Réanimation 13 (2004) 197–204

www.elsevier.com/locate/reaurg

Mise au point

Endocardites fongiques>
Fungal endocarditis
A. Lefort a, J.C. Gantier b, O. Lortholary a,*,b
a
Service des maladies infectieuses et tropicales, hôpital Necker, université Paris-V, 149, rue de Sèvres, 75743 Paris cedex 15, France
b
Centre national de référence mycologie et antifongiques, Institut Pasteur, 28, rue du Docteur-Roux, 75015 Paris, France
Reçu et accepté le 7 février 2004

Résumé

Les endocardites fongiques sont rares ; toutefois, leur incidence est certainement sous-estimée du fait de difficultés de mise en évidence du
microorganisme responsable. Auparavant surtout observées chez le sujet porteur d’une valvulopathie ou toxicomane intraveineux, elles
concernent actuellement de plus en plus le sujet immunodéprimé, soumis à une antibiothérapie prolongée ou à des procédures invasives. Les
endocardites fongiques sont souvent caractérisées par des végétations volumineuses et friables, expliquant l’apparition de complications
emboliques dans 60 % des cas. Le diagnostic est porté, selon le microorganisme responsable, sur les hémocultures, l’examen histologique
d’emboles ou de valves, et/ou sur les méthodes sérologiques. La place des techniques de biologie moléculaire, de plus en plus développées,
reste à définir. Le traitement repose sur une association médicochirurgicale. L’intérêt des nouveaux antifongiques dans cette indication est
probablement majeur et mérite d’être évalué.
© 2004 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Abstact

Fungal endocarditis is rare; however, the incidence of this infection is certainly underestimated because of difficulties in identifying the
microorganism. In the past decades it affected patients with valvulopathy or intravenous drug addicts, but now it is increasingly observed in
immunosuppressed patients or those receiving prolonged antibiotic treatments or invasive procedures. Embolic complications are frequent
(60% of the cases) because the vegetations are large and friable. Diagnostic can be established by the positivity of blood cultures, histologic
examination of embolic or valve tissues, and/or by serological methods. The exact contribution of molecular methods needs to be evaluated.
Treatment requires a medico-surgical combination. The contribution of new antifungal agents is probably important and is worth being
evaluated.
© 2004 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Endocardite ; Champignons

Keywords: Endocarditis; Fungus

1. Épidémiologie publiés dans la littérature de langue anglaise entre 1965 et

Les endocardites fongiques sont des infections rares.
Deux revues récentes ont permis de rassembler 270 cas
>
Ce document a été présenté en partie lors du « 7th International
Symposium on Modern Concepts in Endocarditis and Cardiovascular Infec-
tions », Chamonix, France, 26–28 juin 2003.
* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : olivier.lortholary@nck.ap-hop-paris.fr
(O. Lortholary).
© 2004 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.reaurg.2004.02.006
1995 [1] et 152 cas entre janvier 1995 et juin 2000 [2]. Lors
d’une enquête épidémiologique réalisée en France en 1999
dans six régions représentant 26 % de la population fran-
çaise, parmi 390 cas d’endocardites certaines, seul un cas
d’endocardite fongique, à Aspergillus sp., a été rapporté [3].
Toutefois leur fréquence est très probablement sous-estimée,
du fait de la difficulté de mettre en évidence le microorga-
nisme responsable et de la méconnaissance relative de ces
infections rares et souvent rapidement mortelles. Ces fac-
198 A. Lefort et al. / Réanimation 13 (2004) 197–204

teurs expliquent ainsi en grande partie le retard diagnostique Tableau 1

souvent observé : parmi les 270 endocardites fongiques ob- Principaux microorganismes isolés d’endocardites fongiques (entre paren-
thèses sont indiquées les anciennes appellations utilisées dans les publica-
servées entre 1965 et 1995 et colligées par Ellis et al., le délai tions d’endocardites fongiques). D’après [1,2,6]
entre l’hospitalisation et le diagnostic d’endocardite fongi-
Candida spp. (53 %) : C. albicans, Torulaspora delbrueckii
que variait entre un jour et un an, avec un diagnostic préopé-
(= C. collicusa), C. glabrata, Pichia guilliermondii (= C. guilliermondii),
ratoire chez seulement 47 % des patients, péri-opératoire Kluyveromyces marxianus (= C. kefyr), Issatchenkia orientalis
chez 15 % des patients et post-mortem chez 34 % des patients (= C. krusei), Clavispora lusitaniae (= C. lusitaniae), Issatchenkia
[1]. orientalis (= C. parakrusei), C. parapsilosis, Pichia anomala
Les microorganismes fongiques les plus fréquents sont (= C. pelliculosa), C. tropicalis, C. zeylanoides
représentés par le genre Candida (53 % des cas), plus rare- Aspergillusspp. (24 %) : A. clavatus, A. flavus, A. fumigatus, Emericella
nidulans (= A. nidulans), A. niger, A. terreus, A. ustus
ment par le genre Aspergillus (24 %), les endocardites à
• Autres espèces plus rarement rencontrées
Histoplasma capsulatum var. capsulatum étant beaucoup Acremonium spp.
plus rares (6 %) [1]. De nombreuses autres espèces tendent à Arnium leporinum
être plus fréquemment rapportées et font cependant souvent Bipolaris spicifera
l’objet de cas isolés (Tableau 1). Il n’existe pas de prédomi- Blastochizomyces capitatus
nance d’un microorganisme en fonction du type de valve Chrysosporium spp.
atteinte (mitrale ou prothétique), ni du caractère précoce ou Conidiobolus spp.
tardif de l’infection en cas de localisation de l’endocardite Cunninghamella bertholletiae
sur prothèse [2]. Curvularia lunata
Engyodontium album
Exophiala dermatitidis
2. Terrain Exophiala jeanselmei (= Phialophora jeanselmei)
Filobasidiella neoformans (= Cryptococcus neoformans)
Les endocardites fongiques atteignent avec prédilection Fusarium dimerum
les hommes (sex-ratio compris entre 2,0 et 2,2) [1,2]. L’âge Fusarium solani
moyen de survenue est de 40 ans, avec des extrêmes allant Histoplasma capsulatum
d’une semaine à 84 ans. Lecytophora mutabilis (= Phialophora mutabilis)
Microascus cinereus
Les anomalies valvulaires constituent le principal facteur
Mucor spp.
de risque et sont retrouvées chez 64 % des patients (antécé- Neosartorya fischeri
dent de chirurgie valvulaire chez 54 % des patients, antécé- Paecilomyces spp.
dent d’endocardite bactérienne chez 13 % des patients, rhu- Penicillium chrysogenum
matisme articulaire aigu, maladie cardiaque non Penicillium marneffei
rhumatismale, prolapsus valvulaire mitral) [1]. Sept cas Phaecremonium parasiticum
d’endocardites à Candida sp. sur pace maker ont également Phialemonium curvatum
été rapportés [4,5]. Phialemonium obovatum
Chez les patients présentant une endocardite sur prothèse, Phialophora richardsiae
le délai entre la chirurgie et le début de l’infection est très Pichia anomala (= Hansenula anomala)
Pseudallescheria boydii
variable, pouvant aller d’un jour à 24 ans [2]. Les champi-
Rhodotorula spp.
gnons représentent 9,6 % des endocardites précoces sur pro-
Saccharomyces cerevisiae
thèses (survenant dans les 60 jours suivant la mise en place de Scedosporium spp.
la prothèse) et 4,3 % des endocardites tardives (survenant Scopulariopsis brevicaulis
plus de deux mois après la chirurgie) [6]. Candida sp. repré- Setomelanomma rostrata (= Drechslera longirostrata)
sente le microorganisme le plus fréquemment en cause, res- Trichosporon cutaneum var cutaneum (= Trichosporon beigelii)
ponsable de 10 à 15 % de toutes les endocardites sur prothè- Trichosporon inkin
ses. Des « épidémies » d’endocardites à Aspergillus sp. sur
prothèse ont également été rapportées, attribuées, dans les 13 % [1] des patients présentant une endocardite fongique.
suites de la chirurgie cardiaque, à des travaux de construction Les champignons représentent 12 à 20 % des endocardites du
et de rénovation, ainsi qu’à des défauts dans les circuits de toxicomane, C. parapsilosis représentant 52 % et Candida
filtration de l’air [7]. Une épidémie de quatre cas nosoco- albicans moins de 15 % des microorganismes responsables.
miaux d’endocardite à Candida parapsilosis sur prothèse a Toutefois, dans une série française récente comportant quatre
également été rapportée [8], l’infection ayant probablement patients toxicomanes présentant une endocardite à Candida
été contractée au cours de l’intervention chirurgicale. Des sp., tous étaient infectés par C. albicans [9]. Également trois
infections à Candida glabrata et à Cryptococcus neoformans cas d’endocardites à Aspergillus sp., liées à la contamination
sur prothèse ont également été rapportées, bien que moins des substances injectées par des spores d’Aspergillus, ont été
fréquemment [6]. rapportées chez des toxicomanes dont deux étaient égale-
La toxicomanie par voie intraveineuse constitue égale- ment infectés par le VIH [10]. Les infections du toxicomane
ment un facteur de risque important, retrouvé chez 3,9 [2] à sont facilitées par l’utilisation de jus de citron, de talc, de
 A. Lefort et al. / Réanimation 13 (2004) 197–204
seringues en plastique, de coton ou de papier qui constituent
des réservoirs d’agents fongiques.
L’utilisation accrue de traitements antibiotiques à large
spectre, ainsi que les avancées technologiques des 20 derniè-
res années (cathéters intraveineux centraux prolongés, dia-
lyse, immunosuppression, transplantations d’organe et allo-
greffes de moelle, chirurgie cardiovasculaire, nutrition
parentérale) expliquent certainement en grande partie l’aug-
mentation de l’incidence des endocardites fongiques obser-
vée ces dernières années [2,11]. Chez les patients ayant reçu
une antibiothérapie préalable, C. albicans et C. glabrata sont
les agents les plus fréquemment retrouvés, représentant envi-
ron 2/3 des cas. Le mécanisme de l’infection est alors lié
essentiellement à la colonisation des cathéters, ou, notam-
ment chez le patient neutropénique, à des épisodes de trans-
location à point de départ digestif avec fongémie. Chez le
patient transplanté d’organe solide, les microorganismes fon-
giques représentent 28 % des cas d’endocardites et sont
surtout observés au cours de la phase précoce (dans les
30 jours suivant la chirurgie). Ces endocardites sont essen-
tiellement liées à Aspergillus fumigatus et sont caractérisées
par une très grande agressivité locorégionale avec une inva-
sion de l’endocarde non valvulaire [12].
3. Signes cliniques
Les signes cliniques de l’endocardite fongique ne diffè-
rent pas de ceux des endocardites bactériennes. Toutefois, les
endocardites fongiques ont un mode de présentation habi-
tuellement aigu. Les signes cliniques les plus fréquemment
rencontrés sont la fièvre, la modification d’un souffle préexis-
tant ou l’apparition d’un nouveau souffle de régurgitation,
l’existence d’emboles périphériques, des signes neurologi-
ques focaux ou diffus, une insuffisance cardiaque et une
dyspnée témoignant d’emboles septiques pulmonaires [1].
L’existence de signes périphériques (taches de Roth, pur-
pura, splénomégalie ou faux-panaris d’Osler) est inhabi-
tuelle. Toutefois la réalisation d’un fond d’œil est nécessaire,
à la recherche d’une part de taches de Roth qui pourraient
conforter la suspicion diagnostique, et d’autre part de locali-
sations emboliques oculaires de l’infection. L’existence de
lésions cutanées de type papules, pustules ou nodules, doit
également orienter le diagnostic vers une étiologie fongique.
Les complications sont fréquentes dans ce contexte. Parmi
les 152 cas d’endocardites fongiques observées entre 1995 et
2000, l’existence de complications était mentionnée chez
100 patients, certains patients présentant plusieurs complica-
tions. Les plus fréquentes étaient des phénomènes emboli-
ques (61 patients), une insuffisance cardiaque congestive
(16 patients), un sepsis (16 patients) [2]. Les emboles des
gros vaisseaux sont une caractéristique des endocardites fon-
giques car les végétations valvulaires sont volumineuses et
friables. Il faut noter une fréquence d’anévrismes mycoti-
ques plus élevée en cas d’endocardite fongique qu’en cas
d’endocardite bactérienne [13]. Les complications concer-
199
nent volontiers le système nerveux central : dans la revue de
la littérature de Ellis et al. portant sur 270 patients, 47 pa-
tients présentaient des signes neurologiques focaux, et
24 présentaient des signes non focaux, tels qu’une confusion,
des convulsions ou des troubles de la conscience [1].
4. Échographie
Les caractéristiques échographiques des endocardites fon-
giques restent difficiles à préciser, du fait de l’absence de
larges séries rapportées à l’ère de l’échographie trans-
œsophagienne, dont la sensibilité a été démontrée comme
meilleure que celle de l’échographie trans-thoracique [14].
Parmi les 102 patients décrits entre 1995 et 2000 pour les-
quelles les données de l’échographie ont été précisées, au
moins 44 ont bénéficié d’une échographie trans-
œsophagienne. Des végétations ont été visualisées chez
83 patients (81,4 %), décrites comme volumineuses chez
42 patients (50,6 %), dont 35 présentaient une endocardite
sur valve native et sept une endocardite sur prothèse. Les
végétations étaient décrites comme mobiles chez 16 patients
(19,3 %). La découverte d’abcès myocardiques était inhabi-
tuelle (5,9 % des patients) [2]. La valve aortique est la plus
fréquemment atteinte et il est intéressant de noter que, parmi
36 patients présentant des facteurs de risque d’endocardite du
cœur droit (toxicomanie par voie intraveineuse, cathéter cen-
tral, nutrition parentérale totale), une atteinte pulmonaire ou
tricuspidienne n’était notée que chez huit patients (22 %) [1].
5. Diagnostic
5.1. Hémocultures
La plupart des milieux d’hémocultures actuellement utili-
sés autorisent la croissance de levures du genre Candida. Si
les hémocultures de routine sont négatives mais que le dia-
gnostic est fortement suspecté, il est souhaitable de réaliser
des hémocultures fongiques dont le milieu est optimisé pour
la culture des levures. L’utilisation de ces milieux qui
contiennent des antibiotiques permet un gain de temps pour
la détection du microorganisme et pour le diagnostic d’es-
pèce, en particulier pour des espèces à croissance lente
(C. glabrata). Par ailleurs, ces milieux sont avantageux en
cas de septicémies mixtes d’origine bactérienne et fongique.
Les inconvénients de ces milieux fongiques sont d’une part
un coût plus élevé et d’autre part une quantité de sang
nécessaire plus importante. Si les méthodes optimales sont
utilisées, plus de 90 % des candidémies sont détectables en
moins de 48 heures [15].
L’isolement de moisissures à partir d’hémocultures est
beaucoup plus difficile. Il est nécessaire d’utiliser des hémo-
cultures sur isolator, reposant sur le principe de la lyse–
centrifugation [16]. Cette technique expose au risque de
contamination puisqu’elle impose une manipulation directe
200 A. Lefort et al. / Réanimation 13 (2004) 197–204
du sang. Même avec cette technique, le taux de mise en
évidence des moisissures à partir du sang reste inférieur à
30 %. Ces difficultés expliquent une positivité des hémocul-
tures significativement plus élevée en cas d’endocardite à
levures (81,2 % des cas) qu’en cas d’endocardite à champi-
gnons filamenteux (30,8 % des cas) [2].
5.2. Cultures de tissus — histologie
L’examen histologique ainsi que les cultures de valves
cardiaques ou d’emboles des grosses artères constituent des
outils diagnostiques d’une importance majeure, notamment
lorsque l’isolement du microorganisme fongique responsa-
ble n’a pu être obtenu par les cultures. Il faut d’ailleurs noter
que ces techniques font partie des critères de Duke pour le
diagnostic des endocardites infectieuses [17].
Des prélèvements provenant d’autres sites, tels que l’hu-
meur vitrée ou la peau (Aspergillus sp. et Candida sp.), des
ulcérations muqueuses (H. capsulatum), des lésions pulmo-
naires (notamment chez le toxicomane par voie IV) ou en-
core le foie ou la moelle osseuse (notamment chez l’immu-
nodéprimé, particulièrement neutropénique), peuvent
également être contributifs. Dans la série de Ellis et al., les
sensibilités respectives des cultures et de l’histologie de
végétations cardiaques étaient de 73 et 95 %, et celle de
l’examen histologique d’emboles artériels de 63 % [1].
5.3. Tests sérologiques
Les tests sérologiques sont utiles pour le diagnostic de
certaines infections fongiques invasives, telles que les cryp-
tococcoses, histoplasmoses et aspergilloses [18,19]. Concer-
nant la cryptococcose, le diagnostic antigénique repose sur la
détection de l’antigène capsulaire polysaccharidique, posi-
tive dans environ 70 % des cas chez le patient non infecté par
le VIH et 90 % des patients infectés par le VIH. Concernant
l’histoplasmose, la sérologie permet d’établir le diagnostic
mais du fait de la persistance de taux élevés d’anticorps
pendant une période prolongée après l’infection aiguë, la
sérologie ne permet pas de différencier une infection active
d’une infection ancienne, ni même de dépister les rechutes.
La détection antigénique est une technique rapide et sensible
utilisée aux États-Unis mais non encore disponible en France
[20]. Pour les infections aspergillaires, la sérologie et l’anti-
génémie sont de pratique courante, tout en sachant que la
sérologie est habituellement négative en cas d’immunodé-
pression. Les tests sérologiques utilisés dans le cadre des
infections à Candida sp. reposent sur la détection combinée
de l’antigène mannane et de l’anticorps anti-mannane, large-
ment exprimés par Candida sp. Cette approche récemment
mise au point par l’équipe de mycologie de Lille apporte
certainement une contribution intéressante pour le diagnostic
précoce des candidoses systémiques, puisque la sensibilité
de ces tests combinés était de 100 % parmi 21 patients
présentant une candidose systémique à C. albicans, et de
l’ordre de 80 % en cas d’infection à C. glabrata ou Candida
tropicalis [21]. À l’heure actuelle il n’y a pas suffisamment
de données pour justifier l’inclusion de tests sérologiques à la
recherche d’antigènes ou d’anticorps en routine chez un
patient présentant une suspicion d’endocardite fongique. Ce-
pendant, ces sérologies pourraient jouer un rôle dans le suivi
des patients, comme suggéré par l’observation d’une décrois-
sance de l’antigène mannane circulant corrélée au contrôle
d’une endocardite à C. albicans [22].
5.4. Biologie moléculaire
Les nouvelles techniques de biologie moléculaire sem-
blent très attractives pour l’identification des microorganis-
mes non cultivables ou difficiles à cultiver, ce qui a même
amené certains auteurs à proposer une révision des critères
de Duke incluant l’identification des microorganismes par
ces techniques moléculaires [23]. Toutefois, ces techniques
ne peuvent pas remplacer la culture pour le diagnostic des
endocardites fongiques car leur sensibilité n’a pas montré
d’équivalence ou de supériorité par rapport à la culture. Les
techniques moléculaires reposent soit sur l’hybridation in
situ en utilisant des sondes spécifiques, soit sur l’amplifica-
tion par PCR des gènes codant pour des séquences conser-
vées de l’ARN ribosomal des champignons (ARN 18S, ARN
28S et ARN 5,8S), suivie de leur séquençage [23]. L’ampli-
fication des régions situées entre les gènes de l’ARN riboso-
mal (appelées séquences intergéniques ribosomales) peut
être utilisée pour typer les champignons au niveau de la
sous-espèce [24]. Les techniques de PCR ont montré un
intérêt pour l’identification de champignons dans le sang [25]
ou au sein de différents tissus et présentent l’avantage d’une
grande rapidité, le résultat étant disponible en moins de
48 heures. Il importe cependant de noter qu’il n’y actuelle-
ment pas de consensus sur la méthodologie la plus appro-
priée pour ces outils et que les résultats disponibles ne sont
que médiocrement reproductibles.
Dans le cadre des endocardites fongiques, peu de travaux
ont été effectués à ce jour. La détection du microorganisme
par hybridation in situ a permis le diagnostic rapide d’endo-
cardite à H. capsulatum grâce à l’utilisation d’une sonde
spécifique de ce microorganisme sur une valve dont l’exa-
men direct était positif à levures [26]. Toutefois les techni-
ques d’hybridation in situ sont limitées par la faible densité
de microorganismes au niveau des tissus analysés, rendant la
sensibilité de la technique faible [26]. Millar et al. ont obtenu
une PCR positive pour C. albicans à partir d’hémocultures de
trois patients parmi 25 patients présentant une endocardite à
hémocultures négatives [23]. Également, la PCR a permis le
diagnostic d’endocardite à C. albicans chez une fillette de
quatre ans présentant une endocardite à hémocultures néga-
tives ; cette technique a également permis de suivre l’évolu-
tion sous traitement puisqu’une négativation sous traitement,
puis une positivation lors d’une rechute ont été observées
[27]. Plus récemment, la PCR sur les valves cardiaques
provenant de 15 patients présentant une endocardite possible
(n = 12) ou certaine (n = 3) a permis la mise en évidence du
 A. Lefort et al. / Réanimation 13 (2004) 197–204
microorganisme dans 14 cas (93 %) ; dans trois cas, il
s’agissait de champignons, C. albicans dans un cas et Asper-
giluus sp. dans deux cas [28]. Également, le diagnostic d’en-
docardite à A. fumigatus a pu être porté chez un patient
décédé sur l’analyse par PCR de la valve mitrale [29].
6. Traitement
Le pronostic des endocardites fongiques est redoutable,
avec un taux global de mortalité supérieur à 50 % [1,2]. La
mortalité est plus importante en cas d’infection par une
moisissure (82,1 %) qu’en cas d’infection par une levure
(40,3 %) [2]. Le traitement des endocardites fongiques est
très mal codifié, du fait de la rareté de ces infections. En
l’absence d’études thérapeutiques prospectives de grande
envergure chez l’homme, beaucoup de choix thérapeutiques
s’appuient sur les données obtenues in vitro et dans les
modèles expérimentaux. In vitro, vis-à-vis de Candida sp., la
revue de la littérature montre un antagonisme de l’associa-
tion amphotéricine B–azolé et une synergie ou une indiffé-
rence de l’association amphotéricine B–flucytosine ou fluco-
nazole–flucytosine. Vis-à-vis de Aspergillus sp., les travaux
mettent en évidence une synergie ou une indifférence pour
l’association amphotéricine B–flucytosine. La combinaison
fluconazole–flucytosine donne des résultats indifférents.
Plus problématique était l’antagonisme observé dans l’asso-
ciation in vitro amphotéricine B–azolé rapporté avec le kéto-
conazole et l’itraconazole. Eric Dannaoui et al., du Centre
national de référence mycologie et antifongiques de l’Institut
Pasteur, ont évalué l’efficacité in vitro de différentes associa-
tions d’antifongiques sur A. fumigatus : caspofungine–am-
photéricine B, caspofungine–voriconazole, caspofungine–
flucytosine, voriconazole–flucytosine, et les triples
associations caspofungine–amphotéricine B–flucytosine,
caspofungine–voriconazole–flucytosine. L’association vori-
conazole–flucytosine était soit indifférente, soit antagoniste.
L’association caspofungine–amphotéricine B était soit sy-
nergique, soit additive, soit indifférente. L’effet de l’associa-
tion voriconazole–caspofungine était surtout additif et la
triple association caspofungine–flucytosine–amphotéricine
B était constamment synergique sur différents isolats d’A. fu-
migatus [30]. Le Tableau 2 résume les conclusions des modè-
les animaux. En ce qui concerne les modèles d’endocardite à
Candida sp., les posologies, souches et combinaisons testées
sont très variables selon les études, n’autorisant aucune
conclusion quant à la supériorité de telle ou telle association.
Pour les modèles d’endocardite à A. fumigatus, le principal
message est celui de la remarquable efficacité du voricona-
zole, supérieure à celle de l’itraconazole, pour des posologies
journalières équivalentes, permettant la guérison de 100 %
des animaux [31].
L’amphotéricine B à la dose de 0,7–1 mg/kg par jour
constitue le traitement médical de référence des endocardites
fongiques [32]. Il est habituel d’utiliser de plus fortes doses
(1–1,5 mg/kg par jour) en cas d’endocardite sur prothèse
201
causée par des moisissures, telles que A. fumigatus. Toute-
fois, l’amphotéricine B pénètre mal dans les végétations,
rendant le recours à la chirurgie le plus souvent nécessaire
[33]. Le rôle des formulations lipidiques d’amphotéricine B
pour le traitement des endocardites fongiques n’a pas été
clairement établi, bien qu’il existe dans la littérature quel-
ques cas cliniques suggérant leur efficacité [34]. Un effet
synergique est souvent obtenu vis-à-vis de Candida sp. et
C. neoformans par l’association d’amphotéricine B et de
flucytosine à la dose de 100 mg/kg par jour en quatre admi-
nistrations, ajustée à la fonction rénale [35,36], et l’Infectious
Diseases Society of America recommande l’utilisation de
cette association en cas d’endocardite fongique à Candida
sp. [37]. Toutefois, certaines espèces de Candida ont une
sensibilité intermédiaire voire une résistance à la flucytosine,
rendant l’utilisation de cet agent peu intéressante. Le fluco-
nazole a été rapporté comme efficace pour le traitement
d’endocardites à Candida sp. [38] mais aucune étude n’a
montré sa supériorité par rapport à l’amphotéricine B. L’as-
sociation d’amphotéricine B et de fluconazole a longtemps
été considérée comme antagoniste, sur la base de données
expérimentales animales [39], mais récemment Rex et al. ont
rapporté un bénéfice de cette association en termes d’effica-
cité microbiologique par rapport au fluconazole seul pour le
traitement de candidémies. À noter toutefois l’absence de
différence de mortalité entre les deux groupes (fluconazole +
amphotéricine B vs fluconazole + placebo), et une toxicité
rénale plus importante dans le groupe traité par l’association
de fluconazole et d’amphotéricine B [40].
Il est classique de considérer que le traitement optimal
d’une endocardite fongique repose sur une association médi-
cochirurgicale, d’autant plus que l’infection survient sur pro-
thèse valvulaire [6,14]. Dans la série de Ellis et al., le pronos-
tic des patients ayant reçu une association médico-
chirurgicale tendait à être meilleur que celui des patients
traités exclusivement médicalement. En effet, 45 patients
(55 %) parmi 102 traités par une association médicochirurgi-
cale étaient vivants à un an, alors que ce n’était le cas que
pour 21 (36 %) de 58 patients traités uniquement par agents
antifongiques. Toutefois l’interprétation de ces pourcentages
doit être très prudente du fait du caractère rétrospectif de
cette étude ; on peut ainsi penser que seuls les patients
pouvant supporter a priori une intervention chirurgicale ont
été confiés au chirurgien [1]. À noter cependant quelques
observations de succès d’un traitement médical seul. Par
exemple, une étude portant sur six cas d’endocardites sur
prothèse à Candida analysés de manière prospective et sur
12 cas rapportés dans la littérature indique qu’en l’absence
de complication la mortalité chez les patients traités par
traitement médical prolongé seul (40 %) n’est pas plus élevée
que celle des patients traités par une association médicochi-
rurgicale (33 %) [41]. On peut fortement supposer que le
développement de nouveaux antifongiques, tels que la cas-
pofungine ou le voriconazole, dont la place exacte dans le
traitement des endocardites fongiques n’a pas encore été
définie, pourrait remettre en cause le dogme de la nécessité
202 A. Lefort et al. / Réanimation 13 (2004) 197–204

Tableau 2
Résultats tirés des modèles d’endocardite expérimentale concernant l’efficacité des antifongiques vis-à-vis de Candida sp. et A. fumigatus
Endocardite à Candida sp. :
Référence (modèle animal)
Longman [43] (lapin, C. albicans et
C. parapsilosis)
Witt [44] (lapin, C. tropicalis et
C. parapsilosis)
Perfect [45] (lapin, C. albicans)
Chemlal [46] (lapin, C. albicans)
Sanati [47] (lapin, C. albicans)
Louie [39] (lapin, C. albicans)
Marchetti [48] (rat, C. albicans)
Louie [49] (lapin, C. albicans)
Endocardite à A. fumigatus
Référence (modèle animal)
Longman [50] (lapin)
Martin [31] (cobayes)
fd, faible dose ; FD, forte dose ; AmB, amphotéricine B ; IP, intrapéritonéal.
Régimes thérapeutiques
Fluconazole 10–20 mg/kg 14 jours
AmB 3 mg/kg 14 jours
Flucytosine 35 mg/kg 14 jours
AmB 1 mg/kg IV 11–21 jours
Fluconazole 100 mg/kg IP 11–21 jours
AmB 1 mg/kg
ABLC 10 mg/kg (FD)
ABLC 1 mg/kg (fD)
AmB 10 mg/kg IP 7 jours
Flucytosine 40 mg/kg tid IP 7 jours
Fluconazole 100 mg/kg IP 7 jours
AmB 1 mg/kg IV 7–14 jours
Fluconazole 100 mg/kg IP 7–14 jours
AmB + Fluconazole IP 7–14 jours
Fluconazole 42,5 mg/kg × 2/jour IV 1–21 jours
AmB 1 mg/kg IV 1–21 jours
Flucytosine 50 mg/kg IV 1–21 jours
Fluconazole + AmB 1–21 jours
Fluconazole + flucytosine 1–21 jours
Fluconazole 20–50 mg/kg IP 5 jours
AmB 1 mg/kg IP 5 jours
Ciclosporine 10–20 mg/kg SC 5 jours
Fluconazole + ciclosporine
AmB 1 mg/kg IV 2–21 jours
Fluconazole 42,5 mg/kg IV 2–21 jours
Régimes thérapeutiques
AmB 3,0 mg/kg 9 jours
Flucytosine 35 mg/kg 9 jours
Itraconazole 2,5–3,5 mg/kg (fD), 5 mg/kg (FD)
9 jours
AmB + Flucytosine 9 jours
Voriconazole PO 10, 7,5, 5 mg/kg × 2/jour 7jours
Itraconazole PO 10 mg/kg × 2/jour 7 jours
Résultats
Supériorité du fluconazole par rapport à AmB, flucytosine,
AmB + flucytosine
Efficacité équivalente de l’AmB et du fluconazole
Effet fongicide de l’AmB supérieur à celui du fluconazole
vis-à-vis de C. tropicalis
ABLC à fortes doses le plus efficace
Efficacité de l’AmB supérieure à celle de la flucytosine et du
fluconazole
AmB seule ou en association efficace vs contrôles. Pas
d’antagonisme entre fluconazole et AmB mais pas de
bénéfice de l’association par rapport à l’AmB seule
AmB le plus actif. Antagonisme entre fluconazole et AmB.
Efficacité de l’association du fluconazole et de la flucytosine
supérieure à celle de ces agents en monothérapies
Pas de diminution des comptes fongiques avec les
monothérapies
Synergie entre fluconazole et ciclosporine
Pré-exposition au fluconazole réduit l’activité fongicide de
l’AmB
Résultats
Efficacité de l’itraconazole FD supérieure à celle de
l’association amphotéricine B + flucytosine, elle-même
supérieure à celle des autres monothérapies
Efficacité du voriconazole (10 ou 7,5 mg/kg) supérieure à
celle de l’itraconazole
Voriconazole 10 mg/kg entraîne la guérison dans 100 % des
cas

d’une association médicochirurgicale systématique. Notam-
ment, les échinocandines possèdent une activité conservée
sur les souches de C. albicans sécrétrices de biofilms et
pourraient se montrer particulièrement avantageuses pour le
traitement d’infections associées à la production de biofilms
telles que les endocardites [42].
Du fait du fort taux de rechutes des endocardites fongi-
ques (de l’ordre de 30 % des survivants), survenant parfois
plusieurs années après le premier épisode et après un traite-
ment médical très prolongé [1], le traitement initial est sou-
vent suivi par un traitement d’entretien à long terme ou à vie,
surtout dans le cadre des endocardites sur prothèse, mais
certains auteurs recommandent un traitement d’entretien
également en cas d’endocardites sur valve native [1,2]. Dans
le cadre des endocardites à Candida, l’habitude est d’utiliser
le fluconazole par voie orale à la dose de 200–400 mg par
jour [6,14,41]. En cas d’endocardite à Aspergillus, l’itraco-
nazole était considéré comme l’agent le plus actif jusqu’à la
mise sur le marché du voriconazole. L’intérêt des nouveaux
antifongiques dans cette indication est probablement majeur
et leur place mérite d’être évaluée.
En conclusion, les endocardites fongiques représentent
une pathologie encore mal connue et de très mauvais pronos-
tic. L’amélioration pronostique doit être obtenue grâce à un
raccourcissement du délai diagnostique et à une optimisation
de la prise en charge thérapeutique. Nous mettons actuelle-
ment en place une étude prospective visant à préciser les
caractéristiques épidémiologiques, cliniques, et échographi-
ques de ces endocardites, ainsi que la place des nouveaux
outils diagnostiques moléculaires, et à améliorer la prise en
charge thérapeutique et pronostique de cette affection, à l’ère
des nouvelles thérapeutiques antifongiques.
 A. Lefort et al. / Réanimation 13 (2004) 197–204
Références
[1] Ellis ME, Al-Abdely H, Sandridge A, Greer W, Ventura W. Fungal
endocarditis: evidence in the world literature, 1965-1995. Clin Infect
Dis 2001;32:50–62.
[2] Pierrotti LC, Baddour LM. Fungal endocarditis, 1995-2000. Chest
2002;122:302–10.
[3] Hoen B, Alla F, Selton-Suty C, et al. Changing profile of infective
endocarditis: results of a 1-year survey in France. JAMA 2002;288:
75–81.
[4] Joly V, Belmatoug N, Leperre A, et al. Pacemaker endocarditis due to
Candida albicans: case report and review. Clin Infect Dis 1997;25:
1359–62.
[5] Kurup A, Janardhan MN, Seng TY. Candida tropicalis pacemaker
endocarditis. J Infect 2000;41:275–6.
[6] Gilbert HM, Peters ED, Lang SJ, Hartman BJ. Successful treatment of
fungal prosthetic valve endocarditis: case report and review. Clin
Infect Dis 1996;22:348–54.
[7] Mehta G. Aspergillus endocarditis after open heart surgery: an epide-
miological investigation. J Hosp Infect 1990;15:245–53.
[8] Diekema DJ, Messer SA, Hollis RJ, Wenzel RP, Pfaller MA. An
outbreak of Candida parapsilosis prosthetic valve endocarditis.
Diagn Microbiol Infect Dis 1997;29:147–53.
[9] Abgueguen P, Gouello JP, Pichard E, Chabasse D, Donal E, Alquier P.
Candida endocarditis: retrospective study in 12 patients. Rev Med
Interne 2002;23:30–40.
[10] Petrosillo N, Pellicelli AM, Cicalini S, Conte A, Goletti D, Palmieri F.
Endocarditis caused by Aspergillus species in injection drug users.
Clin Infect Dis 2001;33:97–9.
[11] Rubinstein E, Lang R. Fungal endocarditis. Eur Heart J 1995;
16(Suppl B):84–9.
[12] Paterson DL, Dominguez EA, Chang FY, Snydman DR, Singh N.
Infective endocarditis in solid organ transplant recipients. Clin Infect
Dis 1998;26:689–94.
[13] Zedtwitz-Liebenstein K, Gabriel H, Willinger B, Ehringer H, Polter-
auer P, Graninger W. Prosthetic valve endocarditis due to Candida
tropicalis complicated by multiple pseudoaneurysms. Infection 2001;
29:177–9.
[14] Melgar GR, Nasser RM, Gordon SM, Lytle BW, Keys TF, Long-
worth DL. Fungal prosthetic valve endocarditis in 16 patients. An
11-year experience in a tertiary care hospital. Medicine (Baltimore)
1997;76:94–103.
[15] Fricker-Hidalgo H, Orenga S, Lebeau B, et al. Evaluation of Candida
ID, a new chromogenic medium for fungal isolation and preliminary
identification of some yeast species. J Clin Microbiol
2001;39:1647–9.
[16] Bille J, Edson RS, Roberts GD. Clinical evaluation of the lysis-
centrifugation blood culture system for the detection of fungemia and
comparison with a conventional biphasic broth blood culture system.
J Clin Microbiol 1984;19:126–8.
[17] Durack DT, Lukes AS, Bright DK. New criteria for diagnosis of
infective endocarditis: utilization of specific echocardiographic find-
ings. Am J Med 1994;96:200–9 Duke Endocarditis Service.
[18] Murray PR, Traynor P, Hopson D. Critical assessment of blood culture
techniques: analysis of recovery of obligate and facultative anaerobes,
strict aerobic bacteria, and fungi in aerobic and anaerobic blood
culture bottles. J Clin Microbiol 1992;30:1462–8.
[19] Reiss E, Obayashi T, Orle K, Yoshida M, Zancope-Oliveira RM.
Non-culture based diagnostic tests for mycotic infections. Med Mycol
2000;38(Suppl 1):147–59.
[20] Wheat LJ, Kohler RB, Tewari RP. Diagnosis of disseminated histo-
plasmosis by detection of Histoplasma capsulatum antigen in serum
and urine specimens. N Engl J Med 1986;314:83–8.
[21] Sendid B, Poirot JL, Tabouret M, et al. Combined detection of man-
nanaemia and antimannan antibodies as a strategy for the diagnosis of
systemic infection caused by pathogenic Candida species. J Med
Microbiol 2002;51:433–42.
203
[22] Venditti M, De Bernardis F, Micozzi A, et al. Fluconazole treatment of
catheter-related right-sided endocarditis caused by Candida albicans
and associated with endophthalmitis and folliculitis. Clin Infect Dis
1992;14:422–6.
[23] Millar B, Moore J, Mallon P, et al. Molecular diagnosis of infective
endocarditis — a new Duke’s criterion. Scand J Infect Dis 2001;33:
673–80.
[24] Radford SA, Johnson EM, Leeming JP, et al. Molecular epidemiologi-
cal study of Aspergillus fumigatus in a bone marrow transplantation
unit by PCR amplification of ribosomal intergenic spacer sequences. J
Clin Microbiol 1998;36:1294–9.
[25] Van Burik JA, Myerson D, Schreckhise RW, Bowden RA. Panfungal
PCR assay for detection of fungal infection in human blood speci-
mens. J Clin Microbiol 1998;36:1169–75.
[26] Chemaly RF, Tomford JW, Hall GS, Sholtis M, Chua JD, Procop GW.
Rapid diagnosis of Histoplasma capsulatum endocarditis using the
AccuProbe on an excised valve. J Clin Microbiol 2001;39:2640–1.
[27] Posteraro B, Valentini P, Delogu A, et al. Candida albicans endocardi-
tis diagnosed by PCR-based molecular assay in a critically ill pediatric
patient. Scand J Infect Dis 2002;34:145–7.
[28] Grijalva M, Horvath R, Dendis M, Erny J, Benedik J. Molecular
diagnosis of culture negative infective endocarditis: clinical validation
in a group of surgically treated patients. Heart 2003;89:263–8.
[29] Kanda Y, Akiyama H, Onozawa Y, Motegi T, Yamagata-Murayama S,
Yamaguchi H. Aspergillus endocarditis in a leukemia patient diag-
nosed by a PCR assay. Kansenshogaku Zasshi 1997;71:269–72.
[30] Dannaoui E, Lortholory O, Dromer F. In vitro evaluation of double
and triple combinations of antifungal drugs against Aspergillus funi-
gatus and Aspergillus terreus. Antimicrob Agents Chemother 2004;
48:970–8.
[31] Martin MV, Yates J, Hitchcock CA. Comparison of voriconazole
(UK-109, 496) and itraconazole in prevention and treatment of
Aspergillus fumigatus endocarditis in guinea pigs. Antimicrob Agents
Chemother 1997;41:13–6.
[32] Lepidi H, Durack DT, Raoult D. Diagnostic methods current best
practices and guidelines for histologic evaluation in infective
endocarditis. Infect Dis Clin North Am 2002;16:339–61.
[33] Rubinstein E, Noriega ER, Simberkoff MS, Rahal Jr JJ. Tissue pen-
etration of amphotericin B in Candida endocarditis. Chest 1974;66:
376–7.
[34] Rao K, Saha V. Medical management of Aspergillus flavus endocardi-
tis. Pediatr Hematol Oncol 2000;17:425–7.
[35] Edwards Jr JE, Lehrer RI, Stiehm ER, Fischer TJ, Young LS. Severe
candidal infections: clinical perspective, immune defense mecha-
nisms, and current concepts of therapy. Ann Intern Med 1978;89:91–
106.
[36] Horn R, Wong B, Kiehn TE, Armstrong D. Fungemia in a cancer
hospital: changing frequency, earlier onset, and results of therapy. Rev
Infect Dis 1985;7:646–55.
[37] Rex JH, Walsh TJ, Sobel JD, et al. Practice guidelines for the treat-
ment of candidiasis. Clin Infect Dis 2000;30:662–78 Infectious Dis-
eases Society of America.
[38] Isalska BJ, Stanbridge TN. Fluconazole in the treatment of candidal
prosthetic valve endocarditis. Bmj 1988;297:178–9.
[39] Louie A, Liu W, Miller DA, et al. Efficacies of high-dose fluconazole
plus amphotericin B and high-dose fluconazole plus 5-fluorocytosine
vs amphotericin B, fluconazole, and 5-fluorocytosine monotherapies
in treatment of experimental endocarditis, endophthalmitis, and
pyelonephritis due to Candida albicans. Antimicrob Agents
Chemother 1999;43:2831–40.
[40] Rex JH, Pappas PG, Karchmer AW, et al. A randomized and blinded
multicenter trial of high-dose fluconazole plus placebo vs fluconazole
plus amphotericin B as therapy for candidemia and its consequences
in nonneutropenic subjects. Clin Infect Dis 2003;36:1221–8.
[41] Nguyen MH, Nguyen ML, Yu VL, McMahon D, Keys TF, Amidi M.
Candida prosthetic valve endocarditis: prospective study of six cases
and review of the literature. Clin Infect Dis 1996;22:262–7.
204 A. Lefort et al. / Réanimation 13 (2004) 197–204
[42] Bachmann SP, VandeWalle K, Ramage G, et al. In vitro activity of
caspofungin against Candida albicans biofilms. Antimicrob Agents
Chemother 2002;46:3591–6.
[43] Longman LP, Hibbert SA, Martin MV. Efficacy of fluconazole in
prophylaxis and treatment of experimental Candida endocarditis. Rev
Infect Dis 1990;12(Suppl 3):S294–8.
[44] Witt MD, Imhoff T, Li C, Bayer AS. Comparison of fluconazole and
amphotericin B for treatment of experimental Candida endocarditis
caused by non-C. albicans strains. Antimicrob Agents Chemother
1993;37:2030–2.
[45] Perfect JR, Wright KA. Amphotericin B lipid complex in the treat-
ment of experimental cryptococcal meningitis and disseminated can-
didosis. J Antimicrob Chemother 1994;33:73–81.
[46] Chemlal K, Saint-Julien L, Joly V, et al. Comparison of fluconazole
and amphotericin B for treatment of experimental Candida albicans
endocarditis in rabbits. Antimicrob Agents Chemother 1996;
40:263–6.
[47] Sanati H, Ramos CF, Bayer AS, Ghannoum MA. Combination
therapy with amphotericin B and fluconazole against invasive candidi-
asis in neutropenic-mouse and infective-endocarditis rabbit models.
Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1345–8.
[48] Marchetti O, Entenza JM, Sanglard D, Bille J, Glauser MP, Moreil-
lon P. Fluconazole plus cyclosporine: a fungicidal combination effec-
tive against experimental endocarditis due to Candida albicans. Anti-
microb Agents Chemother 2000;44:2932–8.
[49] Louie A, Kaw P, Banerjee P, Liu W, Chen G, Miller MH. Impact of the
order of initiation of fluconazole and amphotericin B in sequential or
combination therapy on killing of Candida albicans in vitro and in a
rabbit model of endocarditis and pyelonephritis. Antimicrob Agents
Chemother 2001;45:485–94.
[50] Longman LP, Martin MV. A comparison of the efficacy of itracona-
zole, amphotericin B and 5-fluorocytosine in the treatment of
Aspergillus fumigatus endocarditis in the rabbit. J Antimicrob
Chemother 1987;20:719–24.