TOXICOLOGIE

Introduction :
définition et buts
Mécanismes de toxicité

● Le processus de genèse des effets

biologiques observables d’une substance
toxique:
* Phase d’exposition
* Phase toxicocinétique
* Phase toxicodynamique
Phase d’exposition

● Environnement

● Alimentation contenant le(s) toxique(s)

Définition

● La toxicocinétique a pour but d'étudier le

devenir d'un xénobiotique dans l'organisme.
Phase toxicocinétique

● Absorption
● Distribution
● Transfert métabolique
● Élimination
Phase toxicodynamique

● Interaction avec le tissu cible

Apparition des effets toxiques de la substance

mécanismes de toxicité

● Phase d’exposition

* disponibilité physique de la
substance
* disponibilité biologique de la
substance
(biodisponibilité)

● Phase toxicocinétique
mécanismes de toxicité

● Phase toxicocinétique

passage déterminant: observation

des effets toxiques d’une substance

● Phase toxicodynamique
toxicocinétique

● On peut distinguer schématiquement 4

étapes dans la toxicocinétique d'une
substance :
● son absorption
● sa diffusion dans l'organisme
● son métabolisme
● son élimination de l'organisme
 toxicocinétique toxicodynamie

Absorption

Distribution
[ ] effets
Métabolisme

Elimination
 Chapitre 2

● DEVENIR DES XENOBIOTIQUES

Absorption, distribution et
élimination des toxiques
1- Absorption

● L'absorption est le processus par lequel le

xénobiotique inchangé passe de son site
d'administration à la circulation générale (site
de mesure éventuel).
● Le taux d’absorption dépend de:
2- Absorption

● La voie d’exposition
● La concentration au niveau du site
d’exposition
● La nature chimique et les propriétés
physiques de la substance
2- Absorption

● Quatre modes de passage des xénobiotiques dans l’organisme :

• Diffusion passive
- gradient de concentration
- lipophilie
• Excrétion
- au niveau des pores des glomérules
- caractéristiques structurales et fonctionnelles
• Transport actif
- présence de macromolécules de transport
- nécessite une dépense énergétique
• Endocytose
Diffusion

● La plupart des toxiques traversent les

membranes cellulaires par diffusion simple et
passive.

● Le taux de passage est relié directement au

gradient de concentration de part et d’autre
de la membrane et à la lipophilie de la
molécule
Diffusion

● Se fait quand il y a présence d’un gradient de

concentration
● Passage du compartiment à forte
concentration à celui à faible concentration
Diffusion: principes de base

Diffusion à travers les membranes

● la vitesse de diffusion dépend
– de la surface d’absorption S C1 C2
– du coefficient de perméabilité (Kp)
– du gradient des concentrations de part et d’autre
de la membrane
Diffusion

● flux net = Kp.S.(C2-C1) Kp: coefficient de

perméabilité

– Kp = D . k1 / e
– k1 : coefficient de partage huile/eau
– e : épaisseur de la membrane (env. 50 Ă pour les
membranes biologiques)
– D : coefficient de diffusion dans les lipides
Diffusion

● seules les petites molécules non chargées et peu

polaires passent facilement à travers les membranes

● Les molécules non polaires peuvent se dissoudre

dans les régions non polaires de la membrane
(régions occupées par les chaînes d’AG des
phosphoglycérides des membranes)
traversent rapidement la membrane
Diffusion

● Les molécules polaires et ionisées sont

fortement attirées vers les molécules d’eau
polaire

● La diffusion n’est efficace que sur de faibles

distances (< cm): mode non suffisant pour
répartir les substances sur toute la longueur
du corps
diffusion non-ionique
des acides faibles et bases faibles

pH basique pH acide

AH AH

+
H+
-
H
A A-

• un acide faible s’accumule dans le compartiment basique

Filtration

● Cas particulier de passage des substances

(reins):
* Les membranes des capillaires et des
glomérules des pores relativement larges (70
nm vs 4 nm pour la plupart des autres
cellules) qui permettent le passage des
molécules de taille < l’albumine (60000)
Filtration
 Filtration

filtration

sécrétion réabsorption
Filtration

– * Le flux d’eau à travers ces pores est la

conséquence de forces hydrostatiques et/ou
osmotiques peut servir au transport des toxiques
Transport actif

● Il implique la formation d’un complexe entre la

molécule et un transporteur macromoléculaire
(T) situé d’un côté de la membrane:
– Le T diffuse du côté où la molécule est libérée
– Retourne à sa localisation initiale
Transport actif

● Caractéristiques du T:
– Capacité limitée (saturation)
– Affinité de la molécule à transporter vis-à-vis du T
– Structure
– Conformation
– Charge
Transport actif

● Assure le passage de molécules à travers

une membrane contre
* un gradient de concentration
* un gradient électrochimique (cas de
molécule ionisée)
Transport actif

● Dépense d’énergie métabolique

possibilité d’inhibition par les toxiques qui
interfèrent avec le métabolisme cellulaire
● Ce type de transport constitue le 1/3 du
métabolisme de base
Transport actif
Des protéines de la membrane
permettent le passage de ce qui ne
peut passer à travers les lipides :

• Forment des canaux à travers

la membrane

OU
• s’associent aux
molécules à transporter
et les déplacent dans la
membrane
Diffusion facilitée

● Semblable au transport actif

● Différences:
– Pas de mouvement des molécules contre un
gradient de concentration
– Pas de dépense énergétique
– Non bloqué par les inhibiteurs
Endocytose

● Deux types: phagocytose et pinocytose

* phagocytose: particules larges dans le fluide
extracellulaire sont engloutis par la cellule et
sont soit transportées soit détruites

* pinocytose: idem mais valable pour petites

particules ou formes liquides
1- Absorption

● 1.1- Voies d’absorption:

Principales voies: - TD
- Poumons
- Peau
1.1.1 Le tube digestif

– Introduction de substances par:

*eau,
* nourriture (principalement)
* ou isolément (cas des médicaments)
Each region of the
gastrointestinal (GI) tract—
mouth, esophagus,stomach,
small and large intestines,
colon, and rectum—has its
own internal environment
that dramatically

affects the absorption

of a xenobiotic

Xenobiotics Inhaled into the

lungs need only to cross the
thin barrier separating lung
tissue from the blood supply to
gain rapid access into the
bloodstream.
1.1.1 Le tube digestif

● Sites d’absorption:
* bouche: site mineur
* œsophage: site mineur
* estomac: site important
-cas des A faibles (liposolubles et non
ionisés forte absorption)
-cas des B faibles (fortement ionisées par
le suc gastrique peu absorbables)
1.1.1 Le tube digestif

* intestin: site important

-cas des A faibles (ionisés par le suc
gastrique faible absorption)
-cas des B faibles (non ionisées forte
absorption)
-présence de systèmes de microvillosités
temps de contact grande absorption
Intestin
intestin

-présence de systèmes de transporteur de nutriments

(transporteurs spécialisés):
* monosaccharides
* acides aminés
* éléments minéraux (Fe, Ca et Na)
* toxiques (thallium, Pb,…empruntant des voies
existantes: syt. transport du Fe et celui de Ca)
* matières particulaires (polystyrène,…)
1.1.2 Les voies respiratoires

● Sites d’absorption:
- alvéoles recevant:
● Gaz (CO2, NO, SO2,..)
● Vapeurs liquides volatiles (benzène, tetrachlorure de carbone,
toluène,…)
● Absorption se fait en fonction de:
- surface alvéolaire
- débit sanguin
- proximité du sang de l’air alvéolaire
1.1.2 Les voies respiratoires

● Le taux d’absorption est fonction de:

– Solubilité des gaz dans le sang
● La filtration de l’air entraîne les particules de
l’air (>1µm) vers le TD par le système de
transport mucociliare au niveau des régions
nasopharyngéales et trachéobronchiales
● Seules les particules < 1 µm pénètrent les
poumons (absorption ou phagocytose)
1.1.3 La Peau

● La peau est un tissu constitué de plusieurs

couches
● Relativement imperméable à la plupart des
ions et des solutions aqueuses (couche
cornée kératinisée) barrière à une
grande majorité de xénobiotiques
Structure de la peau

– La peau est constituée de 3 couches appelées :

épiderme, derme, et hypoderme
– L’épiderme : couche superficielle, mince: 0,5-0,7
mm. Tissu épithélial, où plusieurs strates de cell
sont étroitement entassées les unes sur les autres
Epiderme

● Contient des Kératinocytes (Cell

squameuses). Ces cell forment une protéine
importante: la kératine qui protége le reste du
corps.
● La partie ext de l'épiderme est appelée la
couche cornée, composée de kératinocytes
mortes.
Epiderme

● Les kératinocytes vivantes se trouvent en

dessous la couche cornée formant la partie la
plus épaisse de l’épiderme.
● Ces cell sont soulignées d’une couche
particulière nommée la couche basale
responsable de renouvellement des
kératinocytes. Ces cell basales se divisent
sans cesse, pour remplacer les kératinocytes.
Epiderme

● Les mélanocytes présentes dans l'épiderme

produisent le pigment brun protecteur appelé
pigment mélanique. C’est la substance
responsable de la couleur de la peau, et son
rôle est de protéger les tissus des effets du
soleil.
1.1.3 La Peau

● Certains toxiques peuvent cependant y

pénétrer:
– Pesticides organophosphorés
– La warfarine ou le Sarin passent rapidement la
peau et entraînent une mort rapide
– Solvants industriels (CCl4 lésions hépatiques
et hexane dommages nerveux)
1.1.3 La Peau

● Au niveau de certains éléments: cheveux

2- Distribution

● Une fois la circulation sanguine atteinte, les

xénobiotiques vont se distribuer dans
l'organisme. Les caractéristiques physico-
chimiques du xénobiotique conditionnent son
affinité pour les différents tissus mais d'autres
facteurs vont influencer la distribution.
3- Distribution

● Cas de la barrière hémato encéphalique

(BHE)
BHE

● Il s’agit d’une barrière davantage physiologique

qu’anatomique. Elle sépare la circulation sanguine et
le liquide céphalo-rachidien (LCR), le fluide dans
lequel baigne le cerveau et la moelle épinière.

● Cette barrière est assurée par les astrocytes. Ils

possèdent des expansions, appelées pieds
astrocytaires, qui vont entourer les vaisseaux
sanguins et donc les isoler au sein même du cerveau
: jonctions serrées très imperméables composante
passive
Barrière hémato-encéphalique

Barrière fonctionnelle qui limite l'entrée des

substances du sang vers le système nerveux
central

● composante active : expression de protéines

dans la membrane apicale des cellules
endothéliales cérébrales.
BHE

● Les principales molécules transportées à

travers la BHE sont: le dioxygène (O2), le
dioxyde de carbone (CO2) qui diffusent
librement selon un gradient de concentration
(du + vers le - conc).
● Par contre, les nutriments comme le glucose
ou les a aminés doivent passer par des
canaux et des pompes spécifiques
Barrière hémato placentaire

* La barrière placentaire regroupe des

structures séparant le sang maternel du sang
foetal, et qui doivent donc être franchies lors de
l'échange des différentes substances.
* La constitution de la barrière placentaire
évolue au cours de la grossesse
* Présence d’un nombre d’assises cellulaires
important entre le sang fœtal et le sang
maternel
Barrière hémato placentaire
Autres barrières

● Yeux
● Rôle des érythrocytes
3- Excrétion

● 3.1 excrétion urinaire

– Mécanismes du rein:
● * filtration glomérulaire
● * diffusion tubulaire
● * sécrétion tubulaire
Rein

● Éléments présents dans le sang et passant dans les

urines à des concentrations plus ou moins fortes
suivant les capacités de filtration des reins :

● l'urée
● la créatinine
● l'acide urique
● le sodium
Rein

● La plupart des toxiques peuvent filtrer au

niveau des glomérules sauf:
– Ceux ayant un diam. > 70 nm
– Ceux fortement liés aux protéines
Rein

● Éléments présents dans le sang et absents des

urines, car ils ont retenus par les reins :

● les protéines
● les corps gras
● le glucose
● les globules rouges/blancs
● les plaquettes
3.2 excrétion biliaire

● Au niveau du foie: excrétion des toxiques :

– Polaires : anions ou cations
– Dérivés conjugués liés aux protéines plasmatiques
– Substances à PM > 300

Bile féces
3.2 excrétion biliaire

● Importance de la sécrétion biliaire:

– Ligature des voies biliaires toxicité aiguë
4.3 poumons

● Excrétion de :
– produits en phase gazeuse à la t°C du corps
– Liquides volatils
● Mécanismes
– Simple diffusion à travers les membranes
cellulaires
3.4 Autres voies

● TD: estomac et intestin (peu importants)

● Mécanisme: diffusion et son taux est fonction:
– du pka du toxique
– pH de l’estomac et de l’intestin
● Salive et sueur: diffusion de formes non
ionisées, liposolubles
4-Fixation- Stockage

● Fixation d’un produit donné dans un tissu

une concentration très forte localement
● 2 types principaux de liaison:
liaison covalente irréversible effets toxiques signifiants
liaison non-covalente réversible fixation importante de la dose
des toxiques
● Fixation par les protéines plasmatiques
comme l’albumine (réversible)
Fixation- Stockage

● Fixation par les protéines du foie et du rein

– Ex: métallothionéines (fixation de métaux lourds et transfert
du foie rein)
● Site de stockage
- tissu adipeux (substances toxiques liposolubles)
- Os (F, Pb, Strontium)
Le stockage est le résultat de réaction rapide d’échange entre le toxique
présent dans le fluide interstitiel et les cristaux d’hydroxypatite de l’os
F- OH-
similitude de charges
Pb2+ Ca2+