revue
Résultats de la fécondation in vitro
en cycle naturel ou avec une stimulation
hormonale minimale
Rev Med Suisse 2014 ; 10 : 1969-76
C. Miserez Zaugg
N. Fournet Irion
P. Cantero-Perez
I. Streuli
Results of in vitro fertilization in natural
cycle or with mild stimulation
Natural cycle, modified natural cycle and mild
stimulation are different protocols which pro­
vide some advantages compared to conven­
tional stimulation : lower medication cost, less
injections, less invasive, low risk of ovarian
hyperstimulation and multiple pregnancy.
There main drawback is high cancellation rate
due to premature ovulation and lack of egg
recovery at the retrieval. When an embryo
trans­fer can be performed, the cumulative
pregnancy rate is similar to the results in con­
ventional stimulation. Those protocols don’t
provide any advantage in term of results for
woman with normal ovarian reserve, however
it might be considered as a therapeutic alter­
native in poor responders.
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Le cycle naturel, le cycle naturel modifié et la stimulation mi­
nimale sont des protocoles de stimulation en fécondation in
vitro (FIV) qui présentent certains avantages par rapport à la
stimulation conventionnelle ; un coût de médication moindre,
moins d’injections, moins invasifs, moins de risques d’hyper­
stimulation ovarienne et de grossesses multiples. Leur incon­
vénient majeur réside dans le taux d’annulations élevé dû à
une ovulation prématurée ou à une ponction sans récupéra­
tion d’ovocyte. Lorsqu’un transfert d’embryon est effectué, les
taux de grossesse cumulés sont comparables aux résultats en
stimulation conventionnelle. Si ces protocoles ne présentent
pas d’avantage en termes de résultats chez les patientes avec
une réserve ovarienne normale, ils ont une place dans la prise
en charge des mauvaises répondeuses.
introduction
Les premiers traitements de fécondation in vitro (FIV) se faisaient
en cycle menstruel naturel (CNAT) avec une ovulation spontanée,
sans stimulation ovarienne aucune. Le problème de ces cycles
résidait dans le taux d’annulations et de ponctions ovocytaires
sans ovocyte récupéré (ponction dite «blanche») élevé, en lien avec la difficulté à
déterminer et à contrôler le moment de l’ovulation et de planifier la ponction
d’ovocytes. Le CNAT a fait place à la stimulation ovarienne contrôlée (STIMCONV),
qui associe des gonadotrophines permettant une réponse multifolliculaire à un
contrôle du moment de l’ovulation par des agonistes de la gonadotropin-releasing
hormone (GnRH), puis plus récemment des antagonistes de la GnRH. Ces protoco­
les de stimulation permettent le recrutement de plus d’ovocytes, d’obtenir plus
d’embryons et donc d’augmenter les taux de grossesse par cycle. Cette technique
est cependant associée aux risques de syndrome d’hyperstimulation ovarienne
(SHO) et de grossesse multiple.
Il y a actuellement un regain d’intérêt pour le CNAT, qui offre de nombreux
avantages : moins d’injections, un coût lié aux traitements hormonaux diminué, la
possibilité de le répéter sur des cycles itératifs, moins de grossesses multiples,
pas de risque de SHO et pas de congélation de zygotes/embryons surnuméraires.
De plus, le problème du taux d’annulations peut être atténué par une meilleure
maîtrise de l’ovulation grâce à l’utilisation d’antagonistes de la GnRH et un dé­
clenchement planifié de l’ovulation par gonadotrophine chorionique humaine (hCG)
ou par agoniste de la GnRH.
Dans la littérature médicale, le CNAT est décrit comme traitement d’infertilité
pour diverses indications : infertilité tubaire, masculine, inexpliquée, endométriose,
mais une attention particulière est portée aux femmes répondant faiblement à la
stimulation contrôlée conventionnelle.
définitions
Dans la littérature, différentes terminologies ont été utilisées pour décrire les
cycles naturels et les stimulations minimales. Le cycle vraiment naturel n’est que
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 Tableau 1. Définitions des différents types de stimu­lation ovarienne
Ov. : nombre d’ovocytes cible ; hCG : gonadotrophine chorionique humaine ; GnRH : Gonadotropin-releasing hormone ; FSH : follicle stimulating hormone ;
hMG : human menopausal godanotropin.
Mode de stimulation
Cycle naturel Aucun médicament
(CNAT)
Cycle naturel modifié Aucun médicament
(CNMODIF)
Stimulation minimale • Aucun médicament ou antagoniste
(STIMMIN) de la GnRH
• Faible dose FSH ou hMG
Stimulation conventionnelle • Antagoniste de la GnRH et/ou
(STIMCONV) citrate de clomifène ou inhibiteur
de l’aromatase
• FSH ou hMG
rarement utilisé sans aucune adjonction de médicament
permettant de contrôler le cycle et de nombreuses études
rapportent les résultats de cycles naturels modifiés (CNMODIF)
par l’utilisation de traitements hormonaux. Dans le souci
d’unifier les définitions, l’ISMAAR (International Society for
Mild Approaches in Assisted Reproduction) a proposé une
nomenclature simplifiée et révisée pour les différentes
approches en stimulation conventionnelle et en CNAT (ta­
bleau 1).1 Le déroulement des différents protocoles en
CNAT, CNMODIF et en stimulation minimale (STIMMIN) est
­illustré dans la figure 1. De manière synthétique, il n’y a
­aucun soutien hormonal dans le CNAT, il y a un contrôle de
l’ovu­lation dans le CNMODIF (antagoniste de la GnRH pour
empêcher une ovulation prématurée et/ou déclenchement
de l’ovulation par hCG ou agoniste de la GnRH) et une pos­
sible adjonction d’anti-œstrogène (clomifène citrate) ou
d’anti-aromatase dans la STIMMIN.
méthode
Nous avons effectué une revue de la littérature scienti­
fique de langue anglaise pour déterminer les résultats des
CNAT, des CNMODIF et de la STIMMIN en termes de taux
d’annulation, de taux de transfert d’embryon et de gros­
sesse clinique. Etant donné l’hétérogénéité des définitions
utilisées jusqu’en 2007, la comparaison des différents résul­
tats est difficile. Nous les avons donc regroupés selon les
définitions de l’ISMAAR et avons séparé leur description
pour les patientes avec des réserves ovariennes conservées
et les patientes définies comme faibles répondeuses selon
les critères de Bologne (tableau 2).
résultats des cycles naturels, naturels
modifiés et stimulation minimale
Femmes avec une réserve ovarienne normale
Une seule étude rétrospective a comparé les résultats
en CNAT, stimulation minimale à ceux de la STIMCONV. Pour
les patientes l 38 ans, les taux de grossesse par transfert
d’embryon en CNMODIF, en STIMMIN et en STIMCONV étaient
de 26,7, 27,2 et 34,3%, respectivement. Dans cette étude, le
coût des traitements médicamenteux était réduit de plus
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Ov. Déclenchement de l’ovulation Soutien de la phase lutéale
1 Aucun médicament Aucun médicament
1 hCG ou agoniste de la GnRH Progestérone
2-7 hCG ou agoniste de la GnRH Progestérone
M8 hCG ou agoniste de la GnRH Progestérone
de 95% dans les CNAT/STIMMIN en comparaison avec la
STIMCONV la moins chère.2
Le problème principal en CNAT est le suivi du cycle pour
prédire le moment de l’ovulation qui détermine l’heure à
laquelle la ponction doit être effectuée. Il existe parfois des
pics prématurés d’hormone lutéinisante (LH) avec une ovu­
lation prématurée et un risque accru de ponction «blanche»
entraînant une augmentation des taux d’annulation. En cycle
naturel et naturel modifié, le taux d’ovulation prématurée
se situe entre 18 et 31%.2-5 La plupart des publications rap­
portent un taux de ponctions blanches variant de 15 à
27%.6,7 Bien que ce taux soit relativement élevé, il est très
intéressant de noter qu’un transfert d’embryon a lieu dans
la moitié des cas (46-67% des cycles).2-4
Dans une plus large revue systématique de la littérature,
publiée par Pelinck et coll. en 2002, regroupant vingt étu­
des, soit 1800 CNAT et CNMODIF, les taux de grossesse par
cycle de traitement et par transfert d’embryons (taux d’im­
plantation) étaient de 7,2 et 15,8% respectivement, chez
des patientes de 24 à 44 ans.3 Comparativement, les statis­
tiques nationales suisses des cycles de fécondation in vitro
(FIVNAT 2012) donnent un taux d’implantation moyen (taux
de grossesse par embryon transféré) de 16,4% en transfert
frais (âge moyen de la femme de 37,1 ans).8 Dans 73,3% des
cycles, deux embryons ou plus sont transférés, aboutissant
à une augmentation des taux de grossesse par cycle frais
initié de 20,8% et par transfert de 26,3%, avec 18,1% de nais­
sances gémellaires et 1% de naissance triple. Les statisti­
ques suisses en FIV conventionnelle donnent un taux de
grossesse par transfert de 24,7%.8
La FIV en CNAT étant simple, peu invasive et facilement
répétable d’un cycle à l’autre, les résultats prennent tout
leur sens lorsqu’on la compare à la FIV avec stimulation
conventionnelle en termes de taux de grossesse cumulés
(après plusieurs cycles). Le tableau 3 récapitule les quatre
études en CNAT, CNMODIF ou en STIMMIN, décrivant les taux
de grossesse cumulés. Selon Nargund et coll., il est de 46%
après quatre cycles avec des taux de naissance de 32%. Ces
excellents résultats sont à prendre avec précaution car l’âge
moyen des patientes, dans son étude, est de 34 ans.4 Or,
selon Bodri et coll., les taux de grossesse cumulés dimi­
nuent avec l’âge.9 Leur étude décrit des taux sensiblement
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 Figure 1. Protocole en cycle naturel, cycle naturel modifié et stimulation minimale
LH : hormone lutéinisante ; GnRH : Gonadotropin-releasing hormone ; rFSH : recombinant follicle stimulating hormone.

abaissés après 40 ans, qui deviennent quasi nuls après
43 ans. Dans cette étude, il est intéressant de souligner que
le nombre de grossesses en cycle naturel ou naturel modifié
atteint un plateau après six cycles.
La majorité des publications relatives au CNAT s’intéresse
aux taux de grossesse mais peu d’auteurs décrivent le taux
de naissance vivante. Gordon et coll., dans une étude rétro­
spective, se sont intéressés au taux de naissance en fonction
de l’âge de la femme. Ils ont rapporté un taux de naissance
de 15,2% chez les femmes de moins de 35 ans, avec une

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Tableau 2. Critères de Bologne définissant les
patientes mauvaises répondeuses en fécondation
in vitro
CFA : comptage des follicules antraux ; AMH : hormone antimüllérienne.
Patiente définie comme mauvaise répondeuse si au moins
2 des critères suivants sont observés :
• Age M 40 ans ou un facteur de risque pour mauvaise réponse
• Antécédents de réponse insuffisante : m 3 follicules recueillis avec un
protocole de stimulation conventionnelle
• Réserve ovarienne diminuée : CFA l 5-7 follicules et/ou AMH
l 0,5-1,1 ng/ml
sensible diminution après 38 ans, et des taux quasi nuls
après 40 ans.10 Ceci renforce les résultats de Bodri et coll.
concernant l’influence de l’âge de la femme.
Faibles répondeuses
Le CNAT est particulièrement intéressant chez les patien­
tes qui répondent mal à la stimulation ovarienne contrôlée
malgré de fortes doses de gonadotrophines.
L’évaluation des résultats chez les faibles répondeuses
est difficile car la définition des patientes «faibles répon­
deuses» est hétérogène. De plus, les études sont pour la
plupart rétrospectives et utilisent des protocoles de stimu­
lation et des critères d’évaluation différents.
Dans ces études, les faibles répondeuses sont définies
par l’âge, une réserve ovarienne abaissée, un antécédent de
mauvaise réponse ou d’annulation, ou l’association de plu­
sieurs de ces critères.
Pour simplifier la présentation des résultats, toutes les
études chez les mauvaises répondeuses sont référencées
dans le tableau 4, ce qui permet un aperçu global du taux
de grossesse par cycle qui varie de 0 à 18%.7,11-13 Etant
donné le faible nombre d’études et le manque d’études
comparatives, il est actuellement impossible de déterminer
quelle est la meilleure stratégie en FIV chez ces patientes.
Lorsqu’on se concentre sur les études concernant les patien­
tes l 38 ans, le taux de grossesse par cycle varie de 5,2 à
18%.
Morgia et coll. ont publié, en 2004, la seule étude rando­
misée et contrôlée chez 129 faibles répondeuses (l 3 fol­
licules en stimulation conventionnelle) qui compare le
CNMODIF (déclenchement de l’ovulation par hCG unique­
ment) et un protocole de stimulation de type flare-up, asso­
ciant des microdoses de leuprolide acétate (Lupron) avec
600 UI/j de rFSH (recombinant follicle stimulating hormone). Les
Tableau 3. Taux de grossesse cumulés en cycle naturel, cycle naturel modifié et stimulation minimale
Stimulation minimale : 150 UI rFSH (recombinant follicle stimulating hormone) ; hCG : gonadotrophine chorionique humaine.
Auteurs Etudes Protocoles
Nargund et coll., 2001 Prospective Cycle naturel
Bodri et coll., 2014 Rétrospective Cycle naturel ; cycle naturel modifié 38,4
(citrate de clomifène et hCG) 60% (35-37 ans)
Pelinck et coll., 2006 Prospective Stimulation minimale
Pelinck et coll., 2007 Prospective Stimulation minimale
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taux de grossesse par transfert étaient comparables dans
les deux groupes avec 14,9% dans le CNMODIF et 10,1% dans
le cycle flare-up. A noter qu’une moyenne d’un embryon
était transférée dans le CNMODIF et 1,8 w 0,4 embryon dans
les cycles flare-up. Les taux d’implantation sont donc plus
élevés dans le CNMODIF en comparaison avec le groupe sti­
mulé (14,9% vs 5,5% ; p = 0,05) ; cette différence devient
signi­ficative dans le sous-groupe des femmes l 35 ans (33%
vs 12%).14 Ce taux d’implantation plus élevé en cycle naturel
pourrait s’expliquer par une meilleure qualité de l’ovocyte
naturellement sélectionné et par une meilleure réceptivité
endométriale en l’absence de stimulation ovarienne.15,16
Dans l’étude de Morgia et coll., le taux de grossesse cumulé
après trois tentatives de CNMODIF atteint 37,4% ; à noter
qu’au­cune des patientes qui a entrepris plus de trois cycles
de CNMODIF n’a eu de grossesse.14
Dans une étude rétrospective de 500 CNAT consécutifs,
Schimberni et coll. ont analysé les résultats en fonction de
l’âge ; les taux de grossesse par transfert étaient de 29,2%
chez les femmes l 35 ans et de 10,5% chez les L 40 ans.17
Dans le sous-groupe des faibles répondeuses, les études
rapportent les taux de grossesse clinique alors qu’il serait
plus adéquat de rapporter le taux de naissance vivante dans
cette population généralement plus âgée, dont les risques
de fausse couche et d’aneuploïdie ne sont pas pas négli­
geables.
Il n’existe à l’heure actuelle pas de données concernant
les résultats des CNAT et des CNMODIF dans différentes sous-
populations de faibles répondeuses. En effet, la population
des faibles répondeuses est un groupe très hétérogène.
Les causes de mauvaises réponses peuvent être multiples :
elles peuvent être liées à des polymorphismes qui altèrent
la sensibilité du récepteur à la FSH, à des pathologies qui
détériorent la signalisation postrécepteur à la FSH (endo­
métriose par exemple), à des altérations de la réserve ova­
rien­ne non liées à l’âge (après chirurgie ou traitement gona­
dotoxique) et au vieillissement ovarien lié à l’âge. Dans le
cas d’une diminution de la réserve ovarienne prématurée
iatro­gène ou liée à une pathologie, la qualité ovocytaire
pour­rait être conservée avec des taux d’implantation et de
grossesse plus élevés. En cas de mauvaise réponse liée à
l’âge, la diminution de la quantité d’ovocytes s’accompagne
probablement d’une altération de la qualité ovocytaire et
d’une augmentation des aneuploïdies, ce qui induit une
di­minution des taux d’implantation et une augmentation
des avortements spontanés.
Age moyen (an) Taux de grossesse cumulés
34 46% après 4 cycles
65% (26-34 ans) après 4 cycles
39% (38-40 ans)
15% (41-42 ans)
5% (43-44 ans)
33 20,8% après 3 cycles
33,3 44,4% après 9 cycles
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 Tableau 4. Résultats des cycles naturels chez les faibles répondeuses

Auteurs Etudes Protocoles de stimulation Age moyen (an) F T/C (%) G/C (%) G/T (%)
Schimberni et coll. Rétrospective CN 39,3 ND 57 9,8 17,1
Polyzos et coll. Rétrospective CN et CN modifié( hCG) 37,3 ICSI 42,1 18 ND
Lindheim et coll. Rétrospective, CN et CN modifié (hCG) l 40 ND ND 7 ND
comparative,
cas-témoin*
Bassil et coll. Prospective, CN et CN modifié (hCG) 36,6 FIV, 37,5 18,8 50
comparaison du ICSI
même groupe lors
d’un cycle précédent
Bar-Hava et coll. Prospective CN et CN modifié (hCG) 44-47 FIV, 23 4,2 18
ICSI
Feldman et coll. Rétrospective, CN et CN modifié (hCG) 39,7 ICSI 22,7 4,5 20
comparaison du
même groupe lors
d’un cycle précédent
Morgia et coll. Prospective randomisée CN et CN modifié (hCG) 39,3 ICSI 41,2 6,1 14,9
vs 600 UI de FSH en agoniste court
Kolibianakis et coll. Prospective CN modifié (rFSH 100 UI 38,4 FIV, 24,3 0 ND
et 0,25 mg ganirélix) ICSI
Castelo Branco et coll. Prospective CN modifié (rFSH 150 UI 33 ICSI 45 5,2 27,9
et 0,25 mg cétrorélix)
Weghofer et coll. Rétrospective, CN modifié (rFSH 75 UI 42 ICSI ND 8,2 10
cas-témoin* et 0,25 mg cétrorélix)
Papaleo et coll. Prospective CN modifié (0,25 mg ganirélix) 40,2 ICSI 57,7 11,5 20
Elizur et coll.
Rétrospective, CN modifié (antagoniste) 39 ND ND 9,6 14,3
comparative vs protocole antagoniste et
agoniste long
Kedem et coll. Rétrospective, CN modifié (antagoniste/hMG) 39,4 FIV, 53 0,9 0,9
comparaison du même ICSI
groupe lors d’un cycle
précédent
Ji Hee Yoo et coll.
Rétrospective, Stimulation minimale (citrate 36,7 FIV, ND 11,8 18,4
comparative de clomifène, antagoniste, hMG) ICSI
vs stimulation conventionnelle

F : type de fécondation ; ND : non décrit ; ICSI : intra-cytoplasmic sperm injection ; FIV : fécondation in vitro ; T/C : taux de transfert/cycle ; G/C : taux de
grossesse/cycle ; G/T : taux de grossesse/transfert ; CN : cycle naturel ; hCG : gonadotrophine chorionique humaine ; FSH : follicle stimulating hormone ;
rFSH : recombinant follicle stimulating hormone ; hMG : human menopausal godanotropin.
* Stimulation conventionnelle avec protocole agoniste long.

facteurs pronostiques acceptabilité

Le dosage de l’hormone antimüllérienne (AMH) est pré­
dictif de la réponse à la stimulation ovarienne convention­
nelle et permet de détecter les patientes à risque de mau­
vaise réponse.18 Il est par contre très intéressant de noter
que ni l’AMH ni la FSH n’ont de valeur prédictive des taux
de grossesse en CNAT ou en CNMODIF.19,20
coûts
Que ce soit en cycle naturel ou en stimulation minimale,
le coût par grossesse et par naissance est nettement dimi­
nué par rapport à la FIV avec une STIMCONV.21,22 Cela s’ex­
plique par l’utilisation moindre de traitements médicamen­
teux, mais aussi par la diminution des coûts générés par les
SHO et les grossesses multiples. A noter que la FIV n’est
pas prise en charge financièrement par la LAMal.
Ces protocoles de stimulation sont souvent décrits
comme patient friendly car ils comportent moins de médica­
ments, d’injections et de contrôles échographiques. On peut
toutefois s’interroger sur le vécu des femmes par rapport
aux annulations, aux ponctions répétées et au délai pour
obtenir une grossesse. Une étude rapporte une meilleure
acceptation de l’échec en STIMMIN qu’en STIMCONV.23 Une
seconde étude relève les aspects positifs du CNAT tels que
la diminution de l’impact du traitement sur la vie de la fem­
me et le fait de moins interférer sur le cycle physiologi­que.24
conclusion
Le CNAT, présent depuis les premiers traitements de FIV
dans les années 80, regagne en intérêt car il s’inscrit dans
une nouvelle tendance de traitements moins invasifs. Les

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 résultats sont malheureusement difficilement comparables
Implications pratiques
d’une étude à l’autre. Globalement, le taux de grossesse
cumulé sur plusieurs cycles se rapproche des résultats d’un > La fécondation in vitro (FIV) en cycle naturel est moins in-
cycle de FIV avec STIMCONV. Avec certes moins de compli­ vasive, moins coûteuse et présente moins de complications
cations et un coût moindre, le CNAT, chez les patientes avec que la FIV conventionnelle
une réserve ovarienne conservée, ne semble pas avoir
d’avantage en termes de résultats comparativement à la > Le cycle naturel a l’inconvénient d’avoir des taux d’annulation
de cycle élevés, dus à une ovulation prématurée ou une
STIMCONV. ponction sans récupération d’ovocyte
Cependant, le cycle naturel peut être une option théra­
peutique chez les faibles répondeuses. Chez ces patien­tes, > Le taux d’annulations est diminué en cycle naturel modifié
une étude randomisée ainsi que plusieurs études prospec­ et en stimulation minimale, par contrôle de l’ovulation
tives non randomisées montrent que le CNAT a des résultats
similaires à la FIV avec une STIMCONV, avec des taux de > Les protocoles de FIV en cycle naturel sont particulièrement
intéressants chez les patientes faibles répondeuses de moins
grossesse cumulés proches des normo-répondeuses, parti­ de 40 ans. Nous manquons d’études prospectives contrôlées
culièrement chez les patientes de moins de 40 ans. Chez pour les proposer en première intention
ces femmes, la plupart des équipes proposent un CNAT
après un échec en STIMCONV avant de les diriger vers le don
d’ovocytes (interdit en Suisse).25 On peut cependant s’in­
terroger sur son utilisation en première intention, chez les Adresse
patientes l 40 ans avec une faible réserve ovarienne, sur­ Drs Corinne Miserez Zaugg, Nicole Fournet Irion,
tout lorsque la cause est iatrogène (chirurgie ou endomé­ Pablo Cantero-Perez et Isabelle Streuli
triose), la qualité ovocytaire n’étant probablement pas tou­ Unité de médecine de la reproduction et endocrinologie
gynécologique
chée. Des études supplémentaires seront nécessaires pour Département de gynécologie et obstétrique
évaluer les résultats des CNAT dans différentes sous-popu­ HUG, 1211 Genève 14
lations de faibles répondeuses. corinne.miserez@hcuge.ch
nicole.fournetirion@hcuge.ch
pablo.canteroperez@hcuge.ch
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec isabelle.streuli@hcuge.ch
cet article.

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* à lire
** à lire absolument

1976 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 22 octobre 2014 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 22 octobre 2014 0

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