LES HEPATOTOXICITE

A) RAPPELS ANATOMO-PHYSIOLOGIQUE : LE
FOIE
Divis en lobes lobules hpatiques
Contenant la veine centro-lobulaire
Aux extrmits, espace porte
A lintrieur du lobule, traves dhpatocytes
Chaque trave est borde de sinusodes
Espace porte ou espace de Kiernan :
Constitu dune triade :
-branche de lartre hpatique
-branche de la veine porte (TD)
-canalicule biliaire (limination certains composs dans intestin)
Dbouche dans veine centro-lobulaire
traves de Remak et sinusodes :
-pole biliaire : canalicules biliaires limination
-pole sinusal : change sang / hpatocytes

B) VULNERABILITE DU FOIE
I/ effet de 1er passage hpatique
Passage oblig de tout composs pris per os concentration leve dans foie

II/cycle entrohpatique :
lexposition du foie aux xnobiotiques

III/ rle cl dans la mtabolisation :

Toxification espces toxiques ractives
1 et 2
lectrophiles ,RL EROs
division du lobule en 3 zones

1/ zone pri portale

Sang riche en O2 (9 13%) et nutriments
Mitochondries nombreuses, grosses (cycle de Krebs, chane respiratoire, conjugaisons)

2/ zone intermdiaire
3/ zone centro-lobulaire :
sang pauvre en O2 (5%) et nutriments
Mito petites
1

RE abondant (beaucoup de mono-oxygnase CYP450) biotransformation

Pauvre en glutathion
Susceptibilit spcifique de la zone 3 aux mtabolites toxiques du paractamol, CCl4,
halothane, aflatoxine B1

4/ rle dans llimination biliaire : bile

Ple biliaire
4 transporteurs =pompes defflux
Endocytose
Mg+ ATPase dp.
sels biliaires
Jct serre
PL (phosphatidylcholine)
Pole sinusodale
cation organique conjugus
Transporteurs
anions organiques conjugus
Ac biliaire :taurocholate
Anion organique
Cation organique
Composs absorbs au niveau canalicule
Composs hpatotoxiques : trs nombreux et varis
Composs inorganiques :
Mtal et sels : Ag, Be, Cd, Cu, Pb, Hg, P, Se
Composs organiques :
naturels : cyanosine, sarole, acide tannique
Mycotoxines : amanitine, aflatoxines, ochratoxines
Toxines bactriennes : botulique
Vit A
synthtique : alcanes halogns, alcools, drivs aromatiques halogns ou nitrs
mdicaments : + de 900
Antibiotiques, hormones, anesthsiques, psychotropes, anti-convulsivants, AINS,
anticancreux
Responsables de des atteintes hpatiques

C) PRINCIPALES LESIONS HEPATIQUES

DORIGINE TOXIQUE
I- Atteintes aigus
1/ surcharge graisseuse : surtout statose
lintrieur des hpatocytes
Accumulation de lipides dans le foie : foie gras
-foie normal : 5% de lipides
-forme svre : jusqu 50% de graisses
foie gras ,soyeux ,ple
Sous forme de vacuoles de lipides dans hpatocytes

2 types de statoses :
micro vsiculaire : petites et nombreuses
Ex : acide valproque, thanol
macro vsiculaire : volumineuse, noyau dport
Ex : hydrocarbures halogns, thanol, paractamol
Importance du foie dans le mtabolisme des lipides
Atteinte trs courante
Mcanisme :
-dommages mitochondriaux dterminants :
Ex :inhibition de la oxydation accumulation AG
-perturbation dans la scrtion des TG
Ex : acide valproque
CH3 CH2 CH2 CH COOH
C3H7
CH2=CH CH2 CH COOH
CH3 CH=CH CH COOH

C3H7
C3H7
valproylCOA

CH2OH CH2 CH2 CH COOH

CH2 CHOH CH2 CH COOH
Dpltion en COA
C3H7
C3H7

Blocage oxydation

Statose micro vsiculaire

2- Cholestase : arrt de lcoulement biliaire

ex de mcanisme :
formation de la bile
Inhibition des transporteurs
coulement
Atteinte des jonction serres

contractilit
Canalicule biliaire se contracte pour faire avanc
la bile ( toxine qui inhibe cette contraction)

Consquences :
taux sanguins des composs excrts normalement dans la bile : bilirubine conjugue,
acides et sels biliaires
selles ples et blanchtres ( acides et sels biliaires /intestin)
prurit, atteinte rnale (dpt bilirubine)
Ictre : jaunisse
Ex de composs cholestatiques
Chlorpromazine, contraceptifs oraux, strodes anabolisants, phallodine
3

3- Ncrose hpatique = cytolyse hpatique = hpatite

1/ origine toxique directe ou indirecte
M* mre
mtabolites lorigine de latteinte
Mtabolites trs ractifs prdominance dans la zone centro-lobulaire form
in situ surtout CYP450 (hpatocyte le + proche l o le + de CYp 450)
Quelques causes :
Inhibition de la chane respiratoire mitochondriale
Souvent associe avec statose
Proxydation lipidique (dommages membranaires)
Homostasie du calcium
Cliniquement : foie gros, douloureux, ferme
CYP2E1
ex : CCl4
CCL3
OOCCL3
DL=30 ml per os (CCL4)
Dcs dans la premire semaine par cytolyse hpatique

2/ origine immunologique allergique directe ou indirecte

Imprvisible, pas de relation dose /effet
Lyse cellulaire
Ex : Halothane : Ac anti CYP2E1
Ac tilinique : Ac anti CYP2C9
Antihypertenseurs , + de 40 dcs /cytolyse hpatique

B Atteinte chronique (lors dune prise ritr de xnobiotiques)

1- Statose
2- Cholestase
3- Hpatite chronique
lorigine dinsuffisance hpatique
volue en diffrents stades
volution :

1/ fibrose :
Foyers de ncrose fibrose cicatricielle
(Mort dhpatocytes) = trame conjonctive du tissu au niveau parenchyme hpatique

Remplace par collagne / fibroblastes

Rversible

2/ Cirrhose :
Si lexposition continu :
Nouveau foyers de ncrose fibrose
Fibrose qui stend sur plusieurs lobules
Cirrhose transformation de larchitecture du foie

3/ Cirrhose lobulaire :
un certain stade, nombreux hpatocytes morts et non renouvels insuffisance hpatique
le foie peut alors se rgnrer nodules de rgnration qui se forment surtout au niveau de
zones riches en O2
(Nodule 1proche espace porte)
Fibrose entourant des foyers de rgnration

4/ Cirrhose de Laennes
Foyers de ncrose dans ces nouveaux nodules fibroses nodules de rgnration
ncrose
Foie atrophique foie clout (petits pont =nodules de rgnration)
Stade mortel

4- Tumeurs
Types : dpend de lorigine de la lsion
Le + courant :
Hpato-carcinome
=atteinte hpatocyte
Cons de lexposition lthanol :5 15% des cirrhoses dgnrent en hpato-carcinome
Aflatoxine, andrognes, anabolisants
Angiosarcome : cancer des cellules endothliales qui vascularisent le foie
2 grands toxiques : -chlorure de vinyle
-Ag
adnome hpato-cellulaire
90% contraceptif oraux
Depuis pilules mini-doses

D) EVALUATION DUNE HEPATOTOXICITE

I/ Enzymes sriques :
Cytolyse : transaminase (ALAT, ASAT), OCT (ornithine carbamoyl transfrase), SDH
Cholestase : phosphatase alcaline, GT

II/ Autres paramtres :

Statose : constituants lipidiques
Cholestase : bilirubine srique (conjonctive et non conjonctive)
Insuffisance hpatique : albumine srique, taux de prothrombine

III/ Test de fonctionnalit : puration plasmatique

BSP (bromo sulfo phtaline) foie GSH conjugaison bile
Log [BSP] sang
Cholestase svre
Cholestase lgre
15 30 45 60
Toxiques hpatiques

Tps (min)

E) ETHANOL
I- Etiologie des intoxications
Origine des intox : consommation de boissons alcoolises
alcoolisation = toute consommation dthanol
alcoolo dpendance : sujtion la prise de boissons alcoolises (syndrome de dpendance
alcoolique)
1% v/v =1 g dthanol pur pour 100 ml
10% de la pop franaise concerne
2 millions dalcoolo dpendants600 000
3me cause de mortalit : 35000 dcs /an
(1/2 avant 65 ans)
ge gal :5 x + de

II- devenir du mdicament dans lorganisme

1- absorption
Trs facilement /VP=O
Entirement rsorb dans le tractus digestif : 20% estomac ; 80 % par lintestin grle
A jeun : 80 90% absorb dans les 30 60 minutes
Alcoolmie max. en 45 60 min
variation :
- absorption : aliments, alcools forts (thanol forte concentrations moins absorb
car saturation des sites)
- absorption : CO2 (favorise le passage membranaire)

2- Distribution
En fonction de la solubilit (hydro et liposolubles)
Prsents dans tout les organes riches en eau
Volume de distribution :
Vd :0.55L/kg
: 0.7L/kg
Chez personnes ges
Concentration plasmatique + leve chez , rpartition dans tissus graisseux
Traverse le placenta ftus
Traverse la BHE SNC

3- Mtabolisme
80 90% de lalcool est mtabolis dans le foie
5 10% dans tissus extra hpatiques (estomac)
3 tapes :
1/ oxydation en actaldhyde : CH3CH2OHCH3CHO

2/ oxydation en actate : CH3CHOCH3COOH

3/ devenir de lactate
1/ oxydation en actaldhyde
3 voies possibles :
voie de lADH2 (NAD) cf. biotransformation
Non spcifique mais grande affinit pour lthanol
voie du CYP450 2E1 (NADPH)
Mb de RE
Voie accessoire :>80 g dalcool /J
+ voie radicalaire : CH3CHO radical hydroxy-thyl
Espce ractive de lO2
Stress oxydant
voie de la catalase
CH3 CH2 OH + H2O2 CH3CHO + 2H2O
-peroxysomes
-voie de secours quand consommation importante
2/oxydation en actate
ALDH2 (NAD)
rapide
3/ devenir de lactate
Cycle de Krebs : CO2
25% foie
75% tissus extra hpatiques
Bilan mtabolique :
CH3CH2OH + 3 O2 2 CO2 + 3 H2O + 7.1 cal/g
Coefficient dthyl-oxydation =vitesse de mtabolisation de lthanol ds lorganisme
CEO =100 mg/kg/H (ordre de grandeur)
Alimentation riche en lipide CEO =30 mg/kg/h mais ?peut tre pas autant
Alimentation riche en glucide, protides CEO=150 mg/kg/h
(Fructose, sucre (min 20 g) )
Alcoolmie : de 0.15 g/L/h (ordre de grandeur)
Il faut 1H pour perdre 0.15g
Variation du mtabolisme
Cf. biotransformations
1- polymorphisme gntique : ADH2 et ALDH2
2- induction mtabolique CYP 2E1
concentration >80g/J
8

thanol=inducteur et substrat
Consquences :
alcooliques chroniques supportent mieux lalcool
effets dltre chez alcooliques chroniques
interactions mdicamenteuses par CYP 2E1
Ex : paractamol
N.B. : Femmes
A conso gale, les prsentent une alcoolmie >
-poids + faible
-Vd + faible
-ADH gastrique active
-hormones rgulent le taux dADH - de mtal concentration plasmatique + leve

4- Elimination
5 10% sous forme inchange dans :
-air expir (rapport 1/2000)
-urines
-lait
-sueurs

III- Principaux mcanismes daction toxique

3.1 thanol et SNC
Dpresseur du SNC
Par interaction avec des neurotransmetteurs crbraux :
-agonistes des R GABA a (systme inhibiteur)
-inhibition des R glutamates (excitateurs)
GABA
CL-

CL-

GABA + alcool
CL-

CL- intox aigu

Influence prpondrante de lthanol sur le systme mso-limbique /mso-cortical

Lib de dopamine

Sensation subjective de plaisir

Alcoolo dpendance
Voie dopaminergique mso-limbique

PCP
Ethanol

nicotine
Ach

GABA
Opiacs
Glu
Ethanol

Cocane
Dopamine
Cannabis
Srotonine
Hallucinogne
Ecstasy
Systme de rcompense

Sensation de plaisir :renforcement +

systme en quilibre
Excitation

effets dpresseurs

inhibition

Alcoolisme chronique
neurone
alcool
Adaptation
+

Sevrage
neurone
adaptation

Le cerveau sadapte trs vite

Par lintermdiaire de NT excitateurs

syndrome de sevrage du trs forte quantit de

NT + /-

thanol : liposoluble
Forte affinit pour les lipides membranaires

Modification des mb c*
Rigidification

Perturbation de la transmission nerveuse

3.2 Dsordre mtabolique

Mtabolisme de lthanol
ADH
ALDH
Ethanol
actaldhyde
NA+
NADH, H+ NAD+

NAD

10

actate
NADH,H+

 Rgnration du NAD
Dviation vers des ractions de rduction
1/ lactico DH : LDH
NADH, H+ NAD+
Lactate

pyruvate

2/ Navette malate aspartate

Cytosol

Mito

Malate
NAD+
Malate DH
NADHH+
Oxaloactate
AT
Aspartate

malate
NAD+
malate DH
NADHH+
Oxaloactate

Asp AT
Aspartate

cycle de Krebs

NAD dans mitochondrie ne peut pas traverser mb cest pourquoi utilisation transporteur
malate /aspartate
Consquences
hyperlactacidmie
Acidose, crampes musculaire , excrtion acide urique
carence en NAD dans la mitochondrie
NAD : substrat du cycle de Krebs
Perturbation mtabolique
Ox des Ag
Voie mtabolique du CYP450
Mono oxygnase CYP450 2E1
1/conso dO2 hypoxie c*
2/ formation despces ractives oxygnes :
Stress oxydant

3.3 Stress oxydant

Voie mtabolique du CYP450 2E1 :
1/ consommation dO2 hypoxie c*
2/ formation despces ractives oxygnes :stress oxydant
Mtabolisme de lthanol
Mito

RE

cytosol

formation espces ractives de lO2 :CH3CHO ;O2- ;OH ;H2O2

11

lipides
Atteinte mb c*

Stress oxydant
Protine
atteinte de R, enzymes

= proxydation lipidique

ADN
mutation

cancer

cytotoxicit

3.4 Mtabolites : actaldhyde

Agent lectrophile :
Liaison avec macromolcules
Atteintes de P*, enzymes
ARN : $ des P*
ADN : mutation, cancer

IV Symptomatologie
4.1 Intoxication aigu =ivresse
DL pour un

adulte de 70 kg : 300 400 g en d1H (individu nayant pas une conso

chronique dalcool)
Enfant : 2 3 g/kg

thanol lui mme responsable de la symptomatologie et non ses mtabolites : dpresseurs du

SNC
3 phases :

1/ alcoolmie <1g/l =euphorie

Excitation psychique et intellectuelle, volont et attention, leve des phnomnes
dinhibition actes impulsifs
50% des effractions entre les pers (coups, viols)
Sont commises sous lemprise de lalcool

2/ alcoolmie 1 2g/L =ivresse

Incoordination motrice
Des fonction intellectuelles, confusion mentale
Des rflexes, de lacuit visuelle

3/alcoolmie >2g/L = ivresse comateuse

Hypotonie, fonctions vitales ralenties, coma (3 5 g/L)
Mort par paralysie des centres respiratoire, cardiaques
Voiture : impliqu dans + de 30% des accidents mortels 2700 dcs
Risque mortel x 1.9 alcoolmie 0.5 0.79 g/L
x 10 alcoolmie 0.8 0.9 g/L
x 75 alcoolmie > 2g/L

4.2 Intoxication chronique

12

1) le foie
= syndrome de dpendance alcoolique
1/ Foie
thanol = hpatotoxique
1500 dcs /an

1/ statose :
>60 g/L
Manifestation la + prcoce, surtout macro vsiculaire
NADH /NAD perturbation mtabolique lipidique
$ AG
Oxydation AG
$ TG
scrtion VLDL

2/ Hpatite alcoolique
Ncrose /fibrose
Chez 20% des buveurs excessifs ; 40 % de dcs 5 ans
Si arrt :9 ans aprs : 50% lsion persistantes
18% patients cirrhose

3/ Cirrhose
Perte de larchitecture du foie
70 80% dues lthanol
100 g/J pendant 20 ans (risque x 30)1 cirrhose chez 15%
50 g/J : risque x7
Complication cirrhose
-ascite
-hypertension portale : varices digestives hmorragie
-encphalopathie hpatique (attaques nerveuses)
-carcinome hpato-cellulaire : 5 15 % des cirrhoses

2) Pancras
Pancratite
Apparat minimum aprs 10 20 ans de conso chronique dthanol
Fibrose destruction irrversible du parenchyme exocrine
-diabte : production insuline
-cancer du pancras : trs grave

3) Systme cardiovasculaire
Cardiomyopathie : insuffisance cardiaque (stress oxydant)
(C* cardiaque : cardiomyocyte est touch ncrose)
HTAVC
Cause dhypertension artrielle avec dveloppement potentiel dun accident vasculaire
crbral
N.B. : rle bnfique pour faible conso. :

plaque dathrome
HDL (cholestrol)

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 Activit plaquettaire

4) Systme Nerveux
Neuropathies : trs nombreuses
Effet direct + dficit en vit B
polynphrites : trs frquentes
=atteinte des nerfs priphriques
Membranes infrieures ***.
Fatigabilit la marche, crampes, hyperesthsie (fourmillement, engourdissement)
Optique : vision, scotomes (points dans champs visuel)
Perturbation dans vision des couleurs
pilepsie (risque x3)
atrophie crbelleuse : ataxie
encphalopathie, dtrioration intellectuelle : sommeil, irritabilit, dpression, confusion,
convulsion

5) Alcool et cancer
Foie : 6000 dcs ; sophage : 4500 dcs
+ Pharynx, larynx, cavit buccale, pancras
Risque apparition cancer si tabac

6) alcool en tant que drogue

Systme de rcompense alcoolo dpendance psychique et physique
Syndrome de sevrage alcoolique = aprs arrt brutal
Intensit variable des symptomatologies :
Malaise gnral, tremblements, sueurs, agitation, vomissement, diarrhes, tachycardie, HTA,
Anxit, irritabilit, insomnie, troubles sensoriels, confusion, convulsion, pilepsie
Delirium Tremens
= dlire aigu avec hallucinations sensorielles
Souvent associ au sevrage alcoolique

7) alcool et grossesse
=syndrome dalcoolisation ftal (SAF)
[Ftus] alc. = [mre] SNC =cible
Actaldhyde dans placenta
retard de croissance intra utrin
Poids, taille, primtre crnien
Anomalies cranofaciales : air hbt
troubles SNC : anomalies neurologique, troubles du comportement, de lapprentissage,
attention, QI
+ dans 30% des cas :malformation dorganes internes (cardiovasculaire, reins)

14

SAF mconnu
3 naissances/1000 dans le nord
Estim 1% pour les problmes neurologique
60 75g/J ( 5 6 verres de vin/J)
Mais ds 20g/J : troubles cognitifs (2 verres)
Risque si >100 g/J (effet tratognes)
Risque ds le 1er jour, ds le 1er verre durant toute la grossesse
bannir : consommation occasionnelle mme modre, consommation faible permanente
Grossesse = Abstinence

V traitement
5.1 Intoxication aigu
Pas dantidote
transport symptomatique
Phase de coma : maloxone
Pour sortir pers du coma, pas efficace 100% = agoniste des R aux opiacs

5.2 Intoxication chronique

Sevrage = transport :
transport symptomatique
cure de dgot :disulfirane (ESPERAL) :inhibiteur de lALDH qui le taux
dactaldhyde
Acamprosate (AOTAL) : GABA agoniste des Rc GABA
Naltrexone (REVIA) : rsultats mitigs
Psychothrapie

VI Toxicologie analytique
1- sang =alcoolmie
Taux lgal pour lalcool au volant =0.5 g/L (loi 19/05/1995)

2- Air expir
Rapport air alvolaire /sang =1/2000
Taux lgal =0.25 mg/L dair
thylotest = tube ractif
(semi quantitatif)
thylomtre = dtection IR de quantit dalcool dans lair expir
Valeur lgale

15

F) PARACETAMOL
I tiologie
Que des atteintes aigus
Origine : tentative de suicide et accident de surdosage

II Devenir dans lorganisme

1- absorption :
Rapide voie

2- distribution :
T max. aprs 30 60 min
T1/2 =2H
Dans tout les tissus

si absorption massive

3-mtabolisation
cf. biotransformation

4-limination
Rapide
Conjugus : 90 100% dans les 24H

III Mcanisme daction toxique

Du formation par CYP450 dun mtabolite toxique
CYP3A4
2 E1 1A2 NAPQ (N actyl paraquinone imine)
Ractif lectrophile
GSH
Driv mercapturique

GSH en quantit insuffisante

se fixe sur P* hpatiques, ADN

Ncrose centro-lobulaire, insuffisance hpatique fulminante

Adulte : prise 10 15 g ou enfant (<15 ans) :4 g

Dpltion en GSH de 70%
250 mg/kg hpatotoxicit
thanol inducteur du CYP 2 E1
Toxicit possible partir de 2 g si exposition chronique

IV Symptomatologie des intoxications aigus (per os)

Dcs : 20 25 g
Insidieux :
pas de signes annonciateurs
Phase de rcupration trompeuse
3 phases :

16

phase 1 :24H qui suivent lingestion troubles digestif

phase 2 :2me jour rcupration : signes digestifs, paramtres bio (ASAT, ALAT)
phase 3 : partir du 3me jour
Troubles digestif
Signes datteinte hpatique : foie palpable, ictre, hmorragie
Biologie : AT (jusqu 1000)
Consquences :
-insuffisance rnale anurie
-atteinte cardiaque (ammoniaque au niveau LCR)
-encphalopathie hpatique (astrixis)
Coma profond dcs par insuffisance hpatique
Dlai car mtabolite doit se former et agir au niveau hpatocytes

V- Traitement
Le + tt possible = diagnostic
1- vacuateur : lavage gastrique, charbon actif ; si prcoce
2- symptomatique
3- spcifique (agit au niveau mcanisme daction = antidote)
restaurer le GSH
Prcurseur : N actyl cystine NAC, per os
inhiber la mtabolisation : cimtidine
(Donn de manire concomitante)

VI- Toxicologie analytique

Dans liquide de lavage gastrique, sang, urines :
Technique dimmuno-dosage, HPLC /UV
Pour valuer risque hpatoxicit : (valable si 1 seule prise)

1/ Si heure connue :Nomogramme :pour 1 prise

log [plasma] g/ml
300
200
50
30

60%

90%

risque hpatotoxicit svre

15

H aprs ingestion

2/ si heure inconnue T1/2 : faire 2 dosage 2 temps diffrents

>4H : dommage hpatique
>12H : coma hpatique
+ T1/2 longue, + organes imprgner par le paractamol

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