Optogénétique

L'optogénétique est un domaine de recherche et d’application associant les techniques de l’optique à celles
de la génétique. Elle permet, par une stimulation lumineuse, d'altérer spécifiquement et localement un
nombre limité de cellules modifiées génétiquement pour y être sensibles, sans perturber directement l'état
des cellules voisines.

Conceptualisée à la fin des années 1970, elle est consacrée par un mot dédié en 2006, puis élue méthode de
l’année par Nature Methods en 2010. Les applications, en nombre croissant, incluent la cartographie fine
des réseaux neuronaux, l'étude de leur physiologie et de leurs communications normales et pathologiques,
et de potentielles interventions médicales restaurant par exemple l'audition ou la vision.

Principe
L'optogénétique s'appuie sur l'insertion, dans la membrane d'une
cellule nerveuse, de molécules sensibles à la lumière qui, sous
l'effet d'une stimulation lumineuse, vont modifier l'état de
polarisation de la membrane. Les neurones codant l'information en
signaux électriques qui déclenchent la libération de
neurotransmetteurs par la cellule nerveuse, et ces transmetteurs
modulant l'activité des neurones appartenant même réseau,
l'induction lumineuse du changement de polarisation revient à
contrôler l'activité de la cellule modifiée et des cellules de son
réseau.

Génétique

La partie génétique de l’optogénétique repose sur l’insertion, dans

le génome de cellules nerveuses ciblées, d'un gène codant une Principe de l'optogénétique
protéine « photo-activable », c'est-à-dire dont l'activité biologique
dépend de la lumière à laquelle elle est exposée ; il s'agit le plus
souvent de protéines d’origine bactérienne de type opsine. L’insertion génomique de la séquence codant
1
l’opsine peut être réalisée par deux méthodes différentes :

Le recours à un vecteur viral modifié, où le gène à transférer est placé dans le génome
viral sous le contrôle d’un promoteur fort et ubiquitaire. La particule virale infecte les
cellules au site d'injection, l'intégration du génome viral dans le génome cellulaire
conduisant à la production d’une quantité élevée de protéine y compris dans les
prolongements cellulaires les plus fins.
La génération d’animaux transgéniques où la molécule photoactivable est insérée dans le
génome hôte sous contrôle d’un promoteur spécifique d’un type cellulaire. Cependant ce
 promoteur est rarement assez fort pour permettre l’expression d’une quantité de protéine
suffisante.

Optique

Les opsines produites par les cellules hôte sont activables par une lumière de longueur d’onde particulière, à
l’aide d’une fibre optique directement implantée dans le cerveau de l’animal. Les canaux que forme
l’opsine s’ouvrent et, en fonction de leur nature, peuvent provoquer la dépolarisation ou l’hyperpolarisation
du neurone. Cela conduit à l’observation de résultats comportementaux et à des enregistrements
électrophysiologiques. La technique dispose aujourd'hui de toute une diversité d’opsines, réagissant à des
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longueurs d'onde différentes. Les deux principales sont :

La channelrhodopsine 2 (ChR2), dont le gène est tiré d’algues unicellulaires, s’ouvre en

lumière bleue, laissant entrer les ions Na+ dans les neurones, ce qui les dépolarise et les
rend excitables.
L’halorhodopsine (NpHR), dont le gène est tiré d’archéobactéries, s’ouvre en lumière
jaune, laissant entrer les ions Cl- dans les neurones, ce qui les hyperpolarise et les rend
inexcitables.

Matériaux pour application optique

La réussite de l'expérimentation dépend du matériel optique (par exemple les sources de lumière à fibres
optiques et à semi-conducteurs intégrées) acheminant la lumière à des cellules spécifiques, même au plus
profond du cerveau, de manière contrôlée tout en permettant aux animaux de se comporter librement.

Le plus souvent, cet objectif est atteint en utilisant des diodes à couplage par fibre optique introduites en
3
2007 . Pour éviter l'utilisation d'électrodes implantées, une "fenêtre" transparente en zircone est implantée
dans le crâne des souris ce qui permet aux ondes optiques de pénétrer plus profondément pour stimuler ou
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inhiber les neurones individuels .

La stimulation des zones cérébrales superficielles telles que le cortex cérébral est assurée par des fibres
optiques ou des LED directement montées sur le crâne de l'animal. Pour les zones crébrales plus profondes,
on doit exploiter des fibres optiques pénétrant sous la surface. En complément des approches par fibre
optique, qui contraignent l'animal à rester proche de l'appareil expérimental, des techniques entièrement
sans fil ont été développées avec une alimentation sans fil et des LED portatives pour une étude sans
entraves de comportements complexes dans des organismes se comportant librement.
5
Plus récemment, des LEDs organiques (OLEDs) ont été utilisées pour la source de lumière . Le
fonctionnement en mode pulsé permet, au moins in vitro, une stimulation neuronale dans une région de
température compatible dont la précision temporelle du contrôle est de l'ordre de la milliseconde.

Historique
Depuis longtemps, les scientifiques tentent de comprendre comment fonctionne le cerveau, notamment son
intervention dans la mise en place des mouvements. Tous les travaux visant à stimuler et à visualiser
l’activité neuronale ont participé à l’avènement de l’optogénétique.
 1783 : L'anatomiste italien Luigi Galvani utilise l'électricité pour provoquer la contraction
de la patte d'une grenouille morte.
1937 : Le Britannique Charles Sherrington imagine de représenter l'activité neuronale par
des points lumineux.
1971 : Les colorants fluorescents sensibles au voltage apparaissent, de plus Stoeckenius
et Oesterhelt découvrent que la protéine bactériorhodopsine agit comme une pompe à ion,
pouvant être rapidement activée par la lumière visible.
1977 : Découverte de l'halorhodopsine par Matsuno-Yagi et Mukohata
1979 : Francis Crick suggère que les propriétés de la lumière peuvent servir d'un outil de
contrôle intéressant en neurosciences, puisque les médicaments étaient long à agir et que
les électrodes ne pouvaient pas être utilisées pour cibler précisément les cellules définies.
1980 : Des colorants fluorescents capables de révéler des changements de concentration
des ions calcium dans une cellule sont synthétisés.
1997 : Les premiers colorants codés génétiquement révèlent l'activité des neurones.
2002 : Les premiers activateurs codés génétiquement sont développés : ces protéines
stimulent les neurones quand on les expose à la lumière.

Découverte de la channelrhodopsine (ChR2) dans une algue par les équipes de Hegemann et Nagel

2005 : Première utilisation de la lumière pour contrôler le comportement de mouches

modifiées génétiquement et qui fabriquent un activateur.

Première étude sur des mammifères par Ed Boyden et le neurologiste et psychiatre Karl Deisseroth (en) à
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Stanford avec la channelrhodopsine permettant de découvrir que l'introduction d'un gène microbien
d'opsine induit une réponse des neurones sélectionnés.

2006 : Le terme d'optogénétique est inventé par Nathalie Janel et Mark J. Schnitzer
2007 : Utilisation de la fibre optique en optogénétique
2010 : De nombreuses études ont montré que la channelrhodopsine, bactériorhodopsine
et halorhodopsine peuvent activer ou inhiber les neurones rapidement et en toute sécurité
en réponse à la lumière à diverses longueurs d’onde.

Des usages en développement

L'objectif de l'optogénétique est d'avoir un moyen de stimulation précis dans le temps (stimulation et arrêt
de la stimulation). L'animal étudié est son propre témoin, contrairement aux techniques de modification
génétiques de perte ou de gain de fonctions souris knock-out. La caractéristique de l'optogénétique est
l'introduction de canaux rapidement activés par la lumière et d'enzymes qui permettent une manipulation
des évènements électriques et biochimiques très précise dans le temps. Cette technique a permis une
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meilleure compréhension de certaines pathologies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson .

Née dans les neurosciences, cette technique s’étend désormais à tous les types cellulaires et progresse grâce
à l’utilisation d’autre type d’opsine tel que la mélanopsine qui induit des changements métaboliques dans
tous les types cellulaires. Grâce à cette protéine il est possible de coupler des canaux sensibles à la lumière
et des récepteurs couplés aux protéines G pour définir la concentration en second messager intracellulaire,
AMPc et IP3 dans les cellules ciblées.

Notes et références
1. La lettre des neurosciences n°40 (http://www.neurosciences.asso.fr/V2/Actualites/Lalettre/Let
40.pdf),"Nouveauté en neuroscience" par Philippe Isope et Matilde Cordeo-Erausquin, p.17-
 19 (PDF)
2. Le monde 27/09/2011 (http://evobio.blog.lemonde.fr/2011/09/27/optogenetique-commander-
aux-cellules-par-la-lumiere/),"Optogétique : commander aux cellules par la lumière" par
Françoise Ibarrando et Guy Abeille
3. Alexander M Aravanis, Li-Ping Wang, Feng Zhang et Leslie A Meltzer, « An optical neural
interface: in vivo control of rodent motor cortex with integrated fiberoptic and optogenetic
technology », Journal of Neural Engineering, vol. 4, no 3,‎1er septembre 2007, S143–S156
(ISSN 1741-2560 (https://portal.issn.org/resource/issn/1741-2560) et 1741-2552 (https://porta
l.issn.org/resource/issn/1741-2552),
DOI 10.1088/1741-2560/4/3/S02 (https://dx.doi.org/10.1088/1741-2560/4/3/S02), lire en ligne
(https://iopscience.iop.org/article/10.1088/1741-2560/4/3/S02), consulté le 27 juin 2020)
4. (en) Yasaman Damestani, Carissa L. Reynolds, Jenny Szu et Mike S. Hsu, « Transparent
nanocrystalline yttria-stabilized-zirconia calvarium prosthesis », Nanomedicine:
Nanotechnology, Biology and Medicine, vol. 9, no 8,‎novembre 2013, p. 1135–1138
(DOI 10.1016/j.nano.2013.08.002 (https://dx.doi.org/10.1016/j.nano.2013.08.002), lire en
ligne (https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1549963413003614), consulté le
27 juin 2020)
5. (en) Bruno F. E. Matarèse, Paul L. C. Feyen, John C. de Mello et Fabio Benfenati, « Sub-
millisecond Control of Neuronal Firing by Organic Light-Emitting Diodes », Frontiers in
Bioengineering and Biotechnology, vol. 7,‎2019 (ISSN 2296-4185 (https://portal.issn.org/reso
urce/issn/2296-4185), PMID 31750295 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31750295),
PMCID PMC6817475 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6817475),
DOI 10.3389/fbioe.2019.00278 (https://dx.doi.org/10.3389/fbioe.2019.00278), lire en ligne (htt
ps://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fbioe.2019.00278/full), consulté le 27 juin 2020)
6. (en) Amanda Schaffer, « Homing in on how the brain helps us seek pleasure and avoid
pain », MIT Technology Review,‎juin 2017 (lire en ligne (https://www.technologyreview.com/
s/608000/how-the-brain-seeks-pleasure-and-avoids-pain/), consulté le 30 juin 2017)
7. Science vol.324 n°5925 (http://www.sciencemag.org/content/324/5925/354.abstract?sid=cec
1e7c2-b2b7-4ae0-8ed9-c90d7bb21a8c),"Optical deconstruction of Parkinsonian Neural
circultry" par Viviana Gradinaru, Murtaza Mogri1, Kimberly R. Thompson1, Jaimie M.
Henderson and Karl Deisseroth, p.354-359

Voir aussi

Bibliographie
« Method of the Year 2010 » (http://www.nature.com/nmeth/focus/moy2010/nmeth.f.321.pd
f), éditorial, Nature Methods, vol. 8, n° 1, p. 1, janvier 2011.
Olivier Dessibourg, « Contrôler le cerveau avec de la lumière », Le Temps, n° 3909, p. 3,
26 janvier 2011.
Vidéo sur l'optogénétique (http://video.mit.edu/watch/optogenetics-controlling-the-brain-wit
h-light-7659/)
La Recherche, n°455, septembre 2011. « Des organes passent sous le contrôle
lumineux » par Florence Heimburger, p. 8-10
La recherche, n°460, février 2012. « L'optogénétique gagne tous les organes » par
Pascaline Minet, p. 62-64
La recherche, n°466, novembre 2010. « Modifier le comportement de neurones par la
lumière » par Marine Benoiste avec la collaboration du docteur Cédric Bardy de l'institut
Pasteur, p. 58-59
Pour la Science, n°376, février 2009. « De la lumière dans le cerveau » par Gero
 Miessenböck p. 35-40

Vidéographie, audiographie
Richard Kramer (University of Berkeley), 2016, Qu'attendre de l'optogénétique ? (1/3) (htt
p://www.college-de-france.fr/site/jose-alain-sahel/symposium-2016-06-06-14h15.htm) ;
Colloque du 6 juin 2016 14:50 15:25 Amphithéâtre Marguerite de Navarre - Marcelin
Berthelot
Richard Kramer (University of Berkeley), 2016, Qu'attendre de l'optogénétique ? (2/3) (htt
p://www.college-de-france.fr/site/jose-alain-sahel/symposium-2016-06-06-14h50.htm) ;
Colloque du 6 juin 2016 14:50 15:25 Amphithéâtre Marguerite de Navarre - Marcelin
Berthelot
Richard Kramer (University of Berkeley), 2016, Qu'attendre de l'optogénétique ? (3/3) (htt
p://www.college-de-france.fr/site/jose-alain-sahel/symposium-2016-06-06-15h25.htm) ;
Colloque du 6 juin 2016 15:25 16:00 Amphithéâtre Marguerite de Navarre - Marcelin
Berthelot

Liens externes
Martin Koppe, « Comment l’optogénétique a en partie rendu la vue à un aveugle » (https://l
ejournal.cnrs.fr/articles/comment-loptogenetique-a-en-partie-rendu-la-vue-a-un-aveugle),
sur CNRS, 24 juin 2021 (consulté le 10 juillet 2021)

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