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Préparations à usage

hospitalier

Gisèle Leclercq, Pharmacien Hospitalier


Département Pharmacie – Chef de Service Production
Clin. Univ. Saint-Luc - Bruxelles
CHAPITRES ABORDES

I. Législation et définitions

II. Management qualité

III. En pratique

IV. Annexe

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I. Législation et définitions

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A. Règlementation pour les pharmaciens :
• Loi du 25 mars 1964 sur les médicaments Art 6 quater §3 :
définit les préparations magistrales et officinales
• AR du 10 novembre 1967 relatif à l’exercice des professions des soins de santé :
Monopole dans la préparation des médicament et notion de principes et lignes
directrices de Bonnes Pratiques Pharmaceutiques Officinales
→ Guide des BPPhOff, dont matières premières et préparations magistrales et
officinales
• AR du 19 décembre 1997 relatif au contrôle et à l'analyse des matières
premières utilisées par les pharmaciens d'officine Art.3 §2 :
MP conformes à la Ph Eur, Ph Belge ou, à défaut, à une Pharmacopée
officielle correspondant à l'état actuel des connaissances scientifiques
• AR du 21 janvier 2009 portant instructions pour les pharmaciens
Chapitre VI - Des préparations magistrales et officinales.
Annexe I : BPPhOff
• …

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B. Règlementation pour les pharmaciens hospitaliers :

• Loi sur les hôpitaux coordonnée le 7 août 1987 :


Chaque hôpital doit disposer d’une officine hospitalière ou d’un dépôt de
médicaments.
Le titulaire d’une officine hospitalière est soumis à toutes les obligations légales et
réglementaires qui sont applicables à la gestion d’une officine ouverte au public.

→ Dispositions légales et réglementaires concernent notamment :


- conservation des médicaments et des matières premières ;
- réalisation de préparations magistrales et officinales stériles et non stériles ;
- tenue de registres et d’une documentation relative aux actes posés
-…
• AR du 4 mars 1991 fixant les normes auxquelles une officine hospitalière doit
satisfaire pour être agréée

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CHAPITRE II Normes architecturales
Art. 5. § 1. Superficie de l'officine hospitalière suffisante pour permettre
l'exécution des tâches suivantes :
1° la préparation et la fabrication de médicaments non stériles et stériles
Art. 6. § 1. Préparations stériles doivent se faire dans une hotte à flux laminaire
d'air stérile (LAF) ou dans une chambre stérile dont l'air est amené en surpression à
travers un filtre absolu.

CHAPITRE III Normes fonctionnelles


Section 1 - Tâches générales du pharmacien hospitalier

Art. 8. 2° La préparation de médicaments non stériles et stériles. Par


préparation, il faut entendre tout traitement de matières premières ou de produits
finis ayant pour but de réaliser une reconstitution, une nouvelle composition ou
une nouvelle forme d'administration du médicament. Le reconditionnement des
médicaments est assimilé à une préparation.
4° L'analyse et le contrôle de qualité des matières premières et des
médicaments.

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CHAPITRE IV Normes d'organisation
Art. 23 § 1. Dans le cadre d'une association visée à l'article 9bis de la loi sur les
hôpitaux ou d'un groupement d'hôpitaux visé à l'article 69, 3°, de la loi sur les
hôpitaux, une collaboration inter-hospitalière peut être organisée dans les
domaines suivants, dans l'optique d'un fonctionnement plus efficace de l'officine
hospitalière :
1° la préparation des médicaments, le conditionnement des médicaments …;
2° l'analyse et le contrôle de qualité des matières premières et des
médicaments;
§ 2. La convention de collaboration, établie conformément aux
dispositions légales, (déterminera les tâches et les responsabilités respectives des
pharmaciens hospitaliers concernés.)

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C. Préparations pharmaceutiques
Définition générale (Pharm. Eur. 8.0)

Médicaments, généralement constitués de substances actives éventuellement


combinées à des excipients, qui sont formulés et mis en forme pharmaceutique de
façon à être adaptés à l’usage qui en est prévu, si nécessaire après reconstitution, et
qui sont présentés dans un conditionnement adapté, convenablement étiqueté.

Différentes préparations pharmaceutiques


1. Préparations soumises à AMM : Loi 25 mars 1964 mdts Art. 6.§ 1
→ Fabrication industrielle, devant satisfaire aux exigences de l’AMM obtenue
= Spécialités pharmaceutiques
2. Préparations non soumises à une AMM : Loi 25 mars 1964 mdts Art. 6 quater
→ Pour répondre à des besoins spéciaux, lorsque le patient ne peut pas être traité
adéquatement avec les médicaments autorisés et disponibles en Belgique
= Fabrication « sur-mesure »

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a. Préparations extemporanées préparées individuellement pour un patient ou un
groupe de patients spécifique et délivrés après leur préparation (Pharm. Eur. 8.0)

Préparation magistrale : - pour un patient bien déterminé


- suivant une prescription médicale.

Préparation officinale : - patients de la pharmacie


- suivant conseil/recommandation du pharmacien
- MP autorisées ou avec certif. d’analyse labo agrée
- à partir de la pharmacopée ou du Formulaire
Thérapeutique Magistral (FTM)

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 Pas d’obligation de contrôle de la préparation

 Respect des Bonnes Pratiques Pharmaceutiques Officinales (A.R 78 du 10


novembre 1967)
« Comme tous les médicaments, les préparations magistrales et officinales doivent
être conformes aux exigences de la Pharmacopée ou des autres ouvrages officiels
s’il échait, au moment de leur réalisation et pendant toute la durée de leur
validité. » AR 21 janvier 2009 – Annexe 1 BPPhOff

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b. Préparations stockées préparées à l’avance et qui sont conservées jusqu’à
réception d’une demande de délivrance. (Pharm. Eur. 8.0)

Préparation officinale : - patients de la pharmacie


- suivant conseil/recommandation du pharmacien
- MP autorisées ou avec certif. d’analyse labo agrée
- à partir de la pharmacopée ou du Formulaire
Thérapeutique Magistral (FTM)

Préparation hospitalière : - préparé en pharmacie hospitalière


- selon une formule propre à l’établissement de santé
- délivré sur prescription médicale
- par la pharmacie hospitalière
- patients de l’hôpital

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D. Cas des médicaments expérimentaux destinés aux études cliniques
IMPs: Investigational Medicinal Products

Circulaire n°596 AFMPS : 25 février 2013 :


Activités de production et de distribution de médicaments expérimentaux

* Diluer une spécialité aseptique ou stérile = reconstitution


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« Autres activités de fabrication » → Autorisation « GMP » requise

• la fabrication totale ou partielle


Mélange différentes PA (libérées par QP) et excipients (libérés par QP)
= fabrication car on obtient un nouveau produit fini qui doit être libéré

• la libération et la certification de lots,

Autorisation donnée à une nouvelle entité légale qui dépend de l’hôpital


(entité légale ≠ officine hospitalière) –

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Préparations pharmaceutiques

Soumises à l’autorisation de l’Autorité compétente

Oui
Non
Fabrication industrielle

Préparation extemporanée

Oui

Non
Préparation magistrale Préparation officinale

Préparation officinale Préparation hospitalière

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II. Gestion de la qualité

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Garantir la même qualité du produit fourni qu’en industrie
→ même souci de gestion de la qualité qu’en industrie

Pharmacovigilance
→ Devoir de suivi du patient à qui est dispensée la préparation

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A. Assurance de la qualité (AQ)
Couvre tout ce qui peut influencer la qualité d’un produit (individuellement ou
collectivement

= ensemble des mesures prises pour s’assurer que les préparations fabriquées sont
de la qualité requise pour l’usage auquel elles sont destinées

But : réduire l’importance du contrôle du produit fini

• Le contrôle final ne se fait que sur des échantillons


• L’extrapolation à l’ensemble d’un lot suppose que celui-ci est homogène, donc bien
fabriqué

 la qualité se fabrique avant d’être contrôlée!

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B. Guides pour établir l’AQ
- Principes des Bonnes Pratiques de Fabrication (GMPs < Eudralex Volume 4)

- Normes, référentiels et organismes normatifs


 AFMPS, EMEA, ANSM…
• PICs = GMPs harmonisés.
• FTM
• Pharmacopée européenne
 Servent de référentiels pour inspecteurs

- Législation : Tout pharmacien est responsable de la qualité et de la conformité des


médicaments et des dispositifs médicaux qu’il délivre...

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BPF/ GMPs
https://www.afmps.be/fr/humain/medicaments/medicaments/production/bonnes_pratiques_de_fabrication

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PIC/S : Pharmaceutical Inspections Convention and Inspection Co-
operation Schemes

Guide to good practices for the preparation of medicinal products in


healthcare establishments (PE 010-4 - 1 march 2014)

→ 9 chapitres suivant la structure des GMP de l’industrie


FTM : Formulaire thérapeutique magistral
Ouvrage de référence relatif aux préparations magistrales.
Rédaction : sous-commission compétente de la Commission belge de Pharmacopée
Publication par l'AFMPS
Préparations validées : composition,
méthode de dosage
stabilité
Doit être présent dans chaque officine (AR 21 janvier 2009 Art. 12)

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PHARMACOPEE EUROPEENNE
1. Monographies : pas d’obligation de les utiliser pour des préparations non
soumises à l’AMM …mais les contrôles se font sur base des monographies

« …les préparations magistrales et officinales doivent être conformes aux exigences


de la Pharmacopée…» (Guide des Bonnes Pratiques Pharmaceutiques Officinales)

2. Évaluation du risque :
• Formulation (identification des substances, procédés, essais et spécifications
appropriés pour garantir l’aptitude du produit à l’usage prévu)
• Substances actives et excipients (N° aut., certificat d’analyse)
• Qualité microbiologique (formulation et conditionnement compatible avec usage
prévu + mesures appropriées pour garantir cette qualité)
→ Recommandations pour les méthodes de préparations et essais d’évaluation de la
qualité microbiologique des préparations stériles et non stériles

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• Récipients (compatibilité avec produit)
• Stabilité (produits de dégradation, incompatibilité avec excipient ou
conditionnement primaire). Si nécessaire, étude de stabilité

3. Essais
• Aspect (compatible avec produit)
• Identité et pureté (substances actives et conservateurs, produits de dégradation,
stérilité)
• Uniformité (masse, teneur éventuellement)

4. Dosage
• Substances actives et conservateurs, produits de dégradation (limites définies et
justifiées)
• Méthodes de dosage appropriées, validées

5. Étiquetage et conservation

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C. Identification des causes aboutissant à un effet
→ Diagramme d’Ishikawa

1. Matières 2. Matériel 3. Milieu

Effet
4. Méthodes 5. Main d’œuvre 6. Mesures

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1. Matières premières
a. Identifiées
Pas d’obligation : analyses d’identité ou de qualité de la MP
Obligation : contrôle conformité aux exigences de la réglementation
MP autorisées
MP accompagnées d’un certificat d’analyse fourni par un laboratoire agrée

Liste des matières premières autorisées

Liste des matières premières hors marché

Liste des matières premières supprimées


https://www.afmps.be/fr/humain/produits_particuliers/matieres_premieres
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b. Contrôlées
Vérifier que toutes les informations obligatoires figurent sur chaque récipient et
emballage éventuel :

• MP autorisée : Numéro d’autorisation


• MP non autorisée : Certificat d’analyse fourni par un laboratoire agrée
daté, signé + référence analytique (ex. Ph Eur., Ph. Belg, …)
• Dénomination de la MP selon la Pharmacopée (ou DCI si pas de monographie)
• Numéro de lot, dates de conditionnement et de péremption
• Conditions de conservation
• Référence analytique (Pharmacopée, monographie).

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c. Enregistrées
Registre de toutes les MP acquises (informations règlementaires)
Numéro d'ordre figurant au registre : mentionné sur le récipient correspondant
Conservé à l'officine pendant dix ans

d. Gérées
MP périmées ou sans date de péremption : supprimées (destruction par voie
officielle)

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2. Matériel
a. Identifié
b. Entretenu
Maintenance préventive : diminution « pannes » et des arrêts de production)
Formation personnel

c. Nettoyé
d. Suffisant
e. Adapté
f. Qualifié : tout nouvel appareil doit être qualifié
Qualification: démontrer qu’un appareil fonctionne correctement et donne réellement
les résultats attendus (GMP)
- à l’installation
- périodique : re-calibration et réglage (balances, pH mètre,…)

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3. Milieu
Zone bien délimitées fabrication
stockage
contrôle qualité
annexes (vestiaires, toilettes)
rangement et entretien matériel

Locaux suffisamment spacieux, lumineux et aérés


conçu de manière à éviter les contaminations
Croisée (traces des produits précédents)
Particulaire
Microbienne
Gestion des flux matières et personnel
Formation personnel
Procédures de nettoyage validées,…
Contrôles des contaminations particulaire et microbienne

 PROCEDURES
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4. Méthodes
a. Disponibles
b. Détaillées
c. Précises
d. Vérifiées
e. Validées
Validation : Procédure par laquelle on démontre, preuves expérimentales à l’appui,
que les performances de la méthode permettent de répondre aux exigences de
l’usage auquel elle est destinée.
• But: répéter à l’identique un procédé validé
• Moyen: établissement de procédures détaillées, signées et datées
 Protocoles interne de fabrication, de conditionnement et de contrôle
= SOP: Standard Operating Procedure

f. Auditées

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5. Main d’œuvre

• Qualifiée (compétences suffisantes) : APhT

• Formée (maintien compétences à un haut niveau)

 Formation continue

• Evaluée (apte à effectuer tâches demandées)

• Sensibilisée (convaincu de la nécessité des règles, hygiène,…)

 Les responsabilités doivent être clairement définies

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6. Mesures
• Echantillonnage
• Contrôle (validation procédures)
• Libération
Matières premières
Contrôle de qualité final pour séries
Libération des lots avec date de péremption
Conservation échantillon jusque date de péremption (registre!)
• Réclamation , déclaration et suivi incidents (pharmacovigilance)
• Retraits
• Auto-inspection (audit interne)
• Audit externe

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Et n’oublions pas la traçabilité !
Clé de voûte du système de l’assurance qualité
Eléments essentiels:
• Formules de fabrication
• Instructions fabrication et conditionnement
• Spécifications (usage, personne de référence)
• Méthodes de contrôle
• Procédures
• Relevés et enregistrements (pesées, pH, volume, rapports de
stérilisation)
• Dossier de fabrication de lot
• Dossier de contrôle de lot
• Protocoles et rapports divers (qualification et validation
disponibles)

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III. En pratique

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Avant toute nouvelle préparation :

1. Justification de la demande ?
Intérêt, sources scientifiques, pertinence, risque,…

2. Alternatives ?
3. Faisabilité ?
Formule et dosage : précautions (excipients, concentration) selon population cible
Formulation galénique
Stabilité des fonctions chimiques (oxydation, hydrolyse, …)
Incompatibilités (entre composants, conditionnement)
Stabilité et durée conservation
Disponibilité MP (conformes) et équipements (qualifié, propre)
Précautions particulières (stérilité, hotte chimique, protection lumière,…)
Contrôles à effectuer pendant la préparation/sur le lot produit
Étiquetage

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Formulation existante ?
- Formulaire Thérapeutique Magistral 3ème éd. (2016) : www.tmf-ftm.be
- International Journal of Pharmaceutical Compounding :
https://compoundingtoday.com
- Handbook of Extemporaneous Preparation :
A Guide to Pharmaceutical Compounding - A. Lowey et M. Jackson
ISBN : 978-0-8536-990-1-9

Disponibilité de le MP ? Si non :
Spécialité utilisable ? !! Formes à libération prolongée
Pro-drogue
Nature du sel
Tonicité si forme injectable

Excipients, édulcorants, conservateurs ?

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Durées de validité de diverses formes galéniques
Journal de pharmacie de Belgique, 2010 (1), 19-21

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Le pharmacien a le pouvoir de décision sur l’exécution de
la préparation en fonction des critères de faisabilité

Car engage pleinement sa responsabilité dans la réalisation et la


délivrance de la préparation
a un devoir vis-à-vis du patient à qui est dispensée la prép.

Primum non nocere

→ Toute préparation s’inscrit dans une démarche d’assurance de la


qualité

Si pas équipement/infrastructure adéquats, sous-traitance possible


autre pharmacie hospitalière
entreprise pharm. disposant d’une autorisation de préparation
(art. 4 ter de l’AR 19/10/1978)  circulaire 514 AFPMS
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Malgré tout …
risque d’erreur lors des préparations reste important !
Quel avenir pour les préparations pharmaceutiques en hôpital ?

Coûts, infrastructures, dose-banding, évolution vers une centralisation


des préparations?

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IV. Annexe

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Bonnes Pratiques Pharmaceutiques Officinales (exigences de base)

• Le pharmacien a pour premier souci la santé et la qualité de vie du patient qui


s’adresse à lui, ainsi que le bien être de la population en général.

• L’activité pharmaceutique est centrée sur la dispensation des médicaments et


autres produits de soins et de santé avec une information adéquate pour le
patient, complétée par un suivi des effets de leur utilisation.

• Chacun des éléments de l’exercice pharmaceutique a un objectif pertinent pour le


patient, clairement défini, efficacement transmis à toutes les parties prenantes et
accepté par elles.

• Le pharmacien respecte les dispositions légales.

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Bonnes Pratiques Pharmaceutiques Officinales (implications)

• Des programmes de formation initiale et continue des pharmaciens traitant de


façon adéquate les aspects actuels de l’exercice pharmaceutique et ses
orientations prévisibles,
• Une information des pharmaciens, indépendante, objective, complète et
actualisée sur les thérapies et les médicaments,
• Une obligation pour les pharmaciens de mettre à jour et d’auto-évaluer leur
compétence,
• Une relation entre pharmaciens visant essentiellement à l’amélioration du service
pharmaceutique,
• Une relation permanente, basée sur une confiance mutuelle, du pharmacien avec
les autres professionnels de santé, particulièrement les médecins, pour ce qui
touche aux traitements auxquels il participe

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Étiquetage :
les mentions suivantes doivent figurer sur l’étiquette

 Adresse et numéro de téléphone de la pharmacie, le cas échéant nom sous lequel la pharmacie est
enregistrée et/ou adresse électronique
 Nom et prénom (ou initiales du prénom) du ou des pharmacien(s) titulaire(s)
 Numéro d’ordre attribué à la préparation, le cas échéant
 Nom et prénom du patient
 Date de préparation
 Date de péremption
 Nom et prénom du prescripteur, le cas échéant
 Composition qualitative et quantitative en principe(s) actif(s) (sauf si le prescripteur a écrit de sa main
sur l’ordonnance que cette composition ne doit pas être mentionnée). Selon la Pharmacopée
Européenne, nom de tout conservateur antimicrobien ajouté!
 Posologie et mode d'emploi
 Conditions de conservation, si nécessaire
 Durée limite d'utilisation

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et encore …
Le cas échéant, étiquette rouge “tête de mort” ou étiquette verte “ne pas dépasser la dose
indiquée - de aangegeven hoeveelheid niet overschrijden”

Si la préparation est destinée à l’usage externe, une étiquette spéciale de couleur rouge
portant les mentions “usage externe: ne pas avaler - uitwendig gebruik: niet inslikken” et si
possible un signe en relief de mise en garde identifiable au toucher.

La mention de la forme galénique pourra utilement être ajoutée.

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Évaluation contamination microbiologique surfaces
Buts :

• Vérifier le niveau de propreté des plans de travail pour la réalisation des préparations
pharmaceutiques (tables, flux,…) et la non recontamination des zones désinfectées
• Contrôler la contamination microbiologique des surfaces de travail afin de vérifier qu’elles
ne portent pas plus de colonies que les limites recommandées en termes d’UFC/boite de 25
cm² (= boite de 55 mm de diamètre)

Les prélèvements de surfaces s‘effectuent dans les différents zones du Service au niveau des
points critiques sur les tables de travail, les flux, les claviers d’ordinateurs, …

a. Hors présence humaine


b. En activité
c. Après l’activité : vérifier l’application et l’efficacité de la procédure de nettoyage

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Évaluation contamination des zones de travail
Classification des zones de travail en fonction des opérations

Contrôle des contaminations


• Particulaire
• Microbiologique

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Évaluation contamination particulaire (GMP)

ISO 5
ISO 7
ISO 8

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Évaluation contamination microbiologique
contamination microbiologique air (GMP)

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Évaluation contamination microbiologique surfaces (GMP)

Limites acceptables : les flux laminaires doivent correspondre à une classe A.


L’environnement d’arrière-fond doit au moins correspondre à une classe D.

U.F.C. = Unité Formant Colonie. (Unité permettant de dénombrer le nombre de cellules


vivantes : chaque cellule donne, après division, une colonie sur la gélose. 1 UFC = 1 colonie)
Classe environnementale (GMP) Niveau d’alerte (UFC/25cm²) Niveau d’action (UFC/25cm²)
A <1 <1
B <1 5
C 5 25
D 25 50

Choix des milieux : couvrir la flore totale: différents milieux possibles!


Utilisation d’agents inhibant les résidus de désinfectants utilisés possible (différents types selon
désinfectant)
Ex de milieux:
• Milieu SAB : Sabouraud Glucose Selective Agar with Chloramphénicol: moisissures,
champignons, levures
• Milieu TSA : Tryptone Soja Agar: micro-organismes aérobies et anaérobies 
bactéries si culture à 30±2°C 48
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Évaluation contamination microbiologique des préparations
(Ph. Eur. 8.0)
Prélever au moins un échantillon pour chaque lot de 100 unités. Les échantillons prélevés pour l'essai de
stérilité doivent être représentatifs de l'ensemble du lot, mais ils doivent en particulier comporter des
échantillons provenant de certaines parties du lot que l'on considère comme davantage " à risques ". Pour
les produits qui ont été remplis de façon aseptique, des échantillons doivent être prélevés parmi les
récipients remplis au début et à la fin de l'opération, ainsi qu'après chaque interruption de travail
importante.

Deux méthodes sont décrites par la Pharmacopée européenne :


• La filtration sur membrane
• L’ensemencement direct

L’incubation doit être de 14 jours au moins à la température de 32,5 +/- 2,5°C pour les bactéries aérobies
et anaérobies (milieu au thioglycolate) et de 22,5 +/- 2,5°C pour les levures et moisissures (milieu à
l’hydrolysat de caséine de soja)

Un test de croissance sera effectué sur les nouveaux lots de milieu de culture réalisés afin de s’assurer qu’il
existe après ensemencement un développement microbien dans les milieux de culture.

De même, un test de croissance sera réalisé sur les articles ensemencés après les 14 jours d’incubation afin
de s’assurer que l’article n’inhibe pas la croissance microbienne. Ces tests de croissance seront effectués en
ajoutant quelques millilitres d’eau du robinet aux milieux de culture.

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Recherche d’endotoxines
L’essai des endotoxines bactériennes est destiné à la détection ou la quantification des endotoxines
issues des parois de bactéries gram-négatives, au moyen d’un lysat d’amoebocytes de limule (Limulus
polyphemus ou Tachypleus tridentatus).

Il est réalisé par la technique de gélification (induction de la formation d’un gel).

La technique de gélification permet la détection ou la quantification des endotoxines grâce à la propriété


que possède le lysat de coaguler en présence d’endotoxines. La concentration minimale d’endotoxines
requise pour produire la coagulation du lysat dans des conditions normalisées est la sensibilité déclarée
du lysat.

Afin d’assurer la fidélité et la validité de l’essai, des contrôles préliminaires sont effectués pour confirmer
la sensibilité déclarée et vérifier l’absence de facteurs d’interférence.

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Évaluation contamination microbiologique des préparations
non stériles (Ph. Eur. 8.0)

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Évaluation contamination particulaire des préparations
(Ph. Eur. 8.0)

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Sites utiles

 AFMPS -Agence Fédérale des Médicaments et des Produits de Santé


http://www.fagg-afmps.be/fr
Matières premières :
https://www.fagg-afmps.be/fr/humain/produits_particuliers/matieres_premieres

 ANSM : Agence Nationale de sécurité du médicament et des produits de santé


http://ansm.sante.fr/Activites/Preparations-hospitalieres-magistrales-et-
officinales/Preparations-hospitalieres-magistrales-et-officinales/(offset)/0

http://ansm.sante.fr/Activites/Elaboration-de-bonnes-pratiques/Bonnes-pratiques-de-
fabrication-de-medicaments-a-usage-humain/(offset)/1

 Pharmacopée Européenne 9ème édition


https://www.edqm.eu/fr/Pharmacopee-europeenne-9e-Edition

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