Médicaments anti-HTA

Bétabloquants
Introduction
• Groupe chimique relativement homogène synthèse totale

• S’opposer aux effets de stimulation des récepteurs β adrénergiques

• Traitement Hypertension artérielle, troubles du rythme cardiaque, prévention de crise d’angor

• Cardiosélectivité
• Activité sympatomimétique intrinsèque
• Effet stabilisant des membranes

• Aryléthanolamine
• Aryloxypropanolamine
1
 Médicaments anti-HTA

Bétabloquants
• Origine – développement de série
-Abel, 1897 : isole l’adrénaline de la glande surrénale
 Mise en évidence de ses propriétés vasoconstrictrices et bronchodilatatrices

OH H
HO N
CH3

HO

Adrénaline
-Konzett, 1940 : teste son analogue isopropylé (isoprénaline)
 conservation des propriétés bronchodilatatrices sans effets vasoconstricteurs
(agoniste partielle des récepteurs β)
OH H
HO N CH3

CH3
HO
Isoprénaline 2
 Médicaments anti-HTA

Bétabloquants
• Origine – développement de série
-1948: Ahlquist établit la classification des récepteurs adrénergiques

-Défi : Conception de molécule douées non seulement d’action antagoniste mais aussi sélective
vis-à-vis des récepteurs β adrénergiques

- Powell et Slater, 1957 : recherche analogues de l’isoprénaline bronchodilatateurs

 Découverte des effets antagonistes β adrénergiques de la dichloroisoprénaline (+/- agoniste)

OH H
OH H
Cl N CH3
HO N CH3
Variation de substituant CH3
CH3 Cl
HO
Isoprénaline : agoniste β adrénergique Dichloro isoprénaline:
antagoniste β adrénergique
3
 Médicaments anti-HTA

Bétabloquants
• Origine – développement de série
- Black, 1964 : recherche d’antagonistes sans activité agoniste intrinsèque, peu toxique
 Extension de cycle
 Variation de longueur chaîne hydroxyéthylamine par insertion d’un atome d’O : plus de β-
naphtol en stock dans le labo donc utilisation d’ α naphtol
 Propranolol 10 fois + puissant que pronéthalol : Propranolol = Bétabloquant de référence

CH3
OH H
N CH3 O N CH3
β α H
OH
CH3
Introduction d’oxyméthylène
pronéthalol en α naphtyle propranolol
Toxicité à long terme (cancer thymus)
4
 Médicaments anti-HTA

Bétabloquants
Classification chimique
Deux grandes classes chimiques

 Aryléthanolamine  Aryloxypropanolamine

OH H OH H
N O N
Ar * R Ar * R

1 Carbone asymétrique  utilisation sous forme de racémique

R= Isopropyle ou tetiobutyle : Amine IIre

5
 Médicaments anti-HTA

Bétabloquants
Classification chimique
Aryléthanolamine
OH H (Apparentés à l’adrénaline)

N DCI en « alol »
Ar R

DCI + Nom commercial Ar R

Sotalol H
(SOTALEX ® ) N CH3
CH3SO2

CH3
CH3
Labetalol ( TRANDATE ® ) HO CH3

H2N

6
 Médicaments anti-HTA

Bétabloquants

Aryloxypropanolamine DCI en « olol »

1. Dérivés isopropylamines
(Analogue de l’adrénaline)
OH H CH3
O N
Ar CH3

1.1. Dérivés benzéniques monosubstitués en ortho

DCI + Ar
Nom commercial
Oxprénolol O
(TRASICOR ® )

7
 Médicaments anti-HTA
Bétabloquants

Aryloxypropanolamine
1. Dérivés isopropylamines
1.2. Dérivés benzéniques monosubstitués en para
DCI + Ar
Nom commercial OH H CH3
O N
Aténolol H2N Ar CH3
( TENORMINE ® )
O

Métoprolol
( LOPRESSOR ® ) H3C
O

DCI en « olol »

Bétaxolol
( KERLONE ® ) O

8
 Médicaments anti-HTA

Bétabloquants

Aryloxypropanolamine DCI en « olol »

1. Dérivés isopropylamines
OH H CH3
O N
Ar CH3

1.3. Dérivés benzéniques polysubstitués

DCI + Ar
Nom commercial

Acébutolol H
N COCH3
( SECTRAL ® )
O

9
 Médicaments anti-HTA

Bétabloquants

Aryloxypropanolamine DCI en « olol »

1. Dérivés isopropylamines

OH H CH3
O N
Ar CH3

1.4. Dérivés carbocycliques bicycliques

DCI + Ar
Nom commercial
Propranolol
(AVLOCARDYL ® )
10
 Médicaments anti-HTA

Bétabloquants
DCI en « olol »
Aryloxypropanolamine
1. Dérivés isopropylamines

OH H CH3
O N
Ar CH3

1.5. Dérivés hétérocycliques

DCI + Ar
Nom commercial
Pindolol
(VISKEN ® )
N
H 11
 Médicaments anti-HTA

Bétabloquants

Aryloxypropanolamine DCI en « olol »

2. Dérivés tertiobutylamines

OH H CH3
O N CH3
Ar CH3

2.1. Dérivés benzéniques polysubstitués

DCI + Ar
Nom commercial

Céliprolol
COCH3
( CELECTOL ® ) H
N N

12
 Médicaments anti-HTA

Bétabloquants

Aryloxypropanolamine DCI en « olol »

2. Dérivés tertiobutylamines

OH H CH3
O N CH3
Ar CH3

2.2. Dérivés carbocycliques bicycliques

DCI + Ar
Nom commercial

Nadolol OH
(CORGARD ® ) OH

13
 Médicaments anti-HTA

Bétabloquants
DCI en « olol »

Aryloxypropanolamine
OH H CH3
O N CH3
2. Dérivés tertiobutylamines Ar CH3

2.3. Dérivés hétérocycliques

DCI + Ar
Nom commercial

Timolol S
N N
(TIMACOR ® )
N
O

Cartéolol
(MIKELAN ® )
O N
H
14
 II- Les médicaments anti-HTA
II.3-Bétabloquants

 Répartition en fonction du caractère lipophile

1) Molécules les plus lipophiles
• Propranolol
• Oxprénolol
• Cartéolol
• Carvedilol
• Tertatolol
• Bétaxolol
• Penbutolol

2) Molécules les plus hydrophiles

• Sotalol
• Aténolol
• Nadolol
• Acébutolol

15
 Médicaments anti-HTA

Bétabloquants
Mode d’action et activités pharmacologiques

 Blocage des récepteurs ß adrénergique

• Cœur: - effets Inotrope (-) ( force de contraction)
- effets chronotrope (-) (frequence cardiaque)  bradycardie
- effets dromotrope (-) (vitesse de conduction AV)
- effets bathmotrope (-) (excitabilité ventriculaire )
- effet stabilisant des membranes  action antiarythmique
• Recherche d’une sélectivité ß1  action cardiosélective (CS)
Activité sympathomimétique intrinsèque pour certains (ASI = agoniste partiel des
récepteurs β-adrénergiques)  limitation de l’effet bradycardisant
• Diminution de la pression intraoculaire
16
 Médicaments anti-HTA

Bétabloquants
Classification pharmacologique
Les béta - bloquants

 Cardiosélectifs (β1 bloquants) Non cardiosélectifs

β-1 et β-2 bloquants

Avec ASI Sans ASI

Avec ASI Sans ASI

Acébutolol
(+ stabilisateur de membrane) Cartéolol
Céliprolol Bétaxolol Pindolol Propranolol (lipo+)
(+ α-2 bloquante) (+ stabilisateur de membrane) Oxprénolol (lipo+) Sotalol (hydro +)
Aténolol (hydro+) Nadolol (hydro+)
Métoprolol Timolol
Labétalol
(+ α-1 bloquante)
 Médicaments anti-HTA

Bétabloquants
Classification pharmacologique

Les béta - bloquants)

alphabloquants
antiglocomateux )
Labétalol
Bétaxolol (Ca2+ bloqueur) (+ α1 bloquante)
Cartéolol (β2 agoniste) Céliprolol
Timolol (+ α1 bloquante,β2 agoniste)
Nouveaux Béta-Bloquants Exclusifs Agissent majoritairement Avec Cardioselectivite ( Nébivolol, Bisprolol, Betaxolol,
Esmolol, Aténolol; Métoprolol, Acétutolol, Céliprolol)
Contient Proprietes Agonistes Partiel Like ( Céliprolol / Cartéolol, Pindolol, Acébutolol, Pentutolol, Labetolol)
 Médicaments anti-HTA

Bétabloquants
Relations structure- activité

Liaisons
hydrogènes
Liaisons
ioniques
OH H
N
Ar R

Liaisons Liaisons
hydrophobes hydrophobes
Représentation schématique du récepteur
bêta-adrénergique et interactions avec Adr et NAdr

19
 Médicaments anti-HTA

Bétabloquants
Relations structure- activité

3 Chaîne latérale isopropanol

Oxyméthylène
2
CH3

Oxygène de l’oxyméthylène O N CH3

H
OH N-alkyle 5
ramifié
Amine IIre 4

4 Alcool
1 aryle

20
 Médicaments anti-HTA
Bétabloquants
Relations structure- activité: Variation sur l’ Aryle R
O
R
O
O R

R'
Hét
1.aryle

 Facilite la fixation aux récepteurs ß

 Présence + nature de substituants R
 Caractère béta bloquant + activités annexes
 Remplacement NAPHTYLE par homocycle benzéniques
Activités dérivés ortho substitués > méta ou para substitués
 R: ortho ou meta substitué : affinité (ß1ß2 ) ( non cardiosélectifs)
 R: para substitué gpt accepteur de liaison H ( carbonyle, amide, ether-oxyde) :
 affinité (cardiosélectifs ß1 )
 Remplacement NAPHTYLE par hétérocycle simple ou condensé
 Diminution de la pression intraoculaire 21
 Médicaments anti-HTA
Bétabloquants

Relations structure- activité: Variation sur l’ oxyméthylène

Oxyméthylène
O R

Oxyméthylène (-OCH2- ): non indispensable

•Présence  Activité β bloquante par création de liaison hydrogène avec le recepteur

•Remplacement par des isosteres
+ Activités conservées avec NHCH2 mais diminué
+ Autre isostères (CH=CH, SCH2, CH2CH2) : pouvoir bétabloquant
22
 Médicaments anti-HTA
Bétabloquants
Relations structure- activité : Variation sur l’ isopropanol

3 Chaîne latérale isopropanol

CH3

O N CH3
H
OH

Substitution des –CH2- par des alkyles

 Stabilité métabolique mais activité β bloquante

23
 Médicaments anti-HTA
Bétabloquants

Relations structure- activité : Variations sur fonction OH et NH

CH3

O N CH3
H
OH
Amine IIre 4

4 Alcool

-Fonction OH: Liaison H avec le récepteur ß adrénergique

Enantiomère lévrogyre plus actif: - Phényléthanolamine = R
- Aryloxypropanolamine = S

-Fonction NH: Liaison ionique avec le récepteur ß adrénergique

Substitution sur NH : diminution de l’affinité (récepteur ß1 cardiaque)
24
 Médicaments anti-HTA
Bétabloquants

Relations structure- activité : Variations sur N-alkyle ramifié

CH3

O N CH3
H
OH N-alkyle 5
ramifié

Présence et Nature oriente sélectivité d’action:

 Amine IIaire terminale avec alkyles volumineux et ramifiés (Isopropyle, tertiobutyle):
• affinité sélective (récepteur ß) : interaction avec poche hydrophobe
• blocage (récepteurs ß) sans affinité (récepteurs a)
Si R + gros que iPr ou tBut  activité
 Extension de la molécule par introduction de 4-phénylisobutyle (Labétalol) :
 action a, ß Bloquante 25
 Médicaments anti-HTA
Bétabloquants
Relations structure- activité: Résumé des variations
Maintien ou non : -OCH2-
Maintien : OH en Cß
•Aryloxypropanolamine
•arylethanolamine •Molécule chirale (L+D)

Maintien : alkylamine
ß R = alkyle encombrant
a ( isopropyle, tertiobutyle…):
β- sélectivité

Remplacement
Aryle ou hétéroaryle substitué (ortho, méta Non substitution: Ca
ou/et para) : •Aryloxypropanolamine
Cardiosélectivité •arylethanolamine
26
 Médicaments anti-HTA
Bétabloquants
II.3.6 Aspects thérapeutiques
 Indications
1) Hypertension systo-diastolique en asso avec diurétiques chez le sujet jeune

2) Traitement préventif de l’Angor (angine de poitrine)

3) Traitement de l’infarctus du myocarde en asso avec des Inhibiteurs calciques

4) Troubles du rythme cardiaque = anti-arythmiques de classe II

5) Traitement du glaucome primitif à angle ouvert en administration locale s/f de

collyre

27
 Médicaments anti-HTA
Bétabloquants
II. 3.6 Aspects thérapeutiques (2)
 Effets indésirables
1. Bénins
- Troubles digestifs: NVD
- Bradycardie asymptomatique
2. Sévères et impose l’arrêt
- Chute tensionnelle
- Hypoglycémie
- Bronchospasme
 Contre Indications
- Hypersensibilité aux bétabloquants
- Bloc AV
- Insuffisance cardiaque congestive
- Asthme 28