Immunit anti-tummorale, echappement tumoral et immunothérapie

Interaction SI et tumeur – conséquences majeurs et opposées : (promotion à élimination de la tumeur, via «3 types de
réponses : inflammatoire – effectrice (innée/adaptative) – régulatrice/immunosuppressive).

I – Immunosurveillance : SI = frein dev nombreux cancers (admis)

II- évidence d’une immunosurveillance :
 risque apparition cancers chez patients immunodéficients
 risque cancer associé à des défauts génétiques d’effecteurs de l’immunité
Régressions spont associées à des RI spécifiques d’Ag tumoraux
Dans certaines tumeurs : infiltra de LT fortment enrichis en LT (cyto) spécifique d’AG tumoraux
Corrélation entre abondance et qualité de l’infiltrat lympho dns certains cancers et le pronostic

III- théorie des 3 séquences :

1- Elimination : reco et destruct des cellules cancéreuses par effecteurs immunité inné/ adaptative
2- Equilibre : contrôle  tumorale (par : retour C cancéreuse à la quiescence - par défaut d’angiogenèse = apoptose
par défaut d’oxygénation + instauration équilibre entre prolif et mort – par effecteurs de l’immunité : Ac, cytokines,
LT ou NK)
3- Échappement : des C tumorales au contrôle par le SI → Immunoediting = tumerus ayant perdu sensib au SI

IV- Ri anti-tumorale et médiation cellulaire

les tumeurs st constituées de : C cancéreuses (Cc), d’un stroma et de C hématopoïétiques variées
Cc : sécrétant mol immunosuppressives
C immun infiltrantes : C myéloïdes suppr, macrophages sup, LT régulateurs, C dendritiques tolérogènes
Echappement tumoral :
Mécanisme d’échappement tumoral : 2 origines :
Soit vient tumeurs (prop des C car modif génétiques et épigénétiques)
Soit vient du SI

➔ Perte antigénicité et de sesnib aux C cyto :

➔ Problèmes dʼexpression des Ag et des mol HLA par les C tumorales (30 et 50% des tumeurs nʼexpriment plus
allotype HLA de classeI – peu d’exp de mol de classe II = pb de densité de complexes HLA/peptide à surface C).

II- molécules inhibant les RI :

 Cytokines immunosuppressives : TGF-β et IL-10 – produit par C tumorales, relarguées par C T apoptotiques, produits
par les LT reg, C myéloïdes suppressives (MDSC), macrophages M2 et DC tolérogènes
Autres molécules immunosuppressives :
Manque de L-Arginine (syntet par arginases I et II) → altération voies métaboliques fondamentales :
simulation C T dans milieu pauvre en L-Arginine altérait leur fct (associé à la baisse de l’exp di CD3) OR : forte activité
arginase dns bcq de cancers
Manque de Tryptophane: l’IDO = dimin du tauxde tryptophane (qui provoque arret de prolif des C T) - IDO
enzyme qui catalyse dégradation du tryptophane OR bcq tum humaine expriment constitutivement l’IDO

MIC solubles : MICASs = lig recept activateur NKG2-2 → pres du MICA sol dans sérum patients atteints de
cancers = corrélation entre grd taux de MICA dns sérum et stade avancé cancer (diminution exp NKG2-D par les LT
après interaction avec MICA sol ie diminution activité cyto des LT).

Molécules membranaires ligands de récepteurs inhibiteurs de cellules cytotoxiques :

PDL1 ligand du récepteur inhibiteur PD1(Programmed Death 1) : PD1 et Tim-3 : Inhibe de la prolifération des LT – inhibe fct
→ apoptose
Galectine 9 ligand du récepteur inhibiteur Tim-3 (T cell Ig Mucine-3)

III- induction des C suppressives

C myéloïdes supp : MDSC :
Cellules myéloïdes immatures - 0,5% des PBMC chez donneurs sains - 5% des PBMC chez patients atteints de cancer -
cellules présentes aussi dans le tissu tumoral
MDSC (Myeloid Derived Suppressor Cells) Mécanisme majeur dʼimmunosuppression - Inhibition des réponses T - Régulation
de lʼimmunité innée
+ Stimulation de lʼangiogénèse et du processus tumoral
Macrophages associés aux tumeurs (TAM) :

LT régulateurs :
Marqueurs CD4+CD25+FOXP3+
nT reg Produits dns thymus + spécifiques dʼAg du soi
CD45RA+
Prolifération active et résistance à lʼapoptose
iT reg Différenciation en périphérie à partir de LT CD4 et donc spécifiques des Ag qui induisent ces réponses
CD45RO+
Prolifération faible et sensibilité à lʼapoptose

Immunothérapie : induire des RI anti-tumorales innées ou adapt – utilise mol de l’immu (Ac monoclonaux). (Derniers
recours.
Stimulation des réponses T spécifiques d’antigènes tumoraux
2 grd types : vaccination ou transfert de LT

Vaccination :
Objectif : induire rep T CD8 cyto specif des épitopes exp par Cc
Objectifs spécifiques : induire pres efficace des Ag aux LT CD4/8 par les DC
Dff types de vaccins : protéine, peptide, Anti-idiotype Ac, virus, plasmide DNA, DC modif, pulsed DC, prot heat-
shock, C tum lysate, C tum, C tum modif.

Thérapie par transfert de LT : allogénique (cadre de greffes de MO pour can hématologiques)/ autologues (contre
lymphome B-EBV et canc non héma.
 Etape :
1- Observation de PBMC à partir sg ou TIL (a partir frag tumoraux)
2- Selection : LT réactifs au C tumorales → sous culture
3- Amplification : des LT select par stimul polycolanle
4- Réinjection : avec ou sans IL-2, ap ou non lympho-déplétion ou myéloablation
TCR de spécificité choisie
Récépteur chimérique specif d’un Ag tumoral : CAR
II- Potentialisation des réponses T préexistantes
Neutralisation des récepteurs inhibiteurs de l’activation T

Neutralisation des cytokines immunosuppressives : (TGF-β • IL-10 • VEGF) → Ac neutralisants cytokines ou

récepteurs
Neutralisation des cellules régulatrices
 Utilisation d’Ac anti-tumoraux : AcM spécifiques de molécules protumorales et/ou immunosuppressives Ac
murins, Ac humanisés, Ac humains → véhicule de substance toxique/ Ac nus (activité seule)
Mode d’action connus :
Neutralisation de molécules à activité de récepteur: CD20, Her2/neu, EGF-R, VEGF-R induisant lʼapoptose ou
inhibant lʼangiogénèse (lymphomes B et cancers du sein)
Vectorisation sur les cellules tumorales de toxines ou de radioéléments
Recrutement de cellules cytotoxiques à récepteur Fcγ ou de complément induisant une lyse de type ADCC par les
cellules NK ou une lyse dépendante du complément
Anticorps inhibiteurs de check points : anti-CTLA-4 ou anti-PD1/PDL1

Dev de thérapie combinées : tradi + conv = nouvel thérapie