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I. Législation et définitions
III. En pratique
IV. Annexe
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I. Législation et définitions
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A. Règlementation pour les pharmaciens :
• Loi du 25 mars 1964 sur les médicaments Art 6 quater §3 :
définit les préparations magistrales et officinales
• AR du 10 novembre 1967 relatif à l’exercice des professions des soins de santé :
Monopole dans la préparation des médicament et notion de principes et lignes
directrices de Bonnes Pratiques Pharmaceutiques Officinales
→ Guide des BPPhOff, dont matières premières et préparations magistrales et
officinales
• AR du 19 décembre 1997 relatif au contrôle et à l'analyse des matières
premières utilisées par les pharmaciens d'officine Art.3 §2 :
MP conformes à la Ph Eur, Ph Belge ou, à défaut, à une Pharmacopée
officielle correspondant à l'état actuel des connaissances scientifiques
• AR du 21 janvier 2009 portant instructions pour les pharmaciens
Chapitre VI - Des préparations magistrales et officinales.
Annexe I : BPPhOff
• …
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B. Règlementation pour les pharmaciens hospitaliers :
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CHAPITRE II Normes architecturales
Art. 5. § 1. Superficie de l'officine hospitalière suffisante pour permettre
l'exécution des tâches suivantes :
1° la préparation et la fabrication de médicaments non stériles et stériles
Art. 6. § 1. Préparations stériles doivent se faire dans une hotte à flux laminaire
d'air stérile (LAF) ou dans une chambre stérile dont l'air est amené en surpression à
travers un filtre absolu.
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CHAPITRE IV Normes d'organisation
Art. 23 § 1. Dans le cadre d'une association visée à l'article 9bis de la loi sur les
hôpitaux ou d'un groupement d'hôpitaux visé à l'article 69, 3°, de la loi sur les
hôpitaux, une collaboration inter-hospitalière peut être organisée dans les
domaines suivants, dans l'optique d'un fonctionnement plus efficace de l'officine
hospitalière :
1° la préparation des médicaments, le conditionnement des médicaments …;
2° l'analyse et le contrôle de qualité des matières premières et des
médicaments;
§ 2. La convention de collaboration, établie conformément aux
dispositions légales, (déterminera les tâches et les responsabilités respectives des
pharmaciens hospitaliers concernés.)
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C. Préparations pharmaceutiques
Définition générale (Pharm. Eur. 8.0)
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a. Préparations extemporanées préparées individuellement pour un patient ou un
groupe de patients spécifique et délivrés après leur préparation (Pharm. Eur. 8.0)
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Pas d’obligation de contrôle de la préparation
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b. Préparations stockées préparées à l’avance et qui sont conservées jusqu’à
réception d’une demande de délivrance. (Pharm. Eur. 8.0)
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D. Cas des médicaments expérimentaux destinés aux études cliniques
IMPs: Investigational Medicinal Products
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Préparations pharmaceutiques
Oui
Non
Fabrication industrielle
Préparation extemporanée
Oui
Non
Préparation magistrale Préparation officinale
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II. Gestion de la qualité
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Garantir la même qualité du produit fourni qu’en industrie
→ même souci de gestion de la qualité qu’en industrie
Pharmacovigilance
→ Devoir de suivi du patient à qui est dispensée la préparation
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A. Assurance de la qualité (AQ)
Couvre tout ce qui peut influencer la qualité d’un produit (individuellement ou
collectivement
= ensemble des mesures prises pour s’assurer que les préparations fabriquées sont
de la qualité requise pour l’usage auquel elles sont destinées
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B. Guides pour établir l’AQ
- Principes des Bonnes Pratiques de Fabrication (GMPs < Eudralex Volume 4)
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BPF/ GMPs
https://www.afmps.be/fr/humain/medicaments/medicaments/production/bonnes_pratiques_de_fabrication
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PIC/S : Pharmaceutical Inspections Convention and Inspection Co-
operation Schemes
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PHARMACOPEE EUROPEENNE
1. Monographies : pas d’obligation de les utiliser pour des préparations non
soumises à l’AMM …mais les contrôles se font sur base des monographies
2. Évaluation du risque :
• Formulation (identification des substances, procédés, essais et spécifications
appropriés pour garantir l’aptitude du produit à l’usage prévu)
• Substances actives et excipients (N° aut., certificat d’analyse)
• Qualité microbiologique (formulation et conditionnement compatible avec usage
prévu + mesures appropriées pour garantir cette qualité)
→ Recommandations pour les méthodes de préparations et essais d’évaluation de la
qualité microbiologique des préparations stériles et non stériles
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• Récipients (compatibilité avec produit)
• Stabilité (produits de dégradation, incompatibilité avec excipient ou
conditionnement primaire). Si nécessaire, étude de stabilité
3. Essais
• Aspect (compatible avec produit)
• Identité et pureté (substances actives et conservateurs, produits de dégradation,
stérilité)
• Uniformité (masse, teneur éventuellement)
4. Dosage
• Substances actives et conservateurs, produits de dégradation (limites définies et
justifiées)
• Méthodes de dosage appropriées, validées
5. Étiquetage et conservation
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C. Identification des causes aboutissant à un effet
→ Diagramme d’Ishikawa
Effet
4. Méthodes 5. Main d’œuvre 6. Mesures
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1. Matières premières
a. Identifiées
Pas d’obligation : analyses d’identité ou de qualité de la MP
Obligation : contrôle conformité aux exigences de la réglementation
MP autorisées
MP accompagnées d’un certificat d’analyse fourni par un laboratoire agrée
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c. Enregistrées
Registre de toutes les MP acquises (informations règlementaires)
Numéro d'ordre figurant au registre : mentionné sur le récipient correspondant
Conservé à l'officine pendant dix ans
d. Gérées
MP périmées ou sans date de péremption : supprimées (destruction par voie
officielle)
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2. Matériel
a. Identifié
b. Entretenu
Maintenance préventive : diminution « pannes » et des arrêts de production)
Formation personnel
c. Nettoyé
d. Suffisant
e. Adapté
f. Qualifié : tout nouvel appareil doit être qualifié
Qualification: démontrer qu’un appareil fonctionne correctement et donne réellement
les résultats attendus (GMP)
- à l’installation
- périodique : re-calibration et réglage (balances, pH mètre,…)
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3. Milieu
Zone bien délimitées fabrication
stockage
contrôle qualité
annexes (vestiaires, toilettes)
rangement et entretien matériel
PROCEDURES
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4. Méthodes
a. Disponibles
b. Détaillées
c. Précises
d. Vérifiées
e. Validées
Validation : Procédure par laquelle on démontre, preuves expérimentales à l’appui,
que les performances de la méthode permettent de répondre aux exigences de
l’usage auquel elle est destinée.
• But: répéter à l’identique un procédé validé
• Moyen: établissement de procédures détaillées, signées et datées
Protocoles interne de fabrication, de conditionnement et de contrôle
= SOP: Standard Operating Procedure
f. Auditées
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5. Main d’œuvre
Formation continue
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6. Mesures
• Echantillonnage
• Contrôle (validation procédures)
• Libération
Matières premières
Contrôle de qualité final pour séries
Libération des lots avec date de péremption
Conservation échantillon jusque date de péremption (registre!)
• Réclamation , déclaration et suivi incidents (pharmacovigilance)
• Retraits
• Auto-inspection (audit interne)
• Audit externe
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Et n’oublions pas la traçabilité !
Clé de voûte du système de l’assurance qualité
Eléments essentiels:
• Formules de fabrication
• Instructions fabrication et conditionnement
• Spécifications (usage, personne de référence)
• Méthodes de contrôle
• Procédures
• Relevés et enregistrements (pesées, pH, volume, rapports de
stérilisation)
• Dossier de fabrication de lot
• Dossier de contrôle de lot
• Protocoles et rapports divers (qualification et validation
disponibles)
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III. En pratique
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Avant toute nouvelle préparation :
1. Justification de la demande ?
Intérêt, sources scientifiques, pertinence, risque,…
2. Alternatives ?
3. Faisabilité ?
Formule et dosage : précautions (excipients, concentration) selon population cible
Formulation galénique
Stabilité des fonctions chimiques (oxydation, hydrolyse, …)
Incompatibilités (entre composants, conditionnement)
Stabilité et durée conservation
Disponibilité MP (conformes) et équipements (qualifié, propre)
Précautions particulières (stérilité, hotte chimique, protection lumière,…)
Contrôles à effectuer pendant la préparation/sur le lot produit
Étiquetage
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Formulation existante ?
- Formulaire Thérapeutique Magistral 3ème éd. (2016) : www.tmf-ftm.be
- International Journal of Pharmaceutical Compounding :
https://compoundingtoday.com
- Handbook of Extemporaneous Preparation :
A Guide to Pharmaceutical Compounding - A. Lowey et M. Jackson
ISBN : 978-0-8536-990-1-9
Disponibilité de le MP ? Si non :
Spécialité utilisable ? !! Formes à libération prolongée
Pro-drogue
Nature du sel
Tonicité si forme injectable
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Durées de validité de diverses formes galéniques
Journal de pharmacie de Belgique, 2010 (1), 19-21
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Le pharmacien a le pouvoir de décision sur l’exécution de
la préparation en fonction des critères de faisabilité
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IV. Annexe
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Bonnes Pratiques Pharmaceutiques Officinales (exigences de base)
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Bonnes Pratiques Pharmaceutiques Officinales (implications)
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Étiquetage :
les mentions suivantes doivent figurer sur l’étiquette
Adresse et numéro de téléphone de la pharmacie, le cas échéant nom sous lequel la pharmacie est
enregistrée et/ou adresse électronique
Nom et prénom (ou initiales du prénom) du ou des pharmacien(s) titulaire(s)
Numéro d’ordre attribué à la préparation, le cas échéant
Nom et prénom du patient
Date de préparation
Date de péremption
Nom et prénom du prescripteur, le cas échéant
Composition qualitative et quantitative en principe(s) actif(s) (sauf si le prescripteur a écrit de sa main
sur l’ordonnance que cette composition ne doit pas être mentionnée). Selon la Pharmacopée
Européenne, nom de tout conservateur antimicrobien ajouté!
Posologie et mode d'emploi
Conditions de conservation, si nécessaire
Durée limite d'utilisation
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et encore …
Le cas échéant, étiquette rouge “tête de mort” ou étiquette verte “ne pas dépasser la dose
indiquée - de aangegeven hoeveelheid niet overschrijden”
Si la préparation est destinée à l’usage externe, une étiquette spéciale de couleur rouge
portant les mentions “usage externe: ne pas avaler - uitwendig gebruik: niet inslikken” et si
possible un signe en relief de mise en garde identifiable au toucher.
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Évaluation contamination microbiologique surfaces
Buts :
• Vérifier le niveau de propreté des plans de travail pour la réalisation des préparations
pharmaceutiques (tables, flux,…) et la non recontamination des zones désinfectées
• Contrôler la contamination microbiologique des surfaces de travail afin de vérifier qu’elles
ne portent pas plus de colonies que les limites recommandées en termes d’UFC/boite de 25
cm² (= boite de 55 mm de diamètre)
Les prélèvements de surfaces s‘effectuent dans les différents zones du Service au niveau des
points critiques sur les tables de travail, les flux, les claviers d’ordinateurs, …
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Évaluation contamination des zones de travail
Classification des zones de travail en fonction des opérations
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Évaluation contamination particulaire (GMP)
ISO 5
ISO 7
ISO 8
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Évaluation contamination microbiologique
contamination microbiologique air (GMP)
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Évaluation contamination microbiologique surfaces (GMP)
L’incubation doit être de 14 jours au moins à la température de 32,5 +/- 2,5°C pour les bactéries aérobies
et anaérobies (milieu au thioglycolate) et de 22,5 +/- 2,5°C pour les levures et moisissures (milieu à
l’hydrolysat de caséine de soja)
Un test de croissance sera effectué sur les nouveaux lots de milieu de culture réalisés afin de s’assurer qu’il
existe après ensemencement un développement microbien dans les milieux de culture.
De même, un test de croissance sera réalisé sur les articles ensemencés après les 14 jours d’incubation afin
de s’assurer que l’article n’inhibe pas la croissance microbienne. Ces tests de croissance seront effectués en
ajoutant quelques millilitres d’eau du robinet aux milieux de culture.
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Recherche d’endotoxines
L’essai des endotoxines bactériennes est destiné à la détection ou la quantification des endotoxines
issues des parois de bactéries gram-négatives, au moyen d’un lysat d’amoebocytes de limule (Limulus
polyphemus ou Tachypleus tridentatus).
Afin d’assurer la fidélité et la validité de l’essai, des contrôles préliminaires sont effectués pour confirmer
la sensibilité déclarée et vérifier l’absence de facteurs d’interférence.
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Évaluation contamination microbiologique des préparations
non stériles (Ph. Eur. 8.0)
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Évaluation contamination particulaire des préparations
(Ph. Eur. 8.0)
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Sites utiles
http://ansm.sante.fr/Activites/Elaboration-de-bonnes-pratiques/Bonnes-pratiques-de-
fabrication-de-medicaments-a-usage-humain/(offset)/1
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