Cardiologie - Pathologie vasculaire
B 373
Thrombolytiques
Principes et règles d’utilisation
Pr Bernard CHARBONNIER, Dr Gérard PACOURET
Cardiologie D et unité de soins coronaires intensifs, CHU Trousseau, 37044 Tours cedex
Points Forts à comprendre
• Les thrombolytiques, quels qu’ils soient,
transforment le plasminogène en plasmine pour
lyser le thrombus.
• Fibrinospécifiques ou non, aux doses utilisées, les
thrombolytiques provoquent par l’intermédiaire
de la plasmine libre une baisse du plasminogène et
une dégradation des facteurs de coagulation (V et
VIII).
• Les thrombolytiques sont toujours plus
rapidement actifs que l’héparine pour lyser les
thromboses d’origine artérielle ou veineuse.
• Les thrombolytiques, surtout ceux de dernière
génération, augmentent le risque hémorragique
par rapport à l’héparine, notamment en cas
d’explorations invasives et au niveau cérébral.
Nature et mécanismes d’action
(fig. 1)
Streptokinase (SK)
et complexe plasminogène-streptokinase
acylée (APSAC ou Éminase)
1. Streptokinase
La streptokinase est produite par plusieurs variétés de strep-
tocoques. Elle n’a pas d’activité enzymatique propre. Elle
ne peut transformer le plasminogène en plasmine qu’après
formation d’un complexe équimoléculaire streptokinase-
plasminogène dit complexe activateur. Elle n’a aucune
fibrino-spécificité. Elle est antigénique. Le taux d’anticorps
reste élevé plusieurs mois, contre-indiquant les traitements
répétés dans un délai de 6 à 12 mois. Il est nécessaire de
donner une dose de charge initiale pour neutraliser d’éven-
tuels anticorps anti-streptokinase.
2. Anistreplase ou APSAC
(anisoylated plasminogen streptokinase
activator complexe)
L’anistreplase est un complexe équimoléculaire de strep-
tokinase et de lysil plasminogène. Le site actif de ce com-
plexe est bloqué par un groupement anisoyl retardant la
formation de plasmine active après injection intraveineuse.
L’affinité de l’anistreplase pour la fibrine du thrombus est
limitée. Les problèmes allergiques et antigéniques sont les
mêmes qu’avec la streptokinase.
Urokinase et pro-urokinase
1. Urokinase
Elle est produite à partir de cultures de cellules rénales. For-
mée de deux chaînes polypeptidiques, elle existe sous deux
formes de haut et de bas poids moléculaire. L’urokinase
transforme directement le plasminogène en plasmine, elle
n’est pas antigénique, les traitements itératifs sont possibles.
2. Pro-urokinase
Ou single chain urokinase type plasminogen activator (scu-
PA). Synthétisée par génie génétique, la pro-urokinase ou
saruplase est un polypeptide monocaténaire précurseur de
l’urokinase. En présence de fibrine, elle devient capable
d’activer le plasminogène en plasmine ; elle a donc une
fibrinospécificité relative.
Activateur tissulaire du plasminogène
(tissue-plasminogen activator t-PA) et dérivés
1. t-PA
Il est synthétisé par les cellules endothéliales. Il est présent
à l’état de traces dans le plasma. Produit par génie géné-
tique, le recombinant t-PA (rt-PA) ou alteplase est une gly-
coprotéine monocaténaire. En présence de fibrine, le rt-PA
devient un activateur très puissant et très rapide du plas-
minogène. Il se fixe sur la fibrine du thrombus et est donc
fibrinospécifique. L’effet lytique plasmatique est plus faible
qu’avec les autres thrombolytiques.
2. Reteplase
Produite par génie génétique, c’est un dérivé du t-PA natu-
rel, dont la structure moléculaire a été modifiée. Ce chan-
gement de structure entraîne une diminution de la clairance
plasmatique et donc une augmentation de la demi-vie et
une augmentation du pouvoir thrombolytique (5 fois plus
puissant expérimentalement que le t-PA).
Complications des thrombolytiques
Accidents vasculaires cérébraux (AVC)
La fréquence des accidents vasculaires cérébraux lors des
thrombolyses dans le traitement de l’infarctus du myocarde
(IDM) est de l’ordre de 1,2 % contre 0,8 % avec l’hépa-
rine standard. Cette différence de 0,4 % est due essentiel-
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 THROMBOLYTIQUES

Plasminogène
Streptokinase
Plasmine
Pro-urokinase Urokinase Plasminogène
Fibrine Arg 560
Plasminogène-
streptokinase
Val 561 Déacylation
Fibrine
APSAC

Urokinase
t-PA

Fibrine
Plasmine

1
Mode d’action des thrombolytiques.

lement à l’augmentation de la fréquence des hémorragies TABLEAU I

cérébrales dont 60 à 70 % sont mortelles. Avec l’alteplase
et la reteplase, le risque d’hémorragies cérébrales est plus
important qu’avec la streptokinase. D’autre part, le risque
d’accidents vasculaires cérébraux augmente chez les sujets
âgés, de faible poids, ayant des antécédents d’accidents
vasculaires cérébraux et d’hypertension artérielle.
Accidents hémorragiques autres
Les accidents hémorragiques majeurs nécessitant une trans-
fusion ou comportant un risque vital sont rares, de l’ordre
de 1 % avec la thrombolyse contre 0,4 % avec l’héparine
seule. Les accidents sont très dépendants de la pratique
d’explorations complémentaires invasives – coronarogra-
phies ou angiographies. L’adjonction d’héparine ou
d’autres antithrombotiques, en dehors de l’aspirine, aug-
mente le risque hémorragique.
Hypotension artérielle
Elle survient surtout avec la streptokinase et l’anistreplase.
L’injection rapide de streptokinase en augmente la fré-
quence. Les hypotensions majeures sont peu fréquentes,
5 % environ avec la streptokinase, 7 % avec l’anistreplase
et 2 % avec l’alteplase.
Réactions allergiques
La streptokinase et l’anistreplase sont souvent responsables
des réactions allergiques ; les réactions anaphylactiques
graves avec état de choc sont exceptionnelles (0,5 %). Les
réactions minimes – fièvres, arthralgies, éruption cutanée
– sont favorisées par l’existence d’un taux élevé d’anti-
corps anti-streptokinase.
Surveillance biologique
des thrombolytiques
Elle a été simplifiée au cours des années. Elle est utile au
décours de la thrombolyse pour adapter les traitements anti-
coagulants.
Contre-indications
des thrombolytiques
Contre-indications absolues
– Manifestations hémorragiques en cours ou récentes
– Antécédents d’accident vasculaire cérébral
– Antécédents de traumatisme crânien, d’intervention neuro-
chirurgicale récente et de tumeur intra-crânienne ou médul-
laire
– Rétinopathie diabétique ou autre pathologie ophtalmolo-
gique à risque hémorragique
– Hypertension artérielle sévère
– Réanimation cardiopulmonaire prolongée
– Anomalies de l’hémostase acquises ou constitutionnelles
– Suspicion de péricardite ou dissection aortique
– Grossesse
Contre-indications relatives
– Âge supérieur à 75 ans
– Chirurgie ou traumatisme récents (15 j)
– Ponction artérielle ou biopsie d’origine récente (15 j)
– Antécédents d’hypertension artérielle
– Traitement par antivitamines K
– Insuffisance hépatique ou rénale
Contre-indications spécifiques (SK-APSAC)
– Réaction allergique connue à la streptokinase
– Terrain atopique connu
– Traitement antérieur par streptokinase ou anistreplase
Bilan initial
Il comporte au minimum numération globulaire et pla-
quettaire, taux de prothrombine (TP), temps de céphaline
activée (TCA) et dosage du fibrinogène. Il peut mettre en
évidence une contre-indication éventuelle à la thrombo-
lyse : thrombopénie inférieure à 100 000/mm3, taux de pro-

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 Cardiologie - Pathologie vasculaire

thrombine inférieur à 50 %, allongement excessif du temps puis 18 % entre la 4e et la 6e heure et 14 % entre la 7e et la

de céphaline activée.
Après thrombolyse
La surveillance du temps de céphaline activée permet
d’adapter le traitement anticoagulant et la numération glo-
bulaire pourra dépister un saignement non extériorisé. Le
taux de fibrinogène circulant reflète l’état lytique systé-
mique mais il n’est pas corrélé avec le risque hémorragique
ou l’efficacité du traitement.
Utilisation des thrombolytiques
Dans l’infarctus du myocarde
Le traitement thrombolytique, quel qu’il soit, réduit la mor-
talité de l'infarctus du myocarde par rapport au traitement
classique par héparine intraveineuse (voir : « Pour appro-
fondir 1 »).
1. Sélection des patients
La thrombolyse est indiquée chez un patient ayant un
tableau clinique d’infarctus du myocarde avec douleur
angineuse évoluant depuis plus de 30 min et moins de 12 h
avec, sur l’électrocardiogramme, un sus-décalage du seg-
ment ST ou un bloc de branche quel que soit l’âge. Testés
contre placebo au cours des 3 premières heures dans plu-
sieurs essais géants, les thrombolytiques permettent une
réduction de la mortalité précoce de l’infarctus du myo-
carde d’environ 28 %. Dans l’infarctus antérieur où la zone
myocardique menacée est importante, les résultats sont plus
significatifs que dans l’infarctus du myocarde inférieur.
2. Délai de traitement
Le bénéfice des thrombolytiques est d’autant plus impor-
tant que le traitement est commencé précocement. Ainsi,
en cas de thrombolyse dès la première heure, la mortalité
diminue de 50 %, de 30 % dans les trois premières heures,
12e h. Les tentatives de réduction des délais de traitement
sont à l’origine de la thrombolyse préhospitalière, à domi-
cile ou dans les SAMU.
3. Choix du thrombolytique
et modalités de traitement (tableau II)
La stratégie thérapeutique de thrombolyse (tableau II) de
l’infarctus du myocarde aigu traité avant la 6e-12e h, sauf
contre-indication, comprend l’administration systématique
d’aspirine à la dose de 160 à 325 mg dont l’intérêt a été
démontré dès 1988. L’héparine intraveineuse est associée
à l’alteplase et la reteplase.
La comparaison des thrombolytiques entre eux lors d’es-
sais géants est en faveur d’une association alteplase accé-
lérée plus aspirine et héparine standard par voie intravei-
neuse. Avec ce traitement, la perméabilité coronaire
précoce satisfaisante est notée dans 54 % des cas dès la
90e min, la fonction ventriculaire gauche est meilleure
qu’avec la streptokinase et la mortalité globale est dimi-
nuée de 14 % par rapport à celle-ci. Certes, ces résultats
sont obtenus au prix d’un taux d’accidents vasculaires céré-
braux et d’hémorragies cérébrales légèrement supérieur.
La reteplase comparée à l’alteplase donne des résultats
similaires quant à la mortalité précoce, de l’ordre de 7,4 %,
avec un taux d’accidents vasculaires cérébraux identique.
Dans l’embolie pulmonaire (EP)
La mortalité de l’embolie pulmonaire est corrélée au degré
d’obstruction artérielle pulmonaire et au retentissement cli-
nique. Récemment, a été mise en évidence la relation entre
mortalité et surcharge ventriculaire droite. Le but de la
thrombolyse est de désobstruer rapidement les artères pul-
monaires afin de diminuer la surcharge ventriculaire droite
(voir : « Pour approfondir 2 »).

TABLEAU II
Thrombolytiques et modalités de traitement

Alteplase Streptokinase Anistreplase Reteplase

Bolus 15 mg non 30 U (3-5 min) 10 U (< 2 min)

+
10 U (< 2 min)
à 30 min intervalle
Perfusion 0,75 mg/kg/30 min 1,5 millions U
(max 50 mg) 30 à 60 min
puis 0,5 mg 60 min
(max 35 mg)
total max. 100 mg
Aspirine 160-325 160-325 160-325 250-350
(mg/j) puis 81-325 puis 81-325 puis 81-325 puis 75 à 150
Héparine Bolus 5 000 U non non 5 000 U
puis 1 000 U/h sous-cutanée sous-cutanée puis 1 000 U/h
TCA 50-70 s 4e-12e heure 4e heure TCA 50-70 s

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 THROMBOLYTIQUES
Tous les thrombolytiques sont supérieurs à l’héparine stan-
dard par voie intraveineuse quant à la rapidité et l’impor-
tance de la désobstruction artérielle pulmonaire et à l’amé-
lioration hémodynamique qui en résultent.
En revanche, la diminution de la mortalité n’est clairement
établie que dans les embolies pulmonaires massives avec
mauvaise tolérance clinique. Dans des essais récents, les
thrombolytiques se sont montrés plus efficaces que l’hépa-
rine standard dans le traitement des embolies pulmonaires
avec dysfonction ventriculaire droite. Parmi les thromboly-
tiques utilisés, l’alteplase 100 mg/2 h est plus rapidement
efficace que l’urokinase à dose conventionnelle.
Protocoles d’administration
des thrombolytiques
dans l’embolie pulmonaire
Streptokinase 1 Dose de charge 250 000 UI/30 min
puis 100 000 UI/h pendant 24 h
Urokinase 2 Dose de charge 4 400 UI/kg/10 min
puis 4 400 UI/kg/h pendant 12 à 24 h
Alteplase 3 100 mg/2 h
Dates d’approbation par la FDA : 1. 1977, 2. 1978, 3. 1990.
NB. Aucun des protocoles ne comporte l’administration d’héparine
pendant la thrombolyse.
Dans tous les cas, le recours à la thrombolyse augmente le
risque hémorragique (3 fois plus dans les registres récents
consacrés à l’embolie pulmonaire). Le risque d’accidents
vasculaires cérébraux est au moins aussi important que dans
le traitement de l’infarctus du myocarde de l’ordre de 1 à
1,5 %. Cela souligne la nécessité d’une grande prudence
pour la prescription de la thrombolyse dans l’embolie pul-
monaire et de l’appréciation soigneuse du rapport du béné-
fice au risque.
Indications autres des thrombolytiques
1. Thromboses veineuses des membres inférieurs
Les thrombolytiques permettent une désobstruction vei-
neuse plus rapide et plus fréquente que l’héparine seule.
Cependant, le risque hémorragique est multiplié par 2,9.
Les schémas thérapeutiques sont imprécis, le traitement est
souvent poursuivi plusieurs jours, soit en continu, soit avec
des injections répétées.
2. Thromboses des prothèses valvulaires
Peu de patients ont été traités ; le pourcentage de succès est
de l’ordre de 70 à 80 % avec des complications hémorra-
giques rares mais, en revanche, les accidents emboliques
cérébraux ou périphériques sont fréquents (7 à 8 %). Les
protocoles sont encore assez flous quant à la posologie et
la durée du traitement. L’alteplase semble très efficace.
3. Accidents vasculaires cérébraux ischémiques
Les résultats des différents essais randomisés sont discor-
dants, seul un essai avec l’alteplase donne des résultats en
faveur de la thrombolyse. Le délai « idéal » de traitement
est mal déterminé ; le choix entre alteplase et streptokinase
est encore incertain. ■
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POUR APPROFONDIR
1 / Thrombolyse et infarctus du myocarde
Il y a plus de 20 ans, la corrélation entre la durée de l’occlusion coronaire
et la taille de l’infarctus qui en résulte a été démontrée chez le chien.
Le rôle de la thrombose intracoronaire dans la genèse de l’infarctus chez
l’homme a été démontré en 1980, avec visualisation d’un thrombus intra-
coronaire dans 87 % des cas pendant les 4 premières heures.
La thrombolyse par voie intracoronaire puis par voie intraveineuse a éta-
bli la relation entre recanalisation coronaire précoce et préservation de la
fonction ventriculaire gauche et donc diminution de la mortalité. Cette
théorie de l’artère ouverte a été confirmée par l’étude GUSTO compa-
rant la streptokinase et l’alteplase administrée en 90 min par voie intra-
veineuse. L’alteplase permet d’obtenir une artère coronaire parfaitement
perméable dans 54 % des cas avec dans ces cas une fonction ventricu-
laire gauche conservée. La mortalité dans ce cas est de 4,4 % contre 8,9 %
en cas d’artère occluse ou ayant un flux imparfait.
2 / Thrombolyse et embolie pulmonaire
La publication, en 1973, de l’essai UPET (Urokinase Pulmonary Embo-
lism Trial) a démontré la supériorité de la thrombolyse sur l’héparine
quant à l’amélioration hémodynamique et angiographique. En revanche,
à partir du 7e jour, aucune différence n’existait entre les deux traitements.
Les comparaisons héparine standard intraveineuse et alteplase, faites plus
récemment avec des contrôles hémodynamiques et angiographiques, ont
montré des résultats identiques.
Aucun essai randomisé n’a pu démontrer avec un nombre suffisant de
patients une diminution de la mortalité avec la thrombolyse par rapport
à l’héparine. Il est admis cependant, dans les formes graves, notamment
avec état de choc, que la thrombolyse est plus efficace que l’héparine
intraveineuse.
Les progrès de l’échocardiographie transthoracique et l’analyse de la ciné-
tique ventriculaire droite ont permis de définir un profil d’embolies pul-
monaires sévères ou graves ayant un pronostic péjoratif sous héparine stan-
dard. Ces données nouvelles permettront d’affiner les indications de la
thrombolyse à côté des données cliniques, angiographiques et (ou) hémo-
dynamiques.
Points Forts à retenir
• Dans l’infarctus du myocarde de moins de 12 h,
la thrombolyse a transformé le pronostic avec une
diminution de la mortalité hospitalière de 30 %.
Le traitement doit être institué le plus rapidement
possible en évitant les pertes de temps, soit à la
prise en charge (intérêt de la thrombolyse
préhospitalière) soit à l’admission.
• Dans l’infarctus du myocarde, alteplase ou
reteplase, en association à l’héparine intraveineuse
et aspirine, sont les stratégies thérapeutiques les
plus performantes.
• Dans les autres pathologies thromboemboliques,
la thrombolyse est une option thérapeutique parmi
les autres dont le bénéfice n’est pas toujours
objectivement établi.
• Dans tous les cas, l’utilisation des
thrombolytiques comporte un risque
hémorragique supérieur au traitement
héparinique.