sur la
lisdexamphétamine. Elle a été ajoutée à un ISRS dans un groupe caractérisé souffrant de dépression. Le principal résultat a été
une mesure personnelle de la fonction exécutive.[19] Il ne s’agit que d’une seule étude. Il faudra bien évidemment la répliquer. Il
convient de souligner que le même médicament a également été étudié en tant qu’antidépresseur dans le cadre d’une stratégie
d’augmentation, et il n’a pas atteint le critère principal d’efficacité par rapport au placebo.[20,21] En fait, il se pourrait que les
stimulants jouent un rôle, cependant, je ne crois pas que cela soit une grande avancée de dire implicitement qu’ils profiteraient à
un domaine en particulier, mais qu’ils ne sont pas aussi efficaces dans d’autres domaines de la dépression.
Dr Nutt : De manière générale, nous avons eu tendance à les utiliser le matin pour régler ce problème propre à la dépression où
le retard le matin est un véritable problème. Nous pouvons les utiliser pour stimuler les individus.[18] J’ai tendance à penser que les
stimulants sont plus utiles pour les déficits moteurs en cas de dépression que pour les déficits cognitifs.
Dr Goodwin : La prochaine question est pour David Nutt. Il s’agit d’une expérience personnelle d’une médecin à Dubaï, qui utilise
de la desvenlafaxine pour traiter la dépression. À ses yeux, cette méthode est très satisfaisante, mais les symptômes de manque
chez certains patients lui ont posé des difficultés. Je ne sais pas si ces symptômes de sevrage se présentent lorsqu’un patient
commence à prendre de la desvenlafaxine ou lorsqu’il arrête. David, pourriez-vous parler de sa pharmacologie et nous dire ce que
vous pensez de son utilisation.
Dr Nutt : Oui. D’après moi, le problème de la venlafaxine et de la desvenlafaxine est qu’elles ont des demi-vies courtes. Une fois le
traitement interrompu, les concentrations dans le cerveau chutent très rapidement. Nous savons de tout un ensemble d’études
différentes sur divers médicaments que plus vite ce médicament disparaît du cerveau, plus il y a de chances de souffrir d’un
manque. Il est probable que la majorité de ces effets passent par un genre d’adaptation sérotoninergique, parce qu’ils ressemblent
très fort à ceux d’autres ISRS rapidement effacés, comme la paroxétine.[22]
Pg.50
Dr Goodwin : Cette question est adressée à tous les orateurs, mais peut-être que Ray Lam et Roger McIntyre pourraient s’en
saisir, puisqu’ils ont présenté ces études. Est-ce que certaines études ont comparé les hommes et les femmes, étant donné qu’ils
peuvent présenter des différences dans plusieurs fonctions cognitives, comme l’apprentissage verbal et spatial. Je suis soulagé de
ne pas répondre à cette question. Quelles études ont été corrigées des variations d’âge soit en incluant l’âge comme covariante,
soit en stratifiant les échantillons par âge ? Cela pose problème, étant donné que ces essais sont généralement conçus pour éviter
ces analyses secondaires. Avez-vous entendu parler d’études similaires qui répondent à ces questions spécifiques ?
Dr McIntyre : Très bien. Je vais vous dire non pour plusieurs raisons, mais je vais tout particulièrement dire non à la question sur
les différences de sexe. Je ne suis tombé sur aucune donnée qui indiquait que le sexe était une variante au départ qui influencerait
le résultat. Je dirais : « chercheurs, méfiez-vous ! »
Dr Lam : Je suis d’accord avec vous. Certaines études contrôlent l’âge, mais nombre d’entre elles ne contrôlent pas des facteurs
comme le niveau d’instruction, le QI, et d’autres facteurs qui sont évidemment importants pour la cognition. En fait, nombre
d’entre elles étaient de très petites études, et d’un point de vue statistique, on ne peut pas vraiment contrôler certaines de ces
variables. D’un autre côté, nous sommes encore loin d’avoir compris certains de ces déficits cognitifs dans la dépression.
Dr McIntyre : Les caractéristiques propres au patient comportent de nombreuses variantes sociodémographiques, telles
que l’enseignement reçu. L’une des autres variantes que nous avons prises en considération lors de l’essai FOCUS était le rôle
de modération possible de l’obésité et d’autres troubles médicaux concurrents. Comme l’on peut s’y attendre, les individus
présentant des maladies instables ne seront pas impliqués dans de tels essais cliniques. Cependant, il est apparu dans d’autres
domaines de recherche que l’obésité, et plus particulièrement l’obésité associée à une résistance à l’insuline[23] contribue de
manière significative aux déficiences cognitives. Cet élément nous a posé des difficultés. En fait, nous n’avons pas encore
complètement terminé cette analyse, mais c’est un autre domaine, un domaine de santé physique, que l’on sait avoir une
incidence sur la cognition.[24]
Pg.51
Dr Goodwin : Cette question porte sur un autre domaine, qui est généralement exclu des essais cliniques, à savoir les idées et les
comportements suicidaires. Pour autant que nous le sachions, la question que l’on se pose est de savoir si la vortioxétine a une
incidence sur les idées ou les comportements suicidaires. Avez vous eu vent d’analyses qui ont sans doute été réalisées sur ce
sujet ?
Dr McIntyre : Elle n’a eu aucun effet sur les comportements suicidaires – qui sont définis de manière plus large comme des idées
suicidaires, de l’automutilation non létale ou un suicide. Ce sont trois résultats orthogonaux et ils sont l’objet d’une l’évaluation
pointue. Dans ce groupe, aucun élément n’indique que le taux de suicide dépasse celui du groupe placebo.[5,25]
En outre, c’est intéressant, dans de nombreux cas, les comportements suicidaires sont évidemment tragiques, et reflètent, dans
de nombreux cas, des problèmes dans la fonction exécutive et le contrôle des impulsions. Il s’agit très certainement d’un domaine
inexploré. Tenter de mieux appréhender le rôle des déficits cognitifs, y compris, mais sans s’y limiter, dans la fonction exécutive,
pour peut-être nous éclairer dans notre évaluation du risque du patient. Cela pourrait nous aider à identifier un patient qui serait
susceptible de s’automutiler tout simplement parce qu’il a des problèmes, par exemple avec le contrôle des impulsions.
Pg.52
Dr Goodwin : Certaines questions sont adressées à David Nutt. On demande quel récepteur est responsable dans le cas de la
vortioxétine – on essaye de vous pousser à prendre une décision, David. Ils avancent le 5-HT3 et 5-HT7, ce qui est intéressant.
Quelqu’un demande ce qu’il en est de la sérotonine, outre les quatre neurotransmetteurs qui seraient impliqués, la noradrénaline,
la dopamine, l’histamine et l’acétylcholine. Cela semble faire écho à cette même question. Est-ce l’action au niveau du 5-HT3 ou du
5-HT7 ou le blocage de ces deux récepteurs qui sont essentiels au fonctionnement de la vortioxétine ?
Dr Nutt : Je vais tout d’abord répondre à la question sur la sérotonine. La seule manière d’être certain du rôle de la sérotonine
serait de réaliser une étude comparative de la vortioxétine et d’un ISRS. Ça na pas encore été fait. Cela répondrait à la question de
savoir si la hausse de la sérotonine en elle-même engendrerait ces effets. Si c’était le cas, j’en serais surpris. En effet, rares sont les
données qui indiquent que les ISRS améliorent considérablement la fonction cognitive. En fait, la sérotonine en cognition, c’est
très compliqué. Pour certaines tâches, comme le changement de tâches, la sérotonine est capitale, alors que des tâches moins
complexes, comme l’attention, la motivation et la mémoire, semblent être plutôt indépendantes de la fonction de la sérotonine.[9]
Si vous me demandiez laquelle de ces interactions entre récepteurs est la plus importante, je vous dirais que nous ne savons pas.
Franchement, très peu de ces sous-types de récepteurs ont fait l’objet d’études systématiques, et chez l’homme, les études sur leur
lien avec la cognition sont pratiquement inexistantes.
Nous ne pouvons aborder cette question différemment. Nous pouvons nous pencher sur la pharmacologie de la vortioxétine et
son affinité avec les différents récepteurs.[26] On peut dire sans aucun doute qu’à une dose thérapeutique de vortioxétine, chaque
récepteur 5-HT3 dans le cerveau sera occupé. Nous croyons qu’il s’agit d’une fonctionnalité de la vortioxétine. Comme je l’ai dit
dans mon exposé, des preuves animales montrent que bloquer les récepteurs 5-HT3 peut améliorer la mémoire et l’attention,
sans doute grâce à un mécanisme dopaminergique.[7] Je suis pratiquement certain qu’il sera impliqué. Les interactions 5-HT7 sont
certainement possibles, et peut-être que le 5-HT1A interagit. Nous devons effectuer des études qui montrent que, dans le domaine
clinique, l’utilisation de la vortioxétine permet d’atteindre ces objectifs de manière générale. Ce n’est pas évident, mais c’est ce que
certains essayent de faire pour l’instant.
Pg.53
Dr Goodwin : Merci beaucoup. On me pose une question sur les composants du DSST et sur la manière dont ils sont séparés du
traitement et dont ils en bénéficient. Voilà qui soulève la question d’une autre étude, qui a été présentée dans une description
préliminaire sur l’une des affiches lors de cette conférence. C’est pourquoi nous n’avons pas eu la possibilité de la reprendre dans
ce programme. Nous avons préparé deux diapositives sur ce sujet et je voudrais que Ray Lam nous les présente. Il s’agit de l’étude
CONNECT, qui porte directement sur le rôle du DSST, qui était une mesure sensible dans cette étude.
Dr Lam : L’étude CONNECT est un peu une étude de suivi de l’étude FOCUS. Elles se distinguent l’une de l’autre par, tout d’abord,
un antidépresseur de référence utilisé dans l’étude CONNECT, la duloxétine 60 mg, une dose flexible de vortioxétine 10 à 20 mg, et
ensuite un placebo avec des tailles d’échantillon raisonnables d’environ 200 patients par groupe.
Pg.54
L’autre différence était que le critère principal n’était plus la cognition, mais bien le DSST en lui-même, et plus la mesure composite
présente dans l’étude FOCUS. Des critères secondaires avaient été prédéfinis, y compris le PDQ signalé par le patient et le résultat
de l’amélioration de l’impression clinique globale (CGI-I), ainsi que de nombreux critères supplémentaires liés à l’amélioration
fonctionnelle ainsi qu’à la productivité sur le lieu de travail. Les résultats cliniques habituels avec l’échelle de dépression MADRS
étaient également présents.
L’autre différence entre CONNECT et FOCUS, c’est que CONNECT impliquait au départ des patients qui avaient fait état de déficits
cognitifs de manière subjective. Les sujets devaient dépasser un certain résultat seuil pour le déficit lors du DSST, et devaient
également présenter des problèmes cognitifs sur le PDQ. Dans l’étude FOCUS, les patients n’ont pas été sélectionnés en raison de
dysfonctionnements cognitifs.
Je me contenterai de montrer les principaux résultats de cette étude. Pour le critère principal, le changement dans le DSST, la
vortioxétine a obtenu de bien meilleurs résultats que le placebo. Le médicament de référence, la duloxétine, n’a montré aucune
différence de taille dans le DSST après 8 semaines de traitement. Pour ce qui est des critères secondaires, la vortioxétine et la
duloxétine étaient toutes deux bien supérieures au placebo pour le PDQ auto-évalué et le CGI-I, mais aussi pour des résultats
cliniques, comme le changement du résultat MADRS au cours des 8 semaines.
L’analyse des chemins a été déterminée pour prendre en considération les effets directs et indirects sur la cognition. Il a été
constaté que la vortioxétine avait à la fois des effets directs sur la cognition, le DSST, ainsi que des effets indirects en atténuant les
symptômes dépressifs. Ces éléments cohérents confirment que la vortioxétine a des effets sur les résultats cognitifs et qu’il s’agit
d’effets directs, qui ne sont pas uniquement liés à des améliorations dans les résultats sur la dépression.
Pg.55
Dr Goodwin : Merci, Ray. Il y a une dernière question en deux temps à laquelle Roger McIntyre pourrait répondre. Tout d’abord,
des éléments indiquent-ils que les changements mesurés lors du DSST ou des tests de mémoire se traduisent véritablement par
une amélioration de la qualité de vie ou du fonctionnement lors des essais, et si elle persiste une fois le traitement interrompu ?
Dr McIntyre : Oui, il semble y avoir une relation entre une amélioration auto-déclarée de la cognition dans le PDQ et des
améliorations de la qualité de vie et du fonctionnement. Il semble que la réponse soit oui. Nous n’avons pas montré ces données
aujourd’hui, mais il s’agit d’autres observations.
Dr Goodwin : La deuxième question est la suivante : les tests de la fonction cognitive sont-ils plus robustes que nos tests pour la
dépression, tel que le HAM-D17, qui donnent de piètres résultats lors de leur reproduction.
Dr McIntyre : Oui, certains éléments indiquent que la sensibilité au changement avec certains de ces instruments est peut-être
plus élevée que celle d’instruments comme le HAM-D17.[27]
Dr Goodwin : Merci. C’est la réponse que je voulais entendre, parce que j’ai toujours pensé que nous devrions mesurer
convenablement les choses plutôt que d’allonger la liste des symptômes.
Pg.56
Partie 6 : Remarques de fin
Dr Goodwin : En guise de conclusion, je pense que l’on peut dire, et nous le savons déjà depuis un certain temps, que les
symptômes cognitifs peuvent avoir un effet délétère sur le fonctionnement, et qu’ils peuvent être indépendants de toute
amélioration des symptômes dépressifs. C’est une découverte qui a été réalisée au cours des dernières années, même si les
données qui l’étayent sont disponibles depuis plus longtemps. Les mesures cognitives font état d’une plus grande variabilité de la
performance sur le lieu de travail que la sévérité totale de la dépression. C’est essentiel, étant donné que c’est ce qui pâtit le plus
de la dépression. Quand nous plaidons en faveur de notre spécialité, si l’on parle en termes de coûts hospitaliers, nous sommes
désavantagés par rapport aux chirurgiens, mais si l’on parle en coûts pour la société, nous sommes avantagés. Des tests cognitifs
faciles pour les cliniciens — les patients — sont mis au point et pourront être utilisés dans la pratique clinique. Le PDQ-5 est un
instrument bien plus facile à manier que les autres, et il est bon de penser à l’utiliser dans votre cabinet.
Pg.57
Nous avons évoqué les avantages que semblent apporter les antidépresseurs conventionnels et plus récents pour les patients
dans le domaine de la fonction cognitive en raison de leurs mécanismes. Nous nous sommes penchés sur la manière dont les
effets spécifiques de la duloxétine, de la vortioxétine et d’autres agents peuvent être interprétés en utilisant des tests individuels
de cognition lors des essais cliniques. La principale question est de savoir si le changement survenu dans la fonction cognitive
est indépendant dans une certaine mesure pour certains médicaments de l’évolution de la dépression. Y a-t-il une valeur
ajoutée ? Cela constituera une question essentielle à l’avenir. Davantage d’études sont nécessaires pour le confirmer et pour nous
encourager à utiliser ces médicaments dans nos cabinets.
Je voudrais conclure en remerciant mes collègues qui ont parlé avec brio et qui ont pris le temps de se joindre à nous. Je voudrais
remercier Medscape d’avoir organisé ce programme. Et je voudrais vous remercier d’y avoir participé.
La retranscription a été éditée pour améliorer le style et la clarté.
Ce document est rédigé à des fins exclusivement éducatives. Aucun crédit de Formation médicale continue (FMC) ne sera
octroyé après la lecture du contenu de ce document. Pour participer à cette activité, consultez le site http///www.medscape.org/
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Pour toute question sur le contenu de cette activité, veuillez contacter le responsable de cette activité éducative à l’adresse
suivante : CME@webmd.net.
Pour obtenir de l’aide technique, veuillez nous contacter à l’adresse suivante : CME@medscape.net.
Pg.58

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dysfonctionnement cognitif dans

• de décrire le mode d’action des antidépresseurs sur la cognition et les TDM,

Informations sur la rédactrice en chef et déclarations publiques

Informations sur les auteurs/facultés et déclarations publiques

Guy M. Goodwin, FMedSci, a déclaré les relations financières pertinentes suivantes :

A reçu des bourses pour mener des recherches cliniques de : SERVIER

A perçu des honoraires de rédaction de : Reckitt Benckiser Group plc.

Partie 1 : Mots de bienvenue et introduction

Je m’appelle Guy Goodwin et je suis Professeur de Psychiatrie à l’Université d’Oxford.

Partie 3 : Cibler la cognition et la dépression en cas de troubles dépressifs majeurs

Dr Goodwin : Merci, Ray.

Partie 5 : Session de questions - réponses

Partie 6 : Remarques de fin

La retranscription a été éditée pour améliorer le style et la clarté.

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