NEUROBIOLOGIE DU TOC

INTRODUCTION

LES NEUROTRANSMETTEURS

Hypothèse de la sérotonine

Hypothèse de la dopamine

Hypothèse de la sérotonine et de la dopamine

ASPECTS IMMUNITAIRES
LES FACTEURS NEURONANATOMIQUES

LES DONNEES DE LA GENETIQUE

CONCLUSION

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 INTRODUCTION
En dépit de nombreux travaux à ce niveau, les bases neurobiologiques du TOC
demeurent inconnues.

Certaines preuves impliquent une activité neuronale anormale ainsi qu’une altération
des neurotransmetteurs, mais nul ne peut dire à ce jour s’il s’agit d’une cause ou d’un
effet du TOC.

Certaines études suggèrent l’existence d’une composante génétique dans son étiologie,
mais aucun gène ni produit génique anormal n’a encore pu être identifié, cependant il y
a une forte croyance dans l’existence d’une base neurologique pour le TOC, croyance
issue de données mettant en cause les ganglions de la base et liées au succès relatif de
la psychochirurgie chez certains patients.

LES NEUROTRANSMETTEURS
L’implication des systèmes de neurotransmission est supportée par les données issues
des études pharmacologiques.

 HYPOTHÈSE DE LA SÉROTONINE

La sérotonine influence un large champ de fonctions comportementales telles que les

conduites d’appétence alimentaire, les conduites sexuelles, l’activité locomotrice, les
comportements impulsifs et agressifs, le sommeil, la réactivité sensori-motrice et la
sensibilité à la douleur ainsi que les comportements moteurs et l’humeur.

La sérotonine aurait un rôle plus général dans l’inhibition comportementale ainsi

qu’un rôle inhibiteur au sein des processus de traitement de l’information.

De nombreuses études suggèrent un dysfonctionnement de la neurotransmission

sérotoninergique dans le TOC. L’ensemble des troubles caractérisés par la présence de
symptômes obsessionnels et compulsifs, dont le TOC représente le syndrome princeps,

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 serait associé à un hyperfonctionnement sérotoninergique. Il a été ainsi démontré que
le trouble obsessionnel compulsif était corrélé avec une concentration accrue de 5-
hydroxyindolacétique (5-HIAA, métabolite principal de la sérotonine) dans le liquide
céphalo-rachidien.

On observe également une augmentation de la sévérité des symptômes obsessionnels

et compulsifs ainsi que dépressifs en réponse à des agonistes de la sérotonine (tels que
la mchlorophénylpipérazine, m-CPP) dans le TOC.

Les neurones sérotoninergiques centraux sont impliqués dans l’inhibition

comportementale et le contrôle des comportements impulsifs. En particulier, ils
permettent de supporter un délai avant de passer à l’acte. Il est donc tentant
d’appliquer ce modèle aux comportements compulsifs dont la caractéristique est que le
sujet ne peut supporter un délai entre une idée intrusive et un acte compulsif destiné à
neutraliser le danger évoqué par cette idée.

Des anomalies neurobiologiques rendent le sujet vulnérable : il présente un déficit de

l’habituation et réagit intensément au stress psychosocial. Cette anomalie biologique
impliquerait les récepteurs sérotoninergiques postsynaptiques. Les obsessions
compulsions seraient liées à une hypersensibilité du récepteur postsynaptique.

Cette hypersensibilité cherche à compenser le déficit en sérotonine.

Les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) réaliseraient une

freination progressive de l’activité des récepteurs sérotoninergiques postsynaptiques.
Le principal argument en faveur de l’hypothèse est l’effet positif sur les rituels des
antidépresseurs sérotoninergiques. Les travaux actuels suggèrent que la clomipramine
et les autres antidépresseurs sérotoninergiques agissent indirectement en 2 à 3
semaines en réalisant une régulation adaptative, progressive et freinatrice des
récepteurs sérotoninergiques post-synaptiques (down-regulation).

 HYPOTHÈSE DE LA DOPAMINE

Près de 40% des patients souffrant de TOC ne répondent pas aux ISRS. Chez eux, la
dysrégulation de la fonction sérotoninergiques ne semble pas évidente. Par conséquent,

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 il existe certainement d’autres neurotransmetteurs(NT) impliqués dans la
physiopathologie du TOC, au moins chez certains patients.

Il existe un certain nombre de preuves de l’implication de la dopamine(DA) dans la

genèse de certains comportements obsessionnels-compulsifs.

Des études chez l’animal ont montré que de fortes doses de divers substances
dopaminergiques, comme l’amphétamine, la bromocriptine, l’apomorphine et la L-
DOPA induisent des mouvements stéréotypés qui ressemblent aux comportements
compulsifs des patients .L’augmentation de la neurotransmission dopaminergique en
serait responsable.

Les études humaines signalent de façon cohérente, que l’abus de substances

stimulantes (amphétamine par exp) provoque des comportements complexes, répétitifs
et en apparence inutiles qui ressemblent à ceux observés dans le TOC.

L’élément le plus en faveur d’un rôle de la DA dans le TOC provient de la relation qui
existe entre les symptômes obsessionnels-compulsifs et plusieurs maladies
neurologiques associées à une dysfonction dopaminergique au niveau des ganglions
de la base (Syndrome de Gilles de la Tourette, Chorée de Sydenham, encéphalite de
Von Economo). Il existe même des preuves récentes qu’une atteinte auto-immune des
ganglions de la base chez certains enfants vulnérables pourrait être liée au
développement du TOC.

La relation la plus intrigante que l’on puisse établir entre la DA des ganglions de la
base et le TOC vient du lien qui existe entre les symptômes obsessionnels-compulsifs
et le syndrome de Gilles de la Tourette. Ce dernier est une pathologie
neuropsychiatrique chronique caractérisée par de nombreux tics moteurs et verbaux.
45 à 90% de ces patients ont aussi des obsessions et des compulsions. Si par ailleurs
on ne considère que ces seuls symptômes, un pourcentage très élevé de patients
atteints de Gilles de la Tourette réunirait les critères diagnostiques du TOC.

Les traitements complémentaires par les anciens neuroleptiques conventionnels (qui

bloquent les récepteurs dopaminergiques) associés à un traitement ISRS permettent de

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 réduire la sévérité des symptômes obsessionnels-compulsifs chez les patients résistant
aux ISRE seuls, surtout chez ceux qui souffrent d’un syndrome de Gilles de la
Tourette concomitant, ces observations sont donc un argument supplémentaire en
faveur de l’implication de la DA dans la physiopathologie du TOC.

 HYPOTHÈSE DE LA SÉROTONINE ET DE LA DOPAMINE

A partir d’études dans le TOC portant à la fois sur la 5HT et la DA, il semble probable
que tout au moins dans certaines formes de TOC (c.-à-d. TOC associé à un syndrome
de Gilles de la Tourette ), les systèmes sérotoninergiques et dopaminergiques soient
impliqués tous les deux .

On ne sait cependant pas si l’anomalie primaire réside dans la fonction

sérotoninergique, dopaminergique ou dans l’équilibre sérotonine–Dopamine. Cette
dernière hypothèse est étayée par de nombreuses données précliniques, qui évoquent
l’existence d’importantes interactions anatomiques et fonctionnelles entre les neurones
sérotoninergiques et dopaminergiques.

Il semblerait donc qu’une diminution de l’influence inhibitrice du tonus 5HT sur les
neurones DA conduirait à une augmentation de la fonction dopaminergique du fait de
l’existence de connexions fonctionnelles entre les neurones DA et 5HT des ganglions
de la base.

Les patients ayant à la fois un TOC et un syndrome de Gilles de la Tourette

représenteraient ainsi le sous type d’un trouble ou deux neurotransmetteurs et
l’équilibre établi entre les deux seraient impliqués dans la physiopathologie de leurs
symptômes.

 En accord avec le double rôle de la sérotonine et de la dopamine dans le TOC,

on a constaté que certains patients étaient améliorés par les nouveaux
antagonistes sérotoninergiques- dopaminergiques (antipsychotiques atypiques),
en particulier lorsque l’on constate une mauvaise réponse aux ISRS .D’autre
part, certaines patients ne répondent pas du tout à ces nouveaux médicaments,
tandis que d’autres voient leur état s’aggraver.

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 ASPECTS IMMUNITAIRES
L’OBSERVATION DE SYMPTÔMES OBSESSIONNELS COMPULSIFS ASSOCIÉS À LA

CHORÉE DE SYDENHAM A PERMIS D’INDIVIDUALISER UN SYNDROME NOMMÉ

PANDAS (PEDIATRICAUTOIMMUNE NEUROPSYCHIATRIC DISORDERS ASSOCIATED

WITH STREPTOCOCCAL INFECTIONS ) QUI SERAIT LIÉ À UNE RÉACTION

AUTOIMMUNE SUIVANT UNE INFECTION STREPTOCOCCIQUE PAR UN STREPTOCOQUE

BÊTA-HÉMOLYTIQUE DU GROUPE A. LE DÉBUT DES TROUBLES SURVIENDRAIT

ENTRE 3 ANS ET L’ÂGE DE LA PUBERTÉ.

L’AUGMENTATION DE TAILLE DU NOYAU CAUDÉ, DU PUTAMEN ET DU GLOBUS

PALLIDUS OBSERVÉE CHEZ CES PATIENTS EST COMPATIBLE AVEC UNE RÉACTION

INFLAMMATOIRE . BIEN QUE LE RÔLE PRÉCIPITANT DE L’INFECTION

STREPTOCOCCIQUE SOIT ÉTABLI DANS CE SOUS -GROUPE DE PATIENTS PRÉSENTANT

UN TOC, CELA N’EXCLUT PAS UNE PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE .

LES PATIENTS RÉPONDANT AUX CRITÈRES DE PANDAS PRÉSENTERAIENT DANS 85

%DES CAS UN MARQUEUR DE TYPE D8/17 DÉTECTABLE SUR LES LYMPHOCYTES B

CIRCULANTS MARQUEUR DE SUSCEPTIBILITÉ À LA FIÈVRE RHUMATOÏDE , TRÈS

FRÉQUENT ÉGALEMENT DANS LES CHORÉES DE SYDENHAM . LA GÉNÉRALISATION

DE CE SYNDROME À TOUS LES TOC N’APPARAÎT PAS ÉVIDENTE .

SELON CERTAINS AUTEURS , LE PANDAS CORRESPONDRAIT À 10 % DES TOC DE

L’ENFANCE . DES TRAVAUX ONT RETROUVE UNE EXPRESSION DU MARQUEUR

LYMPHOCYTAIRE D8/17 CHEZ 22 % DES TOC ET CHEZ DES SUJETS AVEC DES

SYNDROMES DE GILLES DE LA TOURETTE AYANT DEBUTE LEURS TROUBLES DANS

L’ENFANCE (MAIS SANS NOTION PARTICULIERE D’INFECTION ).

LES FACTEURS NEURONANATOMIQUES

Les données de la neuro-imagerie fonctionnelle (imagerie par résonance magnétique
IRM, tomographie à émission de positons (PET SCAN) suggèrent l’existence d’un
dysfonctionnement des régions cérébrales impliquées dans les processus de traitement
de l’information chargés de moduler les processus d’inhibition désinhibition dans le
TOC.

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 L’implication de perturbations fonctionnelles au niveau d’un ensemble de structures
sous-corticales, les ganglions de la base, et de ses relations avec les réseaux fronto-
sous-corticaux est suggérée, en particulier le circuit « ventral » qui implique le cortex
orbito-frontal et les noyaux caudés.

Ce circuit est considéré comme faisant fonction d’interface entre le circuit dorsal
(impliquant le cortex préfrontal) et les systèmes affectifs

Un certains nombres d’études ont, par ailleurs, observé, à un niveau neuro-

métabolique, les régions cérébrales qui pourraient être impliquées dans le traitement
des pensées obsédantes ou obsessions.

La discussion concerne les circuits neuronaux qui joueraient un rôle dans les
obsessions et le caractère hypo ou hyper métabolique du fonctionnement de ces
circuits, un hyper métabolisme reflétant un fonctionnement accru dans une région
d’intérêt, un hypo-métabolisme reflétant un fonctionnement diminué.

le résultat le plus constant des diverses méthodes d’imagerie cérébrale est

l’hyperfonctionnement des régions orbito-frontales chez les TOC, aussi bien à l’état de
repos que lors de la provocation de symptômes par des stimulations. Ce fait
expérimental est retrouvé dans 70 % des 27 études. L’implication des ganglions de la
base, et en particulier le noyau caudé, n’est retrouvée que dans 55 % des 27 études.

La majorité des études thérapeutiques utilisant des méthodes d’imagerie fonctionnelle

indique également une modification métabolique qui va dans le sens d’une diminution
de l’hyper-métabolisme frontal observé corrélée à l’amélioration des symptômes
obsessionnels compulsifs consécutive à un traitement efficace.

Une étude utilisant la technique du PET SCAN, montre que l’hyper-métabolisme du

noyau caudé droit, retrouvé avant traitement, disparaît aussi bien sous traitement
(constitué d’un antidépresseur inhibiteur de recapture de la sérotonine-IRS, la
fluoxétine) qu’après thérapie comportementale, chez des sujets TOC répondeurs à
chacun des deux traitements.

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 Ainsi, l’hyperactivité métabolique retrouvée au PET SCAN, principalement dans le
noyau caudé droit, ne représenterait pas une perturbation structurale stable (un trait)
mais plutôt un marqueur d’état obsessionnel étant donné sa disparition sous traitement
pharmacologique ou psychologique.

LES DONNEES DE LA GENETIQUE

Une étude récente a montré que les TOC étaient cinq fois plus fréquents chez les
parents du premier degré du groupe de TOC, que dans le groupe de sujets normaux
utilisé comme référence

Différentes études familiales ont abouti à l’hypothèse d’un facteur génétique dans
l’apparition d’un TOC. Les études de jumeaux ont mis en évidence un risque plus
important de TOC chez le jumeau d’un sujet atteint que dans la population générale
(avec une concordance supérieure à 80% pour les jumeaux homozygotes et proche de
50%pour les hétérozygotes). De même, une histoire familiale de TOC ou de syndrome
de Gilles de la Tourette serait plus fréquemment retrouvée chez les sujets souffrants de
TOC d’apparition précoce avant l’âge adulte.

Il n’existe pas d’étude d’adoption qui permette d’examiner l’influence du milieu sur
des jumeaux élevés dans des familles différentes.

L’étude contrôlée de Nestadt et coll. a confirmé la composante familiale, en particulier

pour le TOC et soutient l’hypothèse d’un sous-groupe familial, en particulier pour le
TOC d’apparition précoce. Aucune anomalie chromosomique n’a été identifiée
pouvant expliquer ce phénomène.

Des études de polymorphismes ont suggéré un lien éventuel entre une modification de
la séquence du gène (région 11q du chromosome 22) codant la catéchol-o-
méthyltransférase et le TOC, plus spécifiquement chez les hommes homozygotes.

La catéchol-o-méthyltransférase (COMT) est une enzyme impliquée dans le

catabolisme de la dopamine et de la noradrénaline. De la même manière, une certaine

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 variation du gène codant pour le récepteur 5HT serait associée au TOC. Ces résultats
contribueraient à confirmer le rôle de la catéchol-o-méthyltransférase (COMT) comme
celui du récepteur 5HT dans le TOC.

CONCLUSION
Les arguments en faveur d’un support neurobiologique aux TOC s’accumulent aujourd’hui,
même si de nombreuses zones d’ombre persistent. Certains recouvrements existent avec la
dépression et l’anorexie mentale. En termes de structure, les circuits fronto-striataux
semblent impliqués. En termes de neuromédiateurs, les arguments en faveur d’une
implication des systèmes sérotoninergiques sont nombreux, mais indirects. Il apparaît en fait
peu vraisemblable qu’une anomalie de la sérotonine soit l’anomalie primaire dans le TOC.
L’implication des systèmes dopaminergiques et glutamatergiques commence à être
documentée. En revanche, la place du stress, des neuropeptides et des mécanismes de
régulation immunitaire mériterait d’être mieux élucidée.