Syndromes paranéoplasiques :

Introduction :

 des manifestations hétérogènes occasionnées par des tumeurs qui ne sont dues ni à
l’accroissement local des tumeurs ni aux métastases d’une tumeur primaire.
 Les syndromes paranéoplasiques peuvent précéder ou apparaître simultanément à la découverte
d’une tumeur, ou même persister après la guérison.

Intérêt de la question :

 la fréquence des syndromes paranéoplasiques entre 2 et 15% des patients oncologiques.

 Les cancers bronchiques et mammaires ainsi que les tumeurs digestives comptent parmi les
tumeurs les plus fréquemment associées à un SPN.
 Le diagnostic d’un syndrome paranéoplasique peut contribuer au diagnostic précoce d’un cancer

Mécanismes :

 Les syndromes paranéoplasiques peuvent être compris comme manifestation à distance des
tumeurs dues à la sécrétion de différents médiateurs, mais le mécanisme d’action demeure
cependant obscur dans un grand nombre de cas.
 Le mécanisme d’action par la sécrétion d’hormones ou de substances hominoïdes est le mieux
étudié, car fréquent, comme par ex. la sécrétion ectopique d’ACTH par le cancer bronchique à
petites cellules ou la sécrétion de peptides n’étant pas sécrétés par une personne saine (par ex.
PTH-related protein).
 Il existe par ailleurs des mécanismes d’action dus à la sécrétion d’immunoglobulines, de
cytokines, d’auto-anticorps, et au blocage compétitif des hormones normales

Syndromes paranéoplasiques cutanés

 Une trentaine de différents SPN cutanés ont été reconnus à ce jour.

 Il faut clairement faire la distinction entre des syndromes paranéoplasiques cutanés et les
métastases cutanées ou l’infiltration locale d’une tumeur primaire.
 Les critères suivant doivent être remplis d’après Curth pour que l’on puisse parler de SPN cutané:
 apparition simultanée d’une tumeur et de la manifestation cutanée
 évolution parallèle de la tumeur et du SPN cutané
 un SPN spécifique est associé à une tumeur spécifique
 l’association entre la tumeur et le SPN cutané est statistiquement significative.
 Mais il existe cependant des cas décrits dans la littérature où la corrélation temporelle diffère de
cette simultanéité postulée
1- Acanthosis nigricans :
 Ce syndrome peut survenir comme tableau clinique autonome chez des patients souffrant
d’obésité ou d’endocrinopathie (ovaires poly kystiques) ou survenir en tant que syndrome
paranéoplasique.
 Il se manifeste cliniquement par un épaississement velouté de peau hyperpigmentée atteignant
en prédilection les régions du cou, des aisselles et inguinales, mais également atteindre les lèvres
et les muqueuses des joues.
 Contrairement aux formes bénignes d’acanthose, les acanthoses paranéoplasiques touchent
fréquemment aussi les surfaces de flexion des doigts et des orteils, ainsi que la plante des Pieds
et les paumes des mains.
 L’acanthosis nigricans comme syndrome paranéoplasique touche surtout les adultes, la tumeur
primaire est abdominale dans 80–90% et dans 60% des cas il s’agit d’un cancer gastrique.
L’acanthosis nigricans peut être aussi associée entre autres aux cancers de l’utérus, du foie, de la
prostate, des ovaires.
 La manifestation cutanée est synchrone à l’apparition de la tumeur dans 60% des cas, mais
 Elle peut apparaître bien avant ou bien après le diagnostic de la tumeur.
 Une tumeur primaire doit être particulièrement recherchée lors d’apparition d’acanthosis
nigricans chez un adulte jeune et mince.
 Le principe thérapeutique consiste dans le traitement de la tumeur primaire. Un traitement
Symptomatique topique local ou systémique peut soulager le prurit
2- Ichtyose acquise :
 Une ichtyose acquise peut être un syndrome paranéoplasique.
 Peau sèche recouvert de squame fine à bords libres (hyperkératose)
 Elle est souvent associée à un lymphome non-hodgkinien ou à d’autres néoplasies.
 En dehors du syndrome paranéoplasique peut être observé dans : médicamenteux (statines),
TBC, lupus, hypothyroïdie, héréditaire.
 Il faut la distinguer d’une xérodermie.
 Le traitement symptomatique consiste en pommade grasse et éventuellement kératolytique les
savons sont à éviter.
3- Dermatomyosite :
 Le tableau clinique est caractérisé par un exanthème lilas localisé avant tout aux paupières, sur le
nez, les joues, le front, le thorax, les coudes, les genoux et péri-unguéal.
 Une dermatomyosite est, chez de 50% des patients adultes de plus de 40 ans, associée à une
tumeur, principalement le cancer bronchique ou une tumeur gynécologique.
 Une tumeur doit être exclue lors d’apparition d’une dermatomyosite nouvelle chez un adulte,
mais les investigations sont souvent rendues difficiles par le fait qu’une tumeur primaire n’est
souvent pas encore décelable au moment des manifestations cutanées.
4- Le syndrome de Sweet (dermatose aigu fébrile neutrophilique) :
 Cette dermatose est caractérisée par des papules douloureuses bleu-rouge ou des nodules
principalement au niveau des extrémités supérieures. Une fièvre et une hyperleucocytose
neutrophile.
 S’il est paranéoplasique, ce syndrome est le plus souvent associé à une leucémie ou à d’autres
tumeurs hématologiques, mais il peut aussi être une manifestation paranéoplasique de tumeurs
solides uro-génitales, lors de cancer du sein ou de tumeurs gastro-intestinales.
 Peut-être aussi idiopathique (le plus classique, déclencher par infection respiratoire grossesse ou
un poussée de MICI), ou médicamenteux (prise de G6CSF)
 Elle peut être traitée par des stéroïdes, par ex. 60 mg de prednisone comme dose initiale, puis en
dose décroissante sur quelques semaines.
 Bien que le syndrome de Sweet puisse aussi survenir dans le cadre de maladies immunologiques
et infectieuses ou être associé à la prescription de certains médicaments, il convient de le
considérer d’abord comme l’expression d’un syndrome paranéoplasique.
Syndromes paranéoplasiques hématologiques :

1- L’anémie tumorale :
 Elle est due à des étiologies multiples, telle l’action toxique des cytostatiques, les pertes de sang
occultes, les hémolyses, les anémies dues à un hypersplénisme ou à l’infiltration tumorale directe
de la moelle.
 Ces différents mécanismes ne correspondent pas à la définition d’un syndrome paranéoplasique ;
Mais la suppression de l’érythropoïèse par la tumeur correspond à un réel syndrome
paranéoplasique. L’anémie lors de maladie chronique correspond à une anémie normochrome,
normocytaire et hyporégénérative avec un taux sérique ferrique diminué et saturation de la
transferrine avec un taux sérique de ferritine normal ou même augmenté.
 Différents mécanismes ont été postulés pour cette anémie modulée par des cytokines; Il s’agit
d’une part de l’effet myélosuppresseur des TNF, interféron et interleukine-1, Ceux-ci peuvent
diminuer la formation d’érythropoïétine induite par l’hypoxie. D’autre part, la demi-vie des
érythrocytes est diminuée

2- Une érythrocytose :
 la production ectopique d’érythropoïétine lors d’hypernéphrome mais également aussi lors
d’hépatome et d’hémangioblastome cérébelleux.
 la formation accrue d’érythropoïétine, une diminution du catabolisme de cette hormone est
également discutée, dont le mécanisme reste obscur.
3- Une leucocytose :
 le cancer bronchique ou de tumeurs digestives sont particulièrement concernés.
 Les Granulocyte colony stimulating factors (G-CSF), les Granulocyte-Macrocyte colony stimulating
factors et l’interleukine-6 ont été décrits comme médiateurs.
 Le traitement est celui de la tumeur primaire.
4- Réaction leucémoïde
 une formule ressemblant à une leucémie, mais dont l’évolution permet de réfuter ce diagnostic.
 Certains auteurs parlent de réactions leucémoïde à partir de 50 000 Lc/ml d’autres en font
dépendre de la proportion de blastes.
 Ce tableau est déclenché par des infections, des intoxications, des hémorragies/hémolyses
sévères ou aussi par des tumeurs malignes.
5- Des leucocytoses
 avec une grande proportion de neutrophiles peuvent être observées entre autres lors de M.
Hodgkin, de carcinome bronchique ou de tumeurs surrénaliennes.
 Des leucocytoses avec une déviation gauche et en partie des formes immatures ressemblant à
une leucémie myéloïde chronique.
 Des formules sanguines ressemblant à celle d’une leucémie lymphatique chronique peuvent
survenir entre autres lors de mélanomes métastatiques, de cancer de l’estomac et lors de cancer
du sein.
6- Une thrombocytose :
 de cancer bronchique ou lors de tumeurs gastro-intestinales.
 une médiation par l’interleukine-6 et de thrombopoïétine
7- Une éosinophilie paranéoplasique :
 de lymphomes malins ou dans le cadre de leucémies.
 Une dyspnée secondaire à une infiltration pulmonaire peut survenir lors d’éosinophilie massive.
8- Les thromboses veineuses et des troubles de coagulation intravasculaires disséminés :
 Les patients immobilisés pendant une chimiothérapie sont particulièrement exposés, de même
ceux souffrant d’hypernéphrome ou de cancer pancréatique.
 Des thrombophlébites mouvantes et récidivantes (Syndrome de Trousseau) sont classiquement
Décrites lors de cancer du pancréas.
 Les patients présentant une thrombose idiopathique développeront d’après la littérature une
tumeur au cours de l’évolution jusque dans 7,6%

Syndromes paranéoplasiques rénaux

 Les reins et les voies urinaires peuvent être touchés de nombreuses manières au cours d’une
maladie tumorale, soit par des obstructions par le dépôt d’immunoglobulines, d’amyloïde,
d’acide urique ou par une action directement toxique des médicaments et de la radiothérapie.
1- Glomérulonéphrites paranéoplasiques
 histologiquement : une glomérulonéphrite membraneuse et se manifestent cliniquement par
une protéinurie.
 Les tumeurs les plus souvent associées : le carcinome bronchique et les tumeurs gastro-
intestinales.
 L’exception est présentée par une glomérulonéphrite à minimal change, apparaissant comme
syndrome paranéoplasique surtout lors de M. Hodgkin et chez un collectif de patients plus
jeunes.
 D’autres manifestations paranéoplasiques observées sont les protéinuries dues aux dépôts
amyloïdes lors de syndrome néphrotique et les néphropathies à IgA.
 Une glomérulonéphrite membraneuse paranéoplasique précède la manifestation de la tumeur
dans 40% des cas.
 Le traitement est causal, l’évolution de la glomérulonéphrite dépend du type histologique de la
glomérulonéphrite, une rémission étant plus fréquente lors de glomérulonéphrite à lésions
minimes que lors de glomérulonéphrite membraneuse.
2- Syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH (SIADH)
 Ce syndrome apparaissant dans différentes maladies du SNC, pulmonaires, endocrinienne,
pouvant être induit par des médicaments, peut également apparaître en tant que syndrome
paranéoplasique.
 Il est caractérisé par une hyponatrémie, parfois une hyperglycémie, et par une osmolarité
sérique abaissée et une osmolarité urinaire élevée.
 Les troubles nerveux associés à l’hyponatrémie peuvent aller d’une désorientation légère à un
état comateux.
 Le SIADH est surtout associé au cancer bronchique à petites cellules, mais il peut aussi être
observé dans un grand nombre de tumeurs telles, les cancers de l’intestin grêle, du côlon ou du
pancréas.
 Le traitement consiste en une restriction hydrique suffisante, mais la prudence demande une
correction graduelle des troubles électrolytiques.

Syndrome de Stauffer
 Le syndrome de Stauffer apparaît chez environ 15% des patients avec un hypernéphrome.
 Cette dysfonction hépatique paranéoplasique n’a pour l’instant été décrite qu’en rapport avec
les hypernéphromes, et avec un cas unique de Leiomyosarcome.
 Il est caractérisé par une élévation des phosphatases alcalines et des alphaglobulines, tandis que
le temps de prothrombine et l’albumine sont abaissés et en l’absence de métastases hépatiques.

Syndromes paranéoplasiques neurologiques

 Les SPN neurologiques au sens strict sont présents dans environ 4–5% des patients oncologiques.
 Ils peuvent atteindre aussi bien le cerveau/cervelet, la moelle, le système nerveux périphérique
que les muscles, ou la jonction neuromusculaire.
 Les mécanismes auto-immuns jouent un rôle patho-physiologique important, tels qu’ils ont pu
être mis en évidence lors de myasthénie grave et lors de syndrome de Lambert-Eaton
 Les SPN doivent être distingués des symptômes neurologiques dus aux métastases et aux suites
de traitement.
1. Le syndrome de Lambert-Eaton
 les plus fréquents.
 1–2% des patients souffrant de cancer bronchique à petites cellules en sont touchés, les hommes
plus fréquemment que les femmes
 Son mécanisme patho-physiologique s’explique par l’inhibition présynaptique par des anticorps
de la libération d’acétylcholine contrôlée par les canaux calciques.
 Le tableau clinique : une fatigue générale, des myalgies et une faiblesse musculaire,
particulièrement des membres inférieurs, une ptose et une dysrégulation neurovégétative.
 le traitement d’épreuve avec Tensilon® (edrophonium chlorure) reste sans effet.
 des anticorps anti-VGCC (anti-voltage-gated calcium channel peuvent être mis en évidence chez
85% des patients, comme occasionnellement des anticorps anti-Hu.
 Sur le plan thérapeutique, les immunosuppresseurs peuvent être prescrits, de même que
l’hydrochloride de guanidine et la Diaminopyridine3, 4 qui entraînent un prolongement des
potentiels présynaptiques.
2. Myasthénie grave
 La myasthénie grave est un autre SPN influençant la transmission neuromusculaire.
 Elle n’apparaît pas seulement en association avec les thymomes malins, mais aussi lors
d’hyperplasie du thymus, lors de thymomes bénins dans le cadre d’une thyréotoxicose, ou d’une
arthrite rhumatoïde.
 Contrairement au syndrome de Lambert-Eaton, une myasthénie à l’effort apparaît lors de
stimulations répétées avec diplopie, et troubles de la déglutition qu’s’améliorent rapidement au
traitement d’épreuve d’inhibiteurs de l’acétylcholinestérase tels le Tensilon® (edrophonium
chlorure)
 Les anticorps bloquants fortement les récepteurs d’acétylcholine postsynaptiques peuvent être
mis en évidence dans le sérum.

 Les inhibiteurs du cholinestérase tel la pyrostigmine et la néostigmine sont un traitement

efficace.
3. Neuropathies paranéoplasiques
 La manifestation paranéoplasique neurologique la plus fréquente est la polyneuropathie
sensitivomotrice.
 Malgré sa fréquence, ses mécanismes patho-physiologiques demeurent obscurs.
 Des réactions immunologiques et des vasculites sont postulées.
Neuropathie sensitivomotrice
 Ces SNP se rencontrent lors de différentes tumeurs solides et hématologiques.
 L’étiologie patho-physiologique et les symptômes sont dus, à une dégénérescence tant des
axones que de la myéline.
Neuropathie sensitive subaiguë (Syndrome de Denny-Brown)
 Ce syndrome paranéoplasique typique d’un cancer bronchique à petites cellules évolue
progressivement sur plusieurs semaines et mois sous forme de paresthésies principalement
distales, de douleurs, de sensibilité profonde diminuée et de dysfonctions autonomes précoces.
 Elle s’explique patho-physiologiquement par une inflammation ganglionnaire suivie
secondairement par une dégénération axonale.
 Des anticorps anti-Hu peuvent être mis en évidence.
4. Dégénération subaiguë cortico-cérébelleuse
 Les patients avec atteinte cérébelleuse (une ataxie progressive et une dysarthrie, une diplopie,
des vertiges, et un nystagmus).
 Une perte des cellules de Purkinje est mise en évidence sur le plan histologique.
 Ce SPN est associé aux tumeurs gynécologiques et les cancers bronchiques à petites cellules.
 Un grand nombre d’anticorps a pu être mis en évidence : Anti-Yo, Anti-Hu, Anti-Tr und Anti-VGCC
 Dans la pratique, il faut rechercher un néoplasie lors d’une apparition récente d’une ataxie non
familiale et après avoir exclu les étiologies toxiques et infectieuses.
 Une dégénérescence cérébelleuse avec la mise en évidence d’anticorps Anti-Yo est surtout
associée à des cancers ovariens et mammaires, tandis que les anticorps Anti-Tr sont associés à
une dégénérescence cérébelleuse paranéoplasique dans le cadre d’un M Hodgkin.
 Les options thérapeutiques : traitements stéroïdiens à hautes doses, les immunoglobulines et
l’azathioprine.
 d’autres syndromes paranéoplasiques neurologiques plus rares, tels par ex. le syndrome de
l’homme raide ou de l’encéphalomyélite paranéoplasique.

Syndromes paranéoplasiques endocrinologiques

 Ce groupe de SPN est certainement le plus fréquemment observé en pratique

 Les syndromes paranéoplasiques sont principalement constitués par des hormones peptidiques
et protéiniques.
1- Hypercalcémie paranéoplasique
 Une hypercalcémie est présente chez 10% des patients souffrant de cancer bronchique, le plus
souvent lors de cancers épithéliaux.
 Une hypercalcémie peut aussi être présente lors de cancer mammaire, pancréatique ou lors
d’hypernéphrome.
 Une hypercalcémie peut être présente en l’absence de métastases osseuses, car l’hypercalcémie
peut être due non seulement à la destruction osseuse directe par les métastases, mais aussi à
d’autres mécanismes.
 Un de ces mécanismes est la formation ectopique d’un peptide parente de la parathormone
(PTHrP).
 Certaines cellules tumorales sont capables d’accélérer la résorption osseuse locale au moyen de
substances activant les ostéoclastes.
 Différentes cytokines semblent jouer un rôle important dans ce contexte (par ex. lors de
myélome multiple et lors de cancer du sein).
 Des taux plus ou moins élevés d’ostéoprotégerine ont pu être mis en évidence lors de différentes
tumeurs
 Le tableau clinique de l’hypercalcémie comprend les symptômes nausées et vomissements,
faiblesse musculaire, fatigue, constipation, polyurie, état confusionnel et coma.
2- Syndrome de Cushing paranéoplasique
 Le syndrome de Cushing paranéoplasique est dû à la production ectopique d’ACTH.
 Ce phénomène se rencontre le plus souvent lors de cancer bronchique à petites cellules, mais
peut aussi le cancer du pancréas, le cancer thyroïdien médullaire et le cancer du thymus.
 le taux d’ACTH est souvent plus élevé (souvent >200 pg/ml) lors de syndrome de Cushing
paranéoplasique que lors de syndrome de Cushing d’origine hypophysaire
 D’autres syndromes paranéoplasiques endocrinologiques identifiés sont la gynécomastie (surtout
lors de tumeurs testiculaires, de cancer bronchique, de cancer carcinoïde des poumons et de
tumeurs digestives), l’acromégalie et les hypoglycémies indépendantes des cellules d’îlots,
apparaissant principalement chez les patients avec des sarcomes volumineux.

Syndromes paranéoplasiques vasculaires et rhumatologiques

 Une polyarthrite asymétrique paranéoplasique peut survenir lors de cancer mammaire.

 Les SPN rhumatologiques sont le plus souvent associés aux tumeurs hématologiques, mais aussi
certaines tumeurs bénignes (mésenchymateuses).
 Des douleurs musculaires et osseuses.
 Une hypophosphatémie, un taux abaissé de calcitriol, une phosphaturie, tandis que le taux
sérique de calcium et de parathormone sont normaux. il est dû à la sécrétion tumorale de
peptide altérée (FGF23), qui ne pourrait pas être inactivée par les reins et qui entraîne une
déplétion en phosphate.
 Le syndrome de Sjogren est souvent observé dans la phase de transition d’une maladie auto-
immune avancée vers un néoplasie. Le risque de développer un lymphome non Hodgkinien est
44 fois plus élevé chez les patients souffrant d’un syndrome de Sjögren de durée prolongée
 Une présentation atypique d’une polymyalgia rheumatica (par ex. âge inférieur à 50 ans, VS
inférieure à 40 mm/h, atteinte asymétrique et mauvaise réponse au traitement stéroïdien). Peut-
être un indice d’une maladie tumorale. Un bilan pour exclure cancer lors d’une polymyalgia
rheumatica n’est cependant pas recommandé dans la littérature.
 Un petit nombre de cas d’érythème noueux persistant plus de 6 mois ont été décrits comme
indice d’une tumeur sous-jacente.
 Un phénomène de Raynaud, souvent asymétrique, d’apparition récente peut également être une
manifestation paranéoplasique.
 D’après Naschitz et al, le risque relatif de développer une maladie tumorale est plus élevé lors
d’arthrite rhumatoïde prolongée (mise en évidence de gammapathie monoclonale lors de
transformation maligne), lors de syndrome de Felty, de syndrome de Sjögren, de sclérose
 systémique, de dermatomyosite, de lupus érythémateux disséminé et d’arthrite temporale, mais
non lors de polymyosite.
 La mesure de marqueurs tumoraux n’est pas recommandée en raison de leur faible sensibilité et
spécificité.

Autres syndromes paranéoplasiques :

 La fièvre est sans doute le syndrome paranéoplasique le plus souvent rencontré en pratique.
 La fièvre de Pel-Ebstein est classique, mais rare lors de M. Hodgkin.
 Un hypernéphrome, un myxome de l’oreillette, un sarcome et bien d’autres tumeurs peuvent se
manifester initialement par une fièvre inexpliquée.
 L’ostéoarthropathie pulmonaire hypertrophique, souvent l’expression d’une maladie
pulmonaire, de vices cardiaques cyanosant ou de maladie digestive chronique peut aussi survenir
comme syndrome paranéoplasique.