18/08/2019

INTRODUCTION
MALADIE DE WILLEBRAND
ENSEMBLE HÉTÉROGÈNE D’AFFECTIONS HÉMORRAGIQUES
ou D’ORIGINE GÉNÉTIQUE OU ACQUISE
MALADIE DE VON WILLEBRAND ANOMALIE QUANTITATIVE ET OU QUALITATIVE DU FACTEUR VON
WILLEBRAND(VWF),
HEMATO BIOLOGIE
DOCTEUR ERIK VON WILLEBRAND MÉDECIN FINLANDAIS
LA MALADIE EN 1926 CHEZ PLUSIEURS MEMBRES D’UNE FAMILLE DE
L’ARCHIPEL AALAND.

INTRODUCTION
INTRODUCTION
• LA MW EST DONC TRÈS HÉTÉROGÈNE DANS SON EXPRESSION
PHÉNOTYPIQUE ET CLINIQUE, ET ON DISTINGUE DIFFÉRENTS TYPES
• LE FACTEUR WILLEBRAND (VWF), -type 1
UNE PROTÉINE TRÈS MULTIMÉRISÉE -type2
DEUX GRANDES FONCTIONS -type3.
- UN RÔLE CLÉ DANS LES INTERACTIONS DES PLAQUETTES AVEC LA MW ACQUISE
PAROI VASCULAIRE LÉSÉE, ET
SYNDROME LYMPHOPROLIFERATIF
- ASSURE LE TRANSPORT ET LA PROTECTION DANS LE PLASMA DU
FACTEUR VIII (FVIII), SYNDROME MYELOPROLIFERATIF
TRANSMISSION AUTOSOMIQUE GENERALEMENT DOMINANTE MALADIE DU SYSTÈME
MALADIE CARDIOVASCULAIRE

FACTEUR WILLEBRAND FACTEUR WILLEBRAND

SYNTHÈSE ET SÉCRÉTION
• SYNTHÉTISÉ PAR LES MÉGACARYOCYTES ET LES CELLULES
ENDOTHÉLIALES.
APRÈS CLIVAGE DU PEPTIDE SIGNAL,
LE PRO-VWF ( LA MOLÉCULE COMPRENANT LE PRO PEPTIDE ET LA
SOUS-UNITÉ DE VWF) SUBIT DIFFÉRENTES ÉTAPES DE MATURATION
DANS LE RÉTICULUM ENDOPLASMIQUE ET L’APPAREIL DE GOLGI DES
CELLULES,
UNE DIMÉRISATION,
UNE POLYMÉRISATION
UNE GLYCOSYLATION ET LE CLIVAGE DU PROPEPTIDE .
SYNTHESE ET SECRETION
LES PONTS DISULFURES QUI PERMETTENT LA DIMÉRISATION ET LA
MULTIMÉRISATIONDU VWF SONT LOCALISÉS RESPECTIVEMENT DANS LA
PARTIE C-TERMINALE (DOMAINE CK) ET DANS LE DOMAINE D3
• LE VWF
STOCKÉ AU NIVEAU DE GRANULES SPÉCIfiQUES : CORPS DE WEIBEL-PALADE
DANS LES CELLULES ENDOTHÉLIALES,
• GRANULES ALPHA DANS LES PLAQUETTES.
À PARTIR DES CELLULES ENDOTHÉLIALES, LE VWF EST SÉCRÉTÉ DANS LE
PLASMA ET LE SOUS-ENDOTHÉLIUM EN RÉPONSE À DES STIMULATIONS
PHYSIOLOGIQUES (THROMBINE, ADRÉNALINE, VASOPRESSINE).
LE VWF PEUT AUSSI ÊTRE LIBÉRÉ DANS LE PLASMA À PARTIR DES GRANULES
A DES PLAQUETTES APRÈS ACTIVATION CELLULAIRE .

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SYNTHESE VWF STRUCTURE DU FACTEUR WILLEBRAND

• CHAQUE SOUS-UNITÉ DU VWF MATURE (270 KDA) A LES
CARACTÉRISTIQUES SUIVANTES :
– HAUTE TENEUR EN CARBOHYDRATES (18,7 %)
– FORTE PROPORTION DE RÉSIDUS CYSTÉINE (C) (8,3 %) IMPLIQUÉS DANS
LA FORMATION DE PONTS DISULFURES INTRA- OU INTERCHAÎNES –
Multimérisation
ADAMTS13
dimérisation FORMATION DE DEUX BOUCLES DE 185 AA, L’UNE DANS LE DOMAINE A1
(ENTRE LES CYSTÉINES 1 272 ET 1 458), L’AUTRE DANS LE DOMAINE A3
(ENTRE LES CYSTÉINES 1 686 ET 1 872) ;
– PRÉSENCE D’UN SITE SPÉCIFIQUE DE PROTÉOLYSE DANS LE
DOMAINE A2, ENTRE LA TYROSINE (Y) 1 605 ET LA MÉTHIONINE (M) 1 606
– PRÉSENCE D’UNE SÉQUENCE RGD (ARG-GLY-ASP) AU NIVEAU DU
DOMAINE C1 (AA 2 507-2 509).

FACTEUR WILLEBRAND REGULATION FACTEUR WILLEBRAND

REGULATION
• AUGMENTENT
LA CONCENTRATION PLASMATIQUE NORMALE DE VWF EST DE 10 µG/ML.
GRANDES VARIATIONS PHYSIOLOGIQUES (40 À 240 % DE LA VALEUR MOYENNE) . -TRANSITOIREMENT DANS DIFFÉRENTES SITUATIONS IMPLIQUENT
PROBABLEMENT UNE STIMULATION BÊTA-ADRÉNERGIQUE COMME
- LES TAUX DE VWF SONT SURTOUT INFLUENCÉS
PAR LES GROUPES SANGUINS ABO ET LEWIS, LES TAUX DE VWF SONT L’EXERCICE, LES TRAUMATISMES ET LA CHIRURGIE .
D’ENVIRON 25 % PLUS FAIBLES CHEZ LES SUJETS DE GROUPE O - TRANSITOIREMENT APRÈS ADMINISTRATION DE DESMOPRESSINE : 1-
VWF Moyenne +/- 2 SD DÉSAMINO-8-D-ARGININE VASOPRESSINE (DDAVP) ,
O 75 36 – 157 %
- NOTABLEMENT LORS DE LA GROSSESSE, À PARTIR DU DEUXIÈME
A 106 48 – 234 % TRIMESTRE ET AU COURS DE DIFFÉRENTES AFFECTIONS CHRONIQUES
B 117 57 – 241 % : HYPERTHYROÏDIE , INSUFFISANCE RÉNALE , DIABÈTE , INSUFFISANCE
AB 123 64 – 238 % HÉPATIQUE , ATHÉROSCLÉROSE SYNDROME INFLAMMATOIRE ET
NÉOPLASIE . À L’INVERSE,
DES CARACTÉRISTIQUES RACIALES TAUX PLUS ÉLEVÉS DANS LA RACE NOIRE, - LES TAUX DE VWF SONT DIMINUÉS DANS L’HYPOTHYROÏDIE
ET L’ÂGE LES TAUX DE VWF AUGMENTENT AVEC L’ÂGE ET

FACTEUR WILLEBRAND FACTEUR WILLEBRAND

ROLE
• LIAISON DU FACTEUR WILLEBRAND AU FACTEUR VIII
EN SE LIANT AU FVIII, COFACTEUR ESSENTIEL DE LA GÉNÉRATION DE
FACTEUR X ACTIVÉ,
LE VWF LE PROTÈGE D’UNE DÉGRADATION ENZYMATIQUE ET LUI
PERMET D’AVOIR UNE DURÉE DE VIE PLUS LONGUE DANS LA
CIRCULATION.
LE VWF FACILITE PAR AILLEURS LA SÉCRÉTION DU FVIII À PARTIR DE
SON LIEU DE SYNTHÈSE . LES SITES DE LIAISON DU VWF AU FVIII SONT
LOCALISÉS AU NIVEAU DES 272 AA N-TERMINAUX DE LA SOUS-UNITÉ
MATURE (ENTRE LES AA 764 ET 1 035)
ROLE
• RÔLE DU FACTEUR WILLEBRAND DANS LES INTERACTIONS ENTRE
PLAQUETTES ET SOUS-ENDOTHÉLIUM
LA SECONDE FONCTION DU VWF EST DE
FORMER, GRÂCE À DES SITES DE LIAISON SPÉCIfiQUES, UN PONT
MOLÉCULAIRE,
-D’UNE PART ENTRE LES PLAQUETTES ET LA PAROI VASCULAIRE LÉSÉE,
PERMETTANT L’ADHÉSION PLAQUETTAIRE,
D’AUTRE PART ENTRE LES PLAQUETTES ELLES-MÊMES, PERMETTANT
L’AGRÉGATION PLAQUETTAIRE ET LA FORMATION DE THROMBUS.

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FACTEUR WILLEBRAND
ROLE
• EST PARFAITEMENT ADMIS QUE LE VWF JOUE CE RÔLE DANS DES CONDITIONS
HÉMORHÉOLOGIQUES QUI SONT CELLES DE LA MICROCIRCULATION OU DES
ARTÈRES STÉNOSÉES, OÙ LES TAUX DE CISAILLEMENT SONT
PARTICULIÈREMENT ÉLEVÉS .
• LA SÉQUENCE DES ÉVÉNEMENTS PARAÎT ÊTRE LA SUIVANTE :
– LIAISON DU VWF À DES CONSTITUANTS DU SOUS-ENDOTHÉLIUM ;
– CHANGEMENT DE CONFORMATION DU VWF LIÉ ;
– LIAISON DE CE VWF À LA GLYCOPROTÉINE PLAQUETTAIRE (GP)IB, PERMETTANT
L’ADHÉSION INITIALE DES PLAQUETTES ;
– ACTIVATION PLAQUETTAIRE ET EXPOSITION DE LA GPIIB/IIIIA SUR LA
MEMBRANE PLAQUETTAIRE ;
– LIAISON DU VWF À LA GPIIB/IIIA PERMETTANT L’ÉTALEMENT DES PLAQUETTES,
LEUR ADHÉSION IRRÉVERSIBLE ET LEUR AGRÉGATION.
MANIFESTATION CLINIQUE
• LA SYMPTOMATOLOGIE HÉMORRAGIQUE
• PRINCIPALEMENT L’ANOMALIE DE L’HÉMOSTASE PRIMAIRE
CARACTÉRISÉE
-PAR DES HÉMORRAGIES MUQUEUSES (ÉPISTAXIS, GINGIVORRAGIES,
SAIGNEMENTS UTÉRINS…)
-ET CUTANÉES (ECCHYMOSES).
LES MANIFESTATIONS CLINIQUES PEUVENT ÊTRE, SOIT SPONTANÉES,
SOIT PROVOQUÉES PAR UN TRAUMATISME MINIME.
MANIFESTATION CLINIQUE
• LES FORMES FRUSTES NE SONT FRÉQUEMMENT RÉVÉLÉES QU’À
L’APPARITION DES RÈGLES, LORS D’ACTES OPÉRATOIRES, OU À
L’OCCASION D’UN BILAN D’HÉMOSTASE SYSTÉMATIQUE.
• DANS UNE MÊME FAMILLE, L’INTENSITÉ DE LA MALADIE PEUT
DIFFÉRER D’UN SUJET À L’AUTRE.
• L’ASSOCIATION À LA MW D’ANGIODYSPLASIES DIGESTIVES A ÉTÉ
OBSERVÉE
• LE VWF ÉTANT UNE PROTÉINE DE L’INFLAMMATION, SON TAUX
AUGMENTE DONC DANS DIFFÉRENTES SITUATIONS : INFECTION,
PÉRIODE POSTOPÉRATOIRE, STRESS…
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FACTEUR WILLEBRAND
ROLE
• IN VITRO, CETTE INTERACTION EST INDUITE PAR L’ANTIBIOTIQUE
RISTOCÉTINE , OU PAR LA BOTROCÉTINE (PROTÉINE DE VENIN)
MANIFESTATION CLINIQUE
FRÉQUENTES APRÈS
- UNE AVULSION DENTAIRE,
- UN ACTE CHIRURGICAL OU UN TRAUMATISME.
-LES HÉMORRAGIES AMYGDALIENNES SPONTANÉES, PARFOIS
PROFUSES, SONT PLUS PARTICULIÈREMENT ÉVOCATRICES.
LA SYMPTOMATOLOGIE EST ASSEZ MODÉRÉE, SAUF DANS LE TYPE 3
OU DANS CERTAINS TYPES 2 OÙ LES HÉMORRAGIES PEUVENT METTRE
EN JEU LE PRONOSTIC VITAL.
LES HÉMATOMES ET HÉMARTHROSES SONT RARES ET NE S’OBSERVENT
QUE DANS LES FORMES OÙ IL EXISTE UN DEFICIT IMPORTANT EN FVIII
(TYPE 3 ET TYPE 2N)
DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
- TESTS DE ROUTINE RÉALISÉS CHEZ TOUT PATIENT AYANT UNE
SYMPTOMATOLOGIE HÉMORRAGIQUE,
- TESTS SPÉCIfiQUES PERMETTANT DE PORTER LE DIAGNOSTIC DE MW,
- DES TESTS DISCRIMINATIFS NÉCESSAIRES POUR L’IDENTIFICATION DU
TYPE OU SOUS-TYPE DE MW,
- DES TESTS TRÈS SPÉCIALISÉS RÉSERVÉS À QUELQUES LABORATOIRES
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DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
TESTS DE ROUTINE
• TEMPS D’OCCLUSION :
-ÉVALUATION DU TEMPS D’OCCLUSION SUR L’AUTOMATE PLATELET
FONCTION ANALYSER (PFA)-100T PERMET UNE DÉTERMINATION
SIMPLE ET RAPIDE DE LA FONCTION PLAQUETTAIRE SUR SANG TOTAL
CITRATÉ.
-LES CONDITIONS HÉMORHÉOLOGIQUES, DANS CE SYSTÈME OÙ LES
FORCES DE CISAILLEMENT SONT TRÈS ÉLEVÉES, CONCOURENT À UNE
GRANDE SENSIBILITÉ AUX ANOMALIES QUALITATIVES OU
QUANTITATIVES DU VWF.
CETTE MESURE EST DONC TRÈS UTILE POUR LE DÉPISTAGE DE MW. LE
TEMPS D’OCCLUSION EST ALLONGÉ DANS TOUTES LES FORMES DE MW
DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
TESTS DE ROUTINE
• TEMPS DE CÉPHALINE AVEC ACTIVATEUR :
LE TEMPS DE CÉPHALINE AVEC ACTIVATEUR (TCA) PEUT ÊTRE ALLONGÉ
DANS LA MW, ET SON ALLONGEMENT EST PARALLÈLE AU DÉFICIT EN
FVIII.
DANS LES VARIANTS MOLÉCULAIRES AVEC ANOMALIE QUALITATIVE DU
VWF, LE TCA EST LE PLUS SOUVENT NORMAL OU PEU ALLONGÉ. DE
MÊME, DANS LES ANOMALIES QUANTITATIVES MODÉRÉES,
LE TCA PEUT ÊTRE NORMAL. AINSI, SAUF DANS LE TYPE 3 OU LE TYPE
2N OÙ LE TAUX DE FVIII EST CONSTAMMENT DIMINUÉ, LE TCA N’EST
PAS UN TEST SENSIBLE POUR DÉPISTER UNE MW.
DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
Tests de routine
• TEMPS D’OCCLUSION
• NUMERATION DES PLAQUETTES
• TCA
• TEMPS DE SAIGNEMENT
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DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
TESTS DE ROUTINE
• NUMÉRATION DES PLAQUETTES :
LA NUMÉRATION DES PLAQUETTES DOIT ÊTRE RÉALISÉE
SYSTÉMATIQUEMENT CHEZ TOUT PATIENT AYANT UN SYNDROME
HÉMORRAGIQUE. UNE THROMBOPÉNIE PLUS OU MOINS IMPORTANTE
PEUT SE VOIR DANS UN TYPE PARTICULIER DE MW, LE TYPE 2B,
PARTICULIÈREMENT DANS UN CONTEXTE DE CHIRURGIE, DE
GROSSESSE… LA NUMÉRATION DES PLAQUETTES EST NORMALE DANS
TOUS LES AUTRES TYPES.
DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
Tests de routine
• TEMPS DE SAIGNEMENT :
L’ALLONGEMENT UN CRITÈRE DIAGNOSTIQUE IMPORTANT MALGRÉ
LES DIFFICULTÉS DE RÉALISATION ET DE STANDARDISATION DE CE TEST.
- LA TECHNIQUE DE DUKE (À L’OREILLE), PEU SENSIBLE, A ÉTÉ
PROGRESSIVEMENT REMPLACÉE PAR LES MÉTHODES D’IVY, PAR
PIQÛRES, OU SURTOUT INCISIONS À L’AVANT-BRAS.
-IL PEUT ÊTRE NORMAL OU TRÈS PROCHE DE LA NORMALE DANS LES
FORMES FRUSTES.
-IL EST AUSSI NORMAL DANS LE TYPE 2N. UN TEMPS DE SAIGNEMENT
NORMAL NE PERMET PAS D’EXCLURE LE DIAGNOSTICPS DE
SAIGNEMENT EST TOUJOURS ALLONGÉ DANS LES FORMES GRAVES.
DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
TESTS SPECIFIQUES
• DOSAGE DU FACTEUR VIII :
LE VWF ASSURANT LE TRANSPORT DU FVIII DANS LE PLASMA,
IL N’EST PAS ÉTONNANT QU’IL PUISSE EXISTER UN DÉFICIT EN FVIII
CHEZ BEAUCOUP DE PATIENTS ATTEINTS DE MW .
GÉNÉRALEMENT, LES TAUX DE FVIII SONT UN PEU PLUS ÉLEVÉS QUE
CEUX DE VWF.
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DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
TESTS SPECIFIQUES
• DOSAGE IMMUNOLOGIQUE DU VWF (VWF:AG)
-LE DOSAGE IMMUNOLOGIQUE DU VWF (VWF: AG) EST RÉALISÉ GRÂCE
À L’UTILISATION D’ANTICORPS SPÉCIfiQUES,
SOIT PAR IMMUNOÉLECTROPHORÈSE (MÉTHODE DE LAURELL)
SOIT PAR TECHNIQUE IMMUNOENZYMATIQUE (ELISA [ENZYME-LIKED
IMMUNOSORBENT ASSAY]) , OU IMMUNO- RADIOMÉTRIQUE (IRMA).
LES DEUX DERNIÈRES TECHNIQUES SONT PLUS SENSIBLES ET DOIVENT
ÊTRE PRÉFÉRÉES CHEZ LES PATIENTS SUSPECTS DE VARIANTS
MOLÉCULAIRES. ELLES ONT ÉVOLUÉ RÉCEMMENT VERS DES DOSAGES
RAPIDES ET UNITAIRES . LES TAUX DE VWF: AG VARIENT EN FONCTION
DU GROUPE SANGUIN ABO CHEZ LES SUJETS NORMAUX.
DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
TESTS SPECIFIQUES
• DOSAGE DE L’ACTIVITÉ COFACTEUR DE LA RISTOCÉTINE DU VWF
(VWF:RCO)
• LA RISTOCÉTINE EST UN ANTIBIOTIQUE QUI A LA PROPRIÉTÉ TRÈS
PARTICULIÈRE DE PERMETTRE IN VITRO L’INTERACTION DU VWF AVEC
LA GPIB.
• L’ACTIVITÉ COFACTEUR DE LA RISTOCÉTINE DU VWF (VWFR:CO) A
D’ABORD ÉTÉ ÉVALUÉE PAR L’ÉTUDE DE L’AGRÉGATION DU PLASMA
RICHE EN PLAQUETTES DU PATIENT EN PRÉSENCE DE RISTOCÉTINE ;
MAIS CE TEST, PEU SENSIBLE, NE PERMETTAIT PAS UNE ÉVALUATION
QUANTITATIVE.
DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
TESTS SPECIFIQUES
• CALCUL DES RAPPORTS VWF:RCO/VWF:AG ET FVIII/VWF:AG
LE RAPPORT VWF: RCO/VWF: AG EST DIMINUÉ (< 0,70) DANS LES
ANOMALIES QUALITATIVES DU VWF CARACTÉRISÉES PAR UNE
ANOMALIE DE L’INTERACTION DU VWF AVEC LES PLAQUETTES
. AINSI, CE RAPPORT EST DIMINUÉ DANS LES TYPES 2A, 2M ET 2B,
ALORS QU’IL EST VOISIN DE 1 DANS LES ANOMALIES QUANTITATIVES
DU VWF (TYPES 1 OU 3) ET DANS LE VARIANT 2N.
LE RAPPORT FVIII/VWF:AG EST SUPÉRIEUR OU ÉGAL À 1 DANS
TOUTES LES FORMES DE MW, SAUF DANS LE TYPE 2N OÙ IL EST
INFÉRIEUR À 0,70. AINSI, LA DÉTERMINATION DE CES RAPPORTS PEUT
ORIENTER VERS LE TYPE DE MW.
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DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
TESTS SPECIFIQUES
• LES SUJETS DE GROUPES SANGUINS A, B ET AB ONT DES TAUX
PLASMATIQUES DE VWF: Ag
-SENSIBLEMENT PLUS ÉLEVÉS QUE LES SUJETS DE GROUPE O. LA
DÉTERMINATION DES VALEURS NORMALES DANS CHAQUE
LABORATOIRE RESTE UN PROBLÈME CRUCIAL ;
- PAS DE VÉRITABLE CONSENSUS EN FAVEUR D’UNE DÉTERMINATION
DE CES VALEURS PAR RAPPORT À UN POOL DE SUJETS NORMAUX DE
TOUS LES GROUPES SANGUINS OU PAR RAPPORT À UN POOL DE
SUJETS NORMAUX DE GROUPE SANGUIN CORRESPONDANT. LES
VALEURS NORMALES SONT TRÈS VARIABLES DANS UNE POPULATION
CONTRÔLE (40 À 240 UL/DL)
DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
TESTS SPECIFIQUES
• UN TEST QUANTITATIF A ÉTÉ DÉVELOPPÉ EN UTILISANT DES PLAQUETTES
D’UN SUJET NORMAL FIXÉES PAR DE LA FORMALINE OU DE LA
PARAFORMALDÉHYDE ET DES DILUTIONS EN SÉRIE D’UN POOL DE
PLASMAS NORMAUX OU DU PLASMA DU PATIENT
• . LE DOSAGE DU VWF:RCO PEUT AUSSI ÊTRE RÉALISÉ PAR UNE TECHNIQUE
D’AGGLUTINATION MACROSCOPIQUE SEMI-QUANTITATIVE ADAPTÉE À
L’URGENCE
• . LES TAUX DE VWF:RCO SONT DIMINUÉS DANS TOUS LES TYPES DE MW,
ET CE DOSAGE EST DONC LE CRITÈRE DE CHOIX POUR LE DIAGNOSTIC.
• CES TAUX SONT INDÉTECTABLES DANS LES FORMES GRAVES,
• PARALLÈLES AU DÉFICIT EN VWF:AG DANS LES ANOMALIES
QUANTITATIVES, ET NOTABLEMENT PLUS ABAISSÉS QUE LES TAUX DE
VWF:AG DANS LES ANOMALIES QUALITATIVES .
TESTS DISCRIMINATIFS
• AGRÉGATION PLAQUETTAIRE EN PRÉSENCE DE DIFFÉRENTES DOSES DE
RISTOCÉTINE
-L’AGRÉGATION PLAQUETTAIRE INDUITE PAR LA RISTOCÉTINE (RISTOCETIN-
INDUCED PLATELET AGGREGATION [RIPA]) DÉPEND À LA FOIS DE LA
CONCENTRATION DE VWF ET DE L’AFFINITÉ DU VWF POUR LA GPIB. LA
RISTOCÉTINE (1 À 1,5 MG/ML) INDUIT L’AGRÉGATION PLAQUETTAIRE D’UN
PLASMA RICHE EN PLAQUETTES CHEZ LES SUJETS NORMAUX.
-CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE MW GRAVE (TYPE 3), LA RIPA EST NULLE À
TOUTES LES CONCENTRATIONS, ALORS QU’ELLE PEUT ÊTRE NORMALE OU
SUBNORMALE DANS LES ANOMALIES QUANTITATIVES MODÉRÉES (TYPE 1) .
-CHEZ LES VARIANTS, OÙ L’AFFINITÉ DU VWF POUR LA GPIB EST DIMINUÉE
(TYPE 2A, 2M), LA RIPA EST NULLE OU TRÈS DIMINUÉE À CES
CONCENTRATIONS. CHEZ LES VARIANTS DE MW, OÙ L’INTERACTION DU VWF
AVEC LA GPIB EST AU CONTRAIRE ANORMALEMENT AUGMENTÉE (TYPE 2B),
LE VWF PEUT SE LIER À LA GPIB ET INITIER L’AGRÉGATION PLAQUETTAIRE À
UNE FAIBLE CONCENTRATION DE RISTOCÉTINE (0,2 À 0,6 MG/ML) QUI NE
PEUT INDUIRE L’AGRÉGATION D’UN PLASMA RICHE EN PLAQUETTES DE
SUJETS NORMAUX
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TESTS DISCRIMINATIFS
• ÉTUDE DE LA DISTRIBUTION DES MULTIMÈRES DU FACTEUR
WILLEBRAND
ELLE EST RÉALISÉE PAR ÉLECTROPHORÈSE DU PLASMA DANS UN GEL
D’AGAROSE CONTENANT UN AGENT DISSOCIANT, AFIN DE SÉPARER LES
MULTIMÈRES QUI SONT ENSUITE RÉVÉLÉS PAR UN ANTICORPS
SPÉCIFIQUE MARQUÉ .À UNE FAIBLE CONCENTRATION D’AGAROSE (1 À
1,5 %), CHAQUE MULTIMÈRE MIGRE SOUS FORME D’UNE BANDE : LA
PREMIÈRE CORRESPONDANT À UN DIMÈRE DE DEUX SOUS-UNITÉS, LA
BANDE SUIVANTE À QUATRE SOUS-UNITÉS ET AINSI DE SUITE.
TESTS DISCRIMINATIFS
• FACTEUR WILLEBRAND PLAQUETTAIRE
• L’IMPORTANCE DU RÔLE DU VWF PLAQUETTAIRE DANS LES
INTERACTIONS DES PLAQUETTES AVEC LA PAROI VASCULAIRE A ÉTÉ
DÉMONTRÉE
• LES TAUX DE VWF SONT PARFOIS NORMAUX DANS LES PLAQUETTES,
ALORS QU’IL EXISTE UN DÉFICIT DANS LE PLASMA.
• PERMET DE DISTINGUER DIFFÉRENTS GROUPES PARMI LES PATIENTS
DE TYPE 1.
• LE VWF:AG ET LE VWF:RCO PEUVENT ÊTRE DOSÉS DANS LES
PLAQUETTES ET L’ÉTUDE DE LA RÉPARTITION DES MULTIMÈRES DU
VWF PLAQUETTAIRE PEUT ÊTRE RÉALISÉE
TESTS TRÈS SPÉCIALISÉS
• ÉTUDE DE LA LIAISON DU FACTEUR WILLEBRAND AU COLLAGÈNE
• LA LIAISON DU VWF AU COLLAGÈNE PEUT ÊTRE ÉTUDIÉE [ ET DES TESTS
ELISA SONT DISPONIBLES POUR MESURER CETTE FONCTION DU VWF
(VWF:CB).
• CETTE LIAISON EST TRÈS DÉPENDANTE DE LA MULTIMÉRISATION DU VWF.
• L’ÉTUDE DU RAPPORT VWF:CB/VWF:AG PEUT, COMME LE RAPPORT
VWF:RCO/VWF:AG, DISTINGUER LE TYPE 1 (OÙ IL EST NORMAL) DU TYPE
2. CE RAPPORT A ÉGALEMENT L’AVANTAGE DE DIFFÉRENCIER CERTAINS
TYPES 2 : AINSI, IL EST DIMINUÉ DANS LE TYPE 2A, PLUS OU MOINS
DIMINUÉ DANS LE TYPE 2B, ET NORMAL DANS LE TYPE 2M (OÙ TOUS LES
MULTIMÈRES SONT PRÉSENTS).
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TESTS DISCRIMINATIFS
• DANS LE TYPE 1, LA DISTRIBUTION DES MULTIMÈRES EST NORMALE
(TOUTES LES TAILLES SONT REPRÉSENTÉES), MAIS ILS SONT PRÉSENTS
EN QUANTITÉ RÉDUITE .
• DANS LA PLUPART DES VARIANTS MOLÉCULAIRES, LA DISTRIBUTION
DES MULTIMÈRES EST ANORMALE, AVEC ABSENCE DES FORMES DE
HAUT PM ; DANS LE TYPE 2A, IL Y A UNE PERTE DES MULTIMÈRES DE
HAUT PM INTERMÉDIAIRE ET PLUS ÉLEVÉ ; DANS LE TYPE 2B IL Y A
SEULEMENT UNE ABSENCE DES MULTIMÈRES DE HAUT PM .
• DANS LE TYPE 3, LES MULTIMÈRES NE SONT PAS DÉTECTABLES . LE
RECOURS À DES MÉTHODES D’ÉLECTROPHORÈSE DE TRÈS HAUTE
RÉSOLUTION AVEC UNE CONCENTRATION PLUS ÉLEVÉE D’AGAROSE (2
À 3 %), OÙ CHAQUE MULTIMÈRE MIGRE SOUS FORME DE PLUSIEURS
BANDES, PEUT PERMETTRE D’INDIVIDUALISER DES VARIANTS PLUS
RARES
TESTS TRÈS SPÉCIALISÉS
• ÉTUDE DE LA LIAISON DU FACTEUR WILLEBRAND AUX PLAQUETTES
LA LIAISON DU VWF AUX PLAQUETTES, INDUITE PAR LA RISTOCÉTINE,
PEUT PERMETTRE DE DISCRIMINER LES PATIENTS QUI ONT
- UNE INTERACTION AUGMENTÉE AVEC LA GPIB (TYPE 2B) DE CEUX QUI
ONT UNE INTERACTION DIMINUÉE (TYPE 2AOU 2M).
-CHEZ LES PATIENTS QUI ONT UNE INTERACTION AUGMENTÉE,
CETTE ÉTUDE PERMET SURTOUT DE LOCALISER LE NIVEAU DE
L’ANOMALIE : VWF ET NON GPIB
LA LIAISON DU VWF AUX PLAQUETTES PEUT AUSSI ÊTRE INDUITE PAR
UN VENIN DE SERPENT, LA BOTROCÉTINE, PAR UN MÉCANISME
DIFFÉRENT DE CELUI DE LA RISTOCÉTINE . AINSI, LA LIAISON DU VWF
AUX PLAQUETTES EN PRÉSENCE DE BOTROCÉTINE EST NORMALE DANS
LE TYPE 2M, ALORS QU’ELLE EST ANORMALE DANS LE TYPE 2A .
TESTS TRÈS SPÉCIALISÉS
• ÉTUDE DE LA LIAISON DU FACTEUR WILLEBRAND AU FACTEUR VIII
• L’AFFINITÉ DU VWF DU PATIENT POUR LE FVIII (EXOGÈNE) EST
DÉTERMINÉE PAR IMMUNOADSORPTION DU VWF PUIS MESURE DU
FVIII LIÉ PAR UNE TECHNIQUE ELISA OU CHROMOGÉNIQUE
SEUL CE TEST PEUT DISTINGUER UNE MW TYPE 2N AVEC INTERACTION
DIMINUÉE, D’UNE HÉMOPHILIE A MODÉRÉE OU MINEURE AVEC
INTERACTION NORMALE.
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TESTS TRÈS SPÉCIALISÉS

• ANALYSE DE L’ACIDE DÉSOXYRIBONUCLÉIQUE (ADN)
• LA DÉTECTION DES DÉFAUTS GÉNÉTIQUES EST RENDUE DIFFICILE PAR LE
CARACTÈRE AUTOSOMIQUE DE L’AFFECTION, LA GRANDE TAILLE DU GÈNE
ET LA PRÉSENCE D’UN PSEUDOGÈNE SUR LE CHROMOSOME 22.
• LA RECHERCHE DES ANOMALIES MOLÉCULAIRES A PU ÊTRE ENTREPRISE
DEPUIS LA PUBLICATION DE LA STRUCTURE DU GÈNE DU VWF [66] GRÂCE
AU DÉVELOPPEMENT DES TECHNIQUES D’AMPLIFLCATION ENZYMATIQUE
(POLYMERASE CHAIN REACTION [PCR])
• À PARTIR DE L’ADN GÉNOMIQUE OU DE L’ACIDE RIBONUCLÉIQUE (ARN)
PLAQUETTAIRE, D’ÉLECTROPHORÈSE ET DE SÉQUENÇAGE. CLASSIFICATION
• IL EXISTE UN REGISTRE DES POLYMORPHISMES ET DES MUTATIONS
CONNUES DU VWF, ACCESSIBLE SUR L’INTERNETT
(HTTP://MMG2.IM.MED.UMICH.EDU/VWF). UN RÉSEAU INSERM
(COORDONNATEUR D MEYER, U 143) FACILITE EN FRANCE LA RECHERCHE
DES ANOMALIES MOLÉCULAIRES.

TYPE1
LA MW DE TYPE 1 CORRESPOND À
- UN DÉFICIT QUANTITATIF PARTIEL EN VWF, CARACTÉRISÉ PAR UNE
RÉDUCTION PARALLÈLE DANS LE PLASMA DE VWF:AG ET DE VWF:RCO,
- PAR LA PRÉSENCE DE TOUS LES MULTIMÈRES DE VWF
- C’EST LE TYPE LE PLUS FRÉQUENT, REGROUPANT 70 À 80 % DES
PATIENTS ATTEINTS DE MW.
- LA TRANSMISSION EST PRESQUE TOUJOURS DOMINANTE. IL PEUT
ÊTRE DIFFICILE DE PORTER LE DIAGNOSTIC DANS LES FORMES LES PLUS
MODÉRÉES, ET DE LES DISTINGUER D’UN SUJET DE GROUPE SANGUIN
O AVEC UN TAUX DE VWF À LA LIMITE INFÉRIEURE DE LA NORMALE
TYPE1
-TROIS CRITÈRES SONT INDISPENSABLES POUR AFFIRMER LE
DIAGNOSTIC :
* L’EXISTENCE DE SYMPTÔMES HÉMORRAGIQUES,
* UN TAUX DE VWF INFÉRIEUR À LA NORMALE À PLUSIEURS REPRISES,
ET DES ANTÉCÉDENTS FAMILIAUX.
* LA RÉPONSE THÉRAPEUTIQUE À LA DDAVP EST GÉNÉRALEMENT
SATISFAISANTE.
LE TYPE 1 PEUT ÊTRE SUBDIVISÉ EN FONCTION DU CONTENU EN VWF
DES PLAQUETTES, QUI PEUT ÊTRE NORMAL OU DIMINUÉ SUGGÉRANT
L’EXISTENCE DE DIFFÉRENTES ANOMALIES MOLÉCULAIRES DONT LA
MISE EN ÉVIDENCE RESTE DIFFICILE

MALADIES DE WILLEBRAND DE TYPE 2 TYPES 2

• ANTÉCÉDENTS HÉMORRAGIQUES PERSONNELS OU FAMILIAUX
• ANOMALIES FONCTIONNELLES DU FACTEUR WILLEBRAND CIRCULANT:
- ANOMALIES D’INTERACTION AVEC LES PLAQUETTES
TYPES 2A, 2B ET 2M
- ANOMALIES D’INTERACTION AVEC LE FACTEUR VIII
TYPE 2N
+ ANOMALIE D’INTERACTION AVEC LES PLAQUETTES
→ LIÉE À L’ABSENCE DES MULTIMÈRES DE HAUT PM
TYPES 2A
→ LIÉE À UNE ANOMALIE DE LIAISON DU VWF À LA GPIB
TYPE 2M PERTE D’AFFINITÉ
TYPE 2B AUGMENTATION D’AFFINITÉ

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TYPE2
• LES VARIANTS MOLÉCULAIRES (TYPE 2) SONT CARACTÉRISÉS PAR UNE
ANOMALIE QUALITATIVE DU VWF.
• QUATRE GRANDS SOUS-TYPES ONT ÉTÉ DÉCRITS 2A 2B 2M ET 2N
- LES TYPES 2A, 2B ET 2M, C’EST UNE ANOMALIE D’INTERACTION DU VWF
AVEC LES PLAQUETTES, DÉPISTÉE GÉNÉRALEMENT PAR UNE DIMINUTION
DU RAPPORT VWF:RCO/VWF:AG.
-DANS LE TYPE 2N, C’EST UNE ANOMALIE DE L’INTERACTION DU VWF
AVEC LE FVIII, DÉPISTÉE PAR UNE DIMINUTION DU RAPPORT
FVIII/VWF:AG. MONTRE LA LOCALISATION DES ANOMALIES
MOLÉCULAIRES DANS LES VARIANTS DE MW.
INTERPRÉTATION DES RÉSULTATS DES TESTS
DIAGNOSTIQUES DE 1ÈRE INTENTION
RAPPORT VWF:RCO /VWF:AG > 0.7 : TYPE I
RAPPORT VWF:RCO /VWF:AG < 0.7 : TYPES 2 SAUF 2N
Nichols et al Haemophilia 2008
TESTS SPÉCIALISÉS DE 2ÈME INTENTION
ORIENTATION DU DIAGNOSTIC DES TYPES 2
• RISTOCETIN INDUCED PLATELET AGGLUTINATION (RIPA)
AGGLUTINATION ANORMALE DES PLAQUETTES DE WILLEBRAND TYPE
2B AUX FAIBLES CONCENTRATIONS DE RISTOCÉTINE ≤0.6 MG/ML
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MALADIE DE WILLEBRAND TYPE 3
DÉFICIT QUASI COMPLET EN FACTEUR WILLEBRAND
TRANSMISSION RÉCESSIVE
HOMOZYGOTE OU HÉTÉROZYGOTE COMPOSITE
MUTATIONS NON SENS, PETITES ET LARGES DÉLÉTIONS, DÉFAUTS
D’ÉPISSAGES, PETITES INSERTIONS…
TESTS SPÉCIALISÉS DE DEUXIÈME INTENTION: AIDE AU
DIAGNOSTIC DES # TYPES DE WILLEBRAND
• COLLAGEN BINDING ASSAY (CBA) VWF:CB
MESURE LA CAPACITÉ DES MULTIMÈRES DE HAUT POIDS
MOLÉCULAIRES À SE FIXER AU COLLAGÈNE COATÉ SUR UNE PLAQUE
ELISA RÉVÉLATION PAR IMMUNOCONJUGUÉ ANTI VWF /OPD LA
SOURCE DE COLLAGÈNE DÉTERMINE LA SPÉCIFICITÉ DE L’ESSAI :
COLLAGÈNE DE TYPE III++
RAPPORT VWF: CB /VWF: AG > 0.7 : TYPES I
RAPPORT VWF: CB /VWF: AG < 0.7 : TYPES 2 SAUF 2N
<< 0,7 TYPES 2A
TESTS SPÉCIALISÉS DE 2ÈME INTENTION
ORIENTATION DU DIAGNOSTIC DES TYPES 2
ETUDE DE LA STRUCTURE MULTIMÉRIQUE DU VWF PAR
ÉLECTROPHORÈSE SUR AGAROSE EN PRÉSENCE DE DODÉCYLSULFATE
ET RÉVÉLATION PAR WESTERN BLOT
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MALADIE DE WILLEBRAND ACQUISE MALADIE DE WILLEBRAND ACQUISE

1- ÉTIOLOGIES
• 1ÈRE DESCRIPTION EN 1968 (SIMONE ET AL.)
• APPARITION D’UN DÉFICIT EN VWF CHEZ UN SUJETS JUSQUE LÀ
• SYNDROMES
INDEMNE LYMPHOPROLIFÉRATIFS++ (48%),
• MANIFESTATIONS HÉMORRAGIQUES NON SPÉCIFIQUES (IDEM FORME TOUT SYNDROME MYÉLOPROLIFÉRATIFS (15%)
CONGÉNITALE) HÉMORRAGIQUE • AFFECTIONS CARDIOVASCULAIRES
• SUJET ÂGÉ (60 ANS EN MOYENNE) APPARAISSANT AU (25%) (RETRÉCISSEMENT AORTIQUE)
• FRÉQUENCE PROBABLEMENT SOUS ESTIMÉE DÉCOURS D’UNE DE CES • MALADIES AUTO-IMMUNES (2%)
PATHOLOGIES DOIT FAIRE • TUMEURS SOLIDES (5%)
– NÉPHROBLASTOME
RECHERCHER UNE
– CARCINOMES
MALADIE DE
• HYPOTHYROIDIE
WILLEBRAND ACQUISE • AUTRES : DIABÈTE, MÉDICAMENTS

MALADIE DE WILLEBRAND ACQUISE 3- MALADIE DE WILLEBRAND,

DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE : DIFFICILE 3- PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE
• DOSAGES VWF:RCO, VWF:AG, FVIIIC → PROFIL BIOLOGIQUE DE MALADIES 3 APPROCHES INDIVIDUELLES OU COMBINÉES :
DE WILLEBRAND TYPE 1 OU TYPE 2 SELON MÉCANISME IMPLIQUÉ • DESMOPRESSINE [DDAVP] (OCTIM ® VOIE NASALE, MINIRIN ® VOIE
• RECHERCHE D’UN ANTICORPS ANTI WILLEBRAND : INJECTABLE) : AUGMENTATION DES TAUX CIRCULANTS DE VWF PAR
– TEST DU MÉLANGE PUIS DOSAGE VWF: AG, VWF: RCO RÉSIDUEL MAIS LIBÉRATION DES RÉSERVES ENDOTHÉLIALES
ANTICORPS PEUVENT ÊTRE NON NEUTRALISANTS DONC INDÉTECTABLES
→NÉCESSITE UN TEST PRÉ THÉRAPEUTIQUE
• DOSAGE DU PROPEPTIDE (TÉMOIN D’UNE SYNTHÈSE NORMALE)-
LABORATOIRES SPÉCIALISÉS •SUBSTITUTION PAR CONCENTRÉ DE FACTEUR WILLEBRAND ( ±
– NORMAL CONTRAIREMENT AU VWF: AG FACTEUR VIII) •ANTIFIBRINOLYTIQUE EXACYL®
– PEUT ÊTRE NON DISCRIMINANT
• TEST À LA DESMOPRESSINE + ÉVALUATION ½ VIE (MAIS CERTAINES
FORMES CONSTITUTIONNELLES ONT UN VWF À ½ VIE RÉDUITE)
• RECHERCHE SYSTÉMATIQUE D’UNE DYSGLOBULINÉMIE MONOCLONALE

TEST PRÉTHÉRAPEUTIQUE DE RÉPONSE À LA DDAVP ET MALADIE DE WILLEBRAND

DESMOPRESSINE
• INJECTION INTRAVEINEUSE LENTE 30 MINUTES DE 0.3µG/KG DE VWD TYPE RÉPONSE EFFICACE
MINIRIN (0.2µG/KG CHEZ ENFANT ENTRE 2 ET 3ANS ET ADULTE > 60 TYPE 1 HABITUELLEMENT
ANS) PRÉVOIR RESTRICTION HYDRIQUE LA ½ JOURNÉE QUI SUIT
L’INJECTION TYPE 2A RAREMENT
– CI : ENFANT < 2 ANS, FEMME ENCEINTE, HTA, ATHEROSCLÉROSE TYPE 2B CONTRE-INDIQUÉE
• PRÉLÈVEMENT AVANT L’INJECTION PUIS 1 HEURE, 2 HEURES ET 4 TYPE 2M RAREMENT
HEURES APRÈS LE DÉBUT DE L’INJECTION POUR DOSAGE VWF:RC0, TYPE 2N OCCASIONNELLEMENT
VWF: AG, FVIIIC
TYPE 3 JAMAIS
• CRITÈRES DE BONNE RÉPONSE : X 2À 5 DES TAUX À T1H (30 MINUTES
APRÈS LA FIN DE L’INJECTION)

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MALADIE DE WILLEBRAND ACQUISE

4- PRISE EN CHARGE RECOMMANDATIONS CONCLUSION
(FEDERICI ET AL., TH 2000)
• 1ÈRE INTENTION = DDAVP • MALADIE HEMORRAGIQUE CONGENITALE OU ACQUISE
• EN CAS D’ÉCHEC DU DDAVP : • MANIFESTATIONS CLINIQUES: SYNDROME HEMORRAGIQUE
– 2ÈME INTENTION : VWF +/- FVIII • DIAGNOSTIQUE BIOLOGIQUE
– 3ÈME INTENTION : IGIV • BILAN D’HEMOSTASE DE ROUTINE
• TESTS SPECIFIQUES
• EN CAS D’HÉMORRAGIE :
• DIFFERENTES FORMES CLINIQUES
– DDAVP OU VWF+/-FVIII + IGIV
• TYPE 1
• SURVEILLANCE : BILAN TOUS LES J PENDANT 7 À 15J • TYPE 2: 2A 2B 2N 2M
• TRAITEMENT DE LA CAUSE ++ • TYPE 3

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