8-039-Q-10

Leptospirose
P. Bourhy, L. Epelboin, M. Picardeau

Résumé : La leptospirose est une zoonose bactérienne où l’homme se retrouve être un hôte occasionnel
dans un cycle impliquant les animaux sauvages et domestiques. La maladie est transmise par contact
direct avec l’eau des sols, ou de la boue, contaminées par des urines d’animaux infectés. On estime à un
million le nombre de cas sévères de leptospiroses par an dans le monde mais ces chiffres sont vraisembla-
blement en deçà de la réalité. Une surveillance de la maladie de faible qualité dans la plupart des zones
endémiques, la diversité des signes cliniques de l’infection et le déficit d’outils diagnostiques simples à
réaliser expliquent en partie cette sous-estimation. Un diagnostic précoce de la leptospirose permet une
prise en charge médicale efficace, améliorant nettement le pronostic du patient. Le diagnostic biologique
repose sur la mise en évidence de leptospires dans les liquides biologiques (sang, urine ou liquide cérébros-
pinal) par amplification génique ou par une sérologie positive par enzyme-linked immunosorbent assay
(Elisa) immunoglobulines M (IgM) et/ou par le test de micro-agglutination (MAT). Près d’un siècle après
la découverte de l’agent causal de la leptospirose, cette zoonose reste un problème de santé publique
majeur dans un grand nombre de pays en voie de développement ainsi que dans certains territoires
ultramarins. En France, le potentiel épidémique de cette maladie, soumis aux variations climatiques et à
l’essor des activités de sports aquatiques, justifie une surveillance constante de la leptospirose.
© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Leptospira ; Leptospirose ; Spirochètes ; Zoonose ; Maladie de Weil

Plan  Leptospires, des bactéries

■ Introduction 1
atypiques
■ Leptospires, des bactéries atypiques 1 Spirochètes et leptospires
Spirochètes et leptospires 1
■ Épidémiologie 3 L’ordre des Spirochaetales comporte trois familles : les Leptospi-
Cycle de la leptospirose 3 raceae avec principalement le genre Leptospira, les Spirochaetaceae
contenant les genres Treponema et Borrelia, et les Serpulinaceae
■ Pathogenèse 5
composées des bactéries du genre Brachyspira [2] . Le regroupe-
Facteurs génétiques de l’hôte 5
ment de ces bactéries au sein d’un même phylum sur la base
Facteurs de virulence bactériens 5
de l’acide ribonucléique ribosomal (ARNr) 16S est corrélé à des
■ Manifestations cliniques chez l’homme 5 caractères morphologiques communs : les spirochètes sont des
Forme anictérique non compliquée 5 bactéries spiralées qui possèdent un organe locomoteur interne,
Anomalies biologiques fréquemment retrouvées au cours l’endoflagelle. Le genre Leptospira a été initialement divisé en deux
de la forme anictérique non grave de la leptospirose 6 groupes : Leptospira interrogans sensu lato pour désigner les souches
Complications viscérales 6 pathogènes et Leptospira biflexa sensu lato pour les souches sapro-
Pronostic 7 phytes et aquicoles. Aujourd’hui, 35 espèces de leptospires ont
Diagnostic différentiel 7 été décrites [3] . Sur la base de leur phylogénie et de leur patho-
■ Diagnostic biologique 7 génie, ces espèces sont classées en trois groupes [4] . On distingue
Tests biologiques usuels 7 11 espèces saprophytes (souches environnementales non patho-
Diagnostic bactériologique 8 gènes), 13 espèces pathogènes (souches isolées de l’homme ou
■
d’animaux) et 11 espèces dites « intermédiaires » qui forment un
Traitement et vaccin 10
groupe distinct des pathogènes et des saprophytes sur la base de
Traitement 10
la séquence de l’ARNr 16S et pour lesquelles le caractère virulent
n’a pas été démontré expérimentalement (Fig. 1). Par exemple, les
espèces intermédiaires Leptospira inadai et Leptospira licerasiae qui
ont été isolées de l’homme ne sont pas virulentes dans les modèles
 Introduction animaux expérimentaux de la leptospirose [5, 6] .
Les leptospires sont classés en sérovars et sérogroupes (sérovars
L’apparition dans les textes de la leptospirose remonte à 1886 antigéniquement proches) sur la base de la structure du lipopoly-
avec la première description de ses signes cliniques réalisée par le saccharide (LPS). Plus de 300 sérovars regroupés en une trentaine
médecin allemand Adolf Weil [1] . de sérogroupes ont été décrits. La procédure d’identification du

EMC - Maladies infectieuses 1

Volume 37 > n◦ 3 > août 2020
http://dx.doi.org/10.1016/S1166-8598(19)86673-5

Téléchargé pour Clinicalkey User (clinicalkey.student@sendnow.win) à Holy Spirit University of Kaslik à partir de ClinicalKey.com par Elsevier sur
décembre 13, 2022. Pour un usage personnel seulement. Aucune autre utilisation n´est autorisée. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Tous droits réservés.
8-039-Q-10  Leptospirose

sérovar est très complexe et réservée à quelques laboratoires
experts. L’électrophorèse en champ pulsé est une alternative molé-
culaire permettant, dans la plupart des cas, d’identifier le sérovar à
partir du profil de macrorestriction de l’acide désoxyribonucléique
(ADN) génomique [7, 8] . La classification sérologique n’est pas tou-
jours corrélée à la classification génétique. Ainsi les sérovars d’un
même sérogroupe peuvent appartenir à différentes espèces. Le
transfert horizontal d’une partie du locus rfb codant la synthèse du
LPS pourrait expliquer la présence d’un même sérovar ou de séro-
vars apparentés au sein de plusieurs espèces génomiques [9, 10] . La
classification sérologique reste cependant largement utilisée dans
les études épidémiologiques car les sérovars sont généralement
associés à un réservoir animal spécifique.
La nomenclature officielle doit inclure l’espèce (en italique),
suivi du sérovar et du nom de souche (première lettre en majus-
cule) ; par exemple : L. (nom de genre) interrogans (nom d’espèce)
sérovar Icterohaemorrhagiae souche Verdun.
De nouvelles méthodes de séquençage à haut débit et faible
coût offrent de nouvelles perspectives de typage, en particulier
dans le domaine de la bactériologie médicale. Plusieurs centaines

L. weilii LT2116 Figure 1. Arbre phylogénétique des espèces

21 du genre Leptospira (L.) construit à l’aide
L. mayottensis 200901116
d’un fragment du gène rrs codant l’acide
50 L. borgpetersenii L550 ribonucléique ribosomal (ARNr) 16S. La barre
58 L. alexanderi L60 correspond à deux changements de nucléotides
56 L. santarosai LT821 pour 100 nucléotides. Cet arbre a été « raciné »
sur le genre Leptonema et Turneriella (d’après O.
L. noguchii CZ214 Espèces Schiettekatte).
92 L. kirschneri 200702274 pathogènes
47
97 L. interrogans 56601
L. ellisii ATl7-C-A5
L. kmetyi Bejo Iso9
60
L. barantonii FH4-C-A1
94 52
45 L. adleri FH2-B-C1
88 L. alstonii GWTS
L. perolatii FH1-B-B1
87 L. inadai 10
100 L. broomii 5399
94
L. fainei BUT 6
83 L. licerasiae VAR 010
100 L. venezuelensis 00035 Espèces
41 intermédiaires
L. harlskeerlii MCA 1-C-A1
37
L. haakeii ATl7-C-A2
15
L. wolffii Khorat H2
23 L. saintgironsiae FH4-C-A2
93 L. neocaledonica ES4-C-A1
L. idonii Eri 1
17 L. levettii MCA2-B-A1
100 L. brenneri JW2-C-A2

81 L. harrisiae FH2-B-A1
L. wolbachii CDC Espèces
54 saprophytes
L. meyeri Went 5
23
L. yanagawae ATCC 700523
45 L. terpstrae ATCC 700639

30 L. vanthielii ATCC 700522

46 L. biflexa Patoc 1
Turneriella parva DSM 21527
Leptonema iIIini DSM 21528

0.020

A B
Figure 2. Vue en microscope à fond noir (A) et en microscope électronique (B,
C) de leptospires.

2 EMC - Maladies infectieuses

Téléchargé pour Clinicalkey User (clinicalkey.student@sendnow.win) à Holy Spirit University of Kaslik à partir de ClinicalKey.com par Elsevier sur
décembre 13, 2022. Pour un usage personnel seulement. Aucune autre utilisation n´est autorisée. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Tous droits réservés.

de génomes de leptospires sont ainsi disponibles dans les bases de
données. La comparaison des séquences de certains gènes permet
par des approches de type Multi-Locus SequenceTyping (MLST)
d’identifier le génotype ou sequence type (ST) des souches analy-
sées [11–13] .
Bactérie spiralée
Le génome des leptospires est constitué de deux chromosomes,
d’une taille totale d’environ quatre mégabases, et possède un
guanine-cytosine content (GC %) qui varie de 35 à 41 %. Des plas-
mides et prophages, sous forme de réplicons circulaires, ont aussi
été décrits chez plusieurs espèces [14] .
Les spirochètes ont des caractéristiques morphologiques
uniques dans le monde bactérien. Le corps cellulaire du spiro-
chète Borrelia burgdorferi, l’agent de la maladie de Lyme, a une
forme cellulaire en « vague plane », c’est-à-dire s’inscrivant dans
un seul plan, et les endoflagelles ou flagelles périplasmiques (une
dizaine par extrémité) s’enroulent autour du corps cellulaire. Les
leptospires ont une forme hélicoïdale (Fig. 2) et l’endoflagelle est
localisé dans l’axe central de la cellule entre les membranes interne
et externe. Un endoflagelle est ancré dans la membrane interne
à chaque extrémité de la cellule et se prolonge jusqu’au centre
de la cellule sans se chevaucher. La rotation de l’endoflagelle
est responsable de l’apparition de crochets et/ou de spirales aux
extrémités, ce qui leur donne leur forme caractéristique en point
d’interrogation (Fig. 2) ainsi qu’une grande mobilité [4] .
Les leptospires ont une longueur de 6 à 20 μm et un diamètre
d’environ 0,1 μm ; de par leur taille, le microscope à fond noir (ou
à défaut un microscope à contraste de phase) s’avère indispensable
à leur observation (Fig. 2). La membrane externe des leptospires
contient des porines, de nombreuses lipoprotéines de surface qui
sont les cibles de la réponse immunitaire de l’hôte et différents
transporteurs tels que des récepteurs TonB-dépendants qui sont
nécessaires à l’acquisition de sources de fer [4] . On y retrouve aussi
les LPS qui sont constitués d’un lipide A de structure différente de
celle des bactéries à Gram négatif [4] .
Métabolisme des leptospires
Les leptospires sont des aérobies stricts. Ces bactéries chimio-
organotrophes utilisent les acides gras à longue chaîne comme
seule source d’énergie et de carbone. Les hydrates de carbone ne
sont pas métabolisés et les acides aminés ne sont pas indispen-
sables ; l’ion ammonium est la source d’azote, les vitamines B1 et
B12 étant des facteurs de croissance nécessaires de même que le fer
ferreux. Ces composants sont fournis par le milieu le plus couram-
ment utilisé, le milieu Ellinghausen-McCullough-Johnson-Harris
(EMJH) [15, 16] . La croissance optimale des leptospires est obtenue
à 28–30 ◦ C, pH 7,2–7,6. Les leptospires sont capables de former
des biofilms in vitro [17] . Ces bactéries sont très sensibles à la
dessiccation, aux pH extrêmes, aux milieux hypertoniques (envi-
ronnements salins) et à la chaleur [2] .
Les souches saprophytes et pathogènes peuvent se différencier
phénotypiquement. Par exemple, seules les souches saprophytes
sont résistantes à la 8-azaguanine, un analogue de la purine.
Au contraire des pathogènes, les saprophytes peuvent se multi-
plier à de basses températures (11–13 ◦ C). Les souches pathogènes
ont une croissance lente in vitro avec un temps de génération
de 20 heures ; les colonies ne sont visibles sur milieu solide
qu’après trois à quatre semaines. Les saprophytes sont considérés
comme des espèces à croissance rapide (temps de génération
de cinq heures) qui nécessitent une semaine d’incubation pour
l’apparition de colonies [2] .
 Épidémiologie
Cycle de la leptospirose
La leptospirose est une zoonose de répartition mondiale où
l’homme se retrouve être un hôte occasionnel dans un cycle
impliquant les animaux sauvages et domestiques [9] . L’infection
aiguë et la colonisation chronique représentent les deux pôles
d’un large spectre de signes cliniques observés chez les animaux.
EMC - Maladies infectieuses
Téléchargé pour Clinicalkey User (clinicalkey.student@sendnow.win) à Holy Spirit University of Kaslik à partir de ClinicalKey.com par Elsevier sur
décembre 13, 2022. Pour un usage personnel seulement. Aucune autre utilisation n´est autorisée. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Tous droits réservés.
Leptospirose  8-039-Q-10
On distingue ainsi les animaux porteurs asymptomatiques, prin-
cipalement les rongeurs, et les animaux sensibles tels que les
chiens ou le bétail (Fig. 3). Chez les animaux, les leptospires
sont retrouvés dans les tubules rénaux et excrétés dans leurs
urines [18] . La leptospirose animale est responsable d’importantes
pertes économiques (avortements, baisse de la production de
lait, etc.) [19] . Il existe une spécificité d’hôtes vis-à-vis de certains
sérovars ; ainsi, Canicola est plutôt associé au chien, Icterohae-
morrhagiae au rat, Ballum à la souris, etc. [9, 19] . L’exposition aux
leptospires peut être directe, après contact avec l’urine ou les
tissus d’animaux infectés, ou plus fréquemment indirecte après
contact avec l’environnement contaminé par l’urine d’animaux
porteurs de la bactérie. Dans des conditions favorables (tempé-
ratures, environnement hydrique ou taux d’humidité élevé, pH
neutre ou légèrement alcalin), les leptospires peuvent survivre
pendant plusieurs semaines [20] et sous la forme d’agrégats [21] .
Les leptospires pénètrent dans l’organisme humain au niveau
des lésions du revêtement cutané ou par les muqueuses des
yeux, de la bouche ou du nez après contact avec de l’eau conta-
minée.
Leptospirose, maladie émergente négligée
La leptospirose se rencontre dans le monde entier, en milieu
rural et urbain et dans les climats tempérés et tropicaux. Les esti-
mations les plus récentes dénombrent environ un million de cas
sévères de leptospirose et 60 000 décès par an [22] . Le nombre de
cas de leptospirose est probablement largement sous-estimé dans
de nombreuses régions du monde. Cette maladie négligée consti-
tue un risque important en santé humaine avec une incidence
reportée de 0,1 à 1 pour 100 000 habitants par an dans les cli-
mats tempérés et supérieure à 10 pour 100 000 habitants par an
en région tropicale. En France métropolitaine, l’incidence était
d’environ 0,5 cas pour 100 000 habitants (soit environ 300 cas
notifiés tous les ans) jusqu’en 2013. Depuis 2014, cette incidence
a doublé pour avoisiner un cas pour 100 000 habitants [23] . Cette
augmentation peut être en lien avec plusieurs facteurs comme
le réchauffement climatique [24] , l’essor des activités de sports
aquatiques (kayaking, rafting, triathlons, etc.), mais aussi un
meilleur diagnostic avec un réseau plus important de laboratoires
réalisant la polymerase chain reaction (PCR) et/ou l’enzyme-linked
immunosorbent assay (Elisa). Dans les départements et territoires
français d’outre-mer, elle est de 10 à 100 fois plus élevée qu’en
métropole avec une majorité des cas pendant la saison des
pluies [23] .
Épidémiologie en France métropolitaine
et dans les départements et territoires français
ultramarins
D’après les données du Centre national de référence des lep-
tospiroses (CNRL) sur la période 2012–2017, la France a, parmi
les pays industrialisés, le taux d’incidence le plus élevé [23, 25] . En
France métropolitaine, le plus grand nombre de cas est concen-
tré pendant la période estivo-automnale (principalement d’août
à octobre). En métropole, le sérogroupe Icterohaemorrhagiae est
prédominant, représentant un tiers des cas, puis viennent les séro-
groupes Sejroe, Grippotyphosa, Australis et Canicola (cf. rapports
annuels du CNRL). Les cas d’importation représentent environ
15 % des cas documentés. Les facteurs de risque identifiés pour les
années 2014 et 2015 étaient la fréquentation d’un environnement
rural et/ou la pratique de loisirs aquatiques en eaux douces. Une
étude rétrospective en Normandie a montré une prédominance
des cas (54 %) parmi les personnes exerçant une activité profes-
sionnelle à risque au moment de la survenue de la maladie [26] .
Depuis quelques années, plusieurs cas ont été rapportés chez des
personnes possédant des nouveaux animaux de compagnie [27] .
Dans les départements ultramarins, la leptospirose est for-
tement associée à la pluviosité, ainsi les pics épidémiques
surviennent pendant la saison des pluies et/ou pendant des
événements climatiques extrêmes [28] . Le nombre de cas de lep-
tospirose est donc très variable d’une année à l’autre ; cette
variabilité est aussi associée à la sensibilisation de la commu-
nauté médicale vis-à-vis de cette infection (Fig. 4). Le sérogroupe
3
8-039-Q-10  Leptospirose

Réservoirs sensibles Réservoirs asymptomatiques Figure 3. Représentation schématique du cycle de la

(animaux sauvages et domestiques) (rongeurs) leptospirose.

Excrétion des leptospires

dans les urines

Eau douce (rivière, etc.),

sol souillé par l'urine
Transmission
directe
(urine, tissus infectés)

Transmission
indirecte

Contact
avec la peau lésée
et les muqueuses
(bouche, yeux, nez)

90 Figure 4. Incidence de la leptospirose dans les départements

et territoires d’outre-mer de 2012 à 2017.
80
incidence (cas/100000 habitants)

70

60

50

40

30

20

10

0
2012 2013 2014 2015 2016 2017

Guadeloupe Martinique Guyane La Réunion

Mayotte Nouvelle-Calédonie Polynésie Française

Icterohaemorrhagiae est retrouvé dans la plupart des pays, notam- majoritaire du sérogroupe Mini et une absence du sérogroupe Icte-
ment parmi les formes graves [29, 30] , à l’exception de Mayotte rohaemorrhagiae. En conclusion, la leptospirose est une maladie
qui présente une épidémiologie atypique avec la circulation émergente pour laquelle les données épidémiologiques, tant chez

4 EMC - Maladies infectieuses

Téléchargé pour Clinicalkey User (clinicalkey.student@sendnow.win) à Holy Spirit University of Kaslik à partir de ClinicalKey.com par Elsevier sur
décembre 13, 2022. Pour un usage personnel seulement. Aucune autre utilisation n´est autorisée. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Tous droits réservés.

l’homme que chez les animaux, sont très limitées. L’incapacité
à éliminer les réservoirs animaux, notamment les rats, font que
l’éradication de cette zoonose est peu probable.
“ Point fort
Facteurs de risque
• En France :
◦ contact avec les animaux ;
◦ baignades et activités de sports aquatiques (kayaking,
rafting, etc.), tourisme dans les pays tropicaux.
• Au niveau mondial :
◦ précipitations élevées (saisons des pluies), inonda-
tions et cyclones ;
◦ promiscuité homme-animaux en zones rurales ;
◦ vie dans les bidonvilles ou habitats insalubres et pré-
caires en périphérie des mégapoles.
 Pathogenèse
Le développement de la leptospirose et la progression de la
maladie sont le résultat de l’interaction entre la virulence de la
souche infectante, de son inoculum au cours de l’exposition envi-
ronnementale et des facteurs génétiques de l’hôte. Cependant, la
biologie de ces bactéries, la pathogenèse de la leptospirose et les
facteurs responsables de la susceptibilité de l’hôte restent large-
ment méconnus [4] .
Facteurs génétiques de l’hôte
En 1998, plus de 70 personnes ont contracté la leptospirose
lors de leur participation à un triathlon (comprenant une épreuve
de natation dans un lac) aux États-Unis. Parmi ces cas, il a été
montré que la présence d’un variant du système human leukocyte
antigen (HLA) était associée à un risque accru de développer la
leptospirose [31] . De même, le polymorphisme de certains gènes de
l’immunité innée est associé à la sensibilité à la leptospirose [32, 33] .
Il a aussi été montré que la reconnaissance du LPS des leptospires
par les toll-like receptors (TLR) des cellules de l’immunité innée était
différente chez l’homme [34] , hôte sensible, et la souris, porteur
asymptomatique de la leptospirose [35] .
Facteurs de virulence bactériens
Les leptospires pathogènes sont des bactéries extracellulaires
capables d’échapper au système immunitaire de l’hôte, d’adhérer à
de nombreux types cellulaires et possédant un système de motilité
unique leur permettant de rapidement disséminer chez l’hôte [4] .
Depuis le premier génome séquencé en 2003 [36] , de nombreuses
autres souches, pathogènes et non pathogènes, ont été séquen-
cées, permettant ainsi de comparer le contenu génétique de ces
souches [37] . La génomique comparative permet d’identifier envi-
ron 500 gènes spécifiques aux espèces pathogènes (non retrouvés
chez le saprophyte L. biflexa) mais une majorité de ces gènes est de
fonctions inconnues [37] . Les autres gènes spécifiques aux patho-
gènes codent, par exemple, pour des hémolysines, des protéases,
des lipoprotéines de membrane, des régulateurs et des systèmes
à deux composants [37] . Le séquençage du génome de souches de
Leptospira borgpetersenii appartenant au sérovar hardjo a montré
que leur génome contient une forte proportion de pseudogènes
et de séquences d’insertions (représentant 20 % de la totalité
des gènes) en comparaison des génomes de L. interrogans et de
L. biflexa (< 2 % des gènes). Ce génome en dégénérescence est
corrélé à une vie « parasitaire » stricte de ces souches : les infec-
tions à hardjo sont restreintes au bétail et aux moutons et ces
souches sont incapables de survivre dans l’environnement [38] . Au
contraire L. interrogans et L. biflexa ont la faculté de survivre dans
l’environnement.
EMC - Maladies infectieuses
Téléchargé pour Clinicalkey User (clinicalkey.student@sendnow.win) à Holy Spirit University of Kaslik à partir de ClinicalKey.com par Elsevier sur
décembre 13, 2022. Pour un usage personnel seulement. Aucune autre utilisation n´est autorisée. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Tous droits réservés.
Leptospirose  8-039-Q-10
Les leptospires pathogènes sont des bactéries difficilement
transformables par les méthodes classiques (électroporation et
conjugaison), ce qui rend la mutagenèse très peu efficace.
Aujourd’hui, seuls quelques mutants ont montré un phéno-
type d’atténuation de la virulence dans les modèles animaux [4] .
Depuis le séquençage des premiers génomes, des approches trans-
criptomiques et protéomiques ont aussi permis d’identifier de
nombreux facteurs induits chez l’hôte ou dans des conditions
mimant l’infection (température, osmolarité, carence en fer et
exposition au sérum) [14] .
 Manifestations cliniques
chez l’homme
La leptospirose a une présentation clinique très polymorphe,
de la forme fébrile anictérique observée dans 90 % des cas
jusqu’à une défaillance multiviscérale potentiellement mortelle
caractérisée par l’association d’une défaillance hépatique tra-
duite par un ictère, d’une insuffisance rénale et d’hémorragies
viscérales [9] . On retrouve également des formes pulmonaires
sévères, également pourvoyeuses d’une mortalité élevée [39] . La
survenue de complications viscérales est constatée dans 5 à
15 % des cas et aucun sérogroupe spécifique ne semble associé
à une symptomatologie clinique particulière [9, 40] . Cependant,
plusieurs études semblent montrer que le sérogroupe Ictero-
haemorrhagiae serait associé à des formes plus graves [29, 30, 41] .
La proportion d’infections asymptomatiques est plus difficile à
apprécier en l’absence d’études de séroprévalence mais pourrait
être importante en zones d’endémie, où sévissent généralement
des pathologies à présentation clinique peu distincte, telles que le
paludisme et la dengue [42] . À l’échelle mondiale, on estime que
48 % des cas et 42 % des décès surviennent chez des adultes de
sexe masculin âgés de 20 à 49 ans [22] . Cette prédominance mascu-
line semble surtout liée à une surreprésentation des hommes dans
les activités professionnelles et de loisirs à risque [43] . Quand elle
survient au cours de la grossesse, la leptospirose peut provoquer
une mort fœtale, un avortement ou une infection néonatale [44] .
L’incubation est de dix jours en moyenne (3 à 30 jours). Elle
est parfois difficile à estimer quand une exposition précise n’est
pas déterminée. Selon une description classique, l’évolution de
la leptospirose est biphasique avec une phase septicémique ini-
tiale d’environ une semaine, suivie d’une brève défervescence
thermique puis d’une phase immunologique caractérisée par
l’apparition des anticorps au cours de laquelle la fièvre peut réap-
paraître transitoirement. Les complications apparaissent plutôt
pendant cette deuxième période [9] . Dans la pratique, il est sou-
vent très difficile de distinguer ces phases, les patients pouvant se
présenter d’emblée avec des complications viscérales.
Forme anictérique non compliquée
C’est la manifestation clinique la plus fréquente et les princi-
paux symptômes sont une fièvre, des céphalées et des myalgies
intenses [43] . Dans les grandes séries de la littérature, les signes et
symptômes rapportés lors de l’admission à l’hôpital au cours de
la leptospirose associent une fièvre de début brutal à plusieurs des
signes suivants : céphalées (70–98 %), myalgies (40–100 %), suf-
fusion conjonctivale (28,5–99 %), manifestations digestives ictère
(0–95 %), anorexie (46–92 %), vomissements (18–69 %), douleurs
abdominales (26–43 %), diarrhée (11–36 %), et des manifesta-
tions respiratoires (toux [20–57 %], hémoptysies [9–51 %]) [9, 45–47] .
La présence d’une hépatomégalie (15–83 %), d’adénopathies
(19–49 %) ou d’une éruption cutanée (2–7 %) est moins souvent
rapportée. La constatation dès l’admission d’un ictère ou de signes
respiratoires doit faire suspecter une forme sévère avec atteinte
viscérale. La majorité des signes sus-cités est non spécifique mais
la suffusion conjonctivale (sans écoulement purulent) et les myal-
gies, au niveau des mollets et des lombes, pourraient être les signes
physiques les plus caractéristiques [9] .
Comme évoqués précédemment, les deux principaux diagnos-
tics différentiels de la leptospirose sont le paludisme et la dengue.
Le paludisme peut s’éliminer rapidement grâce à la réalisation
5
8-039-Q-10  Leptospirose
d’un frottis goutte épaisse. Une étude réalisée récemment a mon-
tré que la présence de signes hémorragiques, notamment de
pétéchies, de myalgies, l’exanthème et les céphalées étaient plus
fréquemment associées à la dengue qu’à la leptospirose, tandis
que la toux était plus fréquente au cours de la leptospirose [48] .
Anomalies biologiques fréquemment
retrouvées au cours de la forme anictérique
non grave de la leptospirose
Les anomalies classiquement associées à l’infection par la lepto-
spirose sont une hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles,
une élévation de la protéine C réactive (CRP) et de la procalci-
tonine (PCT), associés de façon inconstante à une thrombopénie
plus ou moins profonde, une élévation modérée des transami-
nases et une atteinte rénale avec élévation variable de la créatinine
et de l’urée plasmatiques [40] . Dans les formes plus sévères, on
peut observer selon le type de défaillance : une élévation impor-
tante de la créatininémie associée à une hypokaliémie ou une
hyperkaliémie (signe de gravité), une élévation du taux de créa-
tine phosphokinase (CPK), une élévation de la bilirubine totale et
conjuguée, une cytolyse hépatique sévère et/ou une acidose.
Complications viscérales
Les complications décrites dans ce chapitre peuvent être iso-
lées ou le plus souvent associées dans le cadre d’une défaillance
multiviscérale.
Défaillance hépatique et rénale
La manifestation la plus caractéristique de la leptospirose sévère
est l’atteinte hépato-rénale associée à des manifestations hémorra-
giques (syndrome de Weil). Ces cas sévères se présentent souvent
tard dans l’évolution de la maladie, ce qui contribue à un taux de
mortalité élevé (5 à 15 % des cas) [9] .
Chez les patients ictériques, qui représentent 5 à 10 % des
patients atteints de leptospirose, les anomalies du bilan hépa-
tique sont caractérisées par une élévation parfois majeure de la
bilirubine conjuguée (qui peut dépasser 500 ␮mol/l), beaucoup
plus marquée que celle des transaminases ou des phosphatases
alcalines. Ces anomalies sont ainsi très différentes de celles obser-
vées au cours des hépatites virales. L’ictère n’est pas associé à une
nécrose hépatocellulaire et les fonctions hépatiques reviennent
à la normale après la convalescence ; la disparition de l’ictère
et la normalisation de la bilirubine pouvant prendre plusieurs
semaines [9] . Une diminution du taux de prothrombine (TP) est
rarement constatée au cours de la leptospirose [49] . La thrombopé-
nie est observée dans plus de 50 % des cas et est souvent corrélée
à l’apparition de l’insuffisance rénale. Elle semble survenir en
l’absence de coagulation intravasculaire disséminée [40] .
L’insuffisance rénale aiguë observée au cours de la leptospirose
dans 16 à 40 % des cas est le plus souvent non oligurique et asso-
ciée à une hypokaliémie [9, 50–52] . L’atteinte caractéristique est une
néphrite interstitielle aiguë avec atteinte initiale de la fonction
tubulaire, défaut de réabsorption du sodium et augmentation de
l’excrétion du potassium qui conduit à une hypokaliémie caracté-
ristique [50] . Dans une étude réalisée au Brésil lors d’une épidémie
urbaine, une hypokaliémie était mise en évidence dans 54 % chez
116 patients atteints de leptospirose [47] . Une hyperkaliémie peut
être observée dans les formes sévères. Dans une étude réalisée en
Thaïlande chez 121 patients atteints de leptospirose, la présence
d’une hyperkaliémie à l’admission était statistiquement associée
au risque de décès avec un risque relatif (RR) de 5,9 [53] . Si les pertes
hydro-électrolytiques ne sont pas compensées, l’atteinte rénale
peut évoluer vers une insuffisance rénale oligurique de mauvais
pronostic [40] .
Dans les cas fatals, l’anatomopathologie met en évidence une
inflammation diffuse tubulo-interstitielle associée à des zones de
nécroses tubulaires.
Des publications récentes ont montré que des survivants de
leptospirose sévère pouvaient évoluer vers l’insuffisance rénale
chronique due à une inflammation tubulo-interstitielle prolon-
6 EMC - Maladies infectieuses
Téléchargé pour Clinicalkey User (clinicalkey.student@sendnow.win) à Holy Spirit University of Kaslik à partir de ClinicalKey.com par Elsevier sur
décembre 13, 2022. Pour un usage personnel seulement. Aucune autre utilisation n´est autorisée. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Tous droits réservés.
gée après la résolution de l’infection [54] . Ainsi, une étude réalisée
au Sri Lanka a inclus 44 patients ayant réalisé une insuffisance
rénale aiguë au cours d’une leptospirose et suivis pendant un an.
Parmi eux, environ 10 % ont présenté des anomalies persistantes
de la fonction rénale [55] .
Parmi les autres anomalies biologiques, une élévation de la
lipase (ou de l’amylase dans les publications anciennes) est sou-
vent observée mais la survenue d’une pancréatite clinique est
rarement rapportée [9] .
Manifestations pulmonaires
Les manifestations pulmonaires sont fréquentes au cours de
la leptospirose (20 à 70 %), en particulier en zone tropicale
où elles ont été largement rapportées dans les 20 dernières
années [9, 56] . Les patients peuvent se présenter avec des symp-
tômes comme une toux, une dyspnée, une hémoptysie, voire
un syndrome aiguë de détresse respiratoire. La manifestation la
plus sévère est le syndrome hémorragique pulmonaire sévère asso-
cié à la leptospirose (severe pulmonary hemorrhage syndrome [SPHS]
ou leptospirosis-associated pulmonary hemorrhage syndrome [LPHS]),
caractérisé par une hémorragie intra-alvéolaire, des hémoptysies,
une détresse respiratoire et un taux de mortalité pouvant dépasser
50 % [45, 57–62] .
Depuis les années 1990, ces atteintes pulmonaires sévères
ont été rapportées en l’absence des défaillances hépatiques et
rénales [57, 60, 63, 64] . Les raisons de cette émergence ne sont pas
encore complètement élucidées. Jusqu’à ce jour, il n’a pas été mis
en évidence de sérovar particulier associé à l’apparition de ces
manifestations et ces formes semblent s’inscrire dans un tableau
de défaillance multiviscérale avec une atteinte organique prédo-
minante. Dans une étude réalisée à la Réunion chez 147 patients
atteints de leptospirose, une atteinte pulmonaire était rappor-
tée chez 85 % des cas [57] . Parmi les 38 patients ayant eu un
lavage bronchoalvéolaire à l’admission, 31 (81 %) avaient une
hémorragie alvéolaire. Chez ces 31 patients, 12 (39 %) avaient
une radiographie pulmonaire normale. La radiographie pulmo-
naire était anormale chez 65 % des patients et la majorité avait
une atteinte bilatérale avec une atteinte interstitielle dans 66 %
des cas. Selon les auteurs, l’hémorragie pulmonaire pourrait
donc être constante dans la leptospirose mais rester parfaitement
asymptomatique dans les formes mineures [63] . Des épanchements
pleuraux ont aussi été rapportés [9] . Une étude publiée récem-
ment a comparé les cas sévères pris en charge en réanimation
en Guyane et au Maroc : les formes respiratoires sévères étaient
plus fréquentes en région amazonienne, tandis que les formes
ictéro-hémorragiques et rénales étaient plus souvent retrouvées
au Maghreb [39] .
Manifestations cardiaques
Les anomalies de l’électrocardiogramme (ECG) sont fréquentes
au cours de la leptospirose mais les manifestations cliniques
caractéristiques d’une myocardite sont rares [9] . Dans une étude
indienne réalisée chez 50 patients atteints de leptospirose séro-
logiquement confirmée et suivis sur le plan cardiologique, des
anomalies ECG étaient constatées chez 70 % des patients. La fibril-
lation auriculaire était le trouble du rythme le plus fréquent (14 %)
et la fonction ventriculaire évaluée par échocardiographie était
normale [65] . Dans une étude réalisée en Guadeloupe, la surve-
nue des troubles de repolarisation était un facteur de mauvais
pronostic associé à la mortalité [66] . Bien que des signes cliniques
spécifiques de défaillance cardiaque soient rarement observés au
cours de la leptospirose, les études autopsiques révèlent l’existence
de myocardites interstitielles dans plus de 50 % des cas [67, 68] . Dans
ce contexte, il n’est pas toujours possible d’affirmer que l’atteinte
cardiaque était l’unique cause du décès chez des patients présen-
tant d’autres défaillances viscérales [9] .
Manifestations neurologiques
La méningite aseptique est la manifestation neurologique la
plus classique et pourrait être observée jusque dans 40 % des
cas mais pourrait être sous-évaluée. La réalisation systématique
d’une ponction lombaire n’est pas recommandée au cours de

la leptospirose et l’évolution de cette méningite aseptique est
simple [9, 69] . Les patients symptomatiques présentent un syn-
drome méningé fébrile (céphalées rétro-orbitaires, vomissements,
raideur de nuque) avec à la ponction lombaire une pléiocytose
lymphocytaire, une hyperprotéinorachie modérée et une normo-
glycorachie. Des complications neurologiques sévères sont plus
rarement rapportées : méningoencéphalite, coma, accident vas-
culaire cérébral, hémorragie intracérébrale [70, 71] . Les atteintes
neurologiques périphériques sont encore plus exceptionnelle-
ment rapportées [72] .
Manifestations oculaires
La suffusion conjonctivale, généralement bilatérale, est un
signe physique très fréquent au cours de la leptospirose et ne
s’associe pas à un écoulement purulent comme dans la conjoncti-
vite classique. L’association d’une suffusion conjonctivale et d’un
ictère conjonctival serait très évocatrice d’un syndrome de Weil [9] .
La complication ophtalmologique la plus classique est l’uvéite qui
peut être unilatérale ou bilatérale, avec atteinte du segment anté-
rieur ou de tous les segments (panuvéite). Elle peut survenir dès
la deuxième semaine d’évolution jusqu’à plusieurs mois après la
phase fébrile [73] . L’uvéite semble être la seule complication tar-
dive de la leptospirose. Des cas groupés ont été rapportés après
une épidémie de leptospirose survenue en Inde après une période
d’inondation et caractérisés par des panuvéites bilatérales [72, 73] .
L’uvéite est habituellement attribuée à un phénomène purement
immunologique mais la découverte d’ADN de leptospires par PCR
dans l’humeur aqueuse d’un patient ayant présenté une uvéite
dans les suites immédiates d’une leptospirose peut faire aussi sus-
pecter la participation d’un phénomène infectieux [74] . D’autres
manifestations plus rares ont été rapportées comme la chorioréti-
nite, la papillite, la névrite optique et l’hémorragie rétinienne [72] .
Pronostic
Évolution naturelle
On ne dispose pas d’étude descriptive portant sur l’évolution
spontanée des différentes formes cliniques. Cependant, les formes
non ictériques sont largement sous-diagnostiquées et ne sont pas
traitées par antibiotiques. Dans les rares cas où des tests bio-
logiques sont pratiqués, leur résultat n’est souvent disponible
qu’après la disparition des symptômes, ce qui met en lumière leur
évolution majoritairement favorable en l’absence de traitement
spécifique.
Dans la prise en charge des leptospiroses ictériques, les études
historiques comparant l’efficacité de la pénicilline contre placebo
ont donné des résultats contradictoires concernant le béné-
fice du traitement antibiotique. Malgré cela, l’utilisation des
antibiotiques dans le traitement de la leptospirose prouvée ou
cliniquement suspectée est universellement recommandée, y
compris dans les formes modérément sévères [9, 40] . Dans une étude
récente en Guyane, on a observé que le diagnostic n’avait été
évoqué lors de la prise en charge aux urgences que dans 20 %
des cas, alors que, paradoxalement, plus de 80 % des patients
avaient reçu une antiobiothérapie efficace sur Leptospira, proba-
blement à cause de la CRP élevée [75] . Chez les patients présentant
ces formes compliquées, les principales causes de décès rapportées
dans la littérature et attribuées à la leptospirose sont le syndrome
de détresse respiratoire aiguë (hémorragie intra-alvéolaire mas-
sive), la défaillance multiviscérale, le choc et l’insuffisance rénale
compliquée [53, 57] .
Facteurs de risque de décès au cours
de la leptospirose
La mortalité au cours de la leptospirose varie de 5 à 20 % selon
les études [46, 47, 53, 66, 76–78] et selon les zones géographiques. Elle
varie surtout selon le type de défaillance viscérale. Dans une étude
réalisée en Thaïlande, le taux de mortalité était de 20 % chez
les patients présentant un syndrome de Weil, de 6 % chez les
patients présentant une insuffisance rénale sans ictère et nul chez
les patients sans insuffisance rénale [53] . Dans une autre étude
réalisée au Brésil, le taux de mortalité était de 18 %, 24 % ou
EMC - Maladies infectieuses
Téléchargé pour Clinicalkey User (clinicalkey.student@sendnow.win) à Holy Spirit University of Kaslik à partir de ClinicalKey.com par Elsevier sur
décembre 13, 2022. Pour un usage personnel seulement. Aucune autre utilisation n´est autorisée. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Tous droits réservés.
Leptospirose  8-039-Q-10
55 % selon que les patients présentaient une atteinte rénale iso-
lée, une atteinte pulmonaire isolée ou une combinaison des deux
respectivement [62] .
À la connaissance des auteurs, une seule étude prospective a
été publiée sur les facteurs pronostiques de décès au cours de la
leptospirose et portant sur plus de 100 patients sérologiquement
confirmés. Dans cette étude réalisée en Thaïlande, une hypoten-
sion, une oligurie, une hyperkaliémie ou des râles pulmonaires
à l’admission ont été identifiés comme des facteurs pronostiques
indépendants de décès [53] . Dans cette étude, 94,2 % des patients
étaient des hommes et 17 décès étaient rapportés, soit 14 % des
121 patients inclus. L’hémorragie pulmonaire et le syndrome de
détresse respiratoire aiguë étaient les principales complications
associées au décès, suivies par l’insuffisance rénale compliquée et
la défaillance multiviscérale.
La survenue d’une atteinte rénale (oligurie, anurie, hyper-
kaliémie) ou d’une atteinte respiratoire (dyspnée, insuffisance
respiratoire, présence d’infiltrats pulmonaires radiologiques,
hémorragie pulmonaire, nécessité d’une ventilation mécanique)
sont les facteurs de risque les plus souvent associés au décès dans
les nombreuses études rétrospectives publiées. Dans ces mêmes
études, d’autres facteurs ont été identifiés comme la présence d’un
choc, les anomalies ECG, l’altération de la conscience et l’âge
avancé [41, 47, 62, 63, 79–81] . À l’exception de deux études, la thrombo-
pénie, qui est souvent observée au cours de la leptospirose, n’a pas
été identifiée comme un facteur prédictif indépendant de la mor-
talité [62, 81] . L’hyperleucocytose n’a été identifiée comme facteur
indépendant associé au décès que dans une étude [66] .
Diagnostic différentiel
En l’absence de présentation clinique spécifique, la confusion
initiale avec d’autres pathologies infectieuses est possible, en
particulier en zone tropicale (comme dans les départements et
territoires d’outre-mer) avec le paludisme ou la dengue en période
épidémique [40, 58] . Lors d’une épidémie de leptospirose, survenue
en 1996 au Brésil et concomitante d’une épidémie de dengue, un
diagnostic initial de dengue était porté chez plus de 40 % des
cas confirmés de leptospirose [47] . Dans cette situation, il existe
un risque de retard à la prescription d’une antibiothérapie adap-
tée [82] . Une étude réalisée en Nouvelle-Calédonie a montré que
la CRP était un bon critère biologique pour différencier la dengue
de la leptospirose devant une thrombopénie fébrile [83] . Une autre
étude réalisée en Guyane a montré que cette même CRP était
le critère clinico-biologique le plus sensible pour différencier la
leptospirose de la dengue [48] . Le diagnostic différentiel doit sur-
tout prendre en compte l’épidémiologie locale des pathologies
infectieuses pouvant se manifester par une fièvre indifférenciée,
comme le paludisme, les rickettsioses, la fièvre Q, les arboviroses
et des infections virales comme la primo-infection du virus de
l’immunodéficience humaine (VIH) ou la grippe. Selon la présen-
tation clinique, on peut aussi évoquer une infection à hantavirus
(qui peut être associée à une atteinte rénale et/ou pulmonaire) ou
une fièvre hémorragique virale [9] .
 Diagnostic biologique
Aujourd’hui, la détection de l’ADN bactérien par PCR sur des
prélèvements biologiques précoces tend à supplanter la sérologie,
en particulier dans les régions endémiques où la maladie est bien
connue (Fig. 5). Le diagnostic bactériologique est peu pratiqué car
il nécessite un milieu de culture spécifique et le temps de géné-
ration des leptospires est particulièrement long, entraînant ainsi
une réponse tardive (plusieurs semaines).
Tests biologiques usuels
Les tests biologiques usuels ne sont pas spécifiques mais per-
mettent d’évoquer une infection bactérienne avec présence d’une
hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles avec forte éléva-
tion de la CRP. Une thrombopénie survient dans plus de 50 %
des cas et ne semble pas liée à un phénomène de coagulation
intravasculaire disséminée [40, 84] . Dans les formes plus sévères, on
7
8-039-Q-10  Leptospirose
Elisa IgM : sérum
PCR/culture : urine
PCR/culture : LCR
j3-j30 PCR/culture : sang
Période d’incubation Leptospirémie
Semaine 1
Exposition Apparition
des symptômes
(j0)
peut observer selon le type de défaillance : une élévation de la
créatinine associée à une hypokaliémie, une hyperkaliémie (signe
de gravité), une élévation du taux de CPK, une élévation de la
bilirubine totale et conjuguée, une cytolyse hépatique ou une aci-
dose [49, 51, 66, 85] . Une rhabdomyolyse sévère a été rapportée mais
semble rare [86] .
Diagnostic bactériologique
Prélèvements bactériologiques
Les leptospires sont des germes de classe 2. Les prélèvements
potentiellement infectieux doivent être expédiés selon la régle-
mentation en vigueur en matière de risque infectieux. Tout
prélèvement doit être accompagné de renseignements cliniques
et biologiques sans lesquels l’interprétation des résultats peut être
difficile. Les prélèvements destinés à la culture doivent être effec-
tués avant toute antibiothérapie. Pour la recherche d’ADN par
la technique PCR, le prélèvement peut être encore effectué 24
à 48 heures après le début de l’antibiothérapie. La recherche du
germe dans le sang doit être pratiquée le plus précocement après
l’apparition de la fièvre et jusqu’au huitième jour. Le sang vei-
neux est recueilli sur tube hépariné, puis ensemencé dans les plus
brefs délais ou, mieux, le sang frais est prélevé et ensemencé direc-
tement dans le milieu de culture spécifique. Pour la recherche
par PCR, le sang est recueilli sur tube d’acide éthylène-diamine
tétra-acétique (EDTA) (Fig. 6). Les leptospires sont présents dans le
liquide cérébrospinal (LCS) en cas de méningite aseptique et dans
les urines dès le septième jour après le début de maladie (Fig. 5).
Examen direct
Les leptospires sont observés au microscope à fond noir et appa-
raissent comme des bactéries fines et longues, très mobiles et le
plus souvent avec des crochets à leurs extrémités (Fig. 2).
Il est cependant difficile d’observer les leptospires à l’examen
direct car le seuil de détection est de l’ordre de 104 bactéries
par millilitre et le risque de faux positif induit par les débris
cellulaires est important. Malgré une double membrane qui les
apparente aux bactéries à Gram négatif, les colorants classiques ne
sont pas appropriés. Dans les tissus (foie et rein principalement),
les leptospires peuvent être visualisés par immunohistochimie
ou après coloration argentique (Warthin-Starry). Cependant,
ces analyses (biopsies) sont rarement utilisées en pathologie
humaine.
Culture
Le milieu commercial le plus utilisé pour cultiver les leptospires
est le milieu EMJH [15, 16] . En fonction de la chronologie de la mala-
die, l’ensemencement peut être réalisé à partir du sang, de l’urine
ou du LCS (Fig. 5). Dans tous les cas, l’ensemencement doit se faire
le plus rapidement possible après le prélèvement. Pour le sang, il
faut effectuer des dilutions dans plusieurs tubes de 10 ml d’EMJH
(par exemple : 20 et 40 gouttes dans deux tubes) afin de limiter le
8 EMC - Maladies infectieuses
Téléchargé pour Clinicalkey User (clinicalkey.student@sendnow.win) à Holy Spirit University of Kaslik à partir de ClinicalKey.com par Elsevier sur
décembre 13, 2022. Pour un usage personnel seulement. Aucune autre utilisation n´est autorisée. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Tous droits réservés.
MAT : sérum Figure 5. Cinétique de la leptospirose au cours
de l’infection. L’infection entraîne une bactérié-
mie durant les premiers jours après exposition.
Suite à l’augmentation du titre des anticorps
agglutinants (phase immune), les leptospires
sont éliminés de la circulation sanguine. Les
leptospires sont aussi retrouvés dans le liquide
cérébrospinal (LCS) et de manière transitoire
dans les urines. MAT : Microscopic Agglutina-
tion Test ; Elisa : enzyme-linked immunosorbent
assay ; PCR : polymerase chain reaction.
Phase immune
Semaine 2
pouvoir inhibiteur des cellules sanguines dans le milieu. Les urines
fraîches (les leptospires ne sont viables que quelques heures après
excrétion) peuvent être ensemencées à partir du septième jour
d’évolution de la maladie mais, globalement, les urocultures sont
d’une rentabilité faible car l’excrétion des bactéries est intermit-
tente et les sources de contamination au cours du prélèvement
sont nombreuses. Pour le LCS, on ensemence 0,5 ml dans 10 ml
d’EMJH [87] .
Les cultures sont incubées à une température de 28 à 30 ◦ C à
l’obscurité et sont observées chaque semaine au microscope à fond
noir pendant deux mois. En cas de présence de contaminants, la
filtration de la culture est possible sur filtre 0,45 ou 0,22 ␮m dans
du milieu frais. L’utilisation d’un milieu supplémenté en antibio-
tiques permet de contre-sélectionner certains contaminants [88] .
Les cultures positives peuvent être adressées au CNRL pour iden-
tification. La conservation de la souche se fait en azote liquide ou
à –80 ◦ C après ajout de 1 % de glycérol ou préférentiellement avec
2,5 % de diméthylsulfoxyde (DMSO).
Identification
Le CNRL de l’institut Pasteur de Paris est le laboratoire réfé-
rent pour l’identification des leptospires. Les isolats sont identifiés
par plusieurs méthodes dont la sérotypie, ainsi que différentes
approches moléculaires [89] . La détermination du sérogroupe se
fait par test de microagglutination ou Microscopic Agglutination
Test (MAT) avec une batterie de sérums de lapins correspon-
dant aux principaux sérogroupes contre la souche à caractériser.
En ce qui concerne les méthodes moléculaires, on détermine
l’espèce génomique dans un premier temps par amplification,
séquençage et analyse phylogénétique du gène codant l’ARNr
16S [90] . Ensuite, plusieurs méthodes peuvent être mises en place
dont l’électrophorèse en champ pulsé qui est la méthode la
plus discriminante mais qui est aussi fastidieuse et nécessitant
un équipement spécifique [7, 8] . Depuis le séquençage des pre-
miers génomes de leptospires, des méthodes moléculaires comme
la multi locus sequence typing (MLST) [11–13] ou la multiple loci
variable number of tandem repeats (VNTR) analysis (MLVA) [91] sont
disponibles pour les espèces génomiques les plus couramment
rencontrées en pathologie humaine, à savoir L. interrogans, L. kir-
schneri et L. borgpetersenii. Grâce aux nouvelles générations de
séquençage, des approches plus globales et discriminantes telles
que le core genome MLST (cgMLST) sont envisageables et devraient
être disponibles très prochainement.
Détection de l’ADN bactérien par amplification
génique (PCR)
L’inadaptation des techniques conventionnelles en routine
(délais de culture et apparition tardive des anticorps) a conduit
au développement de nombreux systèmes PCR (PCR convention-
nelle ou PCR en temps réel) dans les laboratoires spécialisés ou
hospitaliers. Les prélèvements sanguins (sang total EDTA, plasma
ou sérum) sont à privilégier dans la mesure où la bactériémie est

Sang de patients avec syndrome fébrile
(dans la première semaine après l’apparition des symptômes)
Sang
hépariné
Plasma
20/40 gouttes Extraction
de plasma de l’ADN
en milieu liquide
EMJH
> 2 mois/30
m °C
(observation
on hebdomadaire
(observatio
au microscope
microsco à fond noir)
microsc
présente en tout début de la maladie, mais le LCS (6e jour après
le début de la maladie) ou les urines (7e jour après le début de la
maladie) peuvent aussi être utilisés (Fig. 4). La PCR en temps réel
est maintenant accessible dans la plupart des laboratoires. Elle
a l’avantage d’être rapide et d’une bonne sensibilité (de l’ordre
de 102 –103 bactéries/ml de sang). Néanmoins, il faut noter que
la concentration des leptospires dans le sang est habituellement
faible et que la bactériémie n’est détectable que pendant quelques
jours. Parmi les nombreuses méthodes publiées, on cite les PCR
en temps réel ayant pour cible les gènes spécifiques de leptospires
pathogènes lipL32 [92] et Lfb1 [93] . Une antibiothérapie précoce peut
aussi rapidement éliminer les bactéries du sang. Il est donc décon-
seillé d’utiliser des prélèvements plus de 36 heures après la prise
d’antibiotiques. Une PCR négative peut donc être le résultat d’une
bactériémie inférieure au seuil de détection ou d’un prélèvement
trop tardif ou trop précoce. Depuis 2014, la PCR est inscrite à la
nomenclature des actes de biologie médicale (NABM). Enfin, mal-
gré la performance de cet outil, il est capital d’essayer d’isoler les
leptospires afin de pouvoir identifier les souches circulantes. Les
techniques PCR qui existent aujourd’hui permettent de détecter
les leptospires pathogènes mais sans caractérisation de l’espèce,
du sérogroupe ou du sérovar.
Diagnostic sérologique
La recherche et le titrage des anticorps spécifiques de la lep-
tospirose ne peuvent se faire que sur du sérum et cela à partir
du cinquième jour après l’apparition des symptômes. On peut
distinguer deux types de réactions.
Réaction de dépistage
En France, plusieurs tests sont utilisables pour la recherche des
anticorps. La macro-agglutination avec l’antigène thermorésis-
tant (TR) a été utilisée dans un premier temps en raison de sa
rapidité d’exécution et de son faible coût mais ce test manque
cruellement de sensibilité et de spécificité et n’est plus utilisé [94] .
Il existe plusieurs tests de diagnostic rapide par immunochro-
matographie Elisa commercialisés mais leurs performances sont
très variables [95] et, en régions endémiques, certains de ces tests
EMC - Maladies infectieuses
Téléchargé pour Clinicalkey User (clinicalkey.student@sendnow.win) à Holy Spirit University of Kaslik à partir de ClinicalKey.com par Elsevier sur
décembre 13, 2022. Pour un usage personnel seulement. Aucune autre utilisation n´est autorisée. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Tous droits réservés.
Leptospirose  8-039-Q-10
Figure 6. Détection des leptospires à partir de prélèvements sanguins
par culture ou amplification génique (polymerase chain reaction [PCR]).
EDTA : acide éthylène-diamine tétra-acétique ; ADN : acide désoxyribo-
nucléique ; EMJH : milieu Ellinghausen-McCullough-Johnson-Harris.
Sang total
EDTA
Plasma
PCR
n’atteignent pas de bonnes performances pour le diagnostic [96] .
Il existe cependant des Elisa immunoglobulines M (IgM) (trousses
commercialisées ou préparation « maison ») (B80 à la nomen-
clature) qui sont reconnues pour être sensibles et relativement
spécifiques [97] . Il est donc recommandé que tout résultat positif ou
douteux soit confirmé par le test de référence MAT (hors nomen-
clature). Ce test spécifique, effectué au CNRL, a aussi un intérêt
majeur pour le suivi épidémiologique des sérogroupes circulants.
Réaction de référence et de confirmation
Le MAT consiste à évaluer au microscope à fond noir le
degré d’agglutination de cultures de leptospires vivantes par le
sérum de malade [98] . Le MAT nécessite l’entretien d’une collec-
tion de souches vivantes qui vont servir d’antigènes. La batterie
d’antigènes est composée de souches représentatives des princi-
paux sérogroupes. Le MAT est donc une méthode spécifique de
sérogroupe (et non de sérovar). Au CNRL, 22 souches sont uti-
lisées (dont la souche non pathogène L. biflexa souche Patoc 1
qui a la particularité de croiser avec de nombreux antigènes de
sérogroupes pathogènes) auxquelles peuvent s’ajouter des souches
locales dont le sérogroupe est spécifique de certaines régions ultra-
marines par exemple. Un panel d’antigènes plus réduit (selon
la nomenclature des actes de biologie médicale, le test doit être
pratiqué avec un minimum de neuf antigènes) peut amener à pas-
ser à côté de sérogroupes non présents dans le panel. Un sérum
est considéré comme positif, à une dilution donnée et pour un
antigène testé, si au moins 50 % des leptospires sont agglutinés
par rapport à un témoin antigène sans sérum. Le titre seuil est
fixé au 1/100 pour la métropole et au 1/400 pour les régions
endémiques (Polynésie française, Guadeloupe, Martinique, La
Réunion, Mayotte, Nouvelle-Calédonie, Futuna). Le MAT reste
une technique subjective, coûteuse, complexe à mettre en œuvre,
nécessitant une forte expertise tant dans sa réalisation que dans
son interprétation. Le MAT se positive entre le huitième et le
dixième jour avec un titre généralement plus élevé pour l’antigène
L. biflexa souche Patoc avec parfois de nombreuses agglutinations
croisées pour plusieurs sérogroupes. L’interprétation des titres
peut être difficile et variable d’un individu à l’autre. Seul un sérum
tardif (> j20) peut permettre de préciser le sérogroupe. En absence
9
8-039-Q-10  Leptospirose
Tableau 1.
Traitements antibiotiques et chimioprophylaxie au cours de la leptospirose (d’après [103] ).
Indication Antibiotique
Chimioprophylaxie Doxycycline
Traitement des formes Amoxicilline ou ampicilline
non sévères Doxycycline
Traitement des formes Ceftriaxone
modérées et sévères Pénicilline G
Amoxicilline ou ampicilline
d’isolat, la sérologie en tant qu’indicateur épidémiologique a ses
limites et manque de précision. En effet, il n’y a pas toujours
d’adéquation entre le sérogroupe identifié par MAT et celui obtenu
par identification quand la souche est isolée [99, 100] . Les anticorps
décroissent sur plusieurs mois après l’infection et peuvent persis-
ter à des taux résiduels pendant plusieurs années. Il est donc très
important de faire une cinétique correcte de l’apparition des anti-
corps et de joindre les renseignements cliniques et chronologiques
(début de la maladie et date du prélèvement) pour une interpréta-
tion fiable. Une sérologie en MAT au 1/100 ou 1/200 peut en effet
correspondre soit à un début de leptospirose, soit à la trace d’une
infection ancienne, soit à des anticorps vaccinaux. La confronta-
tion du MAT avec un Elisa IgM est dans ce cas importante afin
de conclure. Enfin, une antibiothérapie précoce (premiers jours
après l’apparition des symptômes) peut éliminer les leptospires si
rapidement que le titre en anticorps déterminé ultérieurement par
le MAT est limité, voire négatif [101] . La confirmation d’un cas par
le MAT nécessite deux prélèvements à deux semaines d’intervalle
avec une séroconversion ou une augmentation significative des
titres d’anticorps.
“ Point fort
Définition des cas
• Cas probable :
◦ signes cliniques compatibles avec une leptospirose ;
◦ une sérologie par MAT avec un titre d’au moins 1/100
(1/400 dans les régions endémiques) avec au moins
un antigène pathogène ou un Elisa IgM positif.
• Cas confirmé :
◦ séroconversion ou séroascension du titre entre deux
prélèvements ;
◦ détection de l’ADN de leptospires par PCR (sang,
urine ou LCS) ;
◦ isolement de leptospires (sang, urine ou LCS) ;
◦ détection des leptospires par des techniques histolo-
giques ou histochimiques.
 Traitement et vaccin
Traitement
Antibiothérapie
Les leptospires sont des bactéries sensibles, du moins
in vitro à une grande variété d’antibiotiques : pénicillines
(ampicilline, amoxicilline, pénicilline G), céphalosporines (céfo-
taxime, ceftriaxone, céfépime), pénèmes (imipénème-cilastatine),
fluoroquinolones (moxifloxacine, ciprofloxacine, lévofloxacine),
cyclines (doxycycline, tétracycline), macrolides (azithromy-
cine, clarithromycine) et résistantes aux sulfamides (trimétho-
prime/sulfaméthoxazole) [102] . Néanmoins, les antibiotiques de
référence restent l’amoxicilline, les céphalosporines de troisième
génération (C3G) et la doxycycline. À ce jour, aucune résistance
à ces antibiotiques n’a été rapportée chez une souche clinique ou
animale [103] .
10
Téléchargé pour Clinicalkey User (clinicalkey.student@sendnow.win) à Holy Spirit University of Kaslik à partir de ClinicalKey.com par Elsevier sur
décembre 13, 2022. Pour un usage personnel seulement. Aucune autre utilisation n´est autorisée. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Tous droits réservés.
Dosage
200 mg per os une fois par semaine
1 g per os deux fois par jour
100 mg deux fois par jour
1 g intraveineux/24 heures
1,5 million d’unités (MU) intraveineux quatre fois par jour
1 g intraveineux trois fois par jour
L’antibiothérapie doit être idéalement prescrite le plus pré-
cocement possible, de préférence dans les cinq premiers jours
d’évolution, avant que les leptospires ne disséminent dans les tis-
sus [9] . Les indications des différents traitements sont rappelées
dans le Tableau 1.
Formes non compliquées
Dans les formes non compliquées, les traitements recomman-
dés sont l’amoxicilline ou la doxycycline par voie orale pendant
sept jours (Tableau 1). L’efficacité de la doxycycline a été rappor-
tée en administration orale pendant sept jours pour raccourcir la
durée des principaux symptômes (fièvre, céphalées, myalgies) et
prévenir la leptospirurie [104] . Des traitements plus courts (trois à
cinq jours) avec la ceftriaxone ou un macrolide (azithromycine)
ont montré leur efficacité. Même si elles semblent exception-
nelles, des réactions de Jarisch-Herxheimer ont été rapportées et
doivent être suspectées en cas de manifestations évocatrices chez
un patient traité par pénicilline [105] .
Formes modérées et sévères
Les bénéfices de la pénicilline G intraveineuse (6 millions
d’unité [MU]/j), dans le traitement de la leptospirose sévère, ont
été rapportés pour la première fois dans une étude randomi-
sée en double aveugle contre placebo réalisée dans les années
1985–1986 aux Philippines [106] . Dans le groupe traité par péni-
cilline, les auteurs rapportaient une disparition plus rapide de la
fièvre, une amélioration plus rapide de la fonction rénale, une
disparition de la leptospirurie et un raccourcissement de la durée
d’hospitalisation. Cependant, aucune réduction de la mortalité
n’a été rapportée. Bien que l’efficacité clinique de la pénicilline
n’ait pas été confirmée dans une autre étude contre placebo réa-
lisée à la même époque et que l’on ne dispose pas d’arguments
définitifs sur les bénéfices du traitement, un traitement antibio-
tique est actuellement recommandé par les différents experts
devant toute leptospirose symptomatique [84, 107, 108] . Comparée
à la pénicilline G (6 MU/j), la ceftriaxone (1 g/j) prescrite pen-
dant sept jours semble aussi efficace pour le traitement des formes
sévères. Ses avantages sont l’administration en une seule injec-
tion par jour et un spectre d’activité antibactérien plus large,
ce qui permet de prendre en compte une éventuelle infection
à bacilles à Gram négatif parfois difficile à différencier en début
de prise en charge [109] . Une autre étude réalisée en Thaïlande a
comparé l’efficacité de la pénicilline G (6 MU/j), le céfotaxime
(4 g/j) et la doxycycline (200 mg/j) parentérale pour le traitement
des leptospiroses sévères [110] . Les auteurs n’ont pas mis en évi-
dence de différence concernant le taux de mortalité, la durée de la
fièvre ou des défaillances d’organes entre les trois traitements. En
traitement empirique, les auteurs recommandent la doxycycline
(surtout en région à forte prévalence de rickettsioses) ou le céfo-
taxime et suggèrent l’intérêt de leur association en cas de doute
diagnostique.
En pratique, il est actuellement recommandé de privilégier les
C3G en cas de doute diagnostique avec un sepsis à bacilles à Gram
négatif. Le relais oral peut ensuite se faire par l’amoxicilline. Dans
les formes sévères, la durée du traitement est de sept à dix jours.
Traitement des défaillances viscérales
Les patients présentant des défaillances viscérales et ceux pré-
sentant les facteurs de risque de mortalité sus-cités doivent être
EMC - Maladies infectieuses

identifiés sans délai afin d’être pris en charge en unités de soins
intensifs et de réanimation [9] .
En cas de choc persistant, la prise en charge de la défaillance
circulatoire fait appel à l’utilisation d’amines vasoactives et
les complications hémorragiques nécessitent l’administration de
transfusion globulaire et de concentrés plaquettaires.
L’atteinte rénale qui survient au cours de la leptospirose est
le plus souvent non oligurique et associée à une hypokaliémie.
À ce stade, une surveillance rapprochée de l’équilibre hydro-
électrolytique est nécessaire, associée à un remplissage vasculaire
et des apports potassiques adaptés. Chez les patients évoluant
vers une forme oligo-anurique, un recours à l’hémodialyse est
indiqué pour passer cette phase critique, la dysfonction rénale
au cours de la leptospirose étant classiquement complètement
réversible [51, 52, 85] .
La prise en charge des défaillances respiratoires liées aux hémor-
ragies pulmonaires (severe pulmonary hemorrhage syndrome [SPHS]),
caractérisées par une faible compliance pulmonaire, est similaire
à celle du syndrome de détresse respiratoire aiguë qui fait appel à
une ventilation mécanique à bas volumes et basses pressions de
plateau afin d’éviter les lésions alvéolaires induites par les hautes
pressions de ventilation [111, 112] .
Prophylaxie médicamenteuse
L’effet préventif de l’administration hebdomadaire de doxycy-
cline (200 mg/semaine) a été rapporté dans une étude réalisée
chez des soldats américains participant à un exercice militaire de
trois semaines au Panama et dans une autre étude réalisée chez
les résidents d’une zone rurale des îles Andaman [113, 114] . Dans les
régions tropicales où coexistent le paludisme et la leptospirose,
l’administration quotidienne de doxycycline (100 mg/j) en pré-
vention du paludisme pourrait avoir un effet préventif contre la
leptospirose. Cet effet a été rapporté chez des participants à un
raid sportif à Bornéo [113] .
L’utilisation d’une chimioprophylaxie post-exposition par
doxycycline (200 mg, dose unique) a été étudiée au Brésil mais sur
un effectif trop faible pour mettre en évidence un bénéfice de cette
administration chez les résidents d’une zone rurale à haut risque
d’exposition [115] . La doxycycline en prophylaxie post-exposition
a été administrée avec succès après exposition accidentelle dans
un laboratoire [116] . Il n’existe pas actuellement de recommanda-
tions de prophylaxie post-exposition après contact avec un animal
fortement suspect de leptospirose.
Vaccin, l’exception française
Des vaccins humains sont disponibles dans quelques pays
comme la Chine, Cuba, la Russie et la France [117] . Les souches
utilisées pour la fabrication des vaccins sont des souches qui
correspondent à l’épidémiologie locale de ces pays. Ces vaccins,
habituellement la souche inactivée du sérovar prédominant, ont
une efficacité courte et incomplète. Près de 300 sérovars ont été
décrits et il est probable que le vaccin ne protège que contre le
sérovar (ou des sérovars proches) entrant dans la composition vac-
cinale. En France, un vaccin a été initialement développé en 1974
pour les égoutiers de la ville de Paris. Ce vaccin humain contre
la leptospirose constitué de L. interrogans sérovar Icterohaemorra-
giae souche Verdun inactivée par le formaldéhyde a ensuite été
commercialisé sous le nom de Spirolept® dans les années
1980 [118, 119] . Son efficacité est considérée comme bonne puisque
aucun cas de leptospirose n’a été décrit chez un sujet vacciné. La
vaccination contre la leptospirose est recommandée pour diffé-
rentes professions : égoutiers, employés de voirie, personnels de
traitement des eaux usées, personnels des abattoirs, garde-pêches,
travailleurs agricoles, etc. Alors que la majorité des égoutiers des
grandes villes est vaccinée, très peu d’agriculteurs ou de vétéri-
naires le sont. Le schéma vaccinal comporte deux injections à
15 jours d’intervalle, un rappel entre trois à six mois et ensuite
tous les deux ans. Face à la fréquence très courte entre les rap-
pels, de nombreux médecins du travail sont confrontés à des
problèmes liés à la polyvaccination comme une réaction inflam-
matoire locale au site d’injection, une légère fièvre et un refus de la
part du personnel de faire les rappels. Plusieurs groupes travaillent
actuellement sur l’élaboration d’un vaccin sous-unitaire [120] , mais
EMC - Maladies infectieuses
Téléchargé pour Clinicalkey User (clinicalkey.student@sendnow.win) à Holy Spirit University of Kaslik à partir de ClinicalKey.com par Elsevier sur
décembre 13, 2022. Pour un usage personnel seulement. Aucune autre utilisation n´est autorisée. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Tous droits réservés.
Leptospirose  8-039-Q-10
la multiplicité des sérovars pathogènes présents à travers le monde
rend la tâche difficile.
Remerciements : Nous remercions Santé Publique France et l’institut Pasteur.
Déclaration de liens d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens
d’intérêts en relation avec cet article.
 Références
[1] Weil A. Ueber eine eigenthümliche, mit milztumor, icterus und nephri-
tis einhergehende acute infectionskrankheit. Deutsche Arch Klin Med
1886;39:209.
[2] Picardeau M. Family Leptospiraceae. In: Rosenberg E, editor. The
Prokaryotes. Heidelberg: Springer-Verlag; 2014. p. 711–29.
[3] Thibeaux R, Girault D, Bierque E, Soupé-Gilbert ME, Rettinger A,
Douyère A, et al. Biodiversity of environmental Leptospira: improving
identification and revisiting the diagnosis. Front Microbiol 2018;9:816.
[4] Picardeau M. Virulence of the zoonotic agent of leptospirosis: still terra
incognita? Nat Rev Microbiol 2017;15:297–307.
[5] Schmid GP, Steere AC, Kornblatt AN, Kaufmann AF, Moss CW,
Johnson RC, et al. Newly recognized Leptospira species (“Leptos-
pira inadai” serovar lyme) isolated from human skin. J Clin Microbiol
1986;24:484–6.
[6] Matthias MA, Ricaldi JN, Cespedes M, Diaz MM, Galloway RL, Saito
M, et al. Human leptospirosis caused by a new, antigenically unique
Leptospira associated with a rattus species reservoir in the peruvian
Amazon. PLoS Negl Trop Dis 2008;2:e213.
[7] Galloway RL, Levett PN. Evaluation of a modified pulsed-field gel
electrophoresis approach for the identification of Leptospira serovars.
Am J Trop Med Hyg 2008;78:628–32.
[8] Herrmann JL, Bellenger E, Perolat P, Baranton G, Saint Girons I.
Pulsed-field gel electrophoresis of NotI digests of leptospiral DNA:
a new rapid method of serovar identification. J Clin Microbiol
1992;30:1696–702.
[9] Levett PN. Leptospirosis. Clin Microbiol Rev 2001;14:296–326.
[10] Llanes A, Restrepo CM, Rajeev S. Whole genome sequencing allows
better understanding of the evolutionary history of Leptospira interro-
gans serovar hardjo. PLoS One 2016;11:e0159387.
[11] Boonsilp S, Thaipadungpanit J, Amornchai P, Wuthiekanun V, Bailey
MS, Holden MTG, et al. A single multilocus sequence typing (MLST)
scheme for seven pathogenic Leptospira species. PLoS Negl Trop Dis
2013.
[12] Ahmed N, Devi SM, Valverde Mde L, Vijayachari P, Machang’u RS,
Ellis WA, et al. Multilocus sequence typing method for identification
and genotypic classification of pathogenic Leptospira species. Ann Clin
Microbiol Antimicrob 2006;5:28.
[13] Caimi K, Repetto SA, Varni V, Ruybal P. Leptospira species molecular
epidemiology in the genomic era. Infect Genet Evol 2017;54:478–85.
[14] Picardeau M. Genomics, proteomics, and genetics of Leptospira. In:
Adler B, editor. Leptospira and Leptospirosis. Berlin: Springer-Verlag;
2015.
[15] Ellinghausen HC, McCullough WG. Nutrition of Leptospira pomona
and growth of 13 other serotypes: fractionation of oleic albumin com-
plex and a medium of bovine albumin and polysorbate 80. Am J Vet
Res 1965;26:45–51.
[16] Johnson RC, Rogers FC. Differentiation of pathogenic and saprophytic
leptospires with 8-azaguanine. J Bacteriol 1964;88:1618–23.
[17] Ristow P, Bourhy P, Kerneis S, Schmitt C, Prevost MC, Lilenbaum
W, et al. Biofilm formation by saprophytic and pathogenic leptospires.
Microbiology 2008;154:1309–17.
[18] Barragan V, Nieto N, Keim P, Pearson T. Meta-analysis to estimate the
load of Leptospira excreted in urine: beyond rats as important sources
of transmission in low-income rural communities. BMC Res Notes
2017;10:71.
[19] Ellis WA. Animal Leptospirosis. In: Adler B, editor. Leptospira and
Leptospirosis. Berlin: Springer; 2014. p. 99–137.
[20] Andre-Fontaine G, Aviat F, Thorin C. Water borne leptospirosis: sur-
vival and preservation of the virulence of pathogenic Leptospira spp.
in fresh water. Curr Microbiol 2015;71:136–42.
[21] Trueba G, Zapata S, Madrid K, Cullen P, Haake D. Cell aggregation:
a mechanism of pathogenic Leptospira to survive in fresh water. Int
Microbiol 2004;7:35–40.
11
8-039-Q-10  Leptospirose
[22] Costa F, Hagan JE, Calcagno J, Kane M, Torgerson P, Martinez-Silveira
MS, et al. Global morbidity and mortality of leptospirosis: a systematic
review. PLoS Negl Trop Dis 2015;9:e0003898.
[23] Bourhy P, Septfons A, Picardeau M. Diagnostic, surveillance et
épidémiologie de la leptospirose en France. Bull Epidemiol Hebd
2017;(n◦ 8-9):131–6.
[24] Dufour B, Moutou F, Hattenberger AM, Rodhain F. Global change:
impact, management, risk approach and health measures–the case of
Europe. Rev Sci Tech 2008;27:529–50.
[25] Baranton G, Postic D. Trends in leptospirosis epidemiology in France.
Sixty-six years of passive serological surveillance from 1920 to 2003.
Int J Infect Dis 2006;10:162–70.
[26] Watrin A. Étude descriptive des cas de leptospirose diagnostiqués en
Normandie sur la période 2010-2014. Institut de veille sanitaire; 2016
Available from: http://invs.santepubliquefrance.fr/fr/layout/set/print/
Publications-et-outils/Rapports-et-syntheses/Maladies-
infectieuses/2016/Etude-descriptive-des-cas-de-leptospirose-
diagnostiques-en-Normandie-sur-la-periode-2010-2014.
[27] Mori M, Bourhy P, LeGuyader M, VanEsbroeck M, Djelouadji Z, Sept-
fons A, et al. Pet rodents as possible risk for leptospirosis, Belgium and
France, 2009 to 2016. Euro Surveill 2017;22.
[28] Desvars A, Jégo S, Chiroleu F, Bourhy P, Cardinale E, Michault A.
Seasonality of human leptospirosis in Reunion Island (Indian ocean)
and its association with meteorological data. PLoS One 2011;6:e20377.
[29] Hochedez P, Theodose R, Olive C, Bourhy P, Hurtrel G, Vignier N, et al.
Factors associated with severe leptospirosis, Martinique, 2010-2013.
Emerg Infect Dis 2015;21:2221–4.
[30] Tubiana S, Mikulski M, Becam J, Lacassin F, Lefèvre P, Gourinat
AC, et al. Risk factors and predictors of severe leptospirosis in New
Caledonia. PLoS Negl Trop Dis 2013;7:e1991.
[31] Lingappa J, Kuffner T, Tappero J, Whitworth W, Mize A, Kaiser R,
et al. HLA-DQ6 and ingestion of contaminated water: possible gene-
environment interaction in an outbreak of leptospirosis. Genes Immun
2004;5:311–4.
[32] Fialho RN, Martins L, Pinheiro JP, Bettencourt BF, Couto AR,
Santos MR, et al. Role of human leukocyte antigen, killer-cell
immunoglobulin-like receptors, and cytokine gene polymorphisms in
leptospirosis. Hum Immunol 2009;70:915–20.
[33] Esteves LM, Bulhões SM, Branco CC, Mota FM, Paiva C, Cabral R,
et al. Human leptospirosis: seroreactivity and genetic susceptibility in
the population of São Miguel Island (Azores, Portugal). PLoS One
2014;9:e108534.
[34] Werts C, Tapping RI, Mathison JC, Chuang TH, Kravchenko V, Saint
GI, et al. Leptospiral lipopolysaccharide activates cells through a
TLR2-dependent mechanism. Nat Immunol 2001;2:346–52.
[35] Chassin C, Picardeau M, Goujon JM, Bourhy P, Quellard N, Darche
S, et al. TLR4- and TLR2-mediated B cell responses control the clea-
rance of the bacterial pathogen, Leptospira interrogans. J Immunol
2009;183:2669–77.
[36] Ren S, Fu G, Jiang X, Zeng R, Xiong H, Lu G, et al. Unique and phy-
siological and pathogenic features of Leptospira interrogans revealed
by whole genome sequencing. Nature 2003;422:888–93.
[37] Fouts DE, Matthias MA, Adhikarla H, Adler B, Berg DE, Bulach
D, et al. What makes a bacterial species pathogenic? Compara-
tive genomic analysis of the genus Leptospira. PLoS Negl Trop Dis
2016;10:e0004403.
[38] Bulach DM, Zuerner RL, Wilson P, Seemann T, McGrath A, Cullen PA,
et al. Genome reduction in Leptospira borgpetersenii reflects limited
transmission potential. Proc Natl Acad Sci U S A 2006;103:14560–5.
[39] Epelboin L, LeTurnier P, Mosnier E, Schaub R, Fontaine E, Houcke
S, et al. Severe leptospirosis in Morocco: comparative data from the
Amazonian area. Intensive Care Med 2018;44:129–32.
[40] Bharti AR, Nally JE, Ricaldi JN, Matthias MA, Diaz MM, Lovett MA,
et al. Leptospirosis: a zoonotic disease of global importance. Lancet
Infect Dis 2003;3:757–71.
[41] Herrmann-Storck C, Saint-Louis M, Foucand T, Lamaury I, Delou-
meaux J, Baranton G, et al. Severe leptospirosis in hospitalized patients,
Guadeloupe. Emerg Infect Dis 2010;16:331–4.
[42] Ganoza CA, Matthias MA, Saito M, Cespedes M, Gotuzzo E, Vinetz
JM. Asymptomatic renal colonization of humans in the peruvian Ama-
zon by Leptospira. PLoS Negl Trop Dis 2010;4:e612.
[43] Katz AR, Ansdell VE, Effler PV, Middleton CR, Sasaki DM. Assess-
ment of the clinical presentation and treatment of 353 cases of
laboratory-confirmed leptospirosis in Hawaii, 1974-1998. Clin Infect
Dis 2001;33:1834–41.
[44] Shaked Y, Shpilberg O, Samra D, Samra Y. Leptospirosis in pregnancy
and its effect on the fetus: case report and review. Clin Infect Dis
1993;17:241–3.
12
Téléchargé pour Clinicalkey User (clinicalkey.student@sendnow.win) à Holy Spirit University of Kaslik à partir de ClinicalKey.com par Elsevier sur
décembre 13, 2022. Pour un usage personnel seulement. Aucune autre utilisation n´est autorisée. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Tous droits réservés.
[45] Yersin C, Bovet P, Merien F, Clement J, Laille M, Van RM, et al. Pul-
monary haemorrhage as a predominant cause of death in leptospirosis
in Seychelles. Trans R Soc Trop Med Hyg 2000;94:71–6.
[46] Park SK, Lee SH, Rhee YK, Kang SK, Kim KJ, Kim MC, et al. Lepto-
spirosis in Chonbuk Province of Korea in 1987: a study of 93 patients.
Am J Trop Med Hyg 1989;41:345–51.
[47] Ko AI, Galvao Reis M, Ribeiro Dourado CM, Johnson Jr WD, Riley
LW. Urban epidemic of severe leptospirosis in Brazil. Salvador Lep-
tospirosis Study Group. Lancet 1999;354:820–5.
[48] LeTurnier P, Bonifay T, Mosnier E, Blanchet B, Boukhari R, Demar
M, et al. Leptospirose versus dengue : et si la CRP suffisait pour
guider l’antibiothérapie devant une fièvre au retour ou en zone
d’endémie ? Une étude cas-témoin appariée. 19es Journées nationales
d’infectiologie; Nantes, 2018.
[49] Farr RW. Leptospirosis. Clin Infect Dis 1995;21:1–6 [quiz 7-8].
[50] Andrade L, Rodrigues Jr AC, Sanches TR, Souza RB, Seguro AC. Lep-
tospirosis leads to dysregulation of sodium transporters in the kidney
and lung. Am J Physiol Renal Physiol 2007;292:F586–92.
[51] Seguro AC, Lomar AV, Rocha AS. Acute renal failure of leptospirosis:
nonoliguric and hypokalemic forms. Nephron 1990;55:146–51.
[52] Abdulkader RC, Seguro AC, Malheiro PS, Burdmann EA, Marcondes
M. Peculiar electrolytic and hormonal abnormalities in acute renal
failure due to leptospirosis. Am J Trop Med Hyg 1996;54:1–6.
[53] Panaphut T, Domrongkitchaiporn S, Thinkamrop B. Prognostic factors
of death in leptospirosis: a prospective cohort study in Khon Kaen,
Thailand. Int J Infect Dis 2002;6:52–9.
[54] Tanaka K, Tanabe K, Nishii N, Takiue K, Sugiyama H, Wada J. Sustai-
ned tubulointerstitial inflammation in kidney with severe leptospirosis.
Intern Med 2017;56:1179–84.
[55] Herath NJ, Kularatne SA, Weerakoon KG, Wazil A, Subasinghe N,
Ratnatunga NV. Long term outcome of acute kidney injury due to
leptospirosis? A longitudinal study in Sri Lanka. BMC Res Notes
2014;7:398.
[56] O’Neil KM, Rickman LS, Lazarus AA. Pulmonary manifestations of
leptospirosis. Rev Infect Dis 1991;13:705–9.
[57] Paganin F, Bourdin A, Dalban C, Courtin JP, Poubeau P, Borgherini
G, et al. Leptospirosis in Reunion Island (Indian Ocean): analysis of
factors associated with severity in 147 confirmed cases. Intensive Care
Med 2007;33:1959–66.
[58] Zaki SR, Shieh WJ. Leptospirosis associated with outbreak of acute
febrile illness and pulmonary haemorrhage, Nicaragua, 1995. The Epi-
demic Working Group at Ministry of Health in Nicaragua. Lancet
1996;347:535–6.
[59] Trevejo RT, Rigau-Perez JG, Ashford DA, McClure EM, Jarquin-
Gonzalez C, Amador JJ, et al. Epidemic leptospirosis associa-
ted with pulmonary hemorrhage-Nicaragua, 1995. J Infect Dis
1998;178:1457–63.
[60] Segura ER, Ganoza CA, Campos K, Ricaldi JN, Torres S, Silva H,
et al. Clinical spectrum of pulmonary involvement in leptospirosis in
a region of endemicity, with quantification of leptospiral burden. Clin
Infect Dis 2005;40:343–51.
[61] Gouveia EL, Metcalfe J, de Carvalho AL, Aires TS, Villasboas-
Bisneto JC, Queirroz A, et al. Leptospirosis-associated severe
pulmonary hemorrhagic syndrome, Salvador, Brazil. Emerg Infect Dis
2008;14:505–8.
[62] Spichler AS, Vilaca PJ, Athanazio DA, Albuquerque JO, Buzzar M,
Castro B, et al. Predictors of lethality in severe leptospirosis in urban
Brazil. Am J Trop Med Hyg 2008;79:911–4.
[63] Paganin F, Bourdin A, Borgherini G, Dalban C, Poubeau P, Tixier
F, et al. Pulmonary manifestations of leptospirosis. Rev Mal Respir
2009;26:971–9.
[64] Marotto PC, Ko AI, Murta-Nascimento C, Seguro AC, Prado RR,
Barbosa MC, et al. Early identification of leptospirosis-associated pul-
monary hemorrhage syndrome by use of a validated prediction model.
J Infect 2010;60:218–23.
[65] Rajiv C, Manjuran RJ, Sudhayakumar N, Haneef M. Cardiovascular
involvement in leptospirosis. Indian Heart J 1996;48:691–4.
[66] Dupont H, Dupont-Perdrizet D, Perie JL, Zehner-Hansen S, Jarrige B,
Daijardin JB. Leptospirosis: prognostic factors associated with morta-
lity. Clin Infect Dis 1997;25:720–4.
[67] Ramachandran S, Perera MV. Cardiac and pulmonary involvement in
leptospirosis. Trans R Soc Trop Med Hyg 1977;71:56–9.
[68] de Brito T, Morais CF, Yasuda PH, Lancellotti CP, Hoshino-Shimizu
S, Yamashiro E, et al. Cardiovascular involvement in human and
experimental leptospirosis: pathologic findings and immunohisto-
chemical detection of leptospiral antigen. Ann Trop Med Parasitol
1987;81:207–14.
EMC - Maladies infectieuses

[69] Heath Jr CW, Alexander AD, Galton MM. Leptospirosis in the United
States. N Engl J Med 1965;273:857–64.
[70] Forwell MA, Redding PJ, Brodie MJ, Gentleman DD. Leptospi-
rosis complicated by fatal intracerebral haemorrhage. Br Med J
1984;289:1583.
[71] Morgan AG, Cawich F. Ascending polyneuropathy in leptospirosis–a
case study. Ann Trop Med Parasitol 1980;74:567–8.
[72] Rathinam SR. Ocular manifestations of leptospirosis. J Postgrad Med
2005;51:189–94.
[73] Rathinam SR, Rathnam S, Selvaraj S, Dean D, Nozik RA, Nam-
perumalsamy P. Uveitis associated with an epidemic outbreak of
leptospirosis. Am J Ophthalmol 1997;124:71–9.
[74] Merien F, Perolat P, Mancel E, Persan D, Baranton G. Detection of
Leptospira DNA by polymerase chain reaction in aqueous humor of a
patient with unilateral uveitis. J Infect Dis 1993;168:1335–6.
[75] LeTurnier P, Mosnier E, Schaub R, Bourhy P, Jolivet A, Cropet C, et al.
Epidemiology of human leptospirosis in French Guiana (2007-2014):
a retrospective study. Am J Trop Med Hyg 2018;99:590–6.
[76] Taylor AJ, Paris DH, Newton PN. A systematic review of the mortality
from untreated leptospirosis. PLoS Negl Trop Dis 2015;9:e0003866.
[77] Everard CO, Bennett S, Edwards CN, Nicholson GD, Hassell TA, Car-
rington DG, et al. An investigation of some risk factors for severe
leptospirosis on Barbados. J Trop Med Hyg 1992;95:13–22.
[78] Spichler A, Ko AI, Silva EF, De Brito T, Silva AM, Athanazio
D, et al. Reversal of renal tubule transporter downregulation during
severe leptospirosis with antimicrobial therapy. Am J Trop Med Hyg
2007;77:1111–9.
[79] Esen S, Sunbul M, Leblebicioglu H, Eroglu C, Turan D. Impact of
clinical and laboratory findings on prognosis in leptospirosis. Swiss
Med Wkly 2004;134:347–52.
[80] Marotto PC, Nascimento CM, Eluf-Neto J, Marotto MS, Andrade L,
Sztajnbok J, et al. Acute lung injury in leptospirosis: clinical and labo-
ratory features, outcome, and factors associated with mortality. Clin
Infect Dis 1999;29:1561–3.
[81] Tantitanawat S, Tanjatham S. Prognostic factors associated with severe
leptospirosis. J Med Assoc Thai 2003;86:925–31.
[82] Flannery B, Pereira MM, Velloso LdF, Carvalho CC, De Codes
LG, Orrico GS, et al. Referral pattern of leptospirosis cases during
a large urban epidemic of dengue. Am J Trop Med Hyg 2001;65:
657–63.
[83] Lacassin F, Blanchon C, Baumann F, Perolat P. Leptospirose et dengue
en Nouvelle-Calédonie : facteurs discriminants a l’admission. Med Mal
Infect 2000;32.
[84] Edwards CN, Nicholson GD, Hassell TA, Everard CO, Callender J.
Thrombocytopenia in leptospirosis: the absence of evidence for disse-
minated intravascular coagulation. Am J Trop Med Hyg 1986;35:352–4.
[85] Andrade L, de Francesco Daher E, Seguro AC. Leptospiral nephropa-
thy. Semin Nephrol 2008;28:383–94.
[86] Coursin DB, Updike SJ, Maki DG. Massive rhabdomyolysis and mul-
tiple organ dysfunction syndrome caused by leptospirosis. Intensive
Care Med 2000;26:808–12.
[87] Postic D, Mérien F, Perolat P, Baranton G. Diagnostic biologique
Leptospirose-Borréliose de Lyme. Paris: Institut Pasteur; 2000.
[88] Chakraborty A, Miyahara S, Villanueva SY, Saito M, Gloriani NG,
Yoshida S. A novel combination of selective agents for isolation of
Leptospira species. Microbiol Immunol 2011;55:494–501.
[89] Cerqueira GM, Picardeau M. A century of Leptospira strain typing.
Infect Genet Evol 2009;9:760–8.
[90] Merien F, Amouriaux P, Perolat P, Baranton G, Saint Girons I. Polyme-
rase chain reaction for detection of Leptospira spp. in clinical samples.
J Clin Microbiol 1992;30:2219–24.
[91] Salaün L, Mérien F, Gurianova S, Baranton G, Picardeau M. Applica-
tion of multilocus variable-number tandem-repeat analysis for mole-
cular typing of the agent of leptospirosis. J Clin Microbiol 2006;44:
3954–62.
[92] Stoddard RA, Gee JE, Wilkins PP, McCaustland K, Hoffmaster AR.
Detection of pathogenic Leptospira spp. through TaqMan polymerase
chain reaction targeting the LipL32 gene. Diagn Microbiol Infect Dis
2009;64:247–55.
[93] Merien F, Portnoi D, Bourhy P, Charavay F, Berlioz-Arthaud A,
Baranton G. A rapid and quantitative method for the detection of
Leptospira species in human leptospirosis. FEMS Microbiol Lett
2005;249:139–47.
[94] Picardeau M, Cornet M, Morel V, Sertour N, Chaumet D, Brachet E,
et al. Impact du changement de nomenclature médicale sur le diagnostic
et la surveillance de la leptospirose en France. Bull Epidemiol Hebd
2008;(n◦ 37):329–31.
EMC - Maladies infectieuses
Téléchargé pour Clinicalkey User (clinicalkey.student@sendnow.win) à Holy Spirit University of Kaslik à partir de ClinicalKey.com par Elsevier sur
décembre 13, 2022. Pour un usage personnel seulement. Aucune autre utilisation n´est autorisée. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Tous droits réservés.
Leptospirose  8-039-Q-10
[95] Picardeau M, Bertherat E, Jancloes M, Skouloudis AN, Durski K,
Hartskeerl RA. Rapid tests for diagnosis of leptospirosis: current
tools and emerging technologies. Diagn Microbiol Infect Dis 2014;78:
1–8.
[96] Dittrich S, Boudthasavong L, Keokhamhoung D, Phuklia W, Craig
SB, Tulsiani SM, et al. A prospective hospital study to evaluate the
diagnostic accuracy of rapid diagnostic tests for the early detection of
leptospirosis in Laos. Am J Trop Med Hyg 2018;98:1056–60.
[97] Courdurie C, LeGovic Y, Bourhy P, Alexer D, Pailla K, Theodose R,
et al. Evaluation of different serological assays for early diagnosis of
leptospirosis in Martinique (French West Indies). PLoS Negl Trop Dis
2017;11:e0005678.
[98] Martin L, Pettit A. Sero-diagnostic de la spirochaetose icterohaemor-
rhagique. Bull Mem Soc Med Hop Paris 1918;42:672–5.
[99] Kusum M, Boonsarthorn N, Biaklang M, Sina U, Sawanpanyalert P,
Naigowit P. Comparison of leptospiral serovars identification by sero-
logy and cultivation in northeastern region, Thailand. J Med Assoc Thai
2005;88:1098–102.
[100] Smythe LD, Wuthiekanun V, Chierakul W, Suputtamongkol Y, Tien-
grim S, Dohnt MF, et al. The microscopic agglutination test (MAT) is
an unreliable predictor of infecting Leptospira serovar in Thailand. Am
J Trop Med Hyg 2009;81:695–7.
[101] Faine SB, Adler B, Bolin C, Perolat P. Leptospira and leptospirosis.
Melbourne: MediSci; 1999.
[102] Ressner RA, Griffith ME, Beckius ML, Pimentel G, Miller RS, Mende
K, et al. Antimicrobial susceptibilities of geographically diverse cli-
nical human isolates of Leptospira. Antimicrob Agents Chemother
2008;52:2750–4.
[103] Liegeon G, Delory T, Picardeau M. Antibiotic susceptibilities of
livestock isolates of Leptospira. Int J Antimicrob Agents 2018. S0924-
8579:30467-3.
[104] McClain JB, Ballou WR, Harrison SM, Steinweg DL. Doxycycline
therapy for leptospirosis. Ann Intern Med 1984;100:696–8.
[105] Friedland JS, Warrell DA. The Jarisch-Herxheimer reaction in
leptospirosis: possible pathogenesis and review. Rev Infect Dis
1991;13:207–10.
[106] Watt G, Padre LP, Tuazon ML, Calubaquib C, Santiago E, Ranoa CP,
et al. Placebo-controlled trial of intravenous penicillin for severe and
late leptospirosis. Lancet 1988;1:433–5.
[107] Vinetz JM. A mountain out of a molehill: do we treat acute leptospi-
rosis, and if so, with what? Clin Infect Dis 2003;36:1514–5.
[108] Guidugli F, Castro AA, Atallah AN. Systematic reviews on leptospi-
rosis. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2000;42:47–9.
[109] Panaphut T, Domrongkitchaiporn S, Vibhagool A, Thinkamrop B,
Susaengrat W. Ceftriaxone compared with sodium penicillin g for
treatment of severe leptospirosis. Clin Infect Dis 2003;36:1507–13.
[110] Suputtamongkol Y, Niwattayakul K, Suttinont C, Losuwanaluk K,
Limpaiboon R, Chierakul W, et al. An open, randomized, controlled
trial of penicillin, doxycycline, and cefotaxime for patients with severe
leptospirosis. Clin Infect Dis 2004;39:1417–24.
[111] Amato MB, Barbas CS, Medeiros DM, Magaldi RB, Schettino GP,
Lorenzi-Filho G, et al. Effect of a protective-ventilation strategy on
mortality in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med
1998;338:347–54.
[112] Network TARDS. Ventilation with lower tidal volumes as compa-
red with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute
respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2000;342:1301–8.
[113] Sejvar J, Bancroft E, Winthrop K, Bettinger J, Bajani M, Bragg S, et al.
Leptospirosis in “Eco-Challenge” athletes, Malaysian Borneo, 2000.
Emerg Infect Dis 2003;9:702–7.
[114] Sehgal SC, Sugunan AP, Murhekar MV, Sharma S, Vijayachari P.
Randomized controlled trial of doxycycline prophylaxis against lepto-
spirosis in an endemic area. Int J Antimicrob Agents 2000;13:249–55.
[115] Gonsalez CR, Casseb J, Monteiro FG, Paula-Neto JB, Fernandez
RB, Silva MV, et al. Use of doxycycline for leptospirosis after high-
risk exposure in Sao Paulo, Brazil. Rev Inst Med Trop Sao Paulo
1998;40:59–61.
[116] Gilks CF, Lambert HP, Broughton ES, Baker CC. Failure of penicil-
lin prophylaxis in laboratory acquired leptospirosis. Postgrad Med J
1988;64:236–8.
[117] McBride AJ, Athanazio DA, Reis MG, Ko AI. Leptospirosis. Curr
Opin Infect Dis 2005;18:376–86.
[118] Mailloux M, Lambert R, Chenu M. Résultats de la vaccination humaine
contre la leptospirose ictérohémorragique dans la région parisienne.
Bull Acad Natl Med 1982;166:1151–60.
[119] Mailloux M, Lambert R, Chenu M. La vaccination humaine contre la
leptospirose ictéro-hémorragique. Med Hyg 1983;41:1025–30.
13
8-039-Q-10  Leptospirose

[120] Ko AI, Goarant C, Picardeau M. Leptospira: the dawn of the molecular
genetics era for an emerging zoonotic pathogen. Nat Rev Microbiol
2009;7:736–47.
Pour en savoir plus
Faine SB, Adler B, Bolin C, Perolat P. Leptospira and leptospirosis. Mel-
bourne: MediSci; 1999.
Postic D, Mérien F, Perolat P, Baranton G. Diagnostic biologique
leptospirose-borréliose de Lyme. Méthodes de laboratoire. Paris: Ins-
titut Pasteur ; 2000.
Centre national de référence des leptospiroses
https://www.pasteur.fr/fr/sante-publique/CNR/les-cnr/leptospirose.
Unité de biologie des spirochètes (Institut Pasteur). https://research.pasteur.
fr/fr/team/biology-of-spirochetes/.
International Leptospirosis Society (ILS). https://www.leptosociety.
org/
Organisation mondiale de la santé (OMS). Leptospirosis Burden Epide-
miology Reference Group (LERG). https://www.who.int/zoonoses/
diseases/lerg/en/.
Diagnostic biologique de la leptospirose. Rapport d’évaluation de la Haute
Autorité de santé. www.has-sante.fr.

P. Bourhy (pascale.bourhy@pasteur.fr).
Unité de biologie des spirochètes, Institut Pasteur, 28, rue du Docteur-Roux, 75724 Paris cedex 15, France.
L. Epelboin.
Unité des maladies infectieuses et tropicales, Centre hospitalier Andrée-Rosemon, avenue des Flamboyants, 97300 Cayenne, France.
Écosystèmes amazoniens et pathologie tropicale (EPAT), EA3593, Université de la Guyane, Campus Troubiran, Cayenne, France.
M. Picardeau.
Unité de biologie des spirochètes, Institut Pasteur, 28, rue du Docteur-Roux, 75724 Paris cedex 15, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Bourhy P, Epelboin L, Picardeau M. Leptospirose. EMC - Maladies infectieuses 2020;37(3):1-14 [Article
8-039-Q-10].

Disponibles sur www.em-consulte.com

Arbres Iconographies Vidéos/ Documents Information Informations Auto- Cas
décisionnels supplémentaires Animations légaux au patient supplémentaires évaluations clinique

14 EMC - Maladies infectieuses

Téléchargé pour Clinicalkey User (clinicalkey.student@sendnow.win) à Holy Spirit University of Kaslik à partir de ClinicalKey.com par Elsevier sur
décembre 13, 2022. Pour un usage personnel seulement. Aucune autre utilisation n´est autorisée. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Tous droits réservés.